PT94297B

PT94297B - Processo para a preparacao de n-hetero-aril-purin-6-aminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT94297B
Application number: PT94297A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Larry Davis; Gordon Edward Olsew
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1990-06-07
Publication date: 1997-01-31
Also published as: PT94297A; NZ233970A; MX21088A; HU207320B; ES2078267T3; CN1047866A; JPH0324080A; IE68433B1; EP0402752A1; EP0402752B1; NO902555L; DK0402752T3; CN1029968C; DE69022294T2; ZA904443B; IE902077L; IL94665A0; JPH06102663B2; FI902850A0; ATE127807T1

Description

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 94 297

REQUERENTE; HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, esta belecida em Route 202-206 North, Somerville , New Jersey 08876, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: ” PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-HETERO-ARIL-PURIN-6-AMINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

INVENTORES: Richard Charles Efflan, Josep Thomas Klein, Larry Davis e Gordon Eward Olsen.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

INPI. MOO 113 RF 18732

Descrição referente à patente de invenção de HOECKST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-amaricana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Charles Effland, Joseph Thomas Klein, Larry Davis e Gordon Eward Olsen, residentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-HETERO-ARIL-PURIN-6-AMINAS E DE

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS

CONTÊM.

Descrição

A presente invenção refere-se a compostos da fórmula

E.I em que R^ representa hidrogénio, alquilo inferior e aril-alquilo inferior; Rg e R^ representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou Rg e R^ considerados em conjunto representam arilo; R^ e R^ representam independentemente hidrogénio, alquilo inferior tam arilo; e R^

ou R, e R considerados em conjunto represen49 representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo,

e R_r possuem as de preferência em que R₂ , R^, R^ tes.

significações definidas anEm toda a memória descritiva e reivindicações anexas, uma determinada fórmula química ou designação química engloba todas as formas geométricas e estereoisoméricas e misturas racémicas em que seja possível a existência desses isómeros e dessas misturas.

Nas definições anteriores, o termo inferior significa um grupo contendo entre 1 e 6 átomos de carbono. 0 termo alquilo significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que não contém nenhuma insaturaçao, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc.; o termo aril-alquilo inferior significa um substituinte monovalente o qual consiste num grupo arilo, por exemplo, fenilo, o-tolilo, m-metoxi-fenilo, etc., conforme definido pela fórmula

em que Z possui as significações adiante definidas, e m representa um inteiro compreendido entre 1 e 3, ligado através de um grupo alquileno inferior que possui a sua ligação de valência livre proveniente de um átomo de carbono de um grupo alquileno inferior, e possuindo a fórmula

(ζ)

-alquileno-inferior em que Z representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF^, NO^ θ NH^; o termo alquileno refere-se a um radical bivalente de um grupo alquilo inferior ramificado ou não ramificado, possuindo ligações de valência dos seus dois átomos de carbono terminais, por exemplo, etileno, ⁽-^ch2<j^h2-) (CH^-CH-CH₂-), propileno (-CH₂CH₂CH₂~), isopropileno, etc.; o termo alcoxi refere-se a um substituinte monovalente o qual é constituído por um grupo alquilo ligado através de um átomo de oxigénio de um éter possuindo a sua ligação de valência livre proveniente do átomo de oxigénio do éter, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, etc., e o termo halogéneo refere-se a um membro da família dos halogéneos constituída por fluor, cloro, bromo, e iodo.

Os compostos da presente invenção são preparados pelo processo a seguir descrito. Os substituintes desde R^ a R^, Z e o inteiro m possuem as significações definidas antes, salvo quando especificado de outro modo.

Selecciona-se uma purina halo-substituída possuindo f órmula

Hal ^r6 em que Hal representa um átomo de halogéneo seleccionado entre Cl, Br e iodo, essas purinas halo-substituídas são bem conhecidas ou podem ser sintetizadas recorrendo a técnicas convencionais bem conhecidas pelos especialistas na matéria. Por exemplo é possível preparar um composto de fórmula II utilizando as técnicas de Robins e outros, J, of Organic Chemistry Vol. 24,

1314 (1959) e as referências ali citadas, e a publicação de Montgomery e outros, J. of the American Chemical Society, Vol. 80, 409 (1958) e as referências ali citadas. É possível preparar tipicamente, por exemplo, um Composto de fórmula II seleccionando uma diamina de fórmula

e fazendo-a reagir com um triester ortoformato de fórmula CH(OR^)^, (IV), em que R? representa alquilo inferior. Os compostos de fórmula III são bem conhecidos ou são facilmente preparados utilizando métodos bem conhecidos na especialidade, por exemplo, utilizando os procedimentos descritos por Montgomery e outros, ¹¹J. of the American Chemical Society, Vol. 80, 409 (1958) e referências ali citadas. Tipicamente efectua-se a reacção entre os compostos III e IV num solvente ácido, por exemplo, o ácido acético glacial, a uma temperatura compreendida entre 20 e 120°C, durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas, para proporcionar um Composto de fórmula II.

Faz-se reagir um composto de substituída por pirrol ou por indol de fórmula II com uma amina fórmula

para proporcionar um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção. Tipicamente efectua-se a reacção de um composto de fórmula II e de um composto de fórmula V num solvente polar, por exemplo, o etanol, o isopropanol, a N-metil-2-pirrolidona, etc., a uma temperatura compreendida entre 20 e 200°C durante ura período de tempo compreendido entre 1 e 20 horas.

As aminas substituídas por pirrol ou por indol são bem conhecidas ou podem ser facilmente sintetizadas utilizando procedimentos bem conhecidos na especialidade.

Tipicamente é possível obter um composto de fórmula V, por exemplo, recorrendo ao processo de alquilação convencio nal de uma amina substituída por pirrol ou por indol para se introduzir o grupo R^ no caso de R^ não representar hidrogénio

De acordo com um aspecto alternativo, selecciona-se uma nitropirimidina-diamina possuindo a fórmula

J possuem as significações definidas an

Prepara-se um composto de fórmula VI fazendo reagir um composto de fórmula

[VI(a)J, com uma dicloro-nitro-pirimidina possuindo a fórmula

pelo processo descrito por Boon e outros, Journal of the Chemical Society”, 96 (1951)·

Faz-se a redução de um composto de fórmula VI por um processo convencional, por exemplo, utilizando hidrogénio a pressões elevadas, tais como as pressões compreendidas entre 1 e 10 atmosferas, na presença de um catalizador de metal nobre, por exemplo PtC^, Pd-em-carvâo, num solvente adequado tal como o metanol, o etanol, etc., a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas, para proporcionar um composto de fórmula VII

Por sua vez faz-se reagir um composto de fórmula VII com um triester ortoformato, Composto de fórmula IV, conforme descrito antes, para proporcionar um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção, em que Rg = Rg.

Os compostos da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviar a dor nos mamíferos. Demonstra-se a actividade desses compostos no teste das convulsões induzidas nos morganhos com 2-fenil-1,4-benzoquinona, o qual constitui um ensaio normalizado para a analgesia [proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1957)]. No Quadro 1 apresenta-se a actividade analgésica de alguns dos compostos da presente invenção expressa em termos de inibição percentual das convulsões.

Composto

QUADRO I

Dose (subcutânea) (mg/Kg de peso do corpo)

N-(3-metil-1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina 20.0

N-(1H-pirrol)-1-il)-9H-purin-6-amina 20.0

N-(9H-purin-6-il)-9H-carbazol-9-amina 20.0

N-benzil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina 20.0

N-propil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina 20.0

9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina 5.0

9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina 0.08

N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9-beta-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina 20.0

N-(1H-pirrol-1-il) -N-propi1-9-beta-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina 20.0 ibuprofeno 10.4

Inibição de convulsões (5&)

Consegue-se o alívio analgésico da dor quando os compostos da presente invenção são administrados a um paciente que necessite desse tratamento, segundo uma dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa, compreendida entre 0,1 e 25 mg/kg de peso do corpo e por dia. Uma dose eficaz preferencial compreendida naquele intervalo varia entre 1 e 10 mg/kg de peso do cor7

po e por dia. Contudo, deve subentender-se que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específicos deverão ser ajustados de acordo com as necessidades individuais. Deve subentender-se também que as dosagens agora prescritas são apenas exemplificativas e não devem ser consideradas de forma nenhuma como sendo limitativas do âmbito ou da prática da presente invenção.

Os compostos da presente invenção também são úteis como agentes anti-convulsivos para os mamíferos, conforme determinado por Woodbury, L.A. e Davenport, V.D. [Arch. Int. Pharmacodynam, 92, pp. 97-107 ( 1952), Por exemplo, os compostos 9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, e 9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina administrados intraperitonealmente numa dose compreendida entre 18,0 e 35,8 mg/kg de peso do corpo, respectivamente, proporcionam uma protecção a 50% contra os efeitos do electrochoque supramaximal. Estes dados ilustram o facto de os compostos da presente invenção serem úteis para o tratamento de convulsões em mamíferos quando administrados em mamíferos quando administrados em quantidades variáveis entre 0,01 até cerca de 150 mg/kg de peso do corpo e por dia. Uma dose preferencial naquele intervalo varia entre 10 e 100 mg/kg de peso do corpo. Contudo, deve subentender-se que para qualquer paciente particular, o regímens de dosagem específicos deverão ser ajustados de acordo com as necessidades individuais. Deve subentender-se também que as dosagens agora prescritas são apenas exemplificativas e não devem ser consideradas de qualquer forma como limitativas do âmbito e da prática da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível. Também podem ser incorporados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica oral, é possível incorporar os compostos com excipientes e utilizá-los na forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,5$ do derivado de N-hetero-aril-purin-6-amina da presen8 te invenção, o qual constitui o ingrediente activo, mas essa percentagem pode variar consoante a forma particular utilizada e pode situar-se convenientemente entre 4% e 70? do peso da unidade. A quantidade de composto presente nessas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições preferenciais e as preparações de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária de dosagem contem entre 1,0 e 300 mg de derivado de N-heteroaril-purin-6-amina de acordo com a presente invenção.

As pastilhas, as pílulas, as cápsulas, os comprimidos e semelhantes podem conter também os adjuvantes seguintes: um ligante tal como a celulose microcristalina, goma alcantira ou gelatina; um excipiente tal como o amido ou lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante tal como o estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante tal como o dióxido de silício coloidal; e é possível adicionar um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, o salicilato de metilo ou aroma de laranja. No caso de a forma unitária de dosagem ser uma cápsula, pode conter para além dos materiais do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo. As outras formas unitárias de dosagem podem conter diversos materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, os revestimentos. Deste modo, as pastilhas ou as pílulas podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter para além dos compostos da presente invenção um agente edulcorante como a sacarose e diversos conservantes, tintas e corantes e também aromas. Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral os compostos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1? do derivado de N-heteroaril-purin-6-amina da presente invenção, mas essa percentagem pode estar compreendida entre

0,1 e 50% do seu peso. A quantidade de composto activo nessas composições é tal que proporciona uma dosagem adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contem entre 5,0 e 100 miligramas de derivado de N-heteroaril-purin-6-amina da presente invenção.

As soluções ou suspensões podem incorporar também os adjuvantes seguintes: um diluente estéril tal como a água para injecçôes, uma solução salina, óleos estáveis, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bi-sulfito de sódio; agentes quelíferos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acético; tampões tais como os acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico .

Os exemplos de alguns compostos da presente invenção englobam:

9-fenil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

9-fenil-N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

N-(1H-indol-1-il)-9-fenil-9H-purin-6-amina

N-(1H-indol-1-il)-N-metil-9-fenil-9H-purin-6-amina

9-(2-fluoro-benzil)-N-(1H-indol-1-il)-N-metil-9H-purin-6-amina 9-(2-cloro-benzil)-N-(2-metil-1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina 9 —(3,4-dimetoxi-benzil)-N-(3-metil-1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina

9-(1H-indol-1-il)-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

9-(1H-indol-1-il)-N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina e 9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-indol-)-1-il)-N-metil-9H-purin-6-amina.

Os exemplos que se seguem têm apenas objectivos ilustrativos e não pretendem ser limitativos da invenção agora descrita. Todas as temperaturas estão em graus Celsius salvo quan10

do especificado de outo modo.

Exemplo 1

a. 3-metil-1H-indol-1-amina

Em 700 ml de demetil-formamida (DMF) dissolveu-se 3-metil-indol (50 g; 0,38 mol) e arrefeceu-se a solução para a o temperatura de 4 C utilizando um banho de gelo/sal. Adicionou-se progressivamente à mistura KOH triturado (121,8 g; 5 equivalentes), tendo-se mantido a temperatura interna a 4°C. Adicionou-se progressivamente ácido hidroxil-amina-o-sulfónico (56,54 g; 0,5 mol) durante 2 horas tendo-se mantido a temperatura interna entre 4 e 9°C. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura de reacção durante uma hora a uma temperatura próxima de 9°C. Depois verteu-se a mistura em 1,4 litros de gelo/água para ajustar o volume total para 2,4 litros. Extraiu-se depois a camada aquosa três vezes com acetato de etilo, fez-se a combinação das camadas orgânicas lavou-se com água e secou-se (solução saturada de MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (64,45 g) tendo-se feito a eluição com 50% de hexanos em dicloro-metano e depois com dicloro-metano. Evaporou-se as fracções desejadas para proporcionar 3-metil-1H-indol-1-amina, no estado sólido; 32,4 g (58,4%) p.f. 6O-63°C.

b. N-(3-metil-1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina

A uma mistura de 6-cloro-purina (5,0 g; 0,032 mol) e de 1 ml de éter/HCl em 150 ml de isopropanol adicionou-se 3-metil-1H-indol-1-amina (45% pura; 9,77 g; 0,030 mol) em 50 ml de isopropanol e aqueceu-se esta mistura à temperatura de 80°C e agitou-se durante 4 horas. Após o arrefecimento verteu-se a mistura em água e alcalinizou-se com ^£00^ (solução aquosa), extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (8,5 g) o qual foi triturado com dicloro-metano (DCM) para proporcionar um sólido (3,25 g). Este material recristalizou depois em metanol para proporcionar 2,2 g (28%) de N-(3-metil-1H-indol-1-il)-9H11

-purin-6-amina; p.f. 319-321°C (decomposição)

Análise:

Calculado para 63«64%C 4.55%H

Encontrado: 63-36%C 4.61%H .81%N 31 .43%N

Exemplo 2

N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma solução de 6-cloro-purina (5 g, 32 mmol) e de 1H-pirrol-1-amina (3 g, 36 mmol) em 75 ml de isopropanol e depois arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 8 g de um sólido, decomposição a 250°C. Dissolveu-se 4 g desse composto em metanol, alcalinizou-se com trietil-amina e recolheu-se um precipitado e secou-se para proporcionar 3 g de um sólido, p.f.>260°C. Este sólido recristalizou a partir de metanol para proporcionar 2,6 g (71%) de N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, decomposição 310°C.

Análise:

Calculado para C_gH_gN₆: 53-99%C 4.03%H 41.99%N

Encontrado: 53-67%C 3-92%H 41.64%N

Exemplo 3

a. 9H-carbazol-9-amina

Em 250 ml de dimetil-formamida dissolveu-se 25 g de carbazol. Arrefeceu-se esta solução em banho de gelo/sal e adicionou-se progressivamente 42 g de hidróxido de potássio. A esta mistura adicionou-se ácido hidroxil-amina-o-sulfónico. Decorridas duas horas agitou-se a mistura com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se os extractos orgânicos utilizando água e uma solução salina. Após a filtração evaporou-se o solvente e fez-se a eiuição do resíduo com 25% de dicloro-metano em hexano, em coluna de sílica, para proporcionar 9,5 g de uma mistura de carbazol e de 9H-carbazol-9-amin.

b. N-(9H-purin-6-il)-9H-carbazol-9-amina

Acidificou-se com éter/HCl uma solução de 6-cloro-purina (4 g, 25 mmol) e de 9H-carbazol-9-amina (4,6 g; 25 mmol) em 100 ml de isopropanol, acidificou-se com eter/HCl e depois agitou-se ao refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 8 g de um sólido, p.f. 210-215°C. Dissolveu-se este sólido em metanol, alcalinizou-se com trietil-amina e recolheu-se um precipitado e secou-se para proporcionar 6 g de um sólido. Esse sólido recristalizou a partir de metanol para proporcionar 4 g de N-(9H-purin-6-il)-9H-carbazol-9-amina, decomposição a 284-286°C.

Análise:

Calculado para C^H^N^: Encontrado:	67.9856c 67.6456C	4.O356H 4.14%H	27 · 9956N 27.9456N
	Exemplo 4

a. N-benzil-1H-pirrol-1-amina

A uma mistura de 1H-pirrol-1-amina (9,2 g; 0,112 mol) e de NaHCO,. (15 g; 0,19 mol) em 50 ml de dicloro-metano (DCM), _x o a temperatura de 0 C, adicionou-se cloroformato de etilo (11,4 ml; 0,12 mol) durante 15 minutos. Após agitação à temperatura de 0 C durante 1 hora, depois a temperatura ambiente durante 4 horas filtrou-se a mistura, lavou-se o filtrado com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 17 g ( 9556) de ester etílico do ácido N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico no estado sólido, p.f. 6O-61°C. A uma solução de ester etílico do ácido N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico (9,0 g; 0,058 mol) em 30 ml de tetra-hidrofurano (THF), à temperatura de 5°C, adicionou-se t-butóxido de potássio (7,8 g; 0,07 mol) e agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 1 hora. A esta mistura adicionou-se brometo de benzilo (7,1 ml; 0,06 mol) durante 10 minutos e depois agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 1 hora à temperatura ambiente durante 4 horas. Verteu-se esta mistura em 100 ml de gelo/água, agitou-se durante 5 minutos e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro. Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 14 g (98%) de ester etílico do ácido N-benzil-N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico com o aspecto de um óleo. A uma solução de ester

etílico do ácido N-benzil-N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico (14 g; 0,058 mol) em 15 ml de etileno-glicol adicionou-se uma solução de NaOH (5 g; 0,12 mol) em 10 ml de água. Depois de se ter agitado à temperatura de 120°C durante 7 horas verteu-se a mistura em 100 ml de água gelada, arrefeceu-se durante 5 minutos e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo o qual foi destilado no vácuo para proporcionar 7,4 g (74%) de N-benzil-1H-pirrol-1-amina com o aspecto de um óleo, p.e. 85-125°C/1 mm Hg; p.f. 39-4l°C.

b. N-benzil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

A uma solução de 6-cloro-purina (5,0 g; 0,032 mol) em 100 ml de isopropanol adicionou-se 1 ml de uma solução etérea de HCl seguindo-se depois a adição de uma solução de N-benzil-1H-pirrol-1-amina (6,9 g; 0,04 mol) em 50 ml de isopropanol. Depois de se ter agitado à temperatura de 90°C durante 4 horas, arrefeceu-se a mistura, verteu-se em 1 1 de água gelada, ajustou-se o pH para 10 utilizando Ν32^0β e depois extraiu-se com aoetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 10 g de um sólido o qual foi triturado com éter e depois secou-se para proporcionar 7,9 g de um sólido, decomposição a 215°C. Este material recristalizou a partir de metanol para proporcionar 4,3 g (46%) de N-benzil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, decomposição 216°C.

Análise:

Calculado para Ο^Η^Νθ: 66.19%C 4.86%H 28.95%N

Encontrado: 65.74%C 4.93%H 28.85%N

Exemplo 5

a. N-meti1-1H-pirrol-1-amina

A uma solução de ester etílico do ácido N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico (9,0 g; 0,058 mol) em 30 ml de tetra-hidrofurano (THF), à temperatura de 5°C, adicionou-se t-butóxido de

potássio (7,8 g; 0,07 mol) e depois agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 1 hora. Adicionou-se-lhe iodeto de.metilo (4,1 ml; 0,065mol) durante dez minutos e depois agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante uma hora e a seguir agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Verteu-se a mistura em 100 ml de gelo/água, agitou-se durante 5 minutos e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 9,4 g (93?) de ester metílico do ácido N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico com o aspecto de um óleo. A uma solução de ester metílico do ácido N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-carbâmico (9,4 g; 0,055 mol) em 15 ml de etileno-glicol adicionou-se uma solução de NaOH (0,12 mol; 5 g) em 10 ml de água. Depois de se ter agitado à temperatura de 120°C durante 4 horas verteu-se a mistura em 100 ml de gelo/água, agitou-se durante 5 minutos e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro), filtrou-se e depois evaporou-se para proporcionar um óleo que destilou no vácuo para proporcionar 4,3 g (81%) de N-metil-1H-pirrol-1-amina, p.e. 32-5°C/1 mm Hg.

b. N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

A uma solução de 6-cloro-purina (4,7 g; 0,03 mol) em 100 ml de isopropanol adicionou-se 1 ml de uma solução etérea de HCI seguindo-se depois a adição de uma solução de N-metil-1H-pirrol-1-amina (3,8 g; 0,04 mol) em 50 ml de isopropanol. Depois de se ter agitado à temperatura de 90°C durante 3 horas arrefeceu-se a mistura, verteu-se em 1 1 de água gelada, ajustou-se o pH para 10 utilizando NaCO^ θ depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 3,1 g de um sólido o qual foi triturado com éter e depois secou-se para proporcionar 2,7 g de um sólido, decomposição a 215°C. Este material recristalizou a partir de metanol para proporcionar 2,2 g (32?) de N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, decomposição 218°C.

Análise:

Calculado para C₁₆H_1C)N₆: 56.06$C 4.71 %U 39.23%N

Encontrado: 55.80%C 4.79%H 39.24%N

Exemplo 6

a. N-propil-IH-pirrol-l-amina

A uma solução de 1H-pirrol-1-amina (82 g; 1,0 mol) em 500 ml de dicloro-metano (DCM) adicionou-se NaHCO^ (150 g) e arrefeceu-se esta mistura até à temperatura do banho de gelo. Gota a gota adicionou-se-lhe cloroformato de etilo (104 ml; 1,1 mol) e depois agitou-se a mistura à temperatura do banho de gelo durante uma hora e a seguir agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrou-se a mistura, lavou-se o filtrado com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 154 g de um sólido (100%) , p.f. 59-6l°C. Depois dissolveu-se este material em 500 ml de tetra-hidrofurano (THF) e arrefeceu-se para a temperatura de banho de gelo. Progressivamente adicionou-se à mistura t-butóxido de potássio (139,13 g; 1,24 mol) e agitou-se a reacção à temperatura do banho de gelo durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota uma solução de iodo-propano em 20 ml de THF e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Depois verteu-se a mistura em água e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos orgânicos combinados e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 178,55 g de um óleo (87,6%) . Dissolveu-se este material em etileno-glicol (250 ml) e adicionou-se-lhe NaOH (43,69 g; 1,09 mol em 200 ml de H^O. Aqueceu-se esta mistura à temperatura de 120^CC e agitou-se vigorosamente durante 7 horas. Depois verteu-se a mistura em água e extraiu-se 3 vezes com acetato de etilo. Lavou-se com água os extractos orgânicos combinados e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (158 g) o qual foi submetido a destilação para proporcionar 102 g (90%) de N-propil-1H-pirrol-1-amina com o aspecto de um óleo.

b. N-propil-N-(1H-pirrol-1-il) -9H-purin-6-amina

A uma solução agitada de 6-cloro-purina (5,0 g; 0,032 mol) em 50 ml de isopropanol e 1 ml de solução etérea de HCL adicionou-se N-propil-1H-pirrol-1-amina (3,72 g; 0,030 mol) em 20 ml de isopropanol. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 80°C e agitou-se durante 4 horas. Verteu-se a mistura em água, alcalinizou-se com ^£00^ (solução aquosa) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se com água a camada orgânica e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um sólido (6,5 g) o qual foi triturado com éter para proporcionar um sólido (4,8 g). Este material recristalizou depois a partir de acetato de etilo/éter (1:5) para proporcionar 3,0 g (41%) de N-propil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, no estado sólido, p.f.

181 -183°C.

Análise:

Calculado para Ο^Η^Νθ: 59-49%C 5.82%H 34.69%N

Encontrado: 59-44%C 5.82%H 34.76%N

Exemplo 7

9-(2-fluoro-benzil)-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 1 hora agitou-se ao refluxo uma solução de 6-cloro-9-(2-fluoro-benzil)-9H-purina (3,6 g; 13,7 mrnol) (preparada segundo os procedimentos descritos por Kelly e outros em

J. of Medicinal· Chemistry, Vol. 29, 1133 (1986) e referências ali citadas) e de 1H-indol-1-amina (3 gj 22,7 mmol) em 100 ml de isopropanol, e depois arrefeceu-se agitou-se com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou -se e evaporou-se para proporcionar 6 g de um sólido. Purificou-se esse sólido por cromatografia intermitente (sílica, 10% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 4,2 g de um sólido. Este sólido foi descolorado por trituração com éter/éter do petróleo para proporcionar 3,4 g (69%) de 9-(2-fluoro-benzil)-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f. 236-238°C.

Análise :

Calculado para ^<-'2QH₁çFNg: Encontrado:

67.O35&C

67.21%C

4.22%H 4.28$H

23. WN 23.31$N

Exemplo 8 a . N-(1H-indol-1-il)-N-propil-amina

A uma solução de NaHCO^ (50 g; 0,7 mol) em 100 ml de dicloro-metano (DCM) adicionou-se uma solução de 1H-indol-1-amina (36 g; 0,27 mol) em 200 ml de DCM. Após o arrefecimento para a temperatura de 0°C em banho de gelo adicionou-se uma solução de cloroformato de etilo (29 ml; 0,30 mol) em 50 ml de DCM durante um período de 30 minutos. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 3 horas filtrou-se a mistura, lavou-se o filtrado com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo o qual foi purificado por cromatografia líquida de elevado rendimento (HPLC) em coluna de gel de sílica utilizando como eluente DCM, para proporcionar 33,6 g (61%) de ester etílico do ácido N-(1H-indol-1-il)-carbâmico com o aspecto de um óleo. A uma solução arrefecida de ester etílico do ácido N-(1H-indol-1-il)-carbâmico (15 g, 0,07 mol) em 100 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se t-butóxido de potássio (9 g, 0,08 mol) e agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante uma hora. A esta mistura adicionou-se 1-bromo-propano (7,3 ml; 0,08 mol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Verteu-se a mistura em 300 ml de água gelada, agitou-se durante 5 minutos e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 16,5 g (91%) de ester etílico do ácido N-(1H-indol-1-il)-N-propil-carbâmico com o aspecto de um óleo. A uma solução de ester etílico do ácido N-(1H-indol-1-il)-N-propil-carbâmico (16,5 g; 0,067 mol) em 35 ml de etileno-glicol adicionou-se uma solução de NaOH (10 g; 0,25 mol) em 30 ml de água. Depois de se ter agitado à temperatura de 120°C durante quatro horas verteu-se a mistura em 300 ml de gelo/água, agitou-se durante 5 minutos e depois extraiu18

-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar 9,0 g (78%) de N-(1H-indol-1-il)-N-propil-amina com o aspecto de um óleo.

b. N-(1H-indol-1-il)-N-propil-9H-purin-6-amina

A uma solução de 6-cloro-purina (5,0 g; 0,032 mol) em 50 ml de 1-metil-2-pirrolidinona adicionou-se 1 ml de uma solução etérea de HCI seguindo-se depois a adição de uma solução de N-(1H-indol-1-il)-N-propil-amina (5,2 g; 0,030 mol) em 50 ml de 1-metil-2-pirrolidinona. Depois de se ter agitado à temperatura de 120°C durante 6 horas arrefeu-se a mistura, verteu-se em 500 ml de água e agitou-se durante 5 minutos, ajustou-se o pH para 10 utilizando NaCO^ e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e depois secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se a filtração para proporcionar cerca de 8 g de um óleo o qual foi purificado por cromatografia líquida de pressão elevada em coluna de gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Combinou-se as fracções desejadas e depois evaporou-se para proporcionar 2,2 g (25%) de N-(1H-indol-1-il)-N-propil-9H-purin-6-amina, p.f. 9O-95°C.

Análise:

Calculado para C^H^Ng! 65.74%C 5.52%H 28.75%N

Encontrado: 65.6?%C 5.50%H 28.20%N

Exemplo 9 a · 6-cloro-4-[N-(1H-pirrol-1-il)]-4,5-pirimidina-diamina

Durante 5 horas agitou-se ao refluxo uma solução de 4,6-dicloro-5-pirimidinamina (preparada pelos métodos descritos por Robins em J. Org, Chem. 19 930 (1954)), (5 g; 30,5 mmol) e de 1H-pirrol-1-amina (12 g; 146 mmol) em 150 ml de isopropanol e 2 ml de éter/HCl e depois arrefeceu-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar um óleo. Purificou-se esse óleo por cromatografia intermitente (sílica, 5% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 10 g de produto com amino19

-pirrol. Fez-se a sua combinação com 2 g do produto obtido numa condensação anterior, triturou-se com éter de petróleo e purificou-se por cromatografia líquido de pressão elevada (sílica, 10% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 4,8 g de um óleo. Este óleo cristalizou por trituração com hexano para proporcionar 4 g (44%) de um sólido, p.f. 100°C. Este sólido recristalizou a partir de éter/hexano para proporcionar 3 g (33%) de 6-cloro-4-[N-(1H-pirrol-1-il)]-4,5-pirimidina-diamina, p.f. 130-132°C.

Análise:

Calculado para CgHgClNg·. 45.83%C 3.85%H 33-4l%N

Encontrado: 45.71%C 3·86%Η 33·16%Ν

b. 6-cloro-9-(1H-pirrol-1-il)-9H-purina

Durante 30 minutos agitou-se ao refluxo uma solução de 6-cloro-4-[N-(1H-pirrol-1-il)]-4,5-pirimidina (5,6 g; 27 mmol) em 27 ml de ortoformato de trietilo e em 10 ml de ácido acético glacial e depois arrefeceu-se e evaporou-se. Purificou-se o produto por cromatografia intermitente (sílica, 10% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 5,4 g (92%) de um sólido, p.f. 204-206°C. Sublimou-se 2,4 g (130— 14O°C/O,O1 mm Hg) para proporcionar 2,3 g de 6-cloro-9-(1H-pirrol-1-il)-9H-purina, p.f. 204-206°C.

Análise:

Calculado para CgHgCINg: 49.20%C 2.75%H 31.89%N

Encontrado: 49.06%C 2.72%H 31.98%N

Exemplo 10

9-(1H-pirrol-1-il)-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 30 minutos aqueceu-se em banho de vapor uma solução de 6-cloro-9-(1H-pirrol-1-il)-9H-purina (3 g; 14 mmol) e de 1H-pirrol-1-amina (2 g; 24 mmol) em 100 ml de isopropanol.

Depois evaporou-se, agitou-se com água, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução satura da de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e

evaporou-se para proporcionar 5 g de um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia intermitente (sílica, 10% de ace tato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 4 g de um sólido, p.f. 200-205°C. Este sólido recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 1,7 g (47%) de 9-(1H-pirrol -1-il)-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f. 230-232°C. Análise:

Calculado para C^H^N^: Encontrado:	58.86%C 58.67%C	4.18%H 4.18%H	36.96%N 37.03%N
	Exemplo 11

Cloridrato de 6-metil-amino-9-(1H-pirrol-1-il)-9H-purina

Durante 30 minutos aqueceu-se em banho de vapor uma solução de 6-cloro-9-(1H-pirrol-1-il)-9H-purina (3 g; 14 mmol) em 25 ml de metanol e em 25 ml de uma solução aquosa a 40% de metil-amina e depois arrefeceu-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (sílica, 50% de aceta to de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 2,9 g de um sólido, p.f. 174-176°C.

Converteu-se este sólido em sal cloridrato por adiçã de uma solução etérea de HCl a uma solução de metanol para pro porcionar 2,4 g (70%) de cloridrato de 6-metil-amino-9-(1H-pir rol-1-il)-9H-purina, decomposição a 290°C.

Análise:

Calculado para .HCl: 47-91%c 4.42%H 33-52%N

Encontrado: 47-90%C 4.37%H 33.67%N

Exemplo 12

9-(2-fluoro-benzil)-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 30 minutos agitou-se ao refluxo uma solução de 6-cloro-9-(2-fluoro-benzil)-9H-purina (4,2 g; 16 mmol) e de 1H-pirrol-1-amina (3 g; 36 mmol) em 25 ml de isopropanol e depois arrefeceu-se, dilui-se com água, alcalinizou-se com carbo nato de sódio e extraiu-se com dicloro-metano. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto

de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 6 g de um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia intermitente (sílica, 15% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 4,5 g de 9-(2-fluoro-benzil)-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f.

Análise:

62.32%C

Calculado para

Encontrado:

62.15%C

204-206 C.

4.25%H 27.26%N

4.21%H 27.30%N

Exemplo 13

9-(2-fluoro-benzil)-N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 2 horas agitou-se à temperatura de 90°C uma solução de 6-cloro-9-(2-fluoro-benzil)-9H-purina (4 g; 15 mmol) e de N-(1H-pirrol-1-il)-metil-amina (3 g; 31 mmol) em 25 ml de isopropanol, depois arrefeceu-se, evaporou-se, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 6 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente (sílica, 10% de acetato de etilo em dicloro-metano) para proporcionar 4,5 g de um sólido; este sólido recristalizou a partir de acetato de etilo/éter do petróleo para proporcionar 3,7 g (75%) de 9-(2-fluoro-benzil)-N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f. 147-149°C. Análise:

Calculado para C^H^FNgJ 63.34%C 4.69%H 26.07%N

Encontrado: 62.96%C 4.66%H 26.06%N

Exemplo 14

a. Ν,N *-bis(1 H-indol-1-il)-5-nitro-4,6-pirimidina-diamina

Durante 30 minutos aqueceu-se em banho de vapor uma solução de 4,6-dicloro-5-nitro-pirimidina (8 g; 41 mmol) e de 1H-indol-1-amina (112 g; 91 mmol) em 100 ml de etanol e depois arrefeceu-se, diluiu-se com éter e filtrou-se para proporcionar 8 g de um sólido, decomposição a 250°C. Purificou-se 4 g por cromatografia intermitente (sílica, dicloro-metano) para pro22

porcionar 3,5 g de um sólido. Este sólido recristalizou a partir de acetona/éter para proporcionar 2,2 g (28? de N,N’-bis-(1H-indol-1-il)-5-nitro-4,6-pirimidina-diamina, 258-260°C (decomposição) .

Análise:

Calculado para ^c2o^H15^N7°2^: 62.33?C 3-92?H 25.WN

Encontrado: 62.13?C 3.85?H 25.50?N

b. 9-(1H-indol-1-il)-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 4 horas hidrogenou-se. à pressão de 55 psi uma mistura de N,N’-bis(1H-indol-1-il)-5-nitro-4,6-pirimidina-diamina (4 g; 10,4 mmol) em 250 ml de etanol contendo 200 mg de PtO^, depois filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 4 g de um sólido, p.f. 198-200°C. Durante 1 hora agitou-se à temperatura de 90°C uma solução de 4-[N-(1H-indol-1-il)-6-[N-(1H-indol-1-il-) ]-4,5,6-pirimidina/triamina (6 g; 17 mmol) em 25 ml de ortoformato de trietilo e 9 ml de ácido acético glacial e depois arrefeceu-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em éter e lavou-se com água, com uma solução de carbonato de sódio e novamente com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 6 g de um óleo. Purificou-se este óleo por cromatografia intermitente para proporcionar 4 g de um sólido. Este sólido recristalizou duas vezes a partir de acetato de etilo/éter do petróleo para proporcionar 2,8 g (rendimento total de 49? de 9-(1H-indol-1-il)-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f. 196-198°C.

Análise:

Calculado para C₂₁H₁₅N_?: 69.03?C 4.14?H 26.83?N

Encontrado: 69.06?C 4.09?H 26.94?N

Exemplo 15

9-P-D-ribofuranosil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 2 horas agitou-se ao refluxo uma mistura de riboseto de 6-cloro-purina (3 g; 10,5 mmol), 1H-pirrol-1-amina (2,6 g; 31,5 mmol) e de carbonato de cálcio (2,1 g; 21 mmol) em

150 ml de etanol, depois arrefeceu-se, filtrou-se, evaporou-se com 25 g de sílica, purificou-se por cromatografia intermitente utilizando como diluente acetato de etilo e depois 10? de metanol em dicloro-metano para proporcionar 3,5 g de um sólido, p.f. 125°C. Combinou-se este sólido com 2,1 g do produto obtido noutra condensação e purificou-se por cromatografia líquida de pressão elevada (sílica, 10? de metanol em dicloro-metano) para proporcionar 4 g de um sólido. Este sólido recristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 3,6 g (62?) de 9-p-D-ribofuranosil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f. 193-195°C. Análise:

Calculado para	^c1H^H16^N6°4^! 50.60JC	4.85?H	25.29?N
Encontrado:	50.63?C	4.81?H	25.38?N
	Exemplo 16

9-ft-D-ribofuranosil-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina

Durante 4 horas agitou-se ao refluxo uma solução de riboseto de 6-cloro-purina (5 g; 17,4 mmol) e de 1H-indol-1-amina (5 g; 37,8 mmol) em 250 ml de etanol absoluto contendo carbonato de cálcio (5 g; 50 mmol), depois arrefeceu-se, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 11 g de um sólido. Purificou-se este sólido por cromatografia líquida de pressão el£ vada (sílica, 10? de metanol em dicloro-metano) para proporcionar 5,5 g de um sólido. Este sólido recristalizou duas vezes a partir de acetonitrilo para proporcionar 3,3 g (49?) de 9-p-D-ribofuranosil-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina, p.f. 155°C. Análise:

Calculado para	^C18^H18^N6°4^: 56-53ÍC	4.74?H	21.98?N
Encontrado:	56.12?C	4.72?H	21.75?N
	Exemplo 17

N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9-P-D-nibofuranosil-9H-purin-6-amina

A 100 ml de etanol absoluto adicionou-se riboseto de 6-cloro-purina (5,0 g; 0,017 mol), CaCO^ (3,5 g; 0,035 mol) e N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-amina (3,3 g; 0,035 mol). Depois de se ter agitado à temperatura de 80°C durante 3 horas, filtrou24

-se a mistura e depois evaporou-se para proporcionar um sólido que se purificou por cromatografia líquida de pressão elevada em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 5% de metanol/dicloro-metano, tendo-se obtido após a evaporação 4,0 g de um sólido, p.f. 195-197°C. Este material recristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 2,4 g (41%) de N-metil-N-(1H-pirrol-1-il )-9-{3-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina , p.f. 198— 199°C.

Análise:

Calculado para ^C15^H18^N6°4^: 52.O25&C 5.24%H 24.26%N

Encontrado: 51.94%C 5.18%H 24.35?N

Exemplo 18

N-(1H-pirrol-1-il)-N-propil-9-P-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina

A uma mistura de N-propil-N-(1H-pirrol-1-il)amina (4,96 g; 0,040 mol) e de CaCO^ (7,0 g; 0,07 mol) em 100 ml de etanol absoluto adicionou-se riboseto de 6-cloro-purina (10 g; 0,035 mol). Aqueceu-se esta mistura à temperatura de 80°C e agitou-se durante 6 horas. Depois filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado para proporcionar um óleo (8 g) o qual foi purificado por cromatografia líquida de pressão elevada em coluna de gel de sílica utilizando como eluente 5% de metanol em dicloro-metano. Evaporou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (2,8 g). Este material recristalizou a partir de acetonitrilo/éter/hexano (1:10:3) e procedeu-se à recolha de cristais resultantes para proporcionar 1,0 g (8%) de N-(1H-pirrol-1-il)-N-propil-9-p-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina, p.f. 136-138°C.

Análise:

Calculado para ^C17^H22^N6°4^: 54.54^0 5.92$H 22.45$N

Encontrado: 54.68%C 5.79%H 22.52%N

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1ã Processo para a preparação de um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior, e aril-alquilo inferior; R₂e R^ são independentemente hidrogénio, alquilo inferior ou R„ e R_ considerados em conjunto são arilo; R,. e R_ são in^3 * O dependentemente hidrogénio, alquilo inferior ou R„ e R_ consi4 0 derados em conjunto são arilo; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, em que R , R_, R_h e R^ são como definido anteriormente, ou e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e quando aplicável os seus isómeros geométricos e opticos e misturas racémicas, caracterizado por

a) se fazer reagir um composto da fórmula II (II) em que Hal é Cl, Br ou J e Rg é como definido com um composto da fórmula V

R (V)

R,

R^, Rjj e R^ são como definido, ou em que Hp ’ b) se fazer reagir um composto de fórmula VII (VII) em e R^, R^, Rjj, e R^ são como definido, com um tri-ester de ortoformato da fórmula CH(OR^)^ em que R? é alquilo inferior para proporcionar um composto da fórmula I, em que Rg tem a significação anterior.

Processo de acordo com a reivindicação 1 , ca- 2ã _ racterizado por se obter um composto em que R^ é hidrogénio, R^ e R^ são hidrogénio ou considerados em conjunto são arilo, R^ e _ 3a _

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R£ θ R^ ^são bi^dro~ génio ou considerados em conjunto são fenilo; e Rg é

- 4ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-indol-1-il)-9H-purin-6-amina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

_ 5a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 9-beta-D-ribofuranosil-N-(1H-pirrol-1-il)-9H-purin-6-amino ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 6s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter N-metil-N-(1H-pirrol-1-il)-9-beta-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina ou um seu sal de adição de áci28 do farmaceuticamente aceitável.

_ 7§ _

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado por se obter N-(9H-purin-6-il)-9H-carbazol-9-amina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

- 8ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com actividade analgésica ou anticonvulsiva, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindica ção 1 .

A requerente do norte-americano apresentado mero de Série 363,837.

reivindica a prioridade do pedi em 9 de Junho de 1989, sob o nú

Lisboa, 7 de Junho de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-HETERO-ARIL-PURIN-6-AMINAS E

DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM»

A invenção preparação de um composto da refere-se a um processo para a fórmula I dos seus isómeros geométricos e opticos e misturas racémicas, que compreende

a) fazer-se reagir um composto da fórmula II (II) com um composto da fórmula V

b) ou fazer-se reagir um composto de fórmula VII (VII) com um tri-ester de ortoformato da fórmula CH(OR^)^ para pro porcionar um composto da fórmula I, em que Rg tem a mesma si gnificação anterior.