JP2022553234A

JP2022553234A - 免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた免疫調節ｉｌ－２剤

Info

Publication number: JP2022553234A
Application number: JP2022523000A
Authority: JP
Inventors: ヘザー・シー・ロージー; ジャレッド・ロペス; レイモンド・ジェイ・ウィンクイスト
Original assignee: アルカームスファーマアイルランドリミテッド
Priority date: 2019-10-18
Filing date: 2020-10-16
Publication date: 2022-12-22
Also published as: US11945870B2; ZA202203567B; US11248050B2; MX2022004577A; US20220227868A1; CA3157229A1; BR112022007158A2; AU2020367403A1; IL292219A; WO2021074689A1; KR20220084066A; CN114555110A; US20210163596A1; EP4045077A1

Abstract

本発明は、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質を含む組合せ療法により、患者においてがんを処置する組成物及び方法を提供する。好ましくは、患者は、免疫チェックポイント阻害剤による以前の又は進行中の処置により完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗している。

Description

関連出願
本出願は、2019年10月18日に出願された米国仮出願第62/916,936号の利益を主張し、上記出願の開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。

配列番号1の融合タンパク質は、中親和性インターロイキン-2(IL-2)受容体であるIL-2Rβγの選択的結合のために設計されたヒトインターロイキン-2(IL-2)バリアント融合タンパク質である。配列番号1の融合タンパク質の選択性は、IL-2受容体のIL-2Rα鎖(CD25)と融合する円順列変異型(cp)IL-2の安定した融合によって達成される。

配列番号1の融合タンパク質は、IL-2Rβγに対する選択的標的化及び活性化がCD8+細胞及びNK細胞のサブセットの選択的活性化をもたらし、抗腫瘍免疫応答を駆動することができるという点で、治療薬として天然IL-2に勝る利点を有する。配列番号1の融合タンパク質の投与は、CD8+メモリーT細胞を増加させる一方でCD4+T細胞のような制御性T細胞の免疫抑制効果を低下させ、それによって患者自身の免疫系を動員してがん細胞を取り除くため、がん患者に有益である。配列番号1の融合タンパク質はまた、投与後に持続する効果を呈し、それによって患者の処置に対する応答を更に向上させる。

免疫チェックポイントタンパク質は、免疫系におけるT細胞機能を制御する。T細胞は、細胞媒介免疫において中心的な役割を果たす。チェックポイントタンパク質は、シグナルをT細胞に送る特異的リガンドと相互作用し、本質的にT細胞機能のスイッチをオフにするか又はT細胞機能を阻害する。がん細胞は、その表面にチェックポイントタンパク質の高レベルの発現を駆動することによってこのシステムを利用し、結果として、腫瘍微小環境に進入する、表面にチェックポイントタンパク質を発現する制御性T細胞の制御をもたらし、そのようにして抗がん免疫応答を抑制する。したがって、チェックポイントタンパク質の阻害は、T細胞機能及びがん細胞に対する免疫応答の回復をもたらし得る。

免疫チェックポイントタンパク質の例としては、これらに限定されないが、CTLA-4、PDL1(B7-H1、CD274)、PDL2(B7-DC、CD273)、PD1、B7-H3(CD276)、B7-H4(B7-S1、B7x、VCTN1)、BTLA(CD272)、HVEM、TIM3(HAVcr2)、GAL9、LAG3(CD223)、VISTA、KIR、2B4(CD244;CD2ファミリーの分子に属し、全てのNK、γδ、及びメモリーCD8⁺(αβ)T細胞上で発現する)、CD160(BY55とも呼ばれる)、CGEN-15049、CHK1及びCHK2キナーゼ、OX40、A2aR、並びに様々なB-7ファミリーリガンドが挙げられる。米国食品医薬品局からのがんについての承認が加速されている免疫チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ(YERVOY(登録商標))、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))、アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))、デュルバルマブ(IMFINZ(登録商標))、アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))、及びニボルマブ(OPDIVO(登録商標))が挙げられる。YERVOY(登録商標)は、T細胞の表面上のCTLA-4を標的化するモノクローナル抗体であり、黒色腫の処置について承認されている。KEYTRUDA(登録商標)は、PD-L1を標的化し、黒色腫及び非小細胞肺がんを処置するために使用される。また、OPDIVO(登録商標)は、PD-1を標的化し、黒色腫、腎細胞癌、及び非小細胞肺がんの処置について承認されている。

例えば、ニボルマブ及びペムブロリズマブの臨床研究は、例えば、再発性転移性プラチナ製剤経験済みHNSCC集団において抗腫瘍活性を実証し、抗PD-1療法による有効性、活性、及び利益を確立したが、奏効率は低いままであり、再発するか又は完全奏効を達成することができない患者数は85%又はそれ以上という大多数のままである。HNSCCを有する患者は、この疾患による凄まじい病的状態及び死亡率を有し、あらゆる単一薬剤化学療法の有効性は低いままであり、抗PD-1療法がうまくいかないこの集団において証明された救出選択肢はないので、抗PD-1療法への応答を向上、改善、又は回復させる新規療法又は有効な組合せ免疫療法を発見することについて非常に高い、未だ対処されていない要求が存在している。

国際公開第2013/184942号米国第16/897,920号米国仮出願第62/860,182号

Wangら、Science. 2005;310(5751):1159～1163. doi:10.1126/science.1117893 Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981) Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970) Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988) Current Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1995補遺)(Ausubel編、2008、John Wiley & Son社) Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins社、Baltimore、Md.、2006) Rileyら、(2002) Proc. Natl Acad. Sci. USA 99:11790～95 Fontenotら、(2003) Nat. Immunol. Proc. 4:330～36 Jovasevicら、(2004) J. Immunol. 172:1449～54 Wuら、(2012) Int. J. Biol. Sci. 8:1420～30 Zhangら、(2008) Cytotherapy 10(7):711～10 Sambrookら、1989 Current Protocols in Molecular Biology、Cold Spring Harbor Press社、New York Mehraら、2018、Br. J. Cancer. 119(2):153～159

本発明は、患者に、配列番号1の融合タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤、例えば、CTLA-4又はPD-1のような受容体/リガンドペアを阻止する阻害剤との組合せを投与することによる、患者においてがんを処置するための組成物、方法、及び組合せ処置レジメンを提供する。

好ましくは、本発明の方法は、i)患者に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程と、ii)患者に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程とを含み、工程(i)は、工程(ii)の前、後、又はそれと同時に行ってもよく、組合せ処置レジメンは、患者においてがんを処置する。好ましくは、患者は、以前に、好ましくはRECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される通り、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対して又は進行中の処置に対して完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗している。好ましくは、ここで、患者は、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される通り、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対して又は進行中の処置に対して完全奏効を達成することに失敗している。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA4抗体である。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。好ましくは、ここで、配列番号1の融合タンパク質は、患者に非経口投与される。好ましくは、ここで、配列番号1の治療有効量は、約0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、5.5μg/kg、6μg/kg、6.5μg/kg、7μg/kg、7.5μg/kg、8μg/kg、8.5μg/kg、9μg/kg、9.5μg/kg、10μg/kg、10.5μg/kg、11μg/kg、11.5μg/kg、12μg/kg、12.5μg/kg、13μg/kg、13.5μg/kg、14μg/kg、又は14.5μg/kgの配列番号1の用量である。

好ましくは、また、本発明の方法は、患者においてがんを処置するための組合せ処置レジメンであって、i)患者に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質のバリアントを投与する工程であって、バリアントが、配列番号1の全長の約20%～100%の連続した区間にわたって配列番号1と約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を有する、投与する工程と、ii)患者に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程とを含み、工程(i)が、工程(ii)の前、後、又はそれと同時に行われる、組合せ処置レジメンを提供する。好ましくは、患者は、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される通り、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対して又は進行中の処置に対して完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗している。好ましくは、ここで、患者は、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される通り、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対して又は進行中の処置に対して完全奏効を達成することに失敗している。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA4抗体である。好ましくは、ここで、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。好ましくは、ここで、配列番号1の融合タンパク質は、患者に非経口投与される。好ましくは、ここで、配列番号1の治療有効量は、約0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、5.5μg/kg、6μg/kg、6.5μg/kg、7μg/kg、7.5μg/kg、8μg/kg、8.5μg/kg、9μg/kg、9.5μg/kg、10μg/kg、10.5μg/kg、11μg/kg、11.5μg/kg、12μg/kg、12.5μg/kg、13μg/kg、13.5μg/kg、14μg/kg、又は14.5μg/kgの配列番号1の用量である。

別の態様において、本開示は、がんの処置を必要とする患者において、がんを処置する方法であって、
i)患者に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントを投与する工程と、
ii)患者に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程と
を含み、
工程(i)が、工程(ii)の前、後、又はそれと同時に行われ、
患者が、以前に、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対して又は進行中の処置に対して完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗しており、
バリアント融合タンパク質が、配列番号1の全長と少なくとも80%同一である、
方法を提供する。

一実施形態において、患者は、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対する又は進行中の処置に対する完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗している。

一実施形態において、患者は、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対する又は進行中の処置に対する完全奏効を達成することに失敗している。

一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブである。

一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗CTLA4抗体である。一実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブである。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に非経口投与される。一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に静脈内投与される。一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントの治療有効量は、約0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、5.5μg/kg、6μg/kg、6.5μg/kg、7μg/kg、7.5μg/kg、8μg/kg、8.5μg/kg、9μg/kg、9.5μg/kg、10μg/kg、10.5μg/kg、11μg/kg、11.5μg/kg、12μg/kg、12.5μg/kg、13μg/kg、13.5μg/kg、14μg/kg、又は14.5μg/kgの配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントの用量である。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約3μg/kgの用量で投与される。一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約3μg/kgの用量で静脈内投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、毎日連続5日間投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約0.3mg、約0.6mg、約1mg、約3mg、又は約10mgの用量で投与される。一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約0.3mg、約0.6mg、約1mg、約3mg、又は約10mgの用量で皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、毎週1回、2週毎に1回、又は3週毎に1回投与される。

一実施形態において、ペムブロリズマブは、患者に、200mgの用量で投与される。一実施形態において、ペムブロリズマブは、患者に、200mgの用量で静脈内投与される。一実施形態において、ペムブロリズマブは、患者に、3週毎に1回投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約3μg/kgの用量で毎日連続5日間、3週毎に静脈内投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約0.3mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約0.3mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約0.6mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約0.6mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約1mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約1mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約3mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約3mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約1mgの用量で3週毎に1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約1mgの用量で3週毎に1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約3mgの用量で3週毎に1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約3mgの用量で3週毎に1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、約10mgの用量で3週毎に1回皮下投与され、ペムブロリズマブは、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントは、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約10mgの用量で3週毎に1回6週間単独療法として皮下投与される。

一実施形態において、患者は、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法後に、完全寛解(CR)を達成することに失敗した。

一実施形態において、患者は、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法後に、更なる腫瘍サイズの低減又は応答を伴わない、安定(SD)又は部分奏効(PR)を有する。

一実施形態において、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法は、抗PD-1療法、抗PD-L1療法、及び抗CTLA-4療法のうちの1つ又は複数を含む。

一実施形態において、方法は、配列番号1の融合タンパク質又は免疫チェックポイント阻害剤を単独療法として受けている患者と比較して、患者についての以下のアウトカム:奏効期間(DOR)の増加;無増悪生存期間(PFS)の増加;無増悪時間(TTP)の増加;及び全生存(OS)の増加のうちの1つ又は複数をもたらす。

一実施形態において、がんは、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、及び乳がんからなる群から選択される。

図1A及び1Bは、配列番号1の融合タンパク質(図1A)及びその選択的結合中親和性IL-2受容体(図1B)の構造モデルの図解を示す。図1A及び1Bの構造モデルは、三量体高親和性受容体に結合したヒトIL-2の四次構造の実験的に決定された結晶構造を使用して生成した(Wangら、Science. 2005;310(5751):1159～1163. doi:10.1126/science.1117893)。図2は、実施例1において説明される研究の研究デザイン図である。ペムブロリズマブレジメンについて:200mg、3週毎に1回、IV点滴。配列番号1の融合タンパク質レジメンについて:3μg/kg、各3週処置周期の第1週の第1～5日目に連続5日間毎日与える。略語:CR=完全奏効;HNSCC=頭頸部の扁平上皮癌;PD-(L)1=プログラム細胞死リガンド-1;PR=部分奏効;SD=安定;Q3W=3週毎。図3は、実施例1において説明される研究の研究デザイン図である。略語:IV=静脈内;Q3W=3週毎。図4A～4Cは、配列番号1の融合タンパク質の投与前及び後の、リンパ球腫瘍浸潤のマーカーについての免疫蛍光染色を示す。図4Aにおいて、CD3及びCD8を、どちらかの色により染色し、CD3とCD8との重ね合わせを観察した。図4Bにおいて、CD8及びグランザイムBを、どちらかの色により染色し、CD8とグランザイムBとの重ね合わせを観察した。図4Cにおいて、PD-L1及び腫瘍マーカーを、どちらかの色により染色し、重ね合わせを観察した。腫瘍マーカー染色を使用して、各パネルの腫瘍細胞を描写した。図5Aは、抗PD-1抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗PD-1抗体単独;又はビヒクル対照を受けているMC38結腸直腸腫瘍モデルマウスにおける腫瘍体積平均値を図示する。図5Bは、抗PD-1抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗PD-1抗体単独;又はビヒクル対照を受けているMC38結腸直腸腫瘍モデルマウスにおける生存率を図示する。図6Aは、抗CTLA-4抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗CTLA-4抗体単独;又はビヒクル対照を受けているMC38結腸直腸腫瘍モデルマウスにおける腫瘍体積平均値を図示する。図6Bは、抗CTLA-4抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗CTLA-4抗体単独;又はビヒクル対照を受けているMC38結腸直腸腫瘍モデルマウスにおける生存率を図示する。図7Aは、抗CTLA-4抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗CTLA-4抗体単独;又はビヒクル対照を受けているB16F10黒色腫腫瘍モデルマウスにおける腫瘍体積平均値を図示する。図7Bは、抗CTLA-4抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗CTLA-4抗体単独;又はビヒクル対照を受けているB16F10黒色腫腫瘍モデルマウスにおける生存率を図示する。図8Aは、抗PD-1抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗PD-1抗体単独;又はビヒクル対照を受けているEMT-6乳腺腫瘍モデルマウスにおける腫瘍体積平均値を図示する。図8Bは、抗PD-1抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗PD-1抗体単独;又はビヒクル対照を受けているEMT-6乳腺腫瘍モデルマウスにおける生存率を図示する。図9Aは、抗CTLA-4抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗CTLA-4抗体単独;又はビヒクル対照を受けているEMT-6乳腺腫瘍モデルマウスにおける腫瘍体積平均値を図示する。図9Bは、抗CTLA-4抗体との組合せの配列番号2の融合タンパク質;配列番号2の融合タンパク質単独;抗CTLA-4抗体単独;又はビヒクル対照を受けているEMT-6乳腺腫瘍モデルマウスにおける生存率を図示する。

定義
別に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。また、本明細書で説明される方法及び材料と同様又は同等のあらゆる方法及び材料を本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料をここで説明する。

明細書及び附属の特許請求の範囲において使用される場合、「a」、「an」、及び「the」という単数形は、文脈が明らかに別のように示さない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「a support(支持体)」についての言及は、複数の支持体を含む。本明細書及び以下の特許請求の範囲において、相容れない意図が明らかでない限り、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語について参照がなされる。「含む(comprising)」という用語は、非限定的であり、追加の要素又は工程の包含を許容するが必要としないことを意図していることにもまた注意されたい。したがって、「含む(comprising)」という用語が本明細書で使用される場合、「からなる(consisting of)」という用語もまた包含され、開示される。

比、濃度、量、及び他の数値データは、範囲形式で本明細書において表現され得ることに注意すべきである。そのような範囲形式は、便利及び簡潔性のために使用され、したがって、範囲の限界として明示的に列挙される数値のみを含むのではなく、その範囲内に包含される全ての個々の数値又は下位範囲もまた、各数値及び下位範囲が明示的に列挙されているのと同様に含むと、柔軟な様式で解釈されるべきであることが理解されるべきである。例示すると、「約0.1%～約5%」の濃度範囲は、約0.1質量%～約5質量%の明示的に列挙される濃度のみを含むのではなく、示される範囲内の個々の濃度(例えば、1%、2%、3%、及び4%)及び下位範囲(例えば、0.5%、1.1%、2.2%、3.3%、及び4.4%)もまた含むと解釈されるべきである。「約」という用語は、修飾される数値の±1%、±2%、±3%、±4%、±5%、±6%、±7%、±8%、±9%、若しくは±10%、又はそれ以上を含み得る。加えて、「約「x」～「y」」という語句は、「約「x」～約「y」」を含む。

「タンパク質」又は「ペプチド」という用語は、本明細書で使用する場合、ペプチド結合によって一緒に連結した少なくとも2つ又はそれ以上のアミノ酸残基を指す。タンパク質又はペプチドのアミノ酸配列は標準的な形式において、すなわちアミノ末端(N末端)からカルボキシル末端(C末端)まで示される。

「融合タンパク質」という用語は、別のタンパク質又はペプチドと、それぞれのN末端アミノ酸残基とC末端アミノ酸残基との間若しくはC末端アミノ酸残基とN末端アミノ酸残基との間のペプチド結合によって、又は第1のタンパク質若しくはペプチドの第2のタンパク質若しくはペプチドの内部領域への、挿入されるタンパク質若しくはペプチドのN及びC末端の2つのペプチド結合による挿入によって、連結したタンパク質又はペプチドを示す。ペプチド結合は、あるアミノ酸のカルボキシル基と別のアミノ酸のアミン基との間で形成される共有化学結合である。融合タンパク質は、第1のタンパク質又はペプチドのコード配列が第2のタンパク質又はペプチドのコード配列と連結している融合タンパク質遺伝子の発現宿主での発現によって産生される。

本発明はまた、配列番号1の融合タンパク質の約20アミノ酸～最大で全長までの連続した区間にわたって約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、配列番号1の融合タンパク質の「バリアント」の使用を企図する。配列番号1の融合タンパク質のバリアントは、規定の長さの連続したアミノ酸(例えば「比較ウィンドウ」)にわたって配列番号1の融合タンパク質と比較した場合に規定の配列同一性を有し得る。比較のための配列のアラインメントの方法は当技術分野で周知である。比較に最適な配列のアラインメントは、例えば、Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981)の局所相同性アルゴリズム、Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970)の相同性アラインメントアルゴリズム、Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装(Wisconsin Genetics Software Package、Madison、Wis.におけるGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)、又は手動アラインメント及び目視検査(例えばCurrent Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1995補遺)を参照のこと)によって行うことができる。

「配列番号1の融合タンパク質」は、本明細書では「cpIL-2:IL-2Rα」とも称され、国際公開第2013/184942号に記載されている。配列番号1の融合タンパク質は、IL-2受容体のIL-2Rα部分の細胞外ドメインと融合した円順列変異型(cp)IL-2バリアントであり、以下のアミノ酸配列:

を有する。

本発明はまた、配列番号1の融合タンパク質の約20アミノ酸～最大で全長までの連続した区間にわたって約75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、配列番号1の融合タンパク質のバリアントの使用を企図する。配列番号1の融合タンパク質のバリアントは、規定の長さの連続したアミノ酸(例えば「比較ウィンドウ」)にわたって配列番号1の融合タンパク質と比較した場合に規定の配列同一性を有し得る。比較のための配列のアラインメントの方法は当技術分野で周知である。比較に最適な配列のアラインメントは、例えば、Smith及びWaterman、Adv. Appl. Math. 2:482(1981)の局所相同性アルゴリズム、Needleman及びWunsch、J. Mol. Biol. 48:443(1970)の相同性アラインメントアルゴリズム、Pearson及びLipman、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444(1988)の類似性検索法、これらのアルゴリズムのコンピュータ実装(Wisconsin Genetics Software Package、Madison、Wis.におけるGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)、又は手動アラインメント及び目視検査(例えばCurrent Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1995補遺)を参照のこと)によって行うことができる。

一例として、配列番号1の融合タンパク質のバリアントは、配列番号1の融合タンパク質の約20アミノ酸～約40アミノ酸、約40アミノ酸～約60アミノ酸、約60アミノ酸～約80アミノ酸、約80アミノ酸～約100アミノ酸、約100アミノ酸～約120アミノ酸、約120アミノ酸～約140アミノ酸、約140アミノ酸～約150アミノ酸、約150アミノ酸～約155アミノ酸、約155アミノ酸～最大で全長までの配列番号1の融合タンパク質の連続した区間と少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、又は少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むことができる。

「配列番号2の融合タンパク質」は、本明細書では「マウスcpIL-2:IL-2Rα」とも称され、米国第16/897,920号に記載されている。配列番号2の融合タンパク質は、配列番号1の融合タンパク質のマウスオルソログであり、以下のアミノ酸配列:

を有する。

配列番号2の融合タンパク質のC末端のHisタグは、精製に使用され、発現したタンパク質に存在してもよく、任意選択で除去してもよい。

「IL-2療法」という用語には、IL-2に基づく免疫療法の投与、並びにそれと関連する免疫療法としての生物学的機能、例えば、これらに限定されないが、CD4⁺制御性T細胞の維持及びCD4⁺T細胞の様々なサブセットへの分化と、CD8⁺T細胞及びNK細胞の細胞傷害活性の促進と、ヘルパーT17(Th17)分化を阻害する一方でヘルパーT1(Th1)及びヘルパーT2(Th2)細胞へのナイーブCD4⁺T細胞分化を促進する、抗原に応答するT細胞分化プログラムの調節とが含まれる。したがって、本明細書で使用する場合、「IL-2療法」には、これらに限定されないが、rhIL-2又はrhIL-2のバリアント、例えば配列番号1の融合タンパク質を用いる免疫療法が含まれる。

「高用量IL-2」及び「HD IL-2」という用語には、約若しくは少なくとも約600,000国際単位(IU)/kg体重(kg)/用量、又は約若しくは少なくとも約720,000IU/kg/用量の用量のインターロイキン-2(IL-2)が含まれる。

「低用量IL-2」及び「LD IL-2」という用語には、約600,000IU/kg体重/用量未満、例えば約60,000又は約72,000IU/kg/用量、例えば約60,000～約72,000IU/kg/用量の用量のインターロイキン-2(IL-2)が含まれる。

本明細書で使用する場合、「対象」又は「患者」という用語は、本開示の組成物が、例えば、実験、診断、予防、及び/又は治療目的で投与され得るあらゆる生物を指す。典型的な対象としては動物(例えば哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒト)並びに/又は植物が挙げられる。好ましくは、「患者」とは、処置を求めているか若しくは必要としていると考えられるか、処置を必要とするか、処置を受けているか、処置を受ける予定であるヒト対象、又は特定の疾患若しくは状態のために熟練した専門家による治療下にある対象を指す。

「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題又は合併症も伴わない、合理的なベネフィット/リスク比に見合う化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指すために用いられる。

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本開示の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。薬学的に許容される賦形剤は全体として、薬理学的組成物に添加されるか又はそうでなければ薬剤の投与を容易にするためにビヒクル、担体、若しくは希釈剤として使用され且つ薬剤と適合性である、不活性物質等の非毒性で、生物学的に忍容され、その他の点では対象への投与に生物学的に好適な物質である。賦形剤の例としては、所望される特定の剤形に適する、水、任意の及び全ての溶媒、分散媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等が挙げられる。Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、A. R. Gennaro(Lippincott, Williams & Wilkins社、Baltimore、Md.、2006;参照により本明細書に組み込まれる)は、医薬組成物を製剤化する場合において使用される様々な賦形剤及びその調製のための公知の技法を開示している。任意の従来の賦形剤媒体が、例えば任意の望ましくない生物学的効果を生じるか又はそうでなければ医薬組成物の任意の他の成分と有害に相互作用することによって、物質又はその誘導体と不適合である場合を除き、その使用は本開示の範囲内であると企図される。

本明細書で使用する場合、「防止すること」という用語は、感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態の開始を部分的若しくは完全に遅延させること、特定の感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態の1つ若しくは複数の症状、特色、若しくは臨床所見の開始を部分的若しくは完全に遅延させること、特定の感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態の1つ若しくは複数の症状、特色、若しくは所見の開始を部分的若しくは完全に遅延させること、感染症、特定の疾患、障害、及び/若しくは状態からの進行を部分的若しくは完全に遅延させること、並びに/又は感染症、疾患、障害、及び/若しくは状態と関連する病態を発症するリスクを低減することを指す。

「組換えDNA技法」という用語は、組換え、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)、in vitro変異誘発、及び直接DNA合成を含む、2つ以上のDNA配列を操作して1つに組み合わせるための技法を指す。これらの技法は、「Current protocols in molecular biology」(Ausubel編、2008、John Wiley & Son社)を含む多数の公開されている書籍及びマニュアルに記載されている。

本明細書で使用する場合、「組合せ」、「組み合わされた療法」、及び/又は「組み合わされた処置レジメン」の任意の形態の投与又は同時投与とは、別個の若しくは組み合わされた製剤のいずれかにおいて同時に、又は数分、数時間、若しくは数日空けた異なる時間で逐次に投与又は同時投与され得るが、なんらかの方法で共に作用して所望の治療反応を提供する少なくとも2種類の治療上活性な薬剤又は組成物を指す。

本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、注射又は注入としての投与が意図されている剤形を指し、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、及び筋肉内注射、並びに通例静脈内経路による注入注射を含む。

「治療剤」という用語は、症状又は疾患の処置を必要とする個体における症状又は疾患を処置するために投与される任意の薬剤を包含する。そのような追加の治療剤は、処置される特定の適応症に好適な任意の有効成分、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する有効成分を含んでもよい。好ましくは、追加の治療剤は抗炎症剤である。

「化学療法剤」という用語は、がん細胞と相互作用し、それによって、例えば細胞分裂若しくはDNA合成を障害するか又はDNAを損傷させることによって、細胞の増殖状況を抑制及び/又は細胞を死滅させることができる、短時間で分裂する細胞を効果的に標的とする化合物又はその誘導体を指す。化学療法剤の例としては、これらに限定されないが、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセート(MTX)、5-フルオロウラシル、又はそれらの誘導体)、置換ヌクレオチド、置換ヌクレオシド、DNA脱メチル化剤(代謝拮抗薬としても公知、例えばアザシチジン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗腫瘍剤(例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、TAXOL(登録商標)、パクリタキセル、アブラキサン)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。そのような薬剤としては、これらに限定されないが、抗がん剤トリメトトレキセート(TMTX)、テモゾロミド、ラルチトレキセド、S-(4-ニトロベンジル)-6-チオイノシン(NBMPR)、6-ベンジルグアニジン(6-BG)、ニトロソウレア類、すなわちニトロソウレア(アラビノピラノシル-N-メチル-N-ニトロソウレア(アラノース)、カルムスチン(BCNU、BiCNU)、クロロゾトシン、エチルニトロソウレア(ENU)、フォテムスチン、ロムスチン(CCNU)、ニムスチン、N-ニトロソ-N-メチル尿素(NMU)、ラニムスチン(MCNU)、セムスチン、ストレプトゾシン(ストレプトゾトシン))、シタラビン、及びカンプトテシン、又はそれらの任意の治療誘導体を更に挙げることができる。

疾患(又は状態若しくは障害)を「処置すること」又は疾患の「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患に罹りやすくなっていると考えられるが未だ疾患の症状を経験しても呈してもいないヒト対象又は動物対象に疾患が生じるのを防止すること(予防的処置)、疾患を阻害すること(その発症を緩慢にするか又は停止させること)、疾患の症状又は副作用の緩和を実現すること(対症処置を含む)、及び疾患の後退を引き起こすことを指す。がんに関して、これらの用語はまた、がんに罹患した個体の平均余命が増加し得ること、又は疾患の1つ若しくは複数の症状が低減し得ることを意味する。がんに関して、「処置すること」にはまた、対象における抗腫瘍応答を増強又は延長することが含まれる。

「治療有効量」又は「有効な量」という語句は、単独又は医薬組成物の部分としての、及び単回用量又は一連の用量の部分としての対象への薬剤の投与であって、対象に投与した場合に、疾患、障害、又は状態の任意の症状、態様、又は特徴に対して任意の検出可能な良い効果を及ぼすことができる量での、投与を指す。治療有効量は、関連する生理学的効果を測定することによって確かめることができ、投薬レジメン及び対象の状態の診断分析等に関連して調整することができる。例として、投与後に産生される炎症性サイトカインの量の測定は、治療有効量が使用されたか否かを示すことができる。がん又は制御されない細胞分裂に関連する病態との関連では、治療有効量は、(1)腫瘍のサイズを減少させる(すなわち腫瘍縮小)、(2)異常な細胞分裂、例えばがん細胞分裂を阻害する(すなわち、ある程度緩慢にする、好ましくは停止させる)、(3)がん細胞の転移を防止若しくは抑制する、及び/又は(4)例えばがんを含む制御されない若しくは異常な細胞の分裂に関連するか若しくは部分的にはそれによって引き起こされる病態と関連する1つ若しくは複数の症状をある程度緩和する(か若しくは、好ましくは取り除く)効果を有する量を指す。「有効な量」はまた、本発明の治療上活性な組成物の投与時に望ましいPD及びPKプロファイル並びに望ましい免疫細胞プロファイリングをもたらす量である。

固形癌治療効果判定基準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)を表すRECISTという用語は、国際機関(例えば、EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)、米国NCI(National Cancer Institute)、及びカナダNCI(National Cancer Institute))の協同により確立及び公開された1組の規定であり、がん患者の処置中の改善(「奏効」)、不変(「安定」)、又は悪化(「進行」)を定義する。

iRECISTという用語は、免疫療法薬の効果の評価をより良く提供する、国際機関により公開された1組の規定である。

「無増悪生存期間(PFS)」とは、本明細書に記載されるがんの文脈で使用する場合、がんの処置中及び後の、客観的な腫瘍進行又は患者の死亡までの時間の長さを指す。処置は、理学的検査、神経学的検査、又は精神評価の結果を含む客観的又は主観的パラメータによって評価することができる。好ましい態様では、PFSは盲検下画像中央判定によって評価することができ、任意選択で、ORR又は盲検下独立中央判定(BICR)によって更に確認されてもよい。

「全生存(OS)」は、ある特定の時点(例えば1年及び2年)でのOS率に基づいてカプラン・マイヤー法によって評価することができ、対応する95%CIは、各腫瘍型に対する研究処置ごとに、グリーンウッドの式に基づいて導出される。OS率は、その時点で生存している参加者の割合として定義される。参加者のOSは、最初の投薬日から任意の原因による死亡日までの時間として定義される。

本明細書で使用する場合、「完全奏効」(CR)とは、処置に応答したがんの全ての徴候の消失である。完全奏効は本明細書では「全寛解」又は「完全寛解」と称される場合もある。

本明細書で使用する場合、「部分奏効」という用語は、処置に応答した身体における腫瘍のサイズ又はがんの範囲の低減を意味する。部分奏効は本明細書では「部分寛解」と称される場合もある。

本明細書で使用する場合、「がん」という用語には、異常な細胞が抑制されずに分裂する疾患に対する一般的な用語としての通常の意味が与えられるものとする。

「腫瘍を減少させること」又は「腫瘍縮小」という用語は、本明細書で使用する場合、腫瘍塊のサイズ又は体積の減少、対象における転移した腫瘍の数の減少、がん細胞の増殖状況(がん細胞が増幅している程度)の減少等を指す。

「増強すること」という用語は、本明細書で使用する場合、対象又は腫瘍細胞が本明細書に開示される処置に応答する能力を改善することを可能にすることを指す。例えば、増強した応答は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは98%、又はそれ以上の応答性の増加を含み得る。本明細書で使用する場合、「増強すること」はまた、化学療法、薬物耐性免疫担当細胞、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組合せ療法等の処置に応答する対象の数を増強することを指すこともできる。例えば、増強した応答は、処置に応答する対象の合計百分率を指してもよく、百分率は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、若しくは98%、又はそれ以上である。

「免疫チェックポイントタンパク質」は免疫系におけるT細胞機能を制御する。T細胞は細胞媒介免疫において中心的な役割を果たす。チェックポイントタンパク質は、シグナルをT細胞に送る特異的リガンドと相互作用し、本質的にT細胞機能のスイッチをオフにするか又はT細胞機能を阻害する。がん細胞は、その表面にチェックポイントタンパク質の高レベルの発現を駆動することによってこのシステムを利用し、結果として、腫瘍微小環境に進入する、その表面にチェックポイントタンパク質を発現するT細胞の抑制をもたらし、そのようにして抗がん免疫応答を抑制する。したがって、本明細書では「(免疫)チェックポイント阻害剤」又は「チェックポイント阻害剤」と称される薬剤による免疫チェックポイントタンパク質の阻害は、T細胞機能及びがん細胞に対する免疫応答の回復をもたらし得る。チェックポイントタンパク質の例としては、これらに限定されないが、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、OX40、B-7ファミリーリガンド、又はそれらの組合せが挙げられる。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、OX40、A2aR、B-7ファミリーリガンド、又はそれらの組合せであり得るチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。

配列番号1の融合タンパク質
国際公開第2013/184942号に記載されている組換えヒトIL-2バリアント融合タンパク質は、IL-2受容体のIL-2Rα部分の細胞外ドメインと融合した円順列変異型(cp)IL-2バリアントであり(図1)、本明細書では「配列番号1の融合タンパク質」と称されるか、又は以下のアミノ酸配列:

を有する。

配列番号1の融合タンパク質に密接に関連する融合タンパク質、例えば配列番号1の融合タンパク質の少なくとも約20アミノ酸～最大で全長までの連続した配列にわたって約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の同一性の配列同一性を有する融合タンパク質もまた本発明の方法に従った投与に好適であり得ることが企図される。

配列番号1の融合タンパク質(図1A)は、高親和性IL-2R(図1B)ではなく中親和性IL-2R(図1B)に選択的に結合しそれを活性化するように設計される。配列番号1の融合タンパク質のIL-2Rαドメインは、配列番号1の融合タンパク質の高親和性IL-2Rへの結合を立体的に妨げるが中親和性IL-2Rへの結合は依然として可能とするのに役立つ。

in vitro及びin vivo非臨床薬力学的(PD)データは、NK細胞及びCD8+細胞等のエフェクター細胞の活性化及び増大を引き起こすと同時に免疫抑制性T_regの活性化及び増大を最小化する配列番号1の融合タンパク質による中親和性IL-2受容体を介した選択的シグナル伝達を支持する。加えて、マウスのin vivoにおいて、配列番号1の融合タンパク質のマウスサロゲートは、T_regに比べて同等か又は大きいエフェクター細胞(例えば、NK細胞及びCD8+細胞)の増大を誘発する用量で、rhIL-2に比べて改善した忍容性を示す。

同時係属中の米国仮出願第62/860,182号に記載されるヒト臨床データにおける第1のものは、配列番号1の融合タンパク質がTregの最小の非用量依存的な活性化を伴ってCD8+細胞及びNK細胞の増大を用量依存的に活性化することを示す。したがって、配列番号1の融合タンパク質は、高用量rhIL-2(例えば、アルデスロイキン)に匹敵する濃度でヒト患者に投薬して、例えば高用量rhIL-2と比較して同等か又は大きいNK細胞及びCD8+細胞の増大を、しかし高用量rhIL-2と比較してはるかに小さい(2分の1以下の)免疫抑制性Tregの相対的増大を伴って、誘発することができる(Table 2(表1))。

免疫チェックポイント阻害剤との組合せ療法
固形腫瘍、例えば、頭頸部の扁平上皮癌(HNSCC)、腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、及び小細胞肺がん(SCLC)を含むがんを含むが、これらに限定されない再発性及び転移性疾患は、多くの場合、難治性であるか、又は更なる手術及び/若しくは放射線療法による処置が不可能である。多くの種類のがんの後期疾患の5年生存率は、50%又はそれ以下であると見積もられる。例えば、局所的手術/放射線療法をもはや受けることができない転移性及び再発性HNSCCは、高死亡率及び6～9ヶ月の生存率中央値を伴う。プラチナベースの治療による第1選択療法を5FU及びセツキシマブと組み合わせると、いくらかの緩和及び有効性が得られるが、高い処置関連毒性もまた与える。第1選択療法後に疾患進行を有する患者、又はプラチナ不耐性若しくはプラチナ抵抗性の患者については、抗プログラム細胞死タンパク質-1(PD-1)抗体であるニボルマブ及びペムブロリズマブが、実質的な対症的利益を実証しており、持続的な腫瘍縮小が示された。

ペムブロリズマブは、プラチナ含有化学療法中又は後に疾患進行を有する、再発性又は転移性固形腫瘍を有する患者の処置に指示されており、この治療は標準治療とみなされている。ペムブロリズマブは、プラチナ含有化学療法に抵抗性の再発性又は転移性HNSCCを有する174人の患者の非ランダム化研究における16%の奏効率(ORR)(95%信頼区間[CI]:11、22)及び5%の完全奏効率に基づいて、2017年に迅速承認を受けた。患者は、ペムブロリズマブ10mg/kgを2週毎に(Q2W;n=53)、又は現在の標準レジメンである200mgを3週毎に(Q3W;n=121)受けた(Keytruda USPI)。28人の応答性の患者において、奏効期間(DOR)中央値は到達されず(範囲2.4+～27.7+ヶ月)、ORR及びDORは投与量レジメン(10mg/kg Q2W又は200mg Q3W)又はヒトパピローマウイルス(HPV)状態を問わず同様であった(Keytruda USPI)。続いて、177人のプラチナ及びセツキシマブにより事前に処置されたHNSCC患者のシングルアーム研究において、ペムブロリズマブの有効性が実証され、患者は16%のORR(95%CI:11、23)及び8ヶ月のDOR中央値(範囲2+～12+ヶ月)を有した。プラチナにより事前に処置されたHNSCC患者における非盲検ランダム化フェーズ3研究、Keynote 040は、ペムブロリズマブが調査者選択治療と比較して全生存(OS)の主要エンドポイントを狭くも改善することに失敗したことを実証した;研究のORRは、実薬の10.1%に対してペムブロリズマブアームにおいて14.6%であった(ハザード比0.81、片側検定P=0.0204)。HNSCCを有する患者において発生した有害反応は、顔面浮腫(全等級10%;3～4等級2.1%)及び新規の又は悪化した甲状腺機能低下症(14.6%)の発生率の増加を除いては、黒色腫又は非小細胞肺がん(NSCLC)を有する患者において発生した有害反応と概して同様であった。

配列番号1の融合タンパク質は、高親和性IL-2Rではなく中親和性IL-2Rを選択的に活性化するように設計された、円順列変異型インターロイキン(IL)-2及びIL-2受容体(R;IL-2R)-αからなる操作した融合タンパク質である。中親和性IL-2Rは、抗腫瘍免疫応答を駆動する際に重要な役割を果たすエフェクターリンパ球で優勢に発現する。対照的に、IL-2(例えば、組換えヒトIL-1)は、高親和性IL-2Rを優先的に活性化し、免疫抑制性CD4+制御性T細胞(T_reg)を含む高親和性IL-2R発現細胞型の増大を駆動し、これは組換えヒトIL-2(アルデスロイキン)による抗がん活性を制限する。

配列番号1の融合タンパク質は、中親和性IL-2Rを構成する2つの鎖であるIL-2Rβ及び共通ガンマ鎖のアゴニストである。これは、IL-15:IL-15Rαにより刺激される同じ受容体複合体である。したがって、配列番号1の融合タンパク質は、それが他のカテゴリーのT細胞及びリンパ球に優先してCD8⁺T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞を活性化及び増大させるという点において、IL-15と同様の様式で機能する。初期の臨床データにおいて、配列番号1の融合タンパク質及びIL-15の両方は、T細胞増殖因子として機能し、これはT細胞及びNK細胞を活性化し、且つそれらの増大を誘導する。PD-1遮断抗体はT細胞、例えば、腫瘍細胞を認識し死滅させることができるT細胞を「解放」する。理論的には、T細胞増殖因子とT細胞を「解放する」薬剤との組合せは、がん細胞を認識し死滅させることができるT細胞を有する患者において相乗的であるはずである。抗PD-1療法(例えば、ペムブロリズマブ又はニボルマブ)等の免疫チェックポイント阻害剤により以前に処置され、完全寛解(CR)を達成することに失敗しているがん患者は、抗PD-1抗体療法(例えば、ペムブロリズマブ又はニボルマブ)と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の添加により部分奏効又は腫瘍完全奏効を達成することができると考えられる。

それゆえ、本発明は、がんの処置を必要とする患者においてがんを処置するための組合せ処置レジメンのための方法を提供する。本発明の方法は、i)患者に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質を投与する工程と、ii)患者に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程とを含み、工程(i)は、工程(ii)の前、後、又はそれと同時に行われる。

また、本発明は、患者においてがんを処置するための組合せ処置レジメンであって、i)患者に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質のバリアントを投与する工程であって、バリアントが、配列番号1の融合タンパク質の約20アミノ酸～最大で全長までの連続した配列にわたって配列番号1の融合タンパク質と約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列を有する、投与する工程と、ii)患者に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程とを含み、工程(i)が、工程(ii)の前、後、又はそれと同時に行われる、組合せ処置レジメンを提供する。

投与する工程(i)及び(ii)について、これらの投与する工程はどちらの順序でも(同時でも)行うことができ、本発明はこの点において限定されない。投与する工程(i)は、投与する工程(ii)の前に行ってもよい。投与する工程(ii)は、投与する工程(i)の前に行ってもよい。投与する工程(i)及び(ii)の両方は、同時に行ってもよい。投与する工程(i)及び/又は(ii)は、反復して行ってもよい。投与する工程(i)及び(ii)は、1回のみ行ってもよい。

好ましくは、本発明の組合せ療法は、単独又は本明細書で説明される他の補完的抗がん治療薬との組合せの免疫チェックポイント阻害剤を使用した以前の処置又は進行中の処置に対して完全寛解又は部分寛解を達成することに失敗した患者においてがんを処置するためである。本明細書で使用される場合、免疫チェックポイント阻害剤による処置に対して完全又は部分寛解を達成することに失敗する患者は、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準に従って又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って完全寛解又は部分寛解を達成することに失敗する対象に関する。好ましくは、患者は、単独又は補完的抗がん治療薬との組合せの免疫チェックポイント阻害剤を使用した以前の又は進行中の処置に対して完全寛解を達成することに失敗している。

好ましくは、本発明の組合せ療法は、免疫チェックポイントタンパク質阻害剤による単独療法又は配列番号1の融合タンパク質による単独療法が患者における完全寛解又は部分寛解を達成できない対象においてがんを処置する。

好ましくは、本発明の組合せ療法は、免疫チェックポイント阻害剤単独による又は配列番号1の融合タンパク質単独による処置を使用して達成された時間枠よりも短い時間枠において患者にてがんの完全寛解を提供する。

好ましくは、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントの有効量は、例えば、循環制御性T(Treg)細胞の最小の非用量依存的な増大を伴って患者において循環NK細胞及びCD8+細胞の用量依存的増大をもたらすのに有効な量である。好ましくは、循環制御性T(Treg)の増大と比較した循環NK細胞及びCD8+細胞の増大は、配列番号1の融合タンパク質が投与された患者においてより大きい。

当業者は、単独療法として又は本明細書の実施例において説明される免疫チェックポイント阻害剤との組合せ療法において、配列番号1の融合タンパク質により処置した細胞又は組織のFACS分析等の標準のアッセイを使用して有効量を決定することができる。

全般に、配列番号1の融合タンパク質を用いる単独療法又は本明細書に記載される任意の組合せ療法の投薬パラメータは、投薬量が対象に不可逆的に毒性となり得る量(すなわち最大忍容量、「MTD」)未満且つ対象に対して測定可能な効果を生じるために必要とされる量以上となることを指示する。そのような量は、例えばADMEに伴う薬物動態及び薬力学的パラメータによって、投与経路及び他の因子を考慮して決定される。

有効量(ED)とは、薬剤を投与されているある比率の対象において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。薬剤の「半有効量」又はED50とは、薬剤が投与される集団の50%において治療応答又は所望の効果を生じる薬剤の用量又は量である。ED50は、薬剤の効果の合理的な予測の基準として一般的に使用されているが、臨床医が関連する全ての因子を考慮して適切と見なし得る用量では必ずしもない。したがって、一部の状況では、有効な量は算出されたED50超である可能性があり、他の状況では、有効な量は算出されたED50未満である可能性があり、更に他の状況では、有効な量は算出されたED50と同じである可能性がある。

加えて、配列番号1の融合タンパク質の有効量は、単回又は複数回用量において対象に投与される場合、健康な対象に対する所望の結果を生じる量であり得る。例えば特定の障害を経験している対象の場合、有効量は、その障害の診断パラメータ、測定、マーカー等を、100%が正常な対象によって呈される診断パラメータ、測定、マーカー等として定義される場合に少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、又は90%超改善する量であり得る。

本発明は「単位剤形」に含有される投薬量を提供する。「単位剤形」という語句は、各単位が所定の量の配列番号1の融合タンパク質を単独で又は1種若しくは複数種の免疫チェックポイント阻害剤及び任意選択で所望の効果を生じるのに十分な1種若しくは複数種の追加の治療剤と組み合わせて含有する、物理的に別々の単位を指す。単位剤形のパラメータは特定の薬剤及び達成すべき効果に依存し得ることが理解されるだろう。

好ましくは、患者に投与される量である配列番号1の融合タンパク質の有効量は、以下の範囲のうちの1つ又は複数に包含される:約0.01～1mg/kg;約0.01mg/kg～約0.1mg/kg;約1mg/kg～約1000mg/kg;約2mg/kg～約900mg/kg;約3mg/kg～約800mg/kg;約4mg/kg～約700mg/kg;約5mg/kg～約600mg/kg;約6mg/kg～約550mg/kg;約7mg/kg～約500mg/kg;約8mg/kg～約450mg/kg;約9mg/kg～約400mg/kg;約5mg/kg～約200mg/kg;約2mg/kg～約150mg/kg;約5mg/kg～約100mg/kg;約10mg/kg～約100mg/kg;及び約10mg/kg～約60mg/kg。

好ましくは、本発明は、少なくとも約0.3mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、10.5mg、11mg、11.5mg、12mg、12.5mg、13mg、13.5mg、14mg、14.5mg、15mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、又は30mgの配列番号1の融合タンパク質の固定量の配列番号1の融合タンパク質を含む皮下投与のための医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を任意選択で含んでもよい。

好ましくは、本発明は、多くの場合小児患者に必要であるのでmg/kgの単位で、配列番号1の融合タンパク質の用量を含む皮下投与のための医薬組成物を提供し、例えば、本発明は、約0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、5.5μg/kg、6μg/kg、6.5μg/kg、7μg/kg、7.5μg/kg、8μg/kg、8.5μg/kg、9μg/kg、9.5μg/kg、10μg/kg、10.5μg/kg、11μg/kg、11.5μg/kg、12μg/kg、12.5μg/kg、13μg/kg、13.5μg/kg、14μg/kg、14.5μg/kg又は約12～約50kg若しくはそれ以上の小児又は60～70kgの成人に基づくその対応する固定量の用量で配列番号1の融合タンパク質を提供する。

免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の有効量は、単独療法として送達される場合の配列番号1の融合タンパク質の有効量と同じではない場合がある。しかしながら、組み合わせた処置レジメンが所望の結果を提供する限り、組み合わせた処置レジメンで使用される配列番号1の融合タンパク質の量は、治療的に有効であると考えられる。好ましくは、通常単独療法として投与される免疫チェックポイント阻害剤の量は、配列番号1の融合タンパク質と組み合わせて使用される場合は、より少ない。

配列番号1の融合タンパク質を含む組合せ処置レジメンは、1連の連続的又は非連続的な日にわたる配列番号1の融合タンパク質の毎日の単回用量の投与を含み得る。例えば、配列番号1は、処置の1～5日目に投与し、1日～28日の休止期間を伴ってもよく、一方で、免疫チェックポイント阻害剤は、処置の1日目に投与し、処置が続く限りその後21日毎に1回(すなわち、3週毎に1回)投与してもよい。

免疫チェックポイント阻害剤タンパク質と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の実際の用量及び投与頻度は、対象の年齢、体重、及び全身状態、並びに処置される状態の重症度、医療専門家の判断、及び投与されるコンジュゲートによって変動する。また、投薬量及び頻度は、患者が組合せの化合物のうちの1種又は複数種に応答性であるかどうかに基づいて確立され得る。例えば、患者は、個々の薬剤単独及び組合せに応答性であることがあるが、組合せについてより応答性である。更なる例として、患者は、個々の薬剤のうちの1種に非応答性であることがあるが、組合せに応答性である。また更なる例として、患者は、単独の個々の薬剤のうちのいずれにも非応答性であることがあるが、組合せに応答性である。

本明細書で説明される組合せ療法の方法は、配列番号1の融合タンパク質と組み合わせて少なくとも1種の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程を含む。本発明は、免疫チェックポイント阻害剤が単独療法として又は配列番号1の融合タンパク質と組み合わせて有効量にて投与された場合に標的チェックポイントタンパク質の1種又は複数種の活性を阻害する限り、任意の特定の免疫チェックポイント阻害剤に限定されない。一部の場合、配列番号1の融合タンパク質の存在下では、例えば、相乗効果のために、免疫チェックポイント阻害剤による免疫チェックポイントタンパク質の最小の阻害で十分な場合がある。多くの免疫チェックポイント阻害剤が当該技術分野において公知であり、例えば、以下のものがFDAで承認されている免疫チェックポイント阻害剤のリストである:
・イピリムマブ(YERVOY(登録商標))
・ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標))
・アテゾリズマブ(TECENTRIQ(登録商標))
・デュルバルマブ(IMFINZ(登録商標))
・アベルマブ(BAVENCIO(登録商標))
・ニボルマブ(OPDIVO(登録商標))
・セミプリマブ(LIBTAYO(登録商標))。

臨床使用の抗PD-1抗体の追加の例としては、シンチリマブ(TYVYT(登録商標))、トリパリマブ(JS001)、カムレリズマブ(AiRuiKa(商標))、チスレリズマブ(BGB-A317)、スパルタリズマブ(PDR001)、レチファンリマブ(MGA012)、バルスチリマブ(AGEN2034)、セトレリマブ(JNJ-63723283)、ドスタルリマブ(TSR-042)、及びササンリマブ(PF-06801591)が挙げられるが、これらに限定されない。

遮断すべき候補である免疫チェックポイントタンパク質(リガンド及び受容体)(そのうちの一部は様々な種類の腫瘍細胞において選択的にアップレギュレートされる)の例としては、PD1、PDL1、BTLA、CTLA4、TIM3、LAG3;A2aR;及びキラー細胞抑制受容体が挙げられる。

CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球抗原4;CD152としても公知)。免疫チェックポイント受容体CTLA4は、PD1;BTLA;リンパ球アテニュエータ;TIM3、及びT細胞活性化のVドメイン免疫グロブリンサプレッサもまた含む免疫グロブリンスーパーファミリーの受容体に属する。CD80(B7.1としても公知)及びCD86(B7.2としても公知)は、CTLA4受容体リガンドとして特定されている。臨床的に標的化されるべき第1の免疫チェックポイント受容体であるCTLA4は、専らT細胞上に発現し、そこでそれはT細胞活性化の初期段階の増幅を主に制御する。CTLA4は、T細胞共刺激性受容体CD28の活性を相殺することが示されている。抗原を認識すると、CD28シグナル伝達は、T細胞受容体シグナル伝達を強力に増幅し、T細胞を活性化する[例えば、Rileyら、(2002) Proc. Natl Acad. Sci. USA 99:11790～95を参照されたい]。CTLA4は、T細胞活性化後に転写的に誘導される。CTLA4は活性化CD8+エフェクターT細胞で発現するが、その主要な生理学的役割は、2種の主要なCD4+T細胞サブセットに対する別個の効果を通して現れると考えられている:i)ヘルパーT細胞活性のダウンモジュレーション、及びii)制御性T細胞免疫抑制活性の向上。特に、制御性T細胞にCTLA4が結合すると、それらの抑制性機能を増大させるが、CTLA4を遮断すると、ヘルパーT細胞による免疫応答の向上をもたらす[例えば、Fontenotら、(2003) Nat. Immunol. Proc. 4:330～36を参照されたい]。

抗CTLA4拮抗性抗体を使用してCTLA4シグナル伝達経路を標的化する様々な実験的手法が説明されている。これらの手法は、がん(例えば腫瘍)及び感染性状態におけるそのような抗体の潜在的有用性を見分けるために評価されている。例えば、抗腫瘍免疫応答のCTLA4媒介抑制において、以前にIL-10の関係が示されている(Jovasevicら、(2004) J. Immunol. 172:1449～54)。抗CTLA4拮抗性抗体が2011年に黒色腫の処置について承認された際、完全ヒト化CTLA4モノクローナル抗体であるイピリムマブ(YERVOY;Bristol-Myers Squibb社)が、米国において承認を受けた最初の免疫チェックポイント阻害剤となった。別の薬剤であるトレメリムマブ(以前はチシリムマブ;MedImmune社)は、例えば、肝細胞癌、黒色腫、及び中皮腫について現在臨床試験中である。

また、CD28シグナル伝達経路は、自己免疫及び移植状態における潜在的有用性について拮抗性CTLA4-Igを使用して標的化されている(Wuら、(2012) Int. J. Biol. Sci. 8:1420～30)。CTLA4及び抗体を含む融合タンパク質(CTLA4-Ig;アバタセプト(ORENCIA;Bristol-Myers Squibb社))は、リウマチ性関節炎の処置に使用されており、他の融合タンパク質は、エプスタイン・バーウイルスに感作された腎移植患者において有効であることが示されている。

PD1(プログラム細胞死タンパク質1;CD279としても公知)、並びにPDL1(PD1リガンド;B7-H1としても公知)及びPDL2。PD1は、CD28ファミリーのメンバーと構造的特性を共有するT細胞活性化の負のレギュレータである。PD1は、組織内でT細胞エフェクター機能を制限する。腫瘍細胞は、腫瘍微小環境においてPD1をアップレギュレートするリガンドにより抗腫瘍免疫応答を遮断する。多くの他の免疫チェックポイント阻害剤と同様に、PD1の遮断は、T細胞枯渇を覆し、サイトカイン産生を回復し、抗原依存性T細胞の増大を増強する。PDL1及びPDL2は、PD1経路を活性化することが公知の2つのリガンドである。PD1-PDL1/PDL2経路の遮断は、腫瘍増殖を遅延させ、担腫瘍マウスの生存時間を延長することが示されている。加えて、初期段階の臨床試験の結果は、PD1経路の遮断が様々な腫瘍型において腫瘍縮小の維持を誘発することを示唆した。PD1及びPDL1/PDL2について、最も重要な相互作用は腫瘍部位における相互作用であり、より広範に免疫系にわたるものではないと考えられており、これはCTLA-4についても同様である。

遺伝子移行及び/又は拮抗性抗体を使用してPD1-PDL1/PDL2経路をモジュレートする様々な免疫療法的手法が評価されている。そのような手法は、移植、感染症、腫瘍、及び自己免疫疾患を含むいくつかの疾患、障害、及び状態において有望であることが示されている(Wuら、(2012) Int. J. Biol. Sci. 8:1420～30)。PD1の細胞外免疫グロブリン(Ig)Vドメインは、PD1とPDL1/PDL2との間の相互作用に重要であることが示されており、hPD1-IgVが特定の腫瘍免疫療法にとって有望な方策であり得ることを示唆する(Zhangら、(2008) Cytotherapy 10(7):711～10)。PD1抗体は、開発中である(例えば、ニボルマブ(Bristol-Myers Squibb社)、ピディリズマブ(CT-011;CureTech社)、及びランブロリズマブ(Merck社))。ニボルマブは、黒色腫、肺、及び腎臓がんの患者において有望であることが示されている。また、ニボルマブとCTLA-4モジュレータであるイピリムマブとを含む組合せ療法は、肺がんで評価されている。抗PDL1抗体もまた評価中であり(例えば、BMS-936559(Bristol-Myers Squibb社)、MPDL3280A(Genentech社/Roche社)、及びMEDI4736(MedImmune社))、抗PDL2抗体も同様である(例えば、AMP-224(Amplimmune社/GlaxoSmithKline社))。

好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬又は小分子である。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質、又はそれらの組合せである。

当業者は、任意の潜在的免疫チェックポイント阻害剤の活性を特定及び試験すること、並びにまた単独で又は配列番号1と組み合わせて免疫チェックポイント阻害剤を投与するための好適な投与量及び頻度を決定することについての情報を得るために文献を参照してもよい。チェックポイントタンパク質阻害を促進するのに十分な、投与される免疫チェックポイント阻害剤の量は、本明細書では「チェックポイントタンパク質阻害量」又は投与量範囲と称される。当業者は、本発明の組合せ療法における使用のためのチェックポイント阻害量を確立するために科学文献及び市販で入手可能な阻害剤の添付文書を参照してもよい。

好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤の有効量は、配列番号1の融合タンパク質と組み合わせて腫瘍縮小をもたらすのに有効な量である。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、0.0001mg/kg未満、0.0001～0.001mg/kg、0.001～0.01mg/kg、0.01～0.05mg/kg、0.05～0.1mg/kg、0.1～0.2mg/kg、0.2～0.3mg/kg、0.3～0.5mg/kg、0.5～0.7mg/kg、0.7～1mg/kg、1～2mg/kg、2～3mg/kg、3～4mg/kg、4～5mg/kg、5～6mg/kg、6～7mg/kg、7～8mg/kg、8～9mg/kg、9～10mg/kg、少なくとも10mg/kg、又はそれらの任意の組合せの用量(患者の体重1kgについて)で投与される。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、少なくとも1週間に1回、少なくとも1週間に2回、少なくとも1週間に3回、少なくとも2週毎に1回、又は少なくとも1ヶ月若しくは数ヶ月毎に1回投与される。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、単回用量として、2用量で、3用量で、4用量で、5用量で、又は6若しくはそれ以上の用量で投与される。

好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ及びペムブロリズマブを含む1種又は複数種の抗PD-1抗体を含むPD1免疫チェックポイント阻害剤である。本発明の好ましい処置レジメンは、配列番号1の融合タンパク質を、免疫チェックポイント阻害剤であるペムブロリズマブと組み合わせる。好ましくは、200mgのペムブロリズマブは、製造業者の推奨に従って、一般に3週毎に1回又は21日毎に1回投与される。

好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、イピリムマブを含む1種又は複数種の抗CTLA-4抗体を含むCTLA4免疫チェックポイント阻害剤である。本発明の好ましい処置レジメンは、配列番号1の融合タンパク質を、免疫チェックポイント阻害剤であるイピリムマブと組み合わせる。好ましくは、200mgのイピリムマブは、製造業者の推奨に従って、一般に3週毎に1回又は21日毎に1回投与される。

全体として、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせる場合、配列番号1の融合タンパク質の治療有効量は、腫瘍を低減又は除去するためにCD8+T細胞の細胞傷害性を活性化するのに十分な量である。好ましくは、本発明の組合せ療法は、組合せ療法により試験した患者集団の少なくとも約50%、約60%、約70%、約80%、及び約90%又はそれ以上において処置に対する完全奏効をもたらし、好ましくは、完全奏効は持続的な完全奏効である。

好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は、静脈内又は皮下注射によるがんの組合せ処置において投与され、好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤は、静脈内又は皮下注射により投与される。しかしながら、両方の化合物の他の投与様式、例えば、肺、鼻内、口腔内、直腸、舌下、及び経皮もまた企図される。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、注射又は注入としての投与に意図される剤形を指し、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、髄腔内、及び筋肉内注射、並びに通常静脈内経路による注入注射を含む。方法の各薬理成分は、別々に投与してもよい。或いは、2つの薬理成分の投与が同時であることが所望され、2つの薬理成分が共に且つ所与の製剤中で適合性である場合、同時投与は単一の剤形/製剤の投与(例えば、両方の薬理学的に活性な薬剤を含有する静脈内製剤の静脈内投与)により達成することができる。当業者は、ルーチンの試験を通して、2つの所与の薬理成分が共に且つ所与の製剤中で適合性であるかどうかを決定することができる。

本発明に従って投与される組成物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び/又はアジュバントを更に含んでもよく、別の医薬組成物は、1種又は複数種の治療剤、例えば、治療抗体を含み、薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、防腐剤、及び/又はアジュバントを伴う。

本明細書で説明される組合せ処置方法は、患者の看護を監督する臨床医が、処置方法が有効であると考える限り、継続してもよい。処置方法が有効であることを示す非限定的なパラメータは、以下のものを含む:腫瘍の縮小(質量及び/又は体積の点で);個々の腫瘍コロニーの数の減少;腫瘍消失;及び無増悪生存期間(PFS)。

本明細書で開示される組合せ療法の過程に伴う例示的な時間の長さとしては、約1週間;2週間;約3週間;約4週間;約5週間;約6週間;約7週間;約8週間;約9週間;約10週間;約11週間;約12週間;約13週間;約14週間;約15週間;約16週間;約17週間;約18週間;約19週間;約20週間;約21週間;約22週間;約23週間;約24週間;約7ヶ月;約8ヶ月;約9ヶ月;約10ヶ月;約11ヶ月;約12ヶ月;約13ヶ月;約14ヶ月;約15ヶ月;約16ヶ月;約17ヶ月;約18ヶ月;約19ヶ月;約20ヶ月;約21ヶ月;約22ヶ月;約23ヶ月;約24ヶ月;約30ヶ月;約3年;約4年、及び約5年が挙げられる。

好ましくは、様々な疾患、障害、及び状態(例えばがん)を処置及び/又は防止する1種又は複数種の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わされる配列番号1の融合タンパク質及びその医薬組成物は、個々の療法の単独での投与と関連する任意の有害作用を最小化するのに役立つ特定の投薬パラメータを利用することによってもたらされる。例として、免疫チェックポイント阻害剤(例えばイピリムマブ)を含むレジメンへの配列番号1の融合タンパク質レジメンの追加は、治療目標を達成するために必要とされる免疫チェックポイント阻害剤の量の減少を可能にし、したがって、ある特定の免疫チェックポイント阻害剤(例えばイピリムマブ)に対する「ブラックボックス」警告を要求するようにFDAに促した重度及び致死的な免疫介在性有害反応を軽減する(か又は取り除きさえする)可能性がある。

処置の適応症
本明細書で説明される組合せ処置方法は、がんの処置に特に好適である。がん細胞は、近くの組織に浸潤することができ、血流及びリンパ系を介して身体の他の部分へ拡散することができる。いくつかの主要な種類のがんが存在し、例えば、癌腫は、皮膚、又は内臓の内側若しくは外側を覆う組織において開始するがんである。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、又は他の結合若しくは支持組織において開始するがんである。白血病は、骨髄等の血液形成組織において開始するがんであり、多数の異常な血液細胞を産生させ、血流に進入させる。リンパ腫は、免疫系の細胞において開始するがんである。

正常細胞が規定の抑制及び統合された単位として振る舞う能力を喪失する場合、腫瘍が形成される。全体として、固形腫瘍とは、嚢胞も液体部分も通例含有しない異常な組織塊である(一部の脳腫瘍は液体で満たされた嚢胞及び中心壊死部を有する)。単一腫瘍は、種々のプロセスが間違って進んだために、その内部に細胞の異なる集団を有する場合さえある。固形腫瘍は良性(がん性ではない)であっても悪性(がん性)であってもよい。異なる種類の固形腫瘍はそれらを形成する細胞の種類に関して命名される。固形腫瘍の例には、肉腫、癌腫、及びリンパ腫がある。白血病(血液のがん)は全体として固形腫瘍を形成しない。

本明細書で説明される組合せ処置レジメンを使用して処置され得る固形腫瘍がんの例としては、膵がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、膀胱がん;前立腺、子宮頸部、胃、子宮内膜、脳、肝臓、卵巣、精巣、頭部、頸部、皮膚(黒色腫及び基底細胞癌を含む)、中皮性裏層、食道、乳房、筋肉、結合組織、肺(小細胞肺癌及び非小細胞癌を含む)、副腎、甲状腺、腎臓、又は骨のがん;神経膠芽腫、中皮腫、胃がん、肉腫、絨毛癌、皮膚基底細胞癌、及び睾丸セミノーマが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい態様において、がんは、子宮頸がん、非小細胞肺がん、腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、膀胱がん、膵がん、黒色腫、リンパ腫、又は胃がんである。より好ましい態様において、がんは、黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部の扁平上皮癌、膀胱がん、腎細胞癌、又は胃癌である。本発明の処置レジメンは、非限定的に、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、進行固形腫瘍、治療的療法を用いて以前に処置されたが以前の療法に抵抗性のままである腫瘍を含む、固形腫瘍を処置するのに特に適している。

また本発明に従って処置され得るがんとしては、とりわけ、急性リンパ芽球性白血病、成人;急性リンパ芽球性白血病、小児;急性骨髄球性白血病、成人;副腎皮質癌;副腎皮質癌、小児;AIDS関連リンパ腫;AIDS関連悪性腫瘍;肛門がん;星細胞腫、小児小脳;星細胞腫、小児脳;胆管がん、肝外;膀胱がん;膀胱がん、小児;骨がん、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;膠芽腫、小児;膠芽腫、成人;脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、成人;脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児;脳腫瘍、小脳星細胞腫、小児;脳腫瘍、脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児;脳腫瘍、上衣腫、小児;脳腫瘍、髄芽腫、小児;脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;脳腫瘍、視路及び視床下部神経膠腫、小児;脳腫瘍、小児(その他);乳がん;乳がん及び妊娠;乳がん、小児;乳がん、男性;気管支腺腫/カルチノイド、小児:カルチノイド腫瘍、小児;カルチノイド腫瘍、消化管;癌腫、副腎皮質;癌腫、島細胞;原発不明癌;中枢神経系リンパ腫、原発性;小脳星細胞腫、小児;脳星細胞腫/悪性神経膠腫、小児;子宮頸がん;小児がん;慢性リンパ性白血病;慢性骨髄性白血病;慢性骨髄増殖性障害;腱鞘の明細胞肉腫;結腸がん;結腸直腸がん、小児;皮膚T細胞リンパ腫;子宮内膜がん;上衣腫、小児;上皮がん、卵巣;食道がん;食道がん、小児;ユーイングファミリー腫瘍;頭蓋外胚細胞腫瘍、小児;性腺外胚細胞腫瘍;肝外胆管がん;眼がん、眼内黒色腫;眼がん、網膜芽細胞腫;胆嚢がん;胃がん;胃がん、小児;消化管カルチノイド腫瘍;胚細胞腫瘍、頭蓋外、小児;胚細胞腫瘍、性腺外;胚細胞腫瘍、卵巣;妊娠性絨毛性腫瘍;神経膠腫、小児脳幹;神経膠腫、小児視路及び視床下部;有毛細胞白血病;頭頸部がん;肝細胞(肝)がん、成人(原発性);肝細胞(肝)がん、小児(原発性);ホジキンリンパ腫、成人;ホジキンリンパ腫、小児;妊娠中のホジキンリンパ腫;下咽頭がん;視床下部及び視路神経膠腫、小児;眼内黒色腫;島細胞癌(膵内分泌);カポジ肉腫;腎がん;咽頭がん;咽頭がん、小児;白血病、急性リンパ芽球性、成人;白血病、急性リンパ芽球性、小児;白血病、急性骨髄球性、成人;白血病、急性骨髄球性、小児;白血病、慢性リンパ性;白血病、慢性骨髄性;白血病、有毛細胞;口唇及び口腔がん;肝がん、成人(原発性);肝がん、小児(原発性);肺がん、非小細胞;肺
がん、小細胞;リンパ芽球性白血病、成人急性;リンパ芽球性白血病、小児急性;リンパ性白血病、慢性;リンパ腫、AIDS関連;リンパ腫、中枢神経系(原発性);リンパ腫、皮膚T細胞;リンパ腫、ホジキン、成人;リンパ腫、ホジキン;小児;リンパ腫、妊娠中のホジキン;リンパ腫、非ホジキン、成人;リンパ腫、非ホジキン、小児;リンパ腫、妊娠中の非ホジキン;リンパ腫、原発性中枢神経系;マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム;男性乳がん;悪性中皮腫、成人;悪性中皮腫、小児;悪性胸腺腫;髄芽腫、小児;黒色腫;黒色腫、眼内;メルケル細胞癌;中皮腫、悪性;転移性原発不明扁平上皮性頸部がん;多発性内分泌腫瘍症候群、小児;多発性骨髄腫/形質細胞新生物;菌状息肉症;骨髄異形成症候群;骨髄性白血病、慢性;骨髄球性白血病、小児急性;骨髄腫、多発性;骨髄増殖性障害、慢性;鼻腔及び副鼻腔がん;上咽頭がん;上咽頭がん、小児;神経芽腫;神経線維腫;非ホジキンリンパ腫、成人;非ホジキンリンパ腫、小児;妊娠中の非ホジキンリンパ腫;非小細胞肺がん;口がん、小児;口腔及び口唇がん;中咽頭がん;骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;卵巣がん、小児;卵巣上皮がん;卵巣胚細胞腫瘍;卵巣低悪性度腫瘍;膵がん;膵がん、小児;膵がん、島細胞;副鼻腔及び鼻腔がん;副甲状腺がん;陰茎がん;褐色細胞腫;松果体及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;下垂体腫瘍;形質細胞新生物/多発性骨髄腫;胸膜肺芽腫;妊娠及び乳がん;妊娠及びホジキンリンパ腫;妊娠及び非ホジキンリンパ腫;原発性中枢神経系リンパ腫;原発性肝がん、成人;原発性肝がん、小児;前立腺がん;直腸がん;腎細胞(腎)がん;腎細胞がん、小児;腎盂及び尿管、移行細胞がん;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫、小児;唾液腺がん;唾液腺がん、小児;肉腫、ユーイングファミリー腫瘍;肉腫、カポジ;肉腫(骨肉腫)/骨の悪性線維性組織球腫;肉腫、横紋筋肉腫、小児;肉腫、軟部組織、成人;肉腫、軟部組織、小児;セザリー症候群;皮膚がん;皮膚がん、小児;皮膚がん(黒色腫);皮膚癌、メルケル細胞;小細胞肺がん;小腸がん;軟部組織肉腫、成人;軟部組織肉腫、小児;原発不明扁平上皮性頸部がん、転移性;胃がん;胃がん、小児;テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児;T細胞リンパ腫、皮膚;精巣がん;胸腺腫、小児;胸腺腫、悪性;甲状腺がん;
甲状腺がん、小児;腎盂及び尿管の移行細胞がん;絨毛性腫瘍、妊娠性;小児の原発部位不明がん;小児の希少がん;尿管及び腎盂、移行細胞がん;尿道がん;子宮肉腫;膣がん;視路及び視床下部神経膠腫、小児;外陰がん;ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;並びにウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の処置レジメンは、リンパ腫、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、肝細胞癌(HCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、小細胞肺がん(SCLC)、頭頸部の扁平上皮癌(SCCHN)、並びに進行固形腫瘍、及び抗がん療法を用いて以前に処置されたが以前の療法に抵抗性のままである腫瘍を含むがこれらに限定されない固形腫瘍を処置するのに特に適している。

医薬組成物
本開示の配列番号1の融合タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤は、対象への投与に好適な1つ又は複数の組成物の形態で存在してもよい。概して、そのような組成物は、配列番号1の融合タンパク質及び/又は免疫チェックポイント阻害剤と、1種又は複数種の薬学的に許容されるか又は生理学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤とを含む「医薬組成物」である。

本発明の医薬組成物は、意図される投与方法又は経路と適合性であるように製剤化され得る;例示的な投与経路は、本明細書に記載される。更に、本開示により企図される疾患、障害、及び状態を処置又は防止するために、医薬組成物は、本明細書で説明される他の治療的に活性な薬剤又は化合物と組み合わせて使用してもよい。

医薬組成物は、典型的に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質及び1種又は複数種の薬学的且つ生理学的に許容される製剤化薬剤を含む。好適な薬学的に許容されるか又は生理学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤としては、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸及び重硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、エチル又はn-プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート)、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、溶媒、充填剤、増量剤、洗剤、緩衝液、ビヒクル、希釈剤、及び/又はアジュバントが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、好適なビヒクルは、ことによると非経口投与のための医薬組成物において一般的な他の材料を補充した、生理食塩水又はクエン酸緩衝食塩水であり得る。中性緩衝食塩水又は血清アルブミンを混合した食塩水は、更なる例示的なビヒクルである。当業者は、本明細書で企図される医薬組成物及び剤形において使用することができる様々な緩衝液を容易に認識するであろう。典型的な緩衝液としては、薬学的に許容される弱酸、弱塩基、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例として、緩衝液成分は、水溶性物質、例えば、リン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、及びそれらの塩であってもよい。許容される緩衝剤としては、例えば、トリス緩衝液、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、及びN-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-アミノプロパンスルホン酸(TAPS)が挙げられる。

医薬組成物を製剤化した後、それを液剤、懸濁剤、ゲル、エマルション、固体、又は脱水若しくは凍結乾燥粉末として滅菌バイアルに保存することができる。そのような製剤は、直ちに使用できる形態、使用前に再構成を必要とする凍結乾燥形態、使用前に希釈を必要とする液体形態、又は他の許容される形態のいずれかにおいて保存することができる。

好ましくは、医薬組成物は単回使用容器(例えば、単回使用バイアル、アンプル、シリンジ、又は自動注射器(例えばEpiPen(登録商標)と同様の))において提供されるが、他の実施形態では多回使用容器(例えば多回使用バイアル)が提供される。任意の薬物送達装置、例えば、その全てが当業者に周知である植込み体(例えば植込型ポンプ)、並びにカテーテルシステム、緩徐注射ポンプ及びデバイスが、IL-10を送達するために使用することができる。一般に皮下又は筋肉内投与されるデポ注射剤もまた、本明細書に開示されるポリペプチドを規定の時間期間にわたって放出するために利用することができる。デポ注射剤は通例固体型又は油性のいずれかであり、全体として、本明細書に記載される製剤成分のうちの少なくとも1つを含む。当業者はデポ注射剤の可能性のある製剤及び使用に精通している。

医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、本明細書で言及される好適な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、例えば1,3-ブタンジオール中の液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤であり得る。用いられ得る許容される希釈剤、溶媒、及び分散媒としては、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液、CREMOPHOR EL(商標)(BASF社、Parsippany、N.J.)、又はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール)、並びにそれらの好適な混合物が挙げられる。加えて、滅菌固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含むいかなる無刺激固定油も用いることができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸には注射剤の調製における用途がある。特定の注射用製剤の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤(例えばモノステアリン酸アルミニウム又はゼラチン)を含めることによって達成することができる。

医薬組成物は、経口使用に好適な形態で、例えば、錠剤、カプセル、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末若しくは顆粒、エマルション、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ剤、液剤、マイクロビーズ、又はエリキシル剤として存在してもよい。経口使用に意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造について当該技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練され且つ味の良い調製物を提供するために、例えば、甘味料、香味料、着色剤、及び防腐化剤等の1種又は複数種の薬剤を含有してもよい。錠剤、カプセル等は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム;造粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、又はアカシア;並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。

経口投与に好適な錠剤、カプセル等はコーティングしなくてもよく、或いは胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させる公知の技法によりコーティングしてそれによって作用の維持を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を用いてもよい。また、錠剤、カプセル等を当該技術分野において公知の技法によりコーティングして、放出制御のための浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。追加の薬剤としては、投与された組成物の送達を制御するための、生分解性又は生物適合性粒子又は重合物質、例えば、ポリエステル、ポリアミン酸、ハイドロゲル、ポリビニルピロリドン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、エチレン-酢酸ビニル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン、又はラクチド/グリコリドコポリマー、ポリラクチド/グリコリドコポリマー、又はエチレン酢酸ビニルコポリマーが挙げられる。例えば、経口剤は、コアセルベーション技法によって又は界面重合によって調製したマイクロカプセル中に、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチンマイクロカプセル又はポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルの使用により封入してもよく、或いはコロイド状薬物送達系に封入してもよい。コロイド分散系としては、高分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェア、マイクロビーズ、並びに脂質ベースの系、例えば水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、及びリポソームが挙げられる。上記に言及する製剤の調製のための方法は、当業者に明らかであろう。

また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン、又は微結晶セルロースと混合されている硬ゼラチンカプセルとして提示してもよく、或いは、有効成分が水又は油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示してもよい。

水性懸濁剤は、その製造に好適な賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル-ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム;分散又は湿潤剤、例えば、天然ホスファチド(例えばレシチン)、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合物(例えばポリオキシ-ステアリン酸エチレン)、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合物(例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合物(例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート)であってもよい。また、水性懸濁剤は、1種又は複数種の防腐剤を含有してもよい。

油性懸濁剤は、有効成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナッツ油等の植物油中、又は液体パラフィン等の鉱油中に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に記載されるもの等の甘味料、及び香味料を、味の良い経口調製物を提供するために添加してもよい。

水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び1種又は複数種の防腐剤と混合した有効成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、本明細書で例示されている。

また、医薬組成物は、水中油エマルションの形態で存在してもよい。油相は、オリーブ油若しくは落花生油等の植物油、又は液体パラフィン等の鉱油、又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガム又はトラガカントガム;天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸由来のエステル又は部分エステル;ヘキシトール無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート;並びに部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。

また、植込み体、リポソーム、ハイドロゲル、プロドラッグ、及びマイクロカプセル化送達系を含む放出制御製剤等の製剤は、迅速な崩壊又は身体からの除去に対して組成物を保護するための担体を含んでもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を、単独で又は蝋と組み合わせて用いてもよい。

坐剤は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体でありそれゆえ直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に従う使用に好適な医薬組成物は、現在公知の又は未来に開発されるあらゆる形式(例えば、鼻内又は吸入使用のためのスプレイ)であり得る。

製剤中の配列番号1の融合タンパク質又は免疫チェックポイント阻害剤の濃度は、大きく変更することができ(例えば、質量で約0.1%未満、通例約2%又は少なくとも約2%から最大20%～50%又はそれ以上)、通例、例えば選択される特定の投与方法に従って、液量、粘度、及び対象に基づく因子に主に基づいて選択される。

補完的組合せ療法/追加の治療剤
また、配列番号1の融合タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤との組合せ療法と更に組み合わせた他の抗がん処置レジメンが、がんの処置のための更なる組合せ療法としての使用に企図される。他の抗がん処置レジメンは、他の治療免疫療法、例えば、養子細胞移入レジメン、抗原特異的ワクチン接種、DNA修復タンパク質の阻害(例えば核酵素ポリ(アデノシン5'-ジホスホ-リボース)ポリメラーゼの阻害剤[「ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ」PARP阻害剤])、及び2種以上の免疫チェックポイント阻害分子との組合せを含む。

本発明の方法は、他の治療剤及び/又は抗がん剤と更に組み合わせてもよい。好ましくは、治療剤及び/又は抗がん剤は抗体である。好ましくは、治療剤は治療タンパク質である。好ましくは、治療剤は低分子である。好ましくは、抗がん剤は抗原である。好ましくは、治療剤は細胞の集団である。好ましくは、治療剤は治療抗体である。好ましくは、治療剤は別の細胞毒性剤及び/又は化学療法剤である。「細胞毒性剤」という用語は、本明細書で使用する場合、細胞の機能を阻害若しくは防止する、及び/又は細胞死若しくは破壊を引き起こす物質を指す。「化学療法剤」にはがんの処置に有用な化学化合物が含まれる。

任意のそのような追加の組合せ療法において、様々な追加の治療剤は、しばしば配列番号1の融合タンパク質及び/又は免疫チェックポイント阻害剤とは異なる作用機構を有する。そのような追加の組合せ療法は、薬剤のうちの1種又は複数種の用量の更なる低減を可能にし、それによって薬剤のうちの1種又は複数種と関連付けられる有害作用を低減又は除去することによって、とりわけ有益であり得る;更に、そのような追加の組合せ療法は、根底にある疾患、障害、又は状態に対して相乗的治療効果又は予防効果を有することがある。

好ましくは、配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の治療剤の各々は、別々の剤形に存在してもよく、組み合わせた剤形に存在してもよい。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び補助的な薬剤(例えば化学療法剤)は、逐次的に投与又は適用される。しかしながら、治療剤のうちの1種又は複数種を逐次的に投与する一方で、1種又は複数種を同時に投与してもよい。配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の治療剤が逐次的に投与されるか、同時に投与されるか、又はその一部の変形により投与されるかに関わらず、それらは本開示の目的のための補助的な組合せ療法として投与されると考えられる。

状況下で許容され、適切であり、又は最適であり得る追加の組合せ療法についてあらゆる可能な投薬レジメンが好ましい。本明細書中以下に説明されるレジメンは、例示であり、排他的ではない。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の治療剤による処置をある期間にわたり維持する。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の治療剤による処置をある期間にわたり低減又は継続する(例えば、対象が安定である場合)。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤による処置を一定の投薬レジメンで維持しながら、追加の治療剤による処置を低減又は中断する(例えば、対象が安定である場合)。好ましくは、補助的な薬剤による処置を低減又は中断し(例えば、対象が安定である場合)、配列番号1の融合タンパク質による処置を低減し(例えば、より低用量、より低頻度の投薬、又はより短い処置レジメン)、免疫チェックポイント阻害剤による処置を一定の投薬レジメンで維持する。好ましくは、追加の治療剤による処置を低減又は中断し(例えば、対象が安定である場合)、配列番号1の融合タンパク質による処置を低減し(例えば、より低用量、より低頻度の投薬、又はより短い処置レジメン)、免疫チェックポイント阻害剤による処置を一定の投薬レジメンで維持する。好ましくは、免疫チェックポイント阻害剤による処置を低減又は中断しながら(例えば、対象が安定である場合)、追加の治療剤及び配列番号1の融合タンパク質による処置を一定の投薬レジメンで維持する。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質による処置を低減又は中断しながら(例えば、より低用量、より低頻度の投薬、又はより短い処置レジメン)、追加の治療剤及び免疫チェックポイント阻害剤による処置を一定の投薬レジメンで維持する。他の投薬レジメンの特定及び使用は、当業者に明らかであろう。

本発明は、がん、腫瘍、又は前がん性若しくはがん関連疾患、障害、又は状態を処置及び/又は防止するための追加の治療剤(例えば化学療法剤)の使用を提供する。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド;アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、及びウレデパ;エチレンイミン及びメチラメラミン(methylamelamine)、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミン;ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin)、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;副腎皮質ホルモン抑制薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビスアントレン;エダトレキセート;デホファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジクオン;エフロルニチン;酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2-エチルヒドラジド(2-ethylhydrazide);プロカルバジン;ラゾキサン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(Ara-C);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル;クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;プラチナ及びプラチナ配位化合物、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン;並びに上記の薬剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

また、化学療法剤には、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する抗ホルモン剤が含まれ、例えば、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性4(5)-イミダゾール、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、オナプリストン、及びトレミフェン;並びに抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリン;並びに上記の薬剤のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。好ましくは、組合せ療法は、ホルモン又は関連するホルモン剤の投与を含む。

本明細書で説明されるがん性状態の処置又は防止において有用な任意の他の薬剤、例えば、非限定的に、サイトカイン、例えばIL-2、若しくはサイトカインアンタゴニスト、例えばIL-12、INFα、又は抗上皮増殖因子受容体、放射線療法、別の腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体と毒素との複合体、T細胞アジュバント、骨髄移植、又は抗原提示細胞(例えば樹状細胞療法)は、補助的薬剤として企図される。ワクチン(例えば、可溶性タンパク質として又はタンパク質をコードする核酸として)もまた、本明細書で提供される。

組換え産生
好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は組換え技法を使用して産生される。融合タンパク質は、任意の好適な構築物、及び原核細胞又は真核細胞、例えばそれぞれ細菌(例えば大腸菌)又は酵母宿主細胞であり得る任意の好適な宿主細胞を使用して、細胞内タンパク質又は分泌タンパク質として産生することができる。宿主細胞として使用することができる真核細胞の他の例としては、昆虫細胞、哺乳動物細胞、及び/又は植物細胞が挙げられる。哺乳動物宿主細胞が使用される場合、哺乳動物宿主細胞としては、ヒト細胞(例えば、HeLa、293、H9、及びJurkat細胞)、マウス細胞(例えば、NIH3T3、L細胞、及びC127細胞)、霊長類細胞(例えば、Cos1、Cos7、及びCV1)、並びにハムスター細胞(例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞)を挙げることができる。

ポリペプチドの発現に好適な様々な宿主-ベクター系は、当技術分野で公知の標準的な手順に従って用いることができる。例えば、Sambrookら、1989 Current Protocols in Molecular Biology、Cold Spring Harbor Press社、New York;及びAusubelら、(1995) Current Protocols in Molecular Biology、編、Wiley and Sons社を参照のこと。遺伝子材料の宿主細胞への導入のための方法としては、例えば、形質転換、電気穿孔、コンジュゲーション、リン酸カルシウム法等が挙げられる。移入のための方法は、導入されるポリペプチドコード核酸の安定した発現を実現するように選択され得る。ポリペプチドコード核酸は、遺伝性エピソーム要素(例えばプラスミド)として提供することもゲノム的に組み込むこともできる。目的のポリペプチドの産生における使用に適切な様々なベクターは市販されている。

ベクターは、宿主細胞において染色体外維持を実現することも宿主細胞ゲノムへの組込みを実現することもできる。発現ベクターは、転写及び翻訳制御配列を提供し、コード領域が転写開始領域並びに転写及び翻訳終結領域の転写抑制下で作動可能に連結する場合、誘導発現又は恒常的発現を実現することができる。全般に、転写及び翻訳制御配列としては、これらに限定されないが、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始及び停止配列、翻訳開始及び停止配列、並びにエンハンサー又はアクチベーター配列を挙げることができる。プロモーターは、構成的又は誘導性のいずれであってもよく、強力な構成的プロモーター(例えばT7)であってもよい。

発現構築物は全体として、目的のタンパク質をコードする核酸配列の挿入を可能にする簡便な制限部位がプロモーター配列付近に位置している。発現宿主において機能する選択マーカーが、ベクターを含有する細胞の選択を容易にするために存在してもよい。更に、発現構築物は追加の要素を含むことができる。例えば、発現ベクターは1つ又は2つの複製系を有することができ、それにより生物、例えば、発現のための哺乳動物又は昆虫細胞、並びにクローニング及び増幅のための原核宿主における維持が可能となる。加えて、発現構築物は形質転換した宿主細胞の選択を可能にする選択マーカー遺伝子を含有することができる。選択可能な遺伝子は当技術分野で周知であり、使用される宿主細胞に応じて異なり得る。

タンパク質の単離及び精製は当技術分野で公知の方法に従って遂行することができる。例えば、タンパク質は、恒常的に及び/若しくは誘導時にタンパク質を発現するように遺伝子改変された細胞の溶解物から、又は免疫親和性精製による合成反応混合物から単離することができ、単離は、全体として、試料を抗タンパク質抗体と接触させる工程、洗浄して非特異的に結合した物質を除去する工程、及び特異的に結合したタンパク質を溶出する工程を伴う。単離したタンパク質は、透析、及びタンパク質精製に通常用いられる他の方法によって更に精製することができる。一実施形態では、タンパク質は、金属キレートクロマトグラフィー法を使用して単離することができる。タンパク質は単離を容易にする改変を含有してもよい。

配列番号1の融合タンパク質は、実質的に純粋な又は単離された形態(例えば他のポリペプチドを含まない)で調製することができる。ポリペプチドは、存在し得る他の成分(例えば他のポリペプチド又は他の宿主細胞成分)に比べてポリペプチドが濃縮されている組成物に存在し得る。例えば、精製融合タンパク質は、他の発現したタンパク質を実質的に含まない、例えば、約90%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、又は約1%未満である組成物に存在するように提供することができる。

好ましくは、配列番号1の融合タンパク質は生物学的組換え発現系を使用して産生することができ、典型的には、細胞に配列番号1の融合タンパク質をコードする鋳型を含有するDNAベクターをトランスフェクトする工程、並びに次いで細胞を、融合タンパク質を転写及び翻訳するように培養する工程を伴う。典型的には、次いで、細胞を溶解して、発現したタンパク質をその後の精製のために抽出する。原核生物と真核生物のin vivoタンパク質発現系の両方は使用に好適である。好ましくは、配列番号1の融合タンパク質はCHO細胞において産生される。

キット
投与のために製剤化される配列番号1の融合タンパク質、及び任意選択で任意の他の化学療法剤又は抗がん剤を含むキットもまた提供される。キットは全体として、以下に記載されるように様々な構成要素を収容する物理的構造体の形態であり、例えば上に記載した方法を実施するのに利用することができる。キットは、対象への投与に好適な医薬組成物の形態であり得る配列番号1の融合タンパク質(例えば滅菌容器において提供される)を含むことができる。

医薬組成物は、直ちに使用できる形態で提供されても、例えば投与前に再構成又は希釈を必要とする形態で提供されてもよい。組成物が使用者による再構成を必要とする形態である場合、キットはまた、配列番号1の融合タンパク質と一緒又は別個に包装される緩衝液、薬学的に許容される賦形剤等を含み得る。組合せ療法(例えば、配列番号1の融合タンパク質及び免疫チェックポイント阻害剤が企図される場合、キットは数種類の薬剤を別個に含有しても、それらがキットにおいて既に組み合わされていてもよい。同様に、追加の補完療法が必要とされる場合(例えば、配列番号1の融合タンパク質、免疫チェックポイント阻害剤、及び追加の補完療法又は薬剤)、キットは数種類の薬剤を別個に含有しても、2種類以上の薬剤がキットにおいて既に組み合わされていてもよい。

本発明のキットは、収容される構成要素を適切に維持するために必要な条件(例えば冷蔵又は冷凍)に合わせて設計することができる。キットは、キット中の構成要素の識別情報及び使用のための説明書(例えば、投薬パラメータ、有効成分の臨床薬理学、例えば、作用機序、薬物動態及び薬力学、有害作用、禁忌等)を含むラベル又は添付文書を含有することができる。

キットの各構成要素は個々の容器に封入することができ、様々な容器の全ては単一のパッケージに収めることができる。ラベル又は文書には製造者情報、例えばロット番号及び使用期限を含めることができる。ラベル又は添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造体と一体化されていても、物理的構造体に別個に含有されていても、キットの構成要素(例えば、アンプル、シリンジ、又はバイアル)に添付されていてもよい。

ラベル又は文書としては、コンピュータ可読媒体、例えば、ディスク(例えば、ハードディスク、カード、メモリーディスク)、光学ディスク、例えば、CD若しくはDVD-ROM/RAM、DVD、MP3、磁気テープ、又は電子記憶媒体、例えばRAM及びROM、又はこれらのハイブリッド、例えば、磁気/光記憶媒体、FLASHメディア、若しくはメモリー型カードを更に挙げることができる、或いはラベル又は文書はこれらに組み込むことができる。一部の実施形態では、実際の説明書はキットに存在せず、例えばインターネットサイトを介して離れた供給源から説明書を取得するための手段が提供される。

以下の実施例は例示のために提供し、請求される本発明を限定するものとはいかなるようにも解釈されるべきでない。

(実施例1)
研究デザインION研究

要約:
本フェーズ2多施設治験臨床研究は、進行した又は再発性の頭頸部扁平上皮がんを有し、抗PD-(L)1抗体処置で完全奏効を達成しなかった患者において、抗PD-1療法であるKEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質についての奏効率を見積もるために設計される。副次的目的としては、進行した又は再発性の頭頸部扁平上皮がんを有し、ペムブロリズマブと組み合わせた配列番号1の融合タンパク質による処置を受けている患者の奏効期間、無増悪生存期間、無増悪期間、及び全生存の評価が挙げられる。探索目的としては、本臨床研究は、1対の腫瘍生検を使用して腫瘍微小環境を評価して、配列番号1の融合タンパク質の添加への応答について潜在的予測バイオマーカーを評価するものである。

目的:
主要:
・頭頸部の扁平上皮癌(HNSCC)を有し、以前に抗プログラム細胞死タンパク質1(抗PD-1)又は抗プログラム細胞死リガンド1(抗PD-L1)(以後PD-[L]1と称する)療法を受けているが、完全寛解(CR)を達成していない患者において、ペムブロリズマブと組み合わせた配列番号1の融合タンパク質についての奏効率を見積もること。主要目的は、以下の2群について評価される:
- 群1:固形腫瘍における応答評価規準(RECIST)v1.1規準により12週間以上の安定(SD)として定義されるSDを有する患者、又は以前の抗PD-(L)1療法について更なる腫瘍サイズの低減若しくは応答を8週間以上有しない部分奏効(PR)を有する(すなわち、PR且つ更なる改善なし)患者;
- 群2:抗PD-1療法の8週間以上後に抗PD-(L)1療法への以前の応答を有しない進行(PD)を有する患者、又はSD若しくはPRの最良効果の以前の達成後且つ、抗PD-(L)1療法の8週間以上後に現在PDを有する患者。

副次:
・進行した又は再発性のHNSCCを有し、ペムブロリズマブ及び配列番号1の融合タンパク質を受けている患者の奏効期間(DOR)、無増悪生存期間(PFS)、無増悪期間(TTP)、及び全生存(OS)を評価すること;
・ペムブロリズマブ及び配列番号1の融合タンパク質の安全性及び忍容性を評価すること。

探索:
・抗PD-(L)1による治療についてCRを達成することに失敗している患者からの処置前生検の評価により、配列番号1の融合タンパク質の添加に応答する可能性のある1サブセットの患者を特定することができるかどうかを評価すること;
・組合せ療法期間中の二次生検が、配列番号1の融合タンパク質の添加への応答又は失敗を予測するような腫瘍の変化を特定し得るかどうかを評価すること。

方法論:
これは、進行した、再発性及び/又は転移性HNSCCを有し、抗PD-(L)1抗体による処置中でCRを達成していない患者において、ペムブロリズマブと組み合わせた配列番号1の抗腫瘍有効性を評価するための多施設フェーズ2非盲検治療研究である。

治験薬、投与量、期間、及び投与様式:
配列番号1の融合タンパク質製剤は、IV注入用の滅菌した、白色～オフホワイトの、凍結乾燥粉末である。各使い捨てバイアルは、2mgの配列番号1の融合タンパク質を送達するために2.28mgを含有する。指示通り再構成すると、各1mLは、1mgの配列番号1の融合タンパク質を透明な無色の液体として含有する。配列番号1の融合タンパク質製剤中に含まれる賦形剤は、クエン酸一水和物、米国薬局方-国民医薬品集(USP-NF);クエン酸ナトリウム三塩基酸二水和物、USP-NF;スクロース、USP-NF;及びポリソルベート20、USP-NFである。配列番号1の融合タンパク質製剤は、2℃～8℃(36°F～46°F)で保存及び冷蔵しなければならない。配列番号1の融合タンパク質製剤は、凍結乾燥材料の再構成のための注射用滅菌水、USPを伴う。ポリソルベート20を含有する希釈剤が使用のために別に備えられている。再構成した配列番号1の融合タンパク質を、各処置周期の第1週の間、30分のIV注入により1日1回連続5日間投与する。

配列番号1の融合タンパク質は、ペムブロリズマブ注入完了の60～90分後に開始する注入により投与するべきである。ペムブロリズマブは、200mg Q3Wの用量で30分間にわたるIV注入として、患者が臨床的利益(すなわち、客観的奏効又はSD)を得ており且つ治療に耐容性でもある限り最長で1年間投与するべきである。

研究期間:
本研究は、28日間のスクリーニング期間、処置期間、及び30日間の処置後追跡調査からなる。処置期間は少なくとも5回の3週周期からなり、これは最長で1年のスクリーニングの間反復してもよい。

統計方法:
全ての適用可能なパラメータについて、記述統計を行う。

有効性:
処置への応答は、固形腫瘍における応答評価規準v1.1(RECIST 1.1)及び免疫関連応答規準(Irecist)の両方を使用して評価される。客観的に測定可能な疾患を有する患者については、治療への応答、DOR、PFS、及びOSを計算する。

主要有効性エンドポイントを、有効性評価可能な集団(全ての患者が少なくとも1用量の両方の被験薬を受けた)において、各群別々に及び全体として評価する。配列番号1の融合タンパク質を伴う継続される抗PD-1療法後の客観的改善率を、記述統計により群ごとに(群1及び群2)及び集団全体で要約する。正確二項検定を使用した客観的奏効の分析を、各群について別々に及び全体として行う;95%信頼区間を報告する。

副次的有効性エンドポイントを、有効性評価可能な集団(群1及び群2)において評価する。

DOR及びTTPを群ごと及び全体として計算し、要約する。カプラン・マイヤー(KM)手法を使用して、PFS及びOS曲線を群ごと及び全体としてプロットする。PFS及びOSについての生存期間中央値(適宜)及びその95%CIを報告する。KM手法を使用して、6及び12ヶ月でのPFS及びOS率を見積もる。

客観的奏効率を、4つのコホートの各々について要約する。

標的病巣におけるベースラインからの変化の割合を群ごと及び全体として要約する。

研究の理論的根拠
ニボルマブ及びペムブロリズマブの臨床研究は、再発性転移性プラチナ製剤経験済みHNSCC集団において抗腫瘍活性を実証し、抗PD-1療法による有効性、活性、及び利益を確立したが、奏効率は低いままであり、再発するか又はCRを達成することに失敗する患者数は85%又はそれ以上という大多数のままである。HNSCCを有する患者は、この疾患による凄まじい病的状態及び死亡率を有し、あらゆる単一薬剤化学療法の有効性は低いままであり、抗PD-1療法に失敗するこの集団において証明された救出選択肢はないので、抗PD-1療法への応答を向上、改善、又は回復させる新規療法又は有効な組合せ免疫療法を発見することについて非常に高い、未だ対処されていない要求が存在している。

本研究は、直近の処置として以前の抗PD-1抗体療法(ペムブロリズマブ又はニボルマブ)を受けている患者、又は進行中の現在の抗PD-1抗体療法を受けており、CRを達成していない患者を登録する。プログラム細胞死タンパク質1:プログラム細胞死リガンド1(PD-L1)(以後PD-[L]1と称する)阻害剤は、事実上どの組織学的タイプのがんの小サブセットにおいても有効であるが、それにもかかわらずほとんどの処置された患者は、利益を享受できていない。更に、応答する腫瘍の多くが、結局は再発する。それゆえ、近い将来、抗PD-(L)1療法中に安定(SD)を有するか又は進行する患者は、米国における患者の最大の単一カテゴリーになり得る可能性が高い。HNSCCを有する192人の患者において行われた単一薬剤ペムブロリズマブのKEYNOTE-012研究の長期追跡調査分析において、客観的奏効率は18%であった(95% CI、13%～24%)(Mehraら、2018、Br. J. Cancer. 119(2):153～159)。奏効を達成した患者のサブセットのうち、最良効果までの時間中央値は2ヶ月であった(範囲、2～17ヶ月)。したがって、ペムブロリズマブ単独療法処置による8週間の期間後、ペムブロリズマブ単独療法を継続した場合、元の集団のおよそ9%、又はまだ応答していない残りの集団のおよそ10%は、新規奏効を経験することが予測され得る。配列番号1の融合タンパク質では単独療法抗PD-(L)1による奏効と比較して奏効が増大し得る場合、このことは配列番号1の融合タンパク質と免疫チェックポイント遮断との組合せを使用する方策の、HNSCC及び他の悪性腫瘍のための第1選択組合せ免疫療法としての更なる開発を支持し得る。

抗PD1又は抗PD-LによるPD-(L)1阻害について完全寛解を達成していない患者において腫瘍の特徴を識別することは不可欠である。したがって、処置前生検が指示される。現在、抗PD-1に応答する可能性の最も高い腫瘍は、多数の突然変異を有し、したがって免疫原性エピトープを潜在的に含有する異常なタンパク質、及び異常なタンパク質を認識することができるT細胞の浸潤を有する腫瘍である。腫瘍の抗PD-1への応答不全の機構としては、まだ包括的には明確にされていないが、浸潤したCD8+T細胞が不十分であること、浸潤CD8+T細胞から分泌されるインターフェロン(IFN)-γによるPD-L1誘導の不足、細胞傷害性分子への腫瘍応答の不足、アポトーシスの不全、腫瘍微小環境(TME)における抑制性細胞及び分子の存在、並びに血管性又は間質性因子により媒介される機構障壁が挙げられる。多くの更なる重複及び非重複不全機構が存在する可能性がある。おそらく、一部の不全機構は、配列番号1の融合タンパク質により救済されるであろう(例えば、CD8+T細胞のTMEへの動員)が、一部は救済されないであろう)。

各機構の頻度又は割合を仮定することは現在可能ではないが、私たちは、治療前及び治療中の参加者からの生検は、不全機構とされている機構への洞察を提供するか、又は将来の研究デザインの基礎を提供する仮説の生成を成功させると考える。

配列番号1の融合タンパク質の添加が、腫瘍を有する、抗PD-1処置に応答しない患者に寛解を誘導することができるかどうかの評価は、研究の本質的な目的である。配列番号1の融合タンパク質が腫瘍内のNK細胞及びT細胞の数を変更するかどうかを理解することもまた、重要である。したがって、第2週中(第1周期[C]、第12日目[D]、又はC1D8～C1D19の任意の時間)に処置後(二次)生検を収集する。

研究集団は、進行した又は再発性のHNSCCを有し、以前の抗PD-(L)1療法中に抵抗性且つ進行性であるか、又は抗PD-1療法への応答若しくは腫瘍寛解を8週間超達成することに失敗している患者を、ペムブロリズマブと組み合わせた配列番号1の融合タンパク質を受けるように指定する。この集団の患者は、以下の通りである:

群1(コホート1及び2)は、現SD(少なくとも12週間)又は部分奏効(PR)を有し、更なる腫瘍サイズの低減又は応答を8週間以上の間有しない(すなわち、PR及び更なる改善なし)全ての患者からなる。

群2(コホート3及び4)は、進行(PD)を有し、抗PD-(L)1療法への以前の応答を抗PD-(L)1の8週間以上後に有しないか、又はSD若しくはPRの最良効果の以前の達成後且つ抗PD-(L)1療法の8週間以上後に現PDを有する患者からなる。

HNSCCは、この処置困難患者集団には有効な治療選択肢がなく、未だ対処されていない高い要求により、以下のいくつかの理由のために例示的ながんとして選択した:1)以前のプラチナ製剤経験済み再発性又は転移性HNSCCについてのペムブロリズマブの実証された有効性及び最近の承認、2)ある割合の患者における容易に利用可能な腫瘍部位での連続生検の容易さ、及び3)配列番号1の融合タンパク質とペムブロリズマブとの組合せへの応答が容易且つ簡単に評価可能であること。しかしながら、有効性又は応答が観察された場合、組合せは多くの様々ながんにおいて試験され得る。

本研究は、臨床現場、医療モニタリング、及び検査分析業務の監督及び管理に関連するがこれらに限定されない活動を行うがん免疫ネットワーク(ION)との共同研究により行われる。

用量選択
ペムブロリズマブ
200mg Q3Wのペムブロリズマブ用量は、HNSCCを有する患者の処置に承認されている用量である(Keytruda USPI)。

配列番号1の融合タンパク質
本研究の全ての患者に、配列番号1の融合タンパク質を3μg/kgの一日用量で各3週処置周期の第1週の1～5日目に連続5日間与える。

配列番号1の融合タンパク質のヒト初回投与(FIH)臨床研究が開始され、現在進行中である。この研究は、進行した固形腫瘍を有し、臨床的利益を提供することが公知の治療に抵抗性又は不耐性である患者において行われている。患者に配列番号1を30分間の静脈内(IV)注入により毎日5日間投与し、続いて処置中止期間とし、これらを反復周期で行う。

14日間である第1の処置周期中を除いて、投薬を21日毎に反復する。FIH研究において0.1～3.0μg/kg/日の配列番号1の融合タンパク質を受けている研究参加者からの暫定的データは、Tregに対する最小且つ非用量依存的効果を伴って、配列番号1の融合タンパク質への全身曝露の用量比例増大、並びに循環NK細胞及びCD8+T細胞の用量依存的増大を示した。3μg/kgの用量レベル(n=8)におけるグレード3発熱性好中球減少症及びグレード3低アルブミン血症のそれぞれ1回の事例は、用量制限毒性(DLT)のプロトコール規定を満たした。その後、DLT規定は修正されて、DLT規準が緩和され、用量上昇の継続が許容された。

3μg/kgの配列番号1の融合タンパク質の予測された薬理学的効果と都合のよい忍容性との組合せにより、組合せ療法におけるこの用量の評価が支持される。

全体的な研究デザイン及び計画
本研究は、進行した、再発性の及び/又はHNSCCを有し、抗PD-(L)1抗体(ペムブロリズマブ又はニボルマブ)による処置中でCRを達成していない患者において、ペムブロリズマブと組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の抗腫瘍有効性を評価する。

本研究は、IONとの共同研究による多施設フェーズ2非盲検治療研究である。患者は、研究への登録前に抗PD-(L)1療法を受けていなければならない。研究への登録後に、配列番号1の融合タンパク質及びペムブロリズマブを、進行した、再発性の、及び/又は転移性のHNSCCを有し、抗PD-(L)1療法を受けており、現在の応答が以下の通りである4コホートの患者に投与する:
・コホート1:RECIST規準により12週間以上のSDとして定義されるSD;
・コホート2:更なる腫瘍サイズの低減若しくは応答を8週間以上有しないPR(すなわち、PR且つ更なる改善なし);
・コホート3:抗PD-(L)1療法への以前の応答を抗PD-(L)1の8週間以上後に有しないPD、又は
・コホート4:SD若しくはPRの最良効果の以前の達成後且つ抗PD-(L)1療法の8週間以上後の現PD。

患者に、配列番号1の融合タンパク質とペムブロリズマブとの組合せを投与する。単純化するために、4コホートの患者を組み合わせて2アームにする:
・群1は、現SD又はPRを有し(コホート1及び2)、進行していないか又は腫瘍サイズの低減を更に実証していない全ての患者からなる。
・群2は、PDを有する患者(コホート3及び4)からなる。

スクリーニング手順が完了した後且つ組合せレジメンの最初の投与前の研究登録時に、限定的なペムブロリズマブ有効性又は抗PD-1/配列番号1の融合タンパク質の組合せへの潜在的応答を有し得る腫瘍を有する患者を特定する努力として各患者の腫瘍特徴を評価するために、ベースライン腫瘍生検が必要とされる。腫瘍を、腫瘍浸潤T細胞及び他の白血球の量及び特徴について、並びにPD-L1発現の定量的評価、応答又は応答不足と相関する遺伝子シグネチャについて評価し、配列決定して、T細胞標的に働き得る非同義遺伝子突然変異の数を決定する。

また、配列番号1の融合タンパク質の処置レジメンへの添加がTMEを変更するかどうか、及び組合せに応答しやすくなっている治療において何が変化しているか(免疫薬力学)を評価するために、C1D12において又はC1D8～C1D19の任意の時間において患者に処置後(二次)生検を行う。

研究では、群1及び2についてそれぞれ、19人及び12人の評価可能な患者を登録することを計画する。各群内の各コホートに登録される患者の数は、患者の以前の処置への応答に基づいて登録時に決定する。特定の目的のコホートを1群当たり最高で患者50人まで拡張する可能性がある。

ペムブロリズマブを、200mg均一用量IV Q3Wの標準レジメンに従って投与する。配列番号1の融合タンパク質を、各3週処置周期の第1週の1～5日目に毎日連続5日間与えられる3μg/kgの毎日の用量でIV投与する。

配列番号1の融合タンパク質は、毒性が発揮されるまで継続してもよい。配列番号1の融合タンパク質が原因である毒性が発生した場合、ペムブロリズマブ及び配列番号1の融合タンパク質の両方の投薬は保留される。投薬保留規準を満たすAEからの回復後、患者は、医療モニターからの療法指導により次の周期において全用量のペムブロリズマブ及び全用量又は低減した用量の配列番号1の融合タンパク質を再開してもよく、研究を中止してもよい。ペムブロリズマブは、停止規準が確認されるまでQ3Wで継続する;ペムブロリズマブの用量改変は許容されない。3μg/kg/日から1μg/kg/日への配列番号1の融合タンパク質の用量低減は許容され得る。

処置に応答する腫瘍を有する患者は、以下のときまで継続する:
・進行が起こったことが確認されたとき(ION及びAlkermes社の医療モニターとの同意の上で、治療に耐性を示しており、臨床的利益を受けている患者は、研究に最長で1年間留まることが許容され得る);
・許容されない毒性が発生するまで;
・中断についての他の規準が発生したとき。

安全性及び忍容性を、標準の有害事象共通用語規準(CTCAE)v5.0規準を使用して評価及び報告する。研究の研究責任者(PI)、参加施設のPI、ION協力センターのPI及びスタッフ、並びにAlkermes社の代理人により、安全性がモニターされる。参加者を含む安全性審査委員会(SRC)、ミーティング頻度、及び専門家会議が発動され得る規準についての詳細は、SRC憲章に記載されている。

観察された許容されないAEが、ペムブロリズマブ及び/又は配列番号1の融合タンパク質の公知の毒性の典型的なものである場合、以下の対応が考えられる:(1)毒性の可能性を減少させるためにプロトコール適格必要条件を改訂する、(2)用量若しくはスケジュールを改変する、又は(3)本研究の患者が致命的な疾患を有し、且つ他の処置選択肢がほとんどないことを推定して設計された場合、研究を進めることを許容する。この状況では、リスク/ベネフィット比を評価する必要がある。

予測できない、許容されないAEが、配列番号1の融合タンパク質とペムブロリズマブとの同時投与に関連すると考えられる場合、PI、参加施設のPI、ION協力センターのPI及びスタッフ、並びにAlkermes社の代理人は、毒性の可能性を減少させるためにプロトコール適格必要条件を改訂することを考慮するか、又は本集団についてのリスク/ベネフィット比を設けて設計された場合、研究を進めることを許容することを考え得る。

研究デザイン図を、図2及び図3に示す。

腫瘍画像化及び疾患の評価
本研究の目的のために、処置を開始する28日前以内にベースラインスキャンを行わなければならない。ベースラインスキャンに加えて、研究初回画像化時点が最初の用量の6週間(±7日)後に行われ、その後、その後の各第2周期の7日前以内に、又は患者が研究に係属中である間臨床的に指示される場合はより頻繁に行われる。

応答がPD若しくはSDからPRへ、又はPRからCRへ変換した患者は、応答明確化スキャンの6週間後に腫瘍評価のための確認スキャンを受ける。患者が確認スキャン後研究に係属し続けている場合、患者は規則的スケジュールによりスキャンを受ける。その後は、腫瘍評価の時期は、患者が被験薬を継続するか否かに依存する。

RECIST v1.1に従ってCRの確定を調査者が決定した患者は、患者が1)治療を中断する前にペムブロリズマブ及び配列番号1により少なくとも24週間処置された場合、並びに2)初回CRが申告された日付を過ぎてペムブロリズマブ及び配列番号1による少なくとも2回の処置を受けた場合、被験薬を中断してもよい。

放射線画像化がPDを示す場合、PDを確定するためにおよそ4～6週間後に施設により腫瘍評価が反復される場合があり、放射線による進行の確定を待ちながら、以下に説明される通り処置を継続する選択肢がある。反復画像化が、PDを実証する初回スキャンと比較して腫瘍量の低減を示す場合、処置は処置カレンダーに従って継続され得る。

蓄積されてきている証拠により、免疫療法により処置した患者のうちの少数は、初回のPDの証拠にもかかわらず、臨床的利益を得る場合があることが示されている。初回の放射線により確認した進行にもかかわらず処置の継続を許容することは、一部の患者が免疫療法の開始後最初の数ヶ月で一過性の腫瘍フレアを有することがあるが、続いて疾患奏効を有するという観察を考慮するものである。患者が以下の規準を満たす限り、患者はRECIST v1.1で定義される初回PDを過ぎて処置を継続することを許容される:
・調査者が評価した臨床的利益があり、迅速な疾患進行がないこと。
・患者が、調査者との議論においてION及びAlkermes社の医療モニター(又は被指名人)により決定される関連する適格規準を満たし続けていること。
・全身状態が安定であること。
・患者が研究処置に耐性であること。
・進行を過ぎた処置が、疾患進行の重篤な合併症(例えばCNS転移)を防ぐための火急の介入を遅延しないこと。

調査者が評価した初回の進行を過ぎて処置を継続するという決定は、ION及びAlkermes社の医療モニター(又は被指名人)により議論され、研究記録に記載されるべきである。追跡調査時スキャンを6週間後の画像化評価次回スケジュール時に行って、腫瘍サイズの減少又はPDの継続があるかどうかを決定するべきである。臨床的利益の評価は、患者が臨床的に悪化しているかどうか及び処置の継続から任意の利益を享受しそうにないかどうかについての臨床的判断とつり合わせるべきである。調査者が、処置を継続することにより患者が臨床的利益を達成し続けると考える場合、患者は、研究に係属したまま、評価スケジュールに従ってモニタリングを受け続けるべきである。

腫瘍量が増大したか、そうでないか、又は減少したか、そうでないかを決定することにおいて、調査者は、全ての標的病変及び非標的病変を考慮するべきである。放射線画像化により決定された疾患進行の最初の証拠後に被験薬を継続するという決定は、Table 1(表2)に記載される通り、患者の臨床状態に基づいた調査者の裁量による。

患者が以下の規準により規定される通り、臨床的に安定である場合、患者はPDの確定を待ちながら被験薬を受けてもよい:
・疾患進行を示す徴候及び症状(検査値の悪化を含む)がないこと。
・ECOG全身状態の低下がないこと。
・迅速な疾患進行がないこと。
・緊急の代替医療介入を必要とする、重要な解剖学的部位の進行腫瘍(例えば脊髄圧迫)がないこと。

改訂RECIST v1.1ガイドラインにより提案される新国際規準を使用して、本研究において公開目的のために奏効及び進行を評価する。腫瘍病変の最大径(一次元測定)及び悪性リンパ節の場合最短径の変化をRECIST規準において使用する。

多くの場合免疫療法では、腫瘍は、サイズが減少する前に、より大きくなったように見える。このことは、配列番号1の融合タンパク質がNK及びCD8+T細胞を腫瘍へ駆動するかどうかに特に関連し得る。臨床医は、この可能性を考慮して潜在的に有効な免疫療法をあまりにも早く停止することを避けるように奨励される。

定義
毒性について評価可能:全ての患者は、同意時から毒性について評価可能である。

客観的奏効について評価可能:ベースラインで存在する測定可能な疾患を有し、少なくとも1周期の治療を受けており、且つ疾患が再評価された患者のみが、奏効について評価可能であるとみなされる。これらの患者の奏効を以下に示される定義に従って分類する。(注釈:第1周期の終了前に客観的疾患進行を呈する患者もまた評価可能であるとみなされる。)

評価可能な非標的疾患奏効:ベースラインで存在する評価可能であるが測定可能な疾患の定義を満たさない病変を有し、少なくとも1周期の治療を受けており、且つ疾患が再評価された患者は、非標的疾患について評価可能であるとみなされる。奏効評価は、病変の存在、非存在、又は明らかな進行に基づく。

疾患パラメータ
測定可能な疾患:本研究の目的のために、RECIST v1.1規準に従って測定可能な病変が規定される。全ての腫瘍測定値は、mm(又は小数のセンチメートル)で記録されなければならない。注釈:以前の照射野に位置する腫瘍病変は、測定可能と考えてもよく、又はそうでなくてもよい。

悪性リンパ節:病的な腫大であり、且つ測定可能と考えられるリンパ節は、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンにより評価した場合短軸が15mm以上でなければならない(CTスキャンスライスの厚は5mm以下であることが推奨される)。ベースライン及び追跡調査時において、短軸のみを測定し、追跡する。

測定不能な疾患:小病変(最長径が10mm未満、又は短軸が10mm以上15mm未満であるリンパ節病変)を含む全ての他の病変(又は疾患部位)は、測定不能病変と考えられる。骨病変、軟膜髄膜病変、腹水、胸水/心嚢水、皮膚/肺リンパ管症、炎症性乳房疾患、及び腹部腫瘤(CT又は磁気共鳴画像化[MRI]により追跡されない)は、測定不能と考えられる。

注釈:X線検査により定義される単純嚢胞の規準を満たす嚢胞性病変は、それらは定義により単純嚢胞であることから、腫瘍病変とみなすべきではない(測定可能病変・測定不能病変のいずれでもない)。嚢胞性転移によると思われる「嚢胞性病変」は、それらが上述の測定可能の定義を満たす場合には、測定可能病変とすることができる。しかしながら、同一患者で非嚢胞性病変が存在する場合、非嚢胞性病変を標的病変に選択することが望ましい。

標的病変:全ての関与臓器を代表する各臓器につき最大2個まで及び合計で最大5個までの病変である全ての測定可能な病変を標的病変として特定し、記録し、ベースラインで測定するべきである。標的病変は、病変のサイズ(最長径を有する病変)に基づいて選択され、全ての関与臓器を代表するものであるべきであるが、加えて再現性のある反復測定が可能な病変であるべきである。時には、最大の病変が再現性のある測定に適さない場合があり得る;そのような状況では、再現性のある測定が可能な、次に大きな病変を選択すべきである。全ての標的病変の径(非リンパ節病変については長径、リンパ節病変については短軸)の和を算出し、ベースライン径和として報告する。リンパ節を和に含める場合は短軸のみを和に付加する。ベースライン径和を、疾患の測定可能な寸法の任意の客観的腫瘍縮小を更に特徴付けるために、基準として使用する。

非標的病変:5個の標的病変に加えて任意の測定可能な病変を含む全ての他の病変(又は疾患部位)を、非標的病変として特定するべきであり、また、ベースラインで記録するべきである。これらの病変の測定は必要とされないが、それぞれの存在、非存在、又は稀には、明らかな進行は追跡調査全体を通して記録するべきである。

測定可能な疾患の評価のための方法
全ての測定値は、定規又はキャリパーを使用してメートル法にて測定及び記録するべきである。全てのベースライン評価は、処置開始に可能な限り近い時期に行うべきであり、処置開始前4週以内に実施されなければならない。

ベースライン及び追跡調査時に、同一の評価法且つ同一の技法を使用して、特定及び報告される各病変を特徴付けるべきである。追跡する病変が画像化できず臨床検査によってのみ評価可能である場合を除いては、画像化ベースの評価は、臨床検査による評価よりも好ましい。疾患評価に許容される方法は以下の通りである:
・臨床検査:皮膚病変について、病変のサイズを見積もるための定規を写し込んだカラー写真による記録が推奨される。臨床的病変は、それらが表在性で(例えば、皮膚結節及び明白なリンパ節)且つキャリパーを使用して(例えば、皮膚結節)評価して長径10mm以上の場合にのみ測定可能とみなされる。
・胸部x線:胸部x線の病変は、病変の輪郭が明瞭で、且つ空気を含む肺で囲まれている場合には、測定可能病変として許容される。しかしながら、CTが望ましい。
・従来型CT及びMRI:CTスライス厚が5mm以下である場合、CTスキャンを使用して病変を測定してもよい。CTスキャンが5mmを超えるスライス厚を有する場合、測定可能病変のサイズの最小値は、スライス厚の2倍とするべきである。ある特定の状況(例えば体幹部撮影のため)においてはMRIも許容される。両方のスキャン方法について、使用されるスキャンシークエンスの技術的詳細は、疾患の種類及び部位の評価について最適化するべきである。追跡調査時に使用される様相はベースラインで使用されたのと同じであるべきであり、病変は同じパルスシークエンスで測定/評価するべきである。理想的には、同じ種類のスキャナーを使用するべきであり、画像化取得プロトコールは以前のスキャンと可能な限り近くなるように行われるべきである。体幹部撮影は、可能であれば息止めスキャン技法により行うべきである。
・ポジトロン放射断層撮影(PET)-CT:PET-CTの組合せは、RECIST測定での使用には必ずしも最適診断CT品質を有するものではない。しかしながら、施設が、PET-CTの部分として行われるCTが診断CT(IVと経口との対比を伴う)と同一の診断品質を有することを報告することができる場合、PET-CTのCT部分は、RECIST測定に使用してもよく、がん病変を経時的に正確に測定することにおいて従来型CTと互換的に使用することができる。

フルオロデオキシグルコース(FDG)-PET:FDG-PETスキャンは最適であり、進行(特に「新規」疾患の可能性のあるもの)の評価においてCTスキャンを補完するために使用してもよい。FDG-PET画像化に基づく新病変は、以下のアルゴリズムに従って特定することができる:
1.ベースラインでのFDG-PET陰性、及び追跡調査時のFDG-PET陽性は、新病変に基づくPDの徴候である。
2.ベースラインでのFDG-PET不施行、及び追跡調査時のFDG-PET陽性: 追跡調査時のFDG-PET陽性が、CTで確認された新規疾患部位に対応する場合、これはPDである。追跡調査時のFDG-PET陽性が、CT上の新規疾患部位として確認されない場合、その部位において真に進行の発生があるかどうかを決定するために追加の追跡調査時CTスキャンが必要とされる(進行の発生がある場合、PD判定日はFDG-PETスキャンが最初に異常を示した日である)。追跡調査時のFDG-PET陽性が、解剖学的画像に基づいて進行していない、CT上の事前に存在する疾患部位に対応する場合、これはPDではない。
3.FDG-PETは、残りの放射線検査異常が線維症又は瘢痕の表れと考えられる場合、生検と同様の様式で奏効をCRへ格上げするために使用してもよい。この状況におけるFDG-PETの使用は、プロトコールにおいて前向き研究として記載され、適応症についての疾患特異的な医学文献により支持されるべきである。しかしながら、両方の手法は、FDG-PET及び生検の解像度/感度の限界のために偽陽性CRをもたらし得ることを認識しておかなければならない。

注釈:FDG-PETスキャン「陽性」病変は、減弱補正画像上で周囲組織の取り込みの2倍を超えて取り込みが盛んなFDGである病変を意味する。

超音波は、病変サイズの評価において有用ではなく、測定法として使用すべきではない。試験の経過中に超音波で新病変が認められた場合には、CT又はMRTによる確認が推奨される。

細胞学及び組織学技法は、稀な症例においてPRとCRとを区別するために使用することができる(例えば、遺残良性腫瘍が残存し得ることが知られる種類の、胚細胞腫瘍のような腫瘍における遺残病変)。

測定可能な腫瘍が奏効又はSDの規準を満たす場合、処置中に出現又は悪化した任意の滲出液が新生物起源であることの細胞学的確認は、奏効又はSD(滲出液は処置の副作用であり得る)とPDとを区別するために必須である。

奏効規準
標的病変の評価
CR:全ての標的病変の消失。任意のリンパ節病変(標的又は非標的)は、短軸が10mm未満まで縮小しなければならない。

PR:ベースライン径和に比して、標的病変の径和の少なくとも30%の減少。

PD:研究の最小和(これは、ベースライン和が研究の最小である場合、これを最小和とする)に比して、標的病変の径和の少なくとも20%の増加。20%の相対値の増加に加えて、また、和は少なくとも5mmの絶対値の増加を示さなければならない(注釈:1つ又は複数の新病変の出現もまた進行とみなされる)。

SD:研究中の最小径和に比して、PRに相当する縮小がなく、PDに相当する増大がない。

非標的病変の評価
CR:全ての非標的病変の消失、及び腫瘍マーカーレベルが基準値上限以下。全てのリンパ節は、病的でないサイズ(短軸が10mm未満)でなければならない。

注釈:腫瘍マーカーが初期に基準値上限を超えていた場合、それらは臨床完全奏効とみなされる患者を基準として正規化しなければならない。

非CR/非PD:1つ若しくは複数の非標的病変の残存、及び/又は基準値上限を超える腫瘍マーカーレベルの維持。

PD:1つ若しくは複数の新病変の出現、及び/又は既存の非標的病変の明らかな進行。明らかな進行は、通常は標的病変状態を超えるものであることはない。それは、単一の病変の増大ではなく、全体的な疾患状態の変化を表すものでなければならない。

「非標的」病変の明らかな進行のみは例外的であるが、処置する医師の意見はそのような状況において優先されるべきであり、進行状態は調査委員会(又はPI)が後に確認するべきである。

最良総合効果(best overall response)の評価
最良総合効果とは、処置開始から疾患進行/再発までに記録された最良の応答である(処置開始後に記録された最小測定値をPDの基準として)。患者の最良効果の判定は、測定及び確定規準の両方が達成されることに依存する。測定可能な疾患を有する患者についてTable2(表3)において、測定不能な疾患を有する患者についてTable3(表4)において、最良総合効果を記載する。

注釈:本治験の目的のために、奏効の確定は、RECIST v1.1規準で特定される4週時点ではなく、奏効を明らかにした測定の6週間後に行われる。

奏効期間
奏効全体の期間:奏効全体の期間は、CR又はPR(最初に記録された方)の測定規準が満たされた時点から、再発又はPDが客観的に記述された最初の日までの期間である(処置開始後に記録された最小測定値をPDの基準とする)。

CR全体の期間は、CRの測定規準が最初に満たされた時点から、PDが客観的に記述された最初の日までの期間である。

SD期間:SD期間は、ベースライン測定値を含む処置開始後に記録された最小測定値を基準として、処置開始から、進行の規準が満たされたときまでの期間である。

臨床検査評価
Table 4で明示する時点において、臨床検査評価のための血液及び尿サンプルを収集する。指定される全血球計数(CBC)及び差次的全血清化学検査、並びに尿検査評価をTable 10に列挙する。各施設の通常の手順に従ってサンプルを収集し、CBC及び差次的全血清化学検査、並びに尿検査について各施設の現地検査室が分析する。

スクリーニングのための臨床検査は、最初の処置用量前10日以内に行うべきである。第1周期の後、各周期の第1日目の投薬前72時間まで、投薬前臨床検査手順を行うことができる。結果は、調査者又は認定被指名人が再検討し、被験薬の各投薬前に許容されるものであることを確認しなければならない。

施設が、低ヘモグロビン又は静脈アクセス等の他の問題のために全ての標本を収集することができない場合、標本は必要に応じて来院時に以下の順序で収集するべきである:
・毒性/安全性標本
・液性(血漿及び血清ベースの)アッセイ
・細胞性(末梢血単核球[PBMC]ベースの)アッセイ。

臨床検査相関研究
いくつかの計画された相関研究のために、特定の時点で標本を収集する。まとめて試験するために、多くのサンプルを処理及び保存する。血液量が制限される場合、臨床判断を行うために必要とされる試験が、相関研究よりも優先するものとする。また、標本の収集が患者に危険を引き起こし得る場合、サンプルを処理若しくはアッセイすることができない場合、又は結果が研究目的を達成するのに重要でないと判断された場合は、検査を遅延又は省略してもよい。

生検による相関研究
処置前腫瘍組織の収集(切除、切開、又はコア針による、新鮮且つ組織構造を見るのに十分大きな生検)は必須である;処置前組織の収集が可能でない場合(例えば、アクセス不能又は患者の安全性の問題)、スポンサーからの同意により保管標本の提出が可能である。プロトコール目的を達成するため及び処置後TMEを研究するために、処置後(二次)生検の取得は必須であるが、スポンサーとの協議後であれば患者の安全性の理由のために見送ってもよい。生検ベースの相関は、探索的とみなされる。生検標本は、検査室マニュアルに含まれる技術的事情、取得されたサンプルの総数、及び上述の事情に基づいた相関研究の実行可能性に基づいて優先順位を付けられる。

全てのスクリーニング評価を行った後、且つ第1周期、第1週、第1日目のペムブロリズマブ及び配列番号1の融合タンパク質の最初の用量前に、処置前生検を収集する。研究のインフォームドコンセントが得られているか又は生検が患者のルーチン治療の部分として行われた場合、処置前標本は、第1日目の処置開始前に最長6週間(42日間)取得してもよい。最初の治療周期中のC1D12に又はC1D8～C1D19の任意の時間に、同じ又は同様の腫瘍部位について処置後(二次)生検を行う。穿刺吸引細胞診は組織サンプル採取に許容されないが、組織サンプル採取の前に活動期の疾患部位を位置付けるために使用してもよい。臨床現場の標準操作手順書(SOP)に従って生検を収集する。

腫瘍PD-L1発現及び多パラメータ免疫組織化学
腫瘍浸潤免疫細胞は臨床アウトカムと関連付けられているので、処置前腫瘍組織から及び処置中に採取された生検からの浸潤物をIHCにより評価して、TMEのT細胞浸潤及び免疫環境の程度及び性質を決定する。ベースラインのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍標本においてPD-L1発現を定量化する。加えて、免疫細胞浸潤物を更に特徴付けるために、また、IHCにより腫瘍を様々な他のマーカー、例えば、非限定的に、CD56及びCD16(NK細胞)、CD68、CD8、PD-1、TIM-3、並びにLAG3についてアッセイしてもよい。

全血からの非腫瘍細胞と比較した、組織からの腫瘍細胞の全ゲノム、全エクソーム、及びRNA配列ゲノム配列決定をプロファイリングして、奏効又は疾患進行に寄与し、分子異常の理解を提供し得るゲノム変動を特定する。適用可能である場合、HPV配列を有するか又はタバコ使用歴等の環境因子への曝露を有する患者のサブ群について、突然変異量を定量及び分析する。遺伝子発現をRNA配列決定により分析し、デオキシリボ核酸(DNA)突然変異と比較する。突然変異状態又は発現結果に基づいて目的のタンパク質コード遺伝子について、タンパク質発現レベルを分析してもよい。

全てのゲノム及びトランスクリプトーム分析は後ろ向き及び探索的研究である。患者の腫瘍のゲノムプロファイルを決定するため及び遺伝子突然変異を特定するために、遺伝子増幅、RNA発現レベル、及びタンパク質発現レベル、ゲノム/トランスクリプトームプロファイルと有効性アウトカムとの相関を評価する。腫瘍突然変異量を、適宜、FOUNDATIONONE(登録商標)又は他のTMB分析により評価してもよい。

生検の遺伝子発現プロファイリング
nanoString社又は同様の技術を使用してリボ核酸発現分析を行って、腫瘍T細胞浸潤パターン及び臨床応答と相関する潜在的シグネチャを特定する。nanoString社の技術は核酸の供給源を見分ける(腫瘍細胞か、リンパ球か、他の浸潤細胞)ものではないが、未分離細胞混合物からの別個のパターンは臨床アウトカムと相関し得る。これらの遺伝子発現プロファイルは、更なる表現型の詳細を提供して相関調査を導くことができる。

T細胞クローン性
T細胞クローン性の評価は、処置前及び処置後生検が利用可能である場合、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)のTCR配列決定を含む。共有設備資源(フレッド・ハッチンソンがん研究センター[FHCRC])を使用するか又はAdaptive Biotechnologies社(Seattle)若しくは他の同様の請負業者に委託して、固定した腫瘍サンプル(処置前及び後)から抽出し、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅したゲノムDNAについて、immunoSEQ(商標)ヒトTCRB(hsTCRB)キット(Adaptive Biotechnologies社)を使用してT細胞受容体ベータ鎖(TCRB)ハイスループット配列決定を行い、Illumina MiSeqプラットホームにおいて配列決定する。

採取血液による相関研究
末梢血単核細胞の免疫表現型決定
研究中の様々な時点で血液サンプルを収集する。ペムブロリズマブの存在下での配列番号1の融合タンパク質による処置から生ずるT細胞(CD3+CD4+CD56-及びCD3+CD8+CD56-)及びNK細胞(CD3-CD56+)の度数変化を、全血及び/又はPBMCを使用してフローサイトメトリーにより評価する。分析のためにサンプルを中央免疫モニタリング研究所(CIML)に送付する。これらのデータは、本プロトコールについての臨床判断を行うためには使用されない。このために、CIMLは、22色の全血表現型決定パネルを使用して全血の細胞の免疫表現型を決定する。このパネルは、CD4、CD8、CD45RA、CCR7、CD28、CD127、及びCD62Lに対する抗体を使用してメモリー及びナイーブT細胞サブセットの絶対数及び割合;CD127及びCD25に対する抗体を使用してTregsの絶対数及び割合;並びにCTLA-4、PD-1、HLA-DR、Tim-3、Lag-3、及びTIGITに対する抗体を使用してT細胞の活性化状態を特徴付け、定量する。同じパネルにより、NK細胞(CD56+CD3-)、NK T細胞(CD56+CD3+)、B細胞(CD19+)、単球(CD16+)、樹状細胞(HLA-DR+CD123+又はCD11c+)、及び好中球(CD14+)の絶対数を評価及び定量する。

また、HLA-DR、CD11b、及びCD33並びに他の系統のマーカーを使用して、末梢血骨髄由来サプレッサー細胞を別々のパネルにおいて評価してもよい。

表現型分析のために、被験薬投与後の時点における、マーカーについて陽性の細胞の絶対数及び割合、並びに/又は蛍光強度平均値(MFI)をベースラインと比較し、個数(投与後)/個数(ベースライン)、%(投与後)/%(ベースライン)、又はMFI(投与後)/MFI(ベースライン)として変化を計算する。

T細胞及びNK細胞機能アッセイ
T細胞及びNK細胞増殖機能を評価するために、PBMC中のCD4+及びCD8+α/β及びγ/δ T細胞、並びにCD3-CD56+NK細胞の表現型特徴付けに関して、細胞内Ki-67発現を分析する。

配列番号1の融合タンパク質のNK細胞機能に対する効果を、脱顆粒マーカーであるCD107aの発現についてフローサイトメトリーを使用して、及びサイトカイン(すなわち、IFN-γ及び腫瘍壊死因子-α)分泌により測定する。NK細胞の、限定的な刺激(プレート結合抗CD16、IL12及びIL18、並びに標準NK刺激性細胞系、K562)に応答し、NK細胞脱顆粒又はサイトカイン分泌をもたらす能力を、配列番号1による処置の前後で比較する。無刺激条件下及び刺激条件下(プレート結合抗CD16、IL12及びIL18、並びに標準NK刺激性細胞系、K562)の両方で経時的に脱顆粒及びサイトカイン分泌の変化についてデータを評価する。バックグラウンド脱顆粒及びサイトカイン分泌を調査した後、投薬後の時点でのCD107aを発現するCD3-CD56+NK細胞又はサイトカインの割合を、処置前時点での結果で割って、2者間の倍の差を決定する。NK細胞及びT細胞機能の最適評価を得るために、他の条件及びマーカーを試験してもよい。これらのアッセイは、CIML若しくはワシントン大学(Seattle)、又は他の合意済みベンダにおいて行われる。

血漿サイトカインアッセイ
炎症促進性及び免疫抑制性サイトカインの血漿サイトカイン濃度の変化は、配列番号1の融合タンパク質の投与と相関し得る。また、これは、以前の研究と比較して、ペムブロリズマブを伴う配列番号1の融合タンパク質の処置効果を確証及び比較するための重要な評価として機能する。ベースラインからのサンプル、及び配列番号1の融合タンパク質の投与の4～6時間後に処置後サンプルを収集し、マルチプレックスサイトカイン酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA又はLuminex)において試験する。サイトカインのための血漿、及び抗薬物抗体(ADA)/免疫原性のための血清を現場で処理し、まとめてCIMLに輸送し、アッセイ施設に分配する。

キヌレニン/トリプトファン比及び血漿アルギニンレベル
血漿中のキヌレニンのトリプトファンに対する比を、ベースライン、このプロトコールの処置中、及び処置の最後に測定して、処置に対する臨床応答に失敗している患者において、失敗がKyn/Trpレベルの増大と関連付けられ得るかどうかを分析する。

血漿アルギニンレベルを、ベースライン、このプロトコールの処置中、及び処置の最後に測定して、処置に対する臨床応答に失敗している患者において、失敗が血漿中のアルギニンレベルの増大と関連付けられ得るかどうかを分析する。

配列番号1の融合タンパク質の免疫原性
配列番号1の融合タンパク質に対する自己抗体の存在及び発達について患者をモニターする。ベースライン、各周期の第1日目、及び最後の処置の14日後からの連続血清サンプルを評価する。

適格規準を満たし、分析可能な標本を有し、少なくとも1用量の配列番号1の融合タンパク質を受けた全ての患者は、免疫原性分析に含める。配列番号1の融合タンパク質の各完全周期を完了した全ての患者について、サブセット分析を前向き研究として分析する。

配列番号1の融合タンパク質の各周期と同様のスキームに従って、免疫試験を行う。所定の時点において各患者から、抗配列番号1抗体誘導の評価のための血清サンプルを得る。Meso Scale Discoveryプラットホームを使用する検証済み電気化学発光法を使用して、ヒト血清中の配列番号1の融合タンパク質に対するADAの検出を行う。研究に含まれる各患者についての免疫応答誘導の評価は、投薬前及び投薬後サンプルの結果の比較に基づく。残りの血清サンプルは、後日の抗ペムブロリズマブ抗体誘導の潜在的分析のために保存する。

注釈:必要とされる全ての免疫原性試料のための血液収集は、患者が任意の計画日に配列番号1の融合タンパク質を受ける前に採取しなければならない。

マイクロバイオーム分析
ベースラインで患者から糞便サンプルを収集し、16S rRNA遺伝子配列決定及びメタゲノミクスWGS配列決定による分類学プロファイリングのために使用する。標準の自宅便収集手順を使用して糞便サンプルを収集及び保存し、腸内マイクロバイオーム状況を評価する。配列決定データを分析し、臨床応答と比較して、処置への応答又は不応答が特定の微生物叢と相関し得るかどうかを決定する。David Fredricks博士(FHCRC)又は他の合意済みベンダとの共同研究によりアッセイを行う。

本明細書で参照される特許及び科学文献は、当業者が利用可能な情報を形成する。本明細書で引用される全ての米国特許及び公開又は非公開米国特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される全ての公開外国特許及び特許出願は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で引用される全ての他の公開参考文献、文書、原稿、及び科学文献は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。

(実施例2)
抗PD-1抗体と組み合わせた配列番号1の融合タンパク質により処置した卵巣がん患者の臨床アウトカム:ARTISTRY-1治験
方法:ARTISTRY-1は、単独療法として及び抗PD-1抗体であるペムブロリズマブと組み合わせて静脈内送達される(IV)配列番号1の融合タンパク質による処置を探索する進行中のマルチコホートフェーズ1/2治験である。混合型抗PD-1/PD-L1未承認腫瘍タイプを有し、以前の化学療法中に進行を有した卵巣がん(OC)患者を、患者コホートに登録した。OC患者は、第1～5日目に配列番号1の融合タンパク質(3μg/kg)、及び21日周期の第1日目にペムブロリズマブ(200mg)を、IVで受けた。示されるアウトカムには、抗腫瘍活性(RECIST v1.1)及び安全性が含まれる。腫瘍微小環境を理解するために、処置前及び処置中生検を収集した。

結果:OCを有し、主としてプラチナ抵抗性且つ過度な事前処置を受けた14人の患者を登録した。患者は以前に治療レジメンを受け、その中央値は5回(範囲2～11回)であった;全ての患者は、以前にプラチナベースの治療で処置されていた。13人の患者は1回以上の評価を受け、そのうち9人は疾患抑制を有し、4人は疾患進行を有した。3人のBRCA野生型及び抗PD-1/PD-L1ナイーブ患者は客観的奏効を有し、そのうち1人は完全奏効、1人は部分奏効(PR)、及び1人は未確定PRであった。5人の患者は腫瘍量が低減した(Table 5(表5))。試験した用量での処置に関連する有害事象は、概して一過性であり、且つ対応可能であった。全体として、配列番号1の融合タンパク質との組合せにより、既に確立されているペムブロリズマブ単独での毒性に任意の毒性が付加されるとは実証されなかった。追加の安全性及び有効性データは、進行中のコホートにおいて収集されている。また、配列番号1の融合タンパク質による単独療法は、1対の生検においてリンパ球浸潤マーカーを増加させた(1対のうちの1対;周期2での処置中生検);CD8⁺ T細胞密度及びPD-L1腫瘍割合スコアは、それぞれ、5.2倍及び11倍増加し、配列番号1の融合タンパク質の腫瘍微小環境に対する免疫刺激効果を実証し、ペムブロリズマブを伴う配列番号1の融合タンパク質を更に評価することの理論的根拠を支持する(図4A～4C)。

結論:配列番号1の融合タンパク質と抗PD-1抗体との組合せ処置は、許容される安全性プロファイルを実証し、再発性OCを有する患者において永続性のある腫瘍縮小及び疾患安定化による臨床活性を提供した。

(実施例3)
進行した固形腫瘍を有する患者における単独療法としての及びペムブロリズマブと組み合わせた配列番号1の融合タンパク質の皮下投与:ARTISTRY-2
方法:ARTISTRY-2(NCT03861793)は、抗PD1抗体であるペムブロリズマブあり及びなしでの配列番号1の融合タンパク質の皮下(SC)送達による進行中のフェーズ1/2研究である。フェーズ1において、配列番号1の融合タンパク質のコホート毎に特定のSC用量を、6週リードイン期間中7日毎[q7d]又は21日毎[q21d]いずれかのスケジュールで投与し、後続のペムブロリズマブ200mg q21dのIVと組み合わせた。所与のコホートに割り当てた各患者は、配列番号1の融合タンパク質を単回用量レベルで及びq7d又はq21dいずれかのスケジュールにて受けた。用量上昇による安全性、忍容性、用量制限毒性(DLT)、及び薬物動態/薬力学。

結果:38人の患者を、割り当てた7つのコホートにわたり0.3mg～10mgの範囲の配列番号1の融合タンパク質のSC用量により処置した(年齢中央値、61.5[28～82]歳;以前の治療回数中央値4[0～17]回;45%は以前に免疫療法により処置されていた)。25人の患者は単独療法を完了し、組合せ療法を開始した。処置期間中央値は64.5(1～506)日であった。配列番号1の融合タンパク質への全身曝露は、用量増大と共に増大し、制御性T細胞に対する顕著な影響を伴わずに、循環ナチュラルキラー細胞及びCD8⁺T細胞の用量依存的増大をもたらした。全体として、処置により出現した有害事象(TEAE)は、33人(86.8%)の患者において発生した。処置関連AE(TRAE;調査者による評価)は、32人(84.2%)の患者において発生し、最も一般的なTRAEはTable 6(表6)に示される。1人の患者は、結腸閉塞として顕在化したグレード3の腫瘍フレアである重篤なTRAEを経験した;最大耐量に達していなかった。

結論:SC安全性プロファイルは、配列番号1の融合タンパク質の公知且つ期待される薬理学的効果と一致する。IV投薬と一致して、配列番号1の融合タンパク質のSC q7d又はq21d投与は、薬力学的アウトカムにより実証される所望の免疫応答を維持した。IV投薬と比較して、観察された熱及び悪寒は潜在的に発生率がより低く、このことはSC経路により達成されるより低いピーク濃度と一致することが推定される。

(実施例4)
担腫瘍マウスにおける免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた円順列変異型(cp)IL-2:IL-2Rα融合タンパク質
MC38担腫瘍マウス:
以下のTable 7(表7)に示される研究デザインを、MC38結腸直腸腫瘍モデルについて実施した。

配列番号2の融合タンパク質は、配列番号1の融合タンパク質のマウスオルソログである。配列番号2を抗PD-1抗体と組み合わせると、単独療法処置について45～60%であった腫瘍増殖阻害(TGI)が、組合せ療法については74%まで増大した。また、組合せ処置は、2例の完全奏効をもたらした(図5A及び図5B)。配列番号2の融合タンパク質を抗CTLA-4抗体と組み合わせると、単独療法処置について43～60%であったTGIが、組合せ療法については84%まで増大した。また、組合せ処置は、5例の完全奏効をもたらした(図6A及び図6B)。

全体として、結果は、cpIL-2:IL-2Rα融合タンパク質と免疫チェックポイント阻害剤(例えば、抗PD-1又は抗CTLA-4)との組合せは、例えば結腸直腸がんにおいて、抗腫瘍応答を向上することを実証する。

B16F10担腫瘍マウス:
以下のTable 8(表8)に示される研究デザインを、MC38黒色腫腫瘍モデルについて実施した。

配列番号2の融合タンパク質を抗CTLA-4抗体と組み合わせると、単独療法処置について3～36%であったTGIが、組合せ療法については62%まで増大した(図7A及び図7B)。

EMT-6担腫瘍マウス:
以下のTable 9(表9)に示される研究デザインを、EMT-6乳腺腫瘍モデルについて実施した。

配列番号2の融合タンパク質を抗PD-1抗体と組み合わせると、単独療法処置について14～17%であったTGIが、組合せ療法については43%まで増大した(図8A及び図8B)。配列番号2の融合タンパク質を抗PD-1抗体と組み合わせると、単独療法処置について14～17%であったTGIが、組合せ療法については43%まで増大した(図8A及び図8B)。配列番号2の融合タンパク質を抗CTLA-4抗体と組み合わせると、単独療法処置について28～31%であったTGIが、組合せ療法については77%まで増大した。また、組合せ処置は、2例の完全奏効をもたらした(図9A及び図9B)。

本発明の好ましい実施形態を参照して本発明を詳細に示し、説明したが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、その形態及び詳細に様々な変更が行われ得ることが理解されよう。また、本明細書に記載される実施形態のいずれも相互排他的ではないことと、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく様々な方法で組み合わせてもよいこととを理解されたい。

Claims

がんの処置を必要とする患者において、がんを処置する方法であって、
i)患者に、治療有効量の配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントを投与する工程と、
ii)患者に、治療有効量の免疫チェックポイント阻害剤を投与する工程と
を含み、
工程(i)が、工程(ii)の前、後、又はそれと同時に行われ、
患者が、以前に、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対して又は進行中の処置に対して完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗しており、
バリアント融合タンパク質が、配列番号1の全長と少なくとも80%同一である、
方法。
患者が、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対する又は進行中の処置に対する完全奏効又は部分奏効を達成することに失敗している、請求項1に記載の方法。
患者が、以前に、RECIST(固形癌治療効果判定基準)規準により又はirRECIST(免疫関連固形癌治療効果判定基準)規準に従って決定される、免疫チェックポイント阻害剤による以前の処置に対する又は進行中の処置に対する完全奏効を達成することに失敗している、請求項1に記載の方法。
免疫チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
免疫チェックポイント阻害剤が、ペムブロリズマブである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
免疫チェックポイント阻害剤が、抗CTLA4抗体である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
免疫チェックポイント阻害剤が、イピリムマブである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に非経口投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に静脈内投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に皮下投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントの治療有効量が、約0.1μg/kg、0.3μg/kg、1μg/kg、3μg/kg、3.5μg/kg、4μg/kg、4.5μg/kg、5μg/kg、5.5μg/kg、6μg/kg、6.5μg/kg、7μg/kg、7.5μg/kg、8μg/kg、8.5μg/kg、9μg/kg、9.5μg/kg、10μg/kg、10.5μg/kg、11μg/kg、11.5μg/kg、12μg/kg、12.5μg/kg、13μg/kg、13.5μg/kg、14μg/kg、又は14.5μg/kgの配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントの用量である、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約3μg/kgの用量で投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約3μg/kgの用量で静脈内投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、毎日連続5日間投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約0.3mg、約0.6mg、約1mg、約3mg、又は約10mgの用量で投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約0.3mg、約0.6mg、約1mg、約3mg、又は約10mgの用量で皮下投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、毎週1回、2週毎に1回、又は3週毎に1回投与される、請求項15又は16に記載の方法。
ペムブロリズマブが、患者に、200mgの用量で投与される、請求項5に記載の方法。
ペムブロリズマブが、患者に、200mgの用量で静脈内投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。
ペムブロリズマブが、患者に、3週毎に1回投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約3μg/kgの用量で毎日連続5日間、3週毎に静脈内投与され、
ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与される、
請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約0.3mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約0.3mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約0.6mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約0.6mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約1mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約1mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約3mgの用量で毎週1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約3mgの用量で毎週1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約1mgの用量で3週毎に1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約1mgの用量で3週毎に1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約3mgの用量で3週毎に1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約3mgの用量で3週毎に1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、約10mgの用量で3週毎に1回皮下投与され、ペムブロリズマブが、患者に、約200mgの用量で3週毎に1回静脈内投与され、配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントが、患者に、ペムブロリズマブの投与前に約10mgの用量で3週毎に1回6週間単独療法として皮下投与される、請求項5に記載の方法。
患者が、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法後に、完全寛解(CR)を達成することに失敗した、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
患者が、以前の免疫チェックポイント阻害剤療法後に、更なる腫瘍サイズの低減又は応答を伴わない安定(SD)又は部分奏効(PR)を有する、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
以前の免疫チェックポイント阻害剤療法が、抗PD-1療法、抗PD-L1療法、及び抗CTLA-4療法のうちの1つ又は複数を含む、請求項29又は30に記載の方法。
配列番号1の融合タンパク質又は免疫チェックポイント阻害剤を単独療法として受けている患者と比較して、患者についての以下のアウトカム:奏効期間(DOR)の増加;無増悪生存期間(PFS)の増加;無増悪時間(TTP)の増加;及び全生存(OS)の増加のうちの1つ又は複数をもたらす、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
がんが、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、及び乳がんからなる群から選択される、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
対象への投与に好適な医薬組成物の形態であり得る、滅菌容器中に提供される配列番号1の融合タンパク質又はそのバリアントと、別の滅菌容器に又は配列番号1の融合タンパク質若しくはそのバリアントと同じ滅菌容器中に提供される免疫チェックポイント阻害剤とを含むキット。