KR100199524B1

KR100199524B1 - 엔-헤테로아릴-푸린-6-아민 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR100199524B1
Application number: KR1019900008444A
Authority: KR
Inventors: 리차드챨스에플랜드; 토마스 클라인 죠셉; 데이비스 래리; 에드워드 올슨 고돈
Original assignee: 훽스트-러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1989-06-09
Filing date: 1990-06-09
Publication date: 1999-06-15
Also published as: PT94297A; NZ233970A; MX21088A; HU207320B; ES2078267T3; CN1047866A; JPH0324080A; IE68433B1; EP0402752A1; EP0402752B1; NO902555L; DK0402752T3; CN1029968C; DE69022294T2; ZA904443B; IE902077L; IL94665A0; JPH06102663B2; FI902850A0; ATE127807T1

Abstract

본 발명은 하기 일반식의 N-헤테로아릴-푸린-6-아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 경우에 따라, 기하이성체, 입체이성체 및 라세미체 혼합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁은 수소, 저급알킬 및 아릴저급알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나,

R₂및 R₃은 함께 아릴이고,

R₄및 R₅는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나,

R₄및 R₅는 함께 아릴이고,

R₆은 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴저급알킬,

(여기서, R2, R3, R4 및 R5 는 상기에서 정의한 바와 같다)이다.

본 발명의 화합물은 진통제 및 진경제로서 유용성을 나타낸다.

Description

N-헤테로아릴-푸린-6-아민 및 이의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R₁은 수소, 저급알킬 및 아릴저급알킬이고,

R₂및 R₃은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나,

R₂및 R₃은 함께 아릴이고,

R₄및 R₅는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나,

R₄및 R₅는 함께 아릴이고,

R₆은 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴저급알킬,

또는

(바람직하게는

및

(여기서, R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기에서 정의한 바와 같다)이다.

본 명세서 및 첨부되는 특허청구의 범위에 있어서, 주어지는 화학식 또는 화학명은, 이성체 및 혼합물이 존재할 경우, 모든 기하이성체, 입체이성체 및 라세미체 혼합물을 포함한다.

상기의 정의에 있어서, 용어 저급은 이 용어가 수식하는 그룹이 탄소원자를 1 내지 6개 함유함을 의미한다. 용어 알킬은 불포화되지 않은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 말하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 등이고; 용어 아릴저급알킬은 일반식이

[여기서, Z는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, CF₃, NO₂및 NH₂이며, m은 1 내지 3의 정수이다]인 아릴 그룹, 예를 들면, 페닐, o-톨릴, m-메톡시페닐 등을 포함하고, 저급 알킬렌 그룹의 1개의 탄소원자로부터 자유 원자가 결합을 갖기 때문에 저급알킬렌 그룹을 통해 결합하며, 일반식이

[여기서, Z 및 m은 상기 정의한 바와 같다]인 1가 치환체를 말하고; 용어 알킬렌은 자신의 2개의 말단 탄소로부터 원자가 결합들을 가짐으로써 유도되는 치환되거나 비치환된 저급알킬 그룹의 2가 라디칼, 예를 들면, 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 이소프로필렌(

)등을 말하고; 용어 알콕시는 알킬 그룹을 포함하고 에테르 산소로부터 자유 원자가 결합을 갖기 때문에 에테르 산소를 통해 결합하는 1가 치환체, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등을 말하고; 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐족 구성원을 말한다.

본 발명의 화합물은 하기의 방법에 따라 제조한다. 치환제 R₁내지 R₆, Z 및 정수 m은 다른 지시가 없는 한 상기에서 정의한 바와 같다.

치환된 할로 푸린은 하기 일반식(II)를 갖도록 선택된다.

상기식에서,

Hal은 Cl, Br 및 요오드로부터 선택된 할로겐이다.

상기와 같은 치환된 할로 푸린은 익히 공지되어 있거나 당해 기술분야의 보통의 숙련가에게 익히 공지된 통상적인 기술에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 일반식(II)의 화합물은 문헌에 교시된 바에 따라 제조될 수 있다[참조: Robins etal.,

Vol. 24, 1314 (1959) 및 이에 인용된 참조문헌, 및 Montgomery et al.,

Vol. 80, 409 (1958) 및 이에 인용된 참조문헌]. 통상적으로, 예를 들면, 일반식(II)의 화합물은 하기 일반식(III)의 디아민을 선택하여 하기 일반식(IV)의 오르토포르메이트 트리에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

상기식에서,

R₇은 저급알킬이다.

일반식(III)의 화합물은 익히 공지되어 있거나 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 문헌에 기술된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다[참조: Montgomery et al.,

Vol, 80, 409 (1958) 및 이에 인용된 참조문헌]. 통상적으로 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물의 반응은 산 용매, 예를 들면, 빙초산 속에서 20 내지 120

의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 수행하여 일반식(II)의 화합물을 제조한다.

일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(V)의 치환된 피롤-또는 인돌아민을 반응시켜 본 발명의 일반식(I)의 화합물이 제조된다.

통상적으로, 일반식(II)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 반응은 극성 용매, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, N-메틸-2-피롤리돈 등 속에서 20 내지 200

의 온도에서 1시간 내지 20시간 동안 수행한다.

치환된 피롤-또는 인돌아민은 익히 공지되어 있거나 당해 기술분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 쉽게 합성할 수 있다. 통상적으로, 예를 들면, 일반식(V)의 화합물은 치환된 피롤-또는 인돌아민을 통상적으로 알킬화시켜 수소가 아닌 R₁을 도입함으로써 수득할 수 있다.

다른 태양에 있어서, 니트로피리미딘 디아민은 하기 일반식(VI)을 갖도록 선택된다.

상기 식에서,

R₈은

이고,

R₂, R₃, R₄및 R₅는 상기에서 정의한 바와 같다.

일반식(VI)의 화합물은 일반식[VI(a)]의 화합물과 구조식[VI(b)]의 디클로로 니트로피리미딘을 문헌에 기술된 방법에 따라 반응시킴으로써 제조된다[참조: Boon et al.,

96 (1951)].

일반식(VI)의 화합물을 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등 속에서 희금속 촉매, 예를 들면, PtO₂, Pd/C의 존재하에서 승압, 예를 들면, 1 내지 10기압에서 수소를 사용하여 20 내지 80

의 온도에서 1 내지 24시간 동안 환원시킴으로써 하기 일반식(VII)의 화합물을 제조한다.

다시 일반식(VII)의 화합물을 상술한 일반식(IV)의 오르토포르메이트 트리에 스테르와 반응시켜 R₆이 R₈인 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조한다.

본 발명의 화합물은 포유 동물의 통증을 경감시키는 이들의 능력 때문에 진통제로서 유용하다. 이 화합물의 활성은 마우스에서 무통각에 대한 표준 검정인 2-페닐-1,4-벤조퀴논-유도된 몸부림(writhing) 시험으로 설명된다[참조: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729 (1957)]. 몇몇 화합물의 몸부림 억제율(%)로 표시한 진통 활성을 하기의 표 I에 나타내었다.

본 발명의 화합물을 진통 치료를 필요로 하는 대상에게 0.1 내지 25mg/체중 kg/일의 유효 투여량으로, 경구, 비경구 또는 정맥내 투여할 때 진통이 성취된다. 바람직한 유효 투여량은 약 1 내지 10mg/체중 kg/일이다. 그러나, 어떤 특별한 대상에 있어서 개인적인 필요에 따라 특별한 투여 요법이 적용되어야 한다. 또한 본 명세서에서 상술한 투여량은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 실시 영역을 조금도 제한하지 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 우드버리, 엘. 에이.(Woodbuty, L. A.) 및 다벤포트, 브이. 디.(Davenport, V. D.)에 의해 관찰된 바와 같이 포유 동물을 위한 진경제로서 유용하다[참조: Arch. Int. Pharmacodynam, 92, pp. 97-107 (1952)]. 예를 들면, 9-

-D-리보푸라노실-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민과 9-

-D-리보푸라노실-N-(1H-인돌-1-일)-9H-푸린-6-아민은 각각 18.0mg/체중 kg 및 35.8mg/체중 kg을 복강내 투여할 경우 초최대 전기 충격의 영향으로부터 50% 보호를 제공한다. 이러한 데이터는 본 발명의 화합물이 약 0.01 내지 약 150mg/체중 kg/일 범위의 양으로 투여될 경우 포유동물의 경련을 치료하는데 유용함을 나타낸다. 바람직한 유효 투여량은 약 10 내지 100mg/체중 kg이다. 그러나, 어떤 특별한 대상에 있어서, 개인적인 필요에 따라 특별한 투여 요법을 적용해야 함이 이해되어야 한다. 또한 상기 투여량은 단지 예시를 위한 것이며, 조금도 본 발명의 실시 영역을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐로 포장되거나 정제로 압착된다. 경구 치료투여 목적을 위해, 화합물을 부형제와 혼합할 수 있으며, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨퍼, 츄잉 검 등의 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성성분으로서 본 발명의 N-헤테로아릴-푸린-6-아민 유도체를 0.5% 이상 함유해야 하지만, 특별한 형태에 따라 변할 수 있으며 편리하게 단위 중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 이러한 조성물 속에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되게 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 경구투여 단위 형태가 본 발명의 N-헤테로아릴-푸린-6-아민 유도체를 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조된다.

정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 하기의 보조제를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 미세 결정성 셀룰로오즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분 또는 락토오즈; 붕해제, 예를 들면, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex); 활탁제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들면, 슈크로오즈 또는 사카린 또는 방향제, 예를 들면, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지향을 가할 수 있다. 투여 단위형태가 캡슐제일 때, 상술한 형태의 물질이외에, 액체 담체, 예를 들면, 지방 오일을 함유할수 있다. 기타의 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변화시키는 기타의 다양한 물질, 예를들면, 피복물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셸락 또는 기타의 장용 피복제로 피복될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에, 감미제로서 슈크로오즈 및 몇몇 방부제, 염료, 착색제 및 방향제를 함유할 수 있다. 다양한 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수해야 하며 사용량에 있어서, 무독성이어야 한다.

비경구 치료 투여 목적을 위해, 본 발명의 화합물을 용제 또는 현탁제 속에 혼입시킬 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 N-헤테로아릴-푸린-6-아민을 0.1% 이상 함유해야 하지만 이의 중량의 0.1 내지 약 50%로 변할 수 있다. 조성물 속에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되게 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 본 발명의 N-헤테로아릴-푸린-6-아민 유도체를 5.0 내지 100mg 함유하도록 제조된다.

용제 또는 현탁제로는 또한 하기의 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타의 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들면, 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들면 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 강장 조절제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로오즈이다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 투여 바이알로 포장될 수 있다.

본 발명의 화합물의 몇몇 예는 다음과 같다:

하기의 실시예는 본 명세서에 기술된 본 발명을 예시하는 것이며 제한하기 위한 것이 아니다. 모든 온도는 다른 지시가 없는 한

이다.

[실시예 1]

디메틸포름아미드(DMF) 700ml에 3-메틸 인돌(50g, 0.38mole)을 용해시키고, 용액을 얼음-염욕으로 4

로 냉각시킨다. 내부 온도를 4

로 유지시키면서 분쇄된 KOH(121.8g, 5당량)을 혼합물에 적가한다. 내부온도를 4 내지 9

로 유지시키면서 하이드록실아민-0-설폰산(56.54g, 0.5mole)을 2시간에 걸쳐서 적가한다. 완전히 첨가한 후, 반응물을 약 9

에서 1시간 동안 교반한다. 이후에 혼합물을 빙수 1.4

속에 부어 전체 용적이 2.4

가 되게 한다. 이후에 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기 물질을 모으고 물로 세척하고 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후에 용매를 증발시켜 오일 64.45g을 수득하여 디클로로메탄중의 50% 헥산에 이어 디클로로메탄으로 요출시킨다. 목적하는 분획을 증발시켜 융점이 60 내지 63

인 3-메틸-1H-인돌-1-아민 고체 32.4g(58.4%)를 수득한다.

이소프로판올 150ml중의 6-클로로푸린(5.0g, 0.032mole)과 에테르-HCl 1ml의 혼합물에 이소프로판올 50ml중의 3-메틸-1H-인돌-1-아민(45% 순도, 9.77g, 0.030mole)을 가하고 혼합물을 80

로 가열하고 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물속에 붓고 Na₂CO₃(수성)으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 고체(8.5g)을 수득하고 디클로로메탄(DCM)으로 연마하여 고체(3.25g)를 수득한다. 이후에 이 물질을 메탄올 속에서 재결정화하여 융점이 319 내지 321

(분해)인 N-(3-메틸-1H-인돌-1-일)-9H-푸린-6-아민을 2.2g(28%) 수득한다.

C₁₄H₁₂N₆에 대한 원소분석

계산치: 63.64% C 4.55% H 31.81% N

실측치: 63.36% C 4.61% H 31.43% N

[실시예 2]

이소프로판올 75ml중의 6-클로로푸린(5g, 32mmole) 및 1H-피롤-1-아민(3g, 36mmole)의 용액을 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 에테르로 희석시키고 여과하여 고체(분해: 250

) 8g을 수득한다. 4g을 메탄올에 용해시키고, 트리에틸아민으로 염기화시키고 침전물을 모아 건조시켜 융점이 260

초과인 고체를 3g 수득한다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민(분해: 310

)을 2.6g(71%) 수득한다.

C₉H₈N₆에 대한 원소분석

계산치: 53.99% C 4.03% H 41.99% N

실측치: 53.67% C 3.92% H 41.64% N

[실시예 3]

디메틸포름아미드 250ml속에 카바졸 25g을 용해시킨다. 이 용액을 얼음-염욕으로 냉각시키고 수산화칼륨 42g을 적가한다. 혼합물에 하이드록실아민-0-설폰산을 가한다. 2시간 후, 혼합물을 물로 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한다. 여과한 후, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 칼럼상에서 헥산중의 25% 디클로로메탄으로 용출시켜 카바졸과 9H-카바졸-9-아민의 혼합물을 0.5g 수득한다.

이소프로판올 100ml중의 6-클로로푸린(4g, 25mmole) 및 9H-카바졸-9-아민(4.6g, 25mmole)의 용액을 에테르-HCl로 산성화시키고 환류하게 1시간 동안 교반한후, 냉각시키고 에트르로 희석시키고 여과하여 융점이 210 내지 215

인 고체를 8g 수득한다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 트리에틸아민으로 염기화시키고 침전물을 모으고 건조시켜 고체 6g을 수득한다. 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 N-(9H-푸린-6-일)-9H-카바졸-9-아민(분해: 284 내지 286

)을 4g 수득한다.

C₁₇H₁₂N₆에 대한 원소분석

계산치: 67.98% C 4.03% H 27.99% N

실측치: 67.64% C 4.14% H 27.94% N

[실시예 4]

디클로로메탄(DCM) 50ml중의 1H-피롤-1-아민(9.2g, 0.112mole) 및 NaHCO₃(15g, 0.19mole)의 혼합물에 0

에서 에틸 클로로포르메이트(11.4ml, 0.12mole)를 15분에 걸쳐서 가한다. 0

에서 1시간 동안 및 주위온도에서 4시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척한 다음 포화 NaCl 용액 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 융점이 60 내지 61

인 N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르 고체를 17g(95%) 수득한다. 테트라하이드로푸란(THF) 30ml중의 N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르(9.0g, 0.058mole)의 용액에 5

에서 칼륨 t-부톡사이드(7.8g, 0.07mole)를 가하고 혼합물을 5

에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물에 벤질 브로마이드(7.1ml, 0.06mole)를 10분에 걸쳐서 가하고, 혼합물을 5

에서 1시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 100ml속에 붓고 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 N-벤질-N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르 오일을 14g(98%) 수득한다. 에틸렌 글리콜 15ml중의 N-벤질-N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르(14g, 0.058mole)의 용액에 물 10ml 중의 NaOH(5g, 0.12mole)의 용액을 가한다. 120

에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 100ml속에 붓고, 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고 진공 증류시켜 비점이 85 내지 125

/1mm이고 융점이 39 내지 41

인 N-벤질-1H-피롤-1-아민 오일을 7.4g(74%) 수득한다.

이소프로판올 100ml중의 6-클로로푸린(5.0g, 0.032mole)의 용액에 에테르성-HCl 1ml를 가한 후, 이소프로판올 50ml 중의 N-벤질-1H-피롤-1-아민(6.9g, 0.04mole)의 용액을 가한다. 90

에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고 빙수 1

속에 붓고, Na₂CO₃로 pH를 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 고체 10g을 수득하고, 에테르로 연마하고 건조시켜 고체(분해: 215

)를 7.9g 수득한다. 이 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 N-벤질-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민(분해: 216

)을 4.3g(46%) 수득한다.

C₁₆H₁₄N₆에 대한 원소분석

계산치: 66.19% C 4.86% H 28.95% N

실측치: 65.74% C 4.93% H 28.85% N

[실시예 5]

테트라하이드로푸란(THF) 30ml중의 N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르(9.0g, 0.058mole)의 용액에 5

에서 칼륨 t-부톡사이드(7.8g, 0.07mole)를 가하고 혼합물을 5

에서 1시간 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(4.1ml, 0.065mole)를 10분에 걸쳐서 가하고 혼합물을 5

에서 1시간 동안, 이후에 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 100ml 속에 붓고, 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르 오일을 9.4g(93%) 수득한다. 에틸렌 글리콜 15ml중의 N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)카밤산 에틸 에스테르(9.4g, 0.055mole)의 용액에 물 10ml중의 NaOH(0.12mole, 5g)의 용액을 가한다. 120

에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 100ml 속에 붓고, 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 오일을 수득하고 진공 증류시켜 비점이 32 내지 35

/1mm인 N-메틸-1H-피롤-1-아민을 4.3g(81%) 수득한다.

이소프로판올 100ml중의 6-클로로푸린(4.7g, 0.03mole)의 용액에 에테르성-HCl 1ml를 가한 후, 이소프로판올 50ml중의 N-메틸-1H-피롤-1-아민(3.8g, 0.04mole)의 용액을 가한다. 90

에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고 빙수 1

속에 붓고, Na₂CO₃로 pH를 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 고체를 3.1g 수득하고 에테르로 연마하고 건조시켜 고체(분해: 215

)를 2.7g 수득한다. 이 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민(분해: 218

)을 2.2g(32%) 수득한다.

C₁₆H₁₀N₆에 대한 원소분석

계산치: 56.06% C 4.71% H 39.23% N

실측치: 55.80% C 4.79% H 39.24% N

[실시예 6]

디클로로메탄(DCM) 500ml 중의 1H-피롤-1-아민(82g, 1.0mole)에 NaHCO₃(150)을 가하고 이 혼합물을 빙욕 온도로 냉각시킨다. 에틸 클로로포르메이트(104ml, 1.1mole)를 적가하고, 혼합물을 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반 한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척하고 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 융점이 59 내지 61

인 고체를 154g(100%) 수득한다. 이후에 이 물질을 테트라하이드로푸란(THF) 500ml에 용해시키고 빙욕 온도로 냉각시킨다. 혼합물에 칼륨 t-부톡사이드(139.13g, 1.24mole)를 적가하고 반응물을 빙욕 온도에서 1시간 동안 교반한다. THF 20ml중의 요오도프로판의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이후에 혼합물을 물 속에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 모은 유기물질을 물로 세척하고 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 오일을 178.55g(87.6%) 수득한다. 이 물질을 에틸렌 글리콜(250ml)에 용해시키고 H₂O 20ml중의 NaOH(43.69g, 1.09mole)를 가한다. 혼합물을 120

로 가열하고 7시간 동안 격렬히 교반한다. 이후에, 혼합물을 물 속에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 모은 유기물질을 물로 세척하고 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 오일을 158g 수득하고 증류시켜 N-프로필-1H-피롤-1-아민 오일 102g(90%)를 수득한다.

이소프로판올 50ml와 에테르성-HCl 1ml중의 6-클로로푸린(5.0g, 0.032mole)의 교반된 용액에 이소프로판올 20ml중의 N-프로필-1H-피롤-1-아민(3.72g, 0.030mole)을 가한다. 혼합물을 80

로 가열하고 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 속에 붓고, Na₂CO₃(수성)로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용매를 증발시켜 고체를 6.5g 수득하고 에테르로 연마하여 고체를 4.8g 수득한다. 이후에, 이 물질을 에틸 아세테이트/에테르(1:5)로부터 재결정화하여 융점이 181 내지 183

인 N-프로필-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민 고체를 3.0g(41%) 수득한다.

C₁₂H₁₄N₆에 대한 원소분석

계산치: 59.49% C 5.82% H 34.69% N

실측치: 59.44% C 5.82% H 34.76% N

[실시예 7]

이소프로판올 100ml중의 6-클로로-9-(2-플루오로벤질)-9H-푸린(3.6g, 13.7mmole)[문헌(참조: Kelly et al., J. of Medicinal Chemistry, Vol. 29, 1133(1986) 및 이에 인용된 참조문헌)에 기술된 방법에 따라 제조됨] 및 1H-인돌-1-아민(3g, 22.7mmole)의 용액을 환류하에 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 물로 교반하고 탄산나트륨으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 고체를 6g 수득한다. 고체를 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체를 4.2g 수득한다. 이 고체를 에테르-석유 에테르로 연마하여 탈색시킴으로써 융점이 236 내지 238

인 9-(2-플루오로벤질)-N-(1H-인돌-1-일)-9H-푸린-6-아민을 3.4g (69%) 수득한다.

C₂₀H₁₅FN₆에 대한 원소분석

계산치: 67.03% C 4.22% H 23.44% N

실측치: 67.21% C 4.28% H 23.31% N

[실시예 8]

디클로로메탄(DCM) 100ml중의 NaHCO₃(50g, 0.7mole)의 현탁액에 DCM 200ml중의 1H-인돌-1-아민(36g, 0.27mole)의 용액을 가한다. 빙욕으로 0

로 냉각시킨 후, DCM 50ml 중의 에틸 클로로포르메이트(29ml, 0.30mole)의 용액을 30분에 걸쳐서 가한다. 주위온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 물로 세척한후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)로 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM으로 용출시켜 N-(1H-인돌-1-일)카밤산 에틸 에스테르를 오일로서 33.6g(61%) 수득한다. 테트라하이드로푸란 100ml중의 N-(1H-인돌-1-일)카밤산 에틸 에스테르(15g, 0.07mole)의 차가운 용액에 칼륨 t-부톡사이드(9g, 0.08mole)를 가하고, 혼합물을 5

에서 1시간 동안 교반한다. 1-브로모프로판(7.3ml, 0.08mole)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수 300ml 속에 붓고, 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 N-(1H-인돌-1-일)-N-프로필카밤산 에틸 에스테르를 오일로서 16.5g(91%) 수득한다. 에틸렌 글리콜 35ml중의 N-(1H-인돌-1-일)-N-프로필카밤산 에틸 에스테르(16.5g, 0.067mole)의 용액에 물 30ml 중의 NaOH(10g, 0.25mole)의 용액을 가한다. 120

에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수 300ml 속에 붓고, 5분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 증발시켜 N-(1H-인돌-1-일)-N-프로필아민을 오일로서 9.0g(78%) 수득한다.

1-메틸-2-피롤리드논 50ml중의 6-클로로푸린(5.0g, 0.032mole)의 용액에 에테르성-HCl 1ml를 가한 후, 1-메틸-2-피롤리디논 50ml중의 N-(1H-인돌-1-일)-N-프로필아민(5.2g, 0.030mole)의 용액을 가한다. 120

에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 물 500ml 속에 붓고 5분 동안 교반하고 Na₂CO₃로 pH를 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척한 후, 포화 NaCl 및 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과한 후, 용액을 증발시켜 오일을 약 8g 수득하고 고압 액체 크로마토그라피를 통해 실리카 겔 칼럼 상에서 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 목적하는 분획을 모은 다음, 증발시켜 융점이 90 내지 95

인 N-(1H-인돌-1-일)-N-프로필-9H-푸린-6-아민을 2.2g(25%) 수득한다.

C₁₆H₁₆N₆에 대한 원소분석

계산치: 65.74% C 5.52% H 28.75% N

실측치: 65.67% C 5.50% H 28.20% N

[실시예 9]

이소프로판올 150ml와 에테르-HCl 2ml중의 4,6-디클로로-5-피리미딘아민(5g, 30.5mmole)[문헌(참조: Robins, J. Org. Chem. 19 930 (1954))에 기술된 방법에 따라 제조된다] 및 1H-피롤-1-아민(12g, 146mmole)의 용액을 환류하에 5시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 아미노피롤을 갖는 생성물 10g을 수득한다. 이것을 예비 응축에 의해 수득된 생성물 2g과 합하고 석유 에테르로 연마하고 고압 액체 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 4.8g 수득한다. 오일을 헥산으로 연마함으로써 결정화하여 융점이 100

인 고체를 4g(44%) 수득한다. 이 고체를 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점이 130 내지 132

인 6-클로로-4-[N-(1H-피롤-1-일)]-4,5-피리미딘디아민을 3g(33%) 수득한다.

C₈H₈ClN₅에 대한 원소분석

계산치: 45.83% C 3.85% H 33.41% N

실측치: 45.71% C 3.86% H 33.16% N

트리에틸 오르토포르메이트 27ml와 빙초산 10ml중의 6-클로로-4-[N-(1H-피롤-1-일)]-4,5-피리미딘디아민(5.6g, 27mmole)의 용액을 환류하에 30분 동안 교반한 후, 냉각시키고 증발시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 에틸, 아세테이트)에 의해 정제하여 융점이 204 내지 206

인 고체를 5.4g(92%) 수득하고 2.4g을 승화(130 내지 140

/0.01mm)시켜 융점이 204 내지 206

인 6-클로로-9-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린을 2.3g 수득한다.

C₉H₆ClN₅에 대한 원소분석

계산치: 49.20% C 2.75% H 31.89% N

실측치: 49.06% C 2.72% H 31.98% N

[실시예 10]

이소프로판올 100ml중의 6-클로로-9-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린(3g, 14mmole) 및 1H-피롤-1-아민(2g, 24mmole)의 용액을 증기욕으로 30분 동안 덥힌 후, 증발시키고, 물로 교반하고 탄산나트륨으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 고체를 5g 수득한다. 이 고체를 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 융점이 200 내지 205

인 고체를 4g 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 230 내지 232

인 9-(1H-피롤-1-일)-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민을 1.7g(47%) 수득한다.

C₁₃H₁₁N₇에 대한 원소분석

계산치: 58.86% C 4.18% H 39.96% N

실측치: 58.67% C 4.18% H 37.03% N

[실시예 11]

메탄올 25ml와 40% 수성 메틸아민 25ml중의 6-클로로-9-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린(3g, 14mmole)의 용액을 증기욕으로 30분 동안 덥힌 후, 냉각시키고 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 융점이 174 내지 176

인 고체를 2.9g 수득한다. 메탄올 용액에 에테르성-HCl을 가함으로써 고체를 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 6-메틸아미노-9-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린 하이드로클로라이드(분해: 290

)를 2.4g(70%) 수득한다.

C₁₀H₁₀N₆

HCl 에 대한 원소분석

계산치: 47.91% C 4.42% H 33.52% N

실측치: 47.90% C 4.37% H 33.67% N

[실시예 12]

이소프로판올 25ml중의 6-클로로-9-(2-플루오로벤질)-9H-푸린(4.2g, 16mmole) 및 1H-피롤-1-아민(3g, 36mmole)의 용액을 환류하에 30분 동안 교반한 후, 냉각시키고, 물로 희석시키고, 탄산나트륨으로 염기화시키고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과하고 증발시켜 고체를 6g 수득한다. 고체를 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄 중의 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 융점이 204 내지 206

인 9-(2-플루오로벤질)-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민을 4.5g 수득한다.

C₁₆H₁₃FN₆에 대한 원소분석

계산치: 62.32% C 4.25% H 27.26% N

실측치: 62.15% C 4.21% H 27.30% N

[실시예 13]

이소프로판올 25ml중의 6-클로로-9-(2-플루오로벤질)-9H-푸린(4g, 15mmole) 및 N-(1H-피롤-1-일)-메틸아민(3g, 31mmole)의 용액을 90

에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 증발시키고, 탄산나트륨으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시키고 여과하고 증발시켜 오일을 6g 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체를 4.5g 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트-석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 147 내지 149

인 9-(2-플루오로벤질)-N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민을 3.7g(75%) 수득한다.

C₁₇H₁₅FN₆에 대한 원소분석

계산치: 63.34% C 4.69% H 26.07% N

실측치: 62.96% C 4.66% H 26.06% N

[실시예 14]

에탄올 100ml중의 4,6-디클로로-5-니트로피리미딘(8g,41mmole) 및 1H-인돌-1-아민(12g, 91mmole)의 용액을 증기욕으로 30분 동안 덥힌 다음, 냉각시키고 에테르로 희석시키고 여과시켜 고체(분해: 250

)를 8g 수득한다. 4g을 섬광 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 고체를 3.5g 수득한다. 고체를 아세톤-에테르로 부터 재결정화하여 N,N'-비스(1H-인돌-1-일)-5-니트로-4,6-피리미딘디아민(분해: 258 내지 260

)을 2.2g(28%) 수득한다.

C₂₀H₁₅N₇O₂에 대한 원소분석

계산치: 62.33% C 3.92% H 25.44% N

실측치: 62.13% C 3.85% H 25.50% N

PtO₂200mg을 함유하는 에탄올 250ml중의 N,N'-비스(1H-인돌-1-일)-5-니트로-4,6-피리미딘디아민(4g, 10.4mmole)의 혼합물을 55psi에서 4시간 동안 수소화시킨 후, 여과하고 증발시켜 융점이 198 내지 200

인 고체를 4g 수득한다. 트리에틸 오르토포르메이트 25ml와 빙초산 9ml중의 4-[N-(1H-인돌-1-일)-6-[N-(1H-인돌-1-일)]-4,5,6-피리미딘트리아민(6g, 17mmole)의 용액을 90

에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 증발시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 물, 탄산나트륨 용액으로 세척하고 다시 물과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 6g 수득한다. 오일을 섬광 크로마토그라피에 의해 정제하여 고체를 4g 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트-석유 에테르로부터 2회 재결정화하여 융점이 196 내지 198

인 9-(1H-인돌-1-일)-N-(1H-인돌-1-일)-9H-푸린-6-아민을 2.8g(총 49%) 수득한다.

C₂₁H₁₅N₇에 대한 원소분석

계산치: 69.03% C 4.14% H 26.83% N

실측치: 69.06% C 4.09% H 26.94% N

[실시예 15]

에탄올 150ml중의 6-클로로푸린 리보사이드(3g, 10.5mmole), 1H-피롤-1-아민(2.6g, 31.5mmole) 및 탄산칼슘(2.1g, 21mmole)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 여과하고 실리카 25g으로 증발시키고 섬광 크로마토그라피를 통해 에틸 아세테이트 및 이후에 디클로로메탄중의 10% 메탄올로 용출시켜 융점이 125

인 고체를 2.5g 수득한다. 고체를, 응축시켜 수득한 생성물 2.1g과 합하고 고압 액체 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 고체를 4g 수득한다. 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 193 내지 195

인 9-

-D-리보푸라노실-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민을 3.6g(62%) 수득한다.

C₁₄H₁₆N₆O₄에 대한 원소분석

계산치: 50.60% C 4.85% H 25.29% N

실측치: 50.63% C 4.81% H 25.38% N

[실시예 16]

탄산칼슘(5g, 50mmole)을 함유하는 무수 에탄올 250ml 중의 6-클로로푸린 리보사이드(5g, 17.4mmole) 및 1H-인돌-1-아민(5g, 37.8mmole)의 용액을 환류하에 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 여과하고 증발시켜 고체를 11g 수득한다. 고체를 고압 액체 크로마토그라피(실리카, 디클로로메탄중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 고체를 5.5g 수득한다. 고체를 아세토니트릴로부터 2회 재결정화하여 융점이 155

인 9-

-D-리보푸라노실-N-(1H-인돌-1-일)-9H-푸린-6-아민을 3.3g(49%) 수득한다.

C₁₈H₁₈N₆O₄에 대한 원소분석

계산치: 56.53% C 4.74% H 21.98% N

실측치: 56.12% C 4.72% H 21.75% N

[실시예 17]

무수 에탄올 100ml에 6-클로로푸린 리보사이드(5.0g, 0.017mole), CaCO₃(3.5g, 0.035mole) 및 N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)아민 (3.3g, 0.035mole)을 가한다. 80

에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과한 후, 증발시켜 고체를 수득하여 고압 액체 크로마토그라피를 통해 실리카 겔 칼럼상에서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 증발시킨 후 융점이 195 내지 197

인 고체를 4.0g 수득한다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 198 내지 199

인 N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)-9-

-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-아민을 2.4g(41%) 수득한다.

C₁₅H₁₈N₆O₄에 대한 원소분석

계산치: 52.02% C 5.24% H 24.26% N

실측치: 51.94% C 5.18% H 24.35% N

[실시예 18]

무수 에탄올 100ml중의 N-프로필-N-(1H-피롤-1-일)아민(4.96g, 0.040mole) 및 CaCO₃(7.0g, 0.07mole)의 혼합물에 6-클로로푸린 리보사이드(10g, 0.035mole)를 가한다. 혼합물을 80

로 가열하고 6시간 동안 교반한다. 이후에, 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 오일을 8g 수득하고 고압 액체 크로마토그라피를 통해 실리카 겔 칼럼상에서 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용출시킨다. 목적하는 분획을 증발시켜 고체를 2.8g 수득한다. 이 물질을 아세토니트릴/에테르/헥산(1:10:3)으로 부터 재결정화하여 생성된 결정을 모아 융점이 136 내지 138

인 N-(1H-피롤-1-일)-N-프로필-9-

-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-아민을 1.0g(8%) 수득한다.

C₁₇H₂₂N₆O₄에 대한 원소분석

계산치: 54.54% C 5.92% H 22.45% N

실측치: 54.68% C 5.79% H 22.52% N

Claims

하기 일반식(I)의 N-헤테로아릴-푸린-6-아민, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 이의 기하 이성체, 광학 이성체 및 라세미체 혼합물.

상기식에서, R₁은 수소, C₁-C₃저급알킬 또는 벤질이고, R₂내지 R₅는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, R₂및 R₃, 또는 R₄및 R₅는 함께 페닐이고, R₆은 수소, 2-플루오로벤질,
,
또는
이다.
제1항에 있어서, R₁이 수소이고, R₂및 R₃이 수소이거나 함께 페닐이고, R₄및 R₅가 수소이고, R₆이 수소,
,
또는
인 화합물.
제2항에 있어서, R₂및 R₃이 수소이거나 함께 페닐이고, R₆이
인 화합물.
제1항에 있어서, 9-
-D-리보푸라노실-N-(1H-인돌-1-일)-9H-푸린-6-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, 9-
-D-리보푸라노실-N-(1H-피롤-1-일)-9H-푸린-6-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, N-메틸-N-(1H-피롤-1-일)-9-
-D-리보푸라노실-9H-푸린-6-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
제1항에 있어서, N-(9H-푸린-6-일)-9H-카바졸-9-아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(V)의 화합물을 반응시킴을 포함하여, 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R₁은 수소, C₁-C₃저급알킬 또는 벤질이고, R₂내지 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃저급알킬이거나, R₂및 R₃, 또는 R₄및 R₅는 함께 페닐이고, R₆은 수소, 2-플루오로벤질,
,
또는
이다.
하기 일반식(VII)의 화합물과 하기 일반식(IV)의 오르토포르메이트 트리에스테르를 반응시킴을 포함하여, 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₁은 수소이고, R₂내지 R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃저급알킬이거나, R₂및 R₃, 또는 R₄및 R₅는 함께 페닐이고, R₆은
또는
이고, R₇은 C₁-C₃저급알킬이다.