HU207320B - Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them - Google Patents

Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207320B
HU207320B HU903768A HU376890A HU207320B HU 207320 B HU207320 B HU 207320B HU 903768 A HU903768 A HU 903768A HU 376890 A HU376890 A HU 376890A HU 207320 B HU207320 B HU 207320B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amine
hydrogen
pharmaceutically acceptable
preparation
Prior art date
Application number
HU903768A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54156A (en
HU903768D0 (en
Inventor
Richard Charles Effland
Joseph Thomas Klein
Larry Davis
Gordon Edward Olsen
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HU903768D0 publication Critical patent/HU903768D0/hu
Publication of HUT54156A publication Critical patent/HUT54156A/hu
Publication of HU207320B publication Critical patent/HU207320B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Television Signal Processing For Recording (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-heteroaril-purin-6amin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 3 936 454. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan purin-származékokat ismertetnek, amelyeknél a 6-helyzetben hidroxi-, metoxi-, merkapto-, hidrazino-, szubsztituált hidrazino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, hidroxi-alkilamino-, aralkil-amino- vagy szubsztituált aralkil-aminocsoport vagy klóratom kapcsolódik, illetve az 1helyzetű N-szubsztituens olyan fenil-alkilcsoport, amely az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmaz és a fenilrész legalább kettő alkoxi-, alkil-, halogén-, hidroxi-, nitro-, amino-, szubsztituált amino-, amino-meíil-, acil-amino-, karboxi-, karboxi-alkil- vagy hidroxi-metilcsoportot hordoz, vagy az N-szubsztituens az alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó naftil-alkil-, tetrahidronaftilalkil-, kinolil-alkil-, tetrahidrokinolil-alkilvagy izokinolil-alkilcsoport.
A 181 128. számú európai közreboesátási iratban N6-bicikloadenozin-származékokat ismertetnek, amelyek purinrésze a 6-helyzetben olyan aminocsoporttal van szubsztituálva, amelyhez különböző, adott esetben telítetlen, térben többszörösen áthidalt cikloalkilcsoportok kapcsolódnak.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű N-heteroaril-purin-6-amin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, geometriai és optikai izomerjeik és racém elegyeik értékes gyógyászati hatásúak, elsősorban fájdalomcsillapító hatásúak azon képességükre tekintettel, hogy emlősöknél csökkentik a fájdalmat. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport,
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy R2 és R3 együtt fenilcsoportot alkotnak,
R4 és R5 hidrogénatomot jelentenek vagy együtt fenilcsoportot alkotnak, és
R6 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport, amely halogénatommal van helyettesítve, (VIH) képletű csoport, 1-pirrolil-csoport vagy 1-indolil-csoport.
Miként említettük, a leírásban és az igénypontokban egy adott kémiai képlet vagy megnevezés értelemszerűen magába foglalja az összes elképzelhető geometriai és sztereoizomert és racém elegyet, ha egyáltalán ilyen izomerek és racém elegyek létezhetnek.
A helyettesítő-jelentéseknél használt „1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, telítetlenséget nem tartalmazó szénhidrogén-csoportokat, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2-butil-, neopentil-, vagy n-hexilcsoportot értünk. Az „alkiléncsoport” kifejezés alatt egyébként 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú kétvegyértékű alkilcsoportot értünk, amelynek vegyértékkötései a két láncvégi szénatomnál vannak. Példaképpen megemlíthetjük az etilén-, propilén- vagy izopropiléncsopórtot. Az „alkoxicsoport” kifejezés alatt olyan alkilcsoportot értünk, amely a molekula további részéhez éterkötésben lévő oxigénatomon át kapcsolódik. Példaképpen megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi- vagy pentoxiesoportot. A „halogénatom” kifejezés alatt például a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. Az Rt-R6 helyettesítők jelentése a korábban megadott, ha csak másképpen nem jelezzük.
Az egyik találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként egy szubsztituált (Π) általános képletű halogén-purin-származékot - a képletben Hal jelentése halogénatom, éspedig klór-, bróm- vagy jódatom - használunk. Az ilyen szubsztituált halogén-purin-származékok jól ismertek vagy szokásos módszerekkel ismert módon előállíthatok. így például a (Π) általános képletű vegyületek előállíthatok a Robins és munkatársai által a J. of Organic Chemistry, 24, 1314 (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, illetve Montgomery és munkatársai által a J. of the American Chemical Society, 80, 409 (1958) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Jellegzetesen a (H) általános képletű diamin-származékot valamely (IV) általános képletű ortohangyasav-triészterrel - a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk. A (ΙΠ) általános képletű diamin-származékok jól ismert vegyületek vagy ismert módon előállíthatok, például a Montgomeiy és munkatársai által a J. of the American Chemical Society, 80, 409 (1958) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A (ΠΙ) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását jellegzetesen egy savas oldószerben, így például jégecetben hajtjuk végre 20 ’C és 120 ”C közötti hőmérsékleten 1-24 órás reakcióidővel.
A (U) általános képletű vegyületeket azután (V) általános képletű szubsztituált pírról- vagy indol-aminszármazékokkal reagáltatjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából. Jellegzetesen a (H) és (V) általános képletű vegyületek reagáltatását poláris oldószerben, így például etanolban, izopropanolban vagy N-metil-2-pirrolidonban hajtjuk végre 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten 1-20 órás reakcióidővel.
A (V) általános képletű szubsztituált pírról- vagy indol-amin-származékok jól ismert vegyületek vagy könnyen előállíthatok a szakirodalomból jól ismert módszerekkel. Jellegzetesen a (V) általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy egy, Rj helyén hidrogénatomot hordozó megfelelő pírról- vagy indol-amint hagyományos módon alkilezésnek vetünk alá R, helyén hidrogéntől eltérő szubsztituenst hordozó köztitermékek előállítására.
A találmány szerinti eljárás egy alternatív megvalósítási módja értelmében egyik kiindulási anyagként egy (VI) általános képletű nitro-pirimidin-diamin-származékot használunk. A (VI) általános képletben Rg jelentése 1-pirrolilcsoport.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok Boon és munkatársai által a Journal of the Chemical
HU 207 320 Β
Society, 96 (1951) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel úgy, hogy valamely [(Via)] általános képletű vegyületet a [(VIb)] képletű dildór-nitro-pirimidinnel reagáltatunk.
A (VI) általános képletű vegyületeket azután szokásos módon, például hidrogéngázzal megemelt nyomásokon, így például 1-10 atm nyomáson redukálunk egy nemesfém-katalizátor, így például platina-oxid vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében alkalmas oldószerben, például metanolban vagy etanolban, 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken 1-24 órás reakcióidővel. Egy így kapott (VH) általános képletű vegyületet azután egy (TV) általános képletű ortohangyasav-triésztemel reagáltatunk a korábbiakban ismertetett módon, olyan (I) általános képletű vegyületeket kapva, amelyeknél Rg jelentése azonos R8 jelentésével.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fájdalomcsillapító hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók arra való tekintettel, hogy képesek emlősöknél a fájdalomérzet csillapítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aktivitását a Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957) szakirodalmi helyen ismertetett, egereken 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott rángási tesztben (amely a fájdalomcsillapító hatás megállapítására szokásosan alkalmazott teszt) demonstrálhatjuk. Néhány találmány szerinti vegyület fájdalomcsillapító hatását a rángás százalékos gátlásában kifejezve az I. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Kísérleti vegyület Szubkután dózis (mg/testtömegkg) Rángás gátlása (%)
N-(3-metil-lH- indol-l-il)-9H- purin-6-amin 20,0 37
N-(lH-pirrol-l-il)- 9H-purin-6-amin 20,0 37
N-(9H-purin-6-il)- 3H-karbazol-9-amin 20,0 55
N-benzil-N-(lH- pirrol-l-il)-9H- purin-6-amin 20,0 37
N-propil-N-(lH- pirrol-l-il)-9H- purin-6-amin 20,0 34
9-béta-D-ribofura- nozil-N-(lH-pirrol- l-il)-9H-purin-6- amin 5,0 46
9-béta-D-ribofura- nozil-N-(lH-indol- l-il)-9H-purin-6- amin 0,08 50
N-metil-N-(lH- pirrol-l-il)-9-béta- D-ribofuranozil-9H- purin-6-amin 20,0 58
Kísérleti vegyület Szubkután dózis (mg/testtömegkg) Rángás gátlása (%)
N-(lH-pirrol-l-il)- N-propil-9-béta-D- ribofuranozil-9H- purin-6-amin 20,0 42
ibuprofen 10,4 50
A fájdalomcsillapítás úgy biztosítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét tartalmazó gyógyászati készítményt beadjuk ilyen kezelést igénylő betegeknek 0,1-25 mg/testtömegkg napi dózisban orális, parenterális vagy intravénás módon. Az említett dózistartományon belül előnyös a napi 1-10 mg/testtömegkg nagyságú dózis. Szakember számára azonban érthető, hogy az említett dózistartománytól a szakorvos eltérhet.
A találmány szerinti elj árással előállítható vegyületek továbbá emlősöknél hatásos görcsoldó ágensek, miként ez meghatározható a Woodbury, L. A. és Davenport, V.D. által az Arch, Int, Pharmacodynam., 92, 97-107 (1952) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. így például a 9-béta-D-ribofuranozil-N-(lHpirrol-l-il)-9H-purin-6-amin és a 9-béta D-ribofuranozil-N-(lH-indol-l-il)-9H-purin-6-amin 18,0, illetve 35,8 mg/testtömegkg intraperitoneális dózisban a szupramaximális elektrosokk által kiváltott hatástól 50%-os védelmet nyújt. Ezek az adatok azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók emlősöknél görcsök kezelésére 0,01-150 mg/testtömegkg dózistartományban. Az említett dózistartományon belül előnyös hatásos dózis a 10-100 mg/testtömegkg. Szakember számára azonban érthető, hogy a szakorvos az említett dózistartományoktól eltérhet.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a gyógyszergyártásban szokásosan felhasznált hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók például orálisan. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett közömbös hordozóanyagot vagy emészthető hordozóanyagot tartalmazhatnak. Előállíthatunk zselatin kapszulákat vagy sajtolt tablettákat egyaránt Általában orális beadás céljából a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények elkészíthetők tabletták, kapszulák, pilulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyázott készítmények vagy rágógumik formájában. Ezek a készítmények legalább 0,5 tömeg% találmány szerinti N-heteroaril-purin-6-amin-származékot tartalmaznak, azonban a hatóanyag mennyisége 4 tömeg% és 70 tömeg% között lehet egy dózisegységben a konkrét formától függően. Természetesen a találmány szerinti eljárással előállított vegyület mennyiségét az ilyen készítményekben úgy választjuk meg, hogy a készítmények beadásakor megfelelő gyógyászati hatás legyen biztosítható. Előnyösek az olyan, orálisan beadható dózisegységek, amelyek a találmány szerinti eljárással előál3
HU 207 320 Β lítható N-heteroaril-purin-6-amin-származékokból 1,0-300 mg mennyiséget tartalmaznak.
Az említett orálisan beadható gyógyászati készítmények, így például a tabletták, pilulák, kapszulák vagy pasztillák a következőkben felsorolt segédanyagok közül egyet vagy többet tartalmazhatnak: kötőanyagok, így például mikrokristályos cellulóz, ttagantgyanta vagy zselatin; gyógyszerkészítmény-kötőanyag, így például keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyag, így például alginsav, Primogel vagy kukoricakeményítő; csúsztató, így például magnézium-sztearát vagy Sterotex; hasonló jellegű hatású kolloid szilícium-dioxid; édesítőszer, így például szacharóz vagy szacharin vagy ízesítőszer, például mentaolaj, metilszalicilát vagy narancsíz. Ha a dózisegység kapszula, akkor ez a felsorolt típusú anyagokon túlmenően tartalmazhat egy folyékony hordozóanyagot, így például egy zsírolajat. Más dózisegységek tartalmazhatnak különböző egyéb anyagokat a dózisegység fizikai formájának módosítása céljából, például bevonat kialakítására. így például a tabletták vagy pilulák be lehetnek vonva cukorral, sellakkal vagy más, emészthető bevonóanyagokkal. Egy szirup tartalmazhat a hatóanyagon túlmenően például édesítőszerként szacharózt, valamint bizonyos konzerválóanyagokat, színezőanyagokat és ízesítőanyagokat. Szakember számára érthető, hogy a különböző készítményeknél felhasznált anyagoknak gyógyászatilag elfogadhatóaknak és nem toxikusaknak kell lenniük a felhasznált mennyiségekben.
Parenterális gyógyászati felhasználás céljából a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket rendszerint oldat vagy szuszpenzió formájában készítjük el. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% mennyiségben tartalmaznak a találmány szerinti eljárással előállított N-heteroaril-purin-6-aminszármazékokból, de a hatóanyag mennyisége 0,1 tömeg% és 50 tömeg% között változhat. A konkrét esetben alkalmazott hatóanyag mennyisége az elérni kívánt gyógyhatástól függ. Előnyösen a parenterális beadásra alkalmas dózisegységek 5,0 mg és 100 mg közötti mennyiségben tartalmaznak valamelyik találmány szerinti hatóanyagot.
Az oldatok vagy szuszpenziók a következőkben felsorolt segédanyagok közül egyet vagy többet tartalmazhatnak: steril hígítószerek, például injektálásra alkalmas víz, fiziológiás sőoldat, fixált olajok, polietilénglikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; antibakteriális ágensek, például benzil-alkohol vagy metil-parabén; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelatizálószerek, például etilén-diamín-tetraecetsav; pufferolóanyagok, például acetátok, cifrátok vagy foszfátok; és a tonicitás beállítására alkalmas ágensek, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket forgalmazhatjuk ampullák, egyszer felhasználható fecskendők vagy üvegből vagy műanyagból készült, többszörös dózist tartalmazó fiolák formájában.
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre adunk példákat: 9-fenil-N-(lH-pirrol-l-il)-9H-purin-6-amin,
9-fenil-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-9H-purin-6-amin, N-( 1 H-indol-1 -il)-9-fenil-9H-purin-6-amin, N-(lH-indol-l-il)-N-metiI-9-fenil-9H-purin-6-amin, 9-(2-fluor-benzíl)-N-( 1 H-indol-1 -il)-N-metil-9H~ purin-6-amin,
9-(2-klór-benzil)-N-(2-metil-1 H-indol-1 -il)-9Hpurin-6-amin,
9-(3,4-dimetoxi-benzil)-N-(3-metil-lH-indol-l-il)-9Hpurin-6-amin,
9-( 1 H-indol-1 -il)-N-( 1 H-pirrol- l-il)-9H-purin-6-amin, 9-(lH-indol-l-il)-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-9Hpurin-6-amin, és
9-béta-D-ribofuranozil-N-( ΙΗ-indol- l-il)-N-metil-9Hpurin-6-amin.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
a) 3-metil-lH-indoTl-amin g (0,38 mól) 3-metil-indol 700 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges-sós fürdőben 4 °C-ra lehűtjük, majd kis adagokban hozzáadunk 121,8 g (5 ekvivalens) őrölt kálium-hidroxidot, a belső hőmérsékletet 4 °C-on tartva. Ezután 2 óra leforgása alatt 56,64 g (0,5 mól) hidroxilamin-O-szulfonsavat adagolunk kis adagokban úgy, hogy a belső hőmérséklet 4 °C és 9 °C között maradjon. Az adagolás befejezése utána reakcióelegyet 9 °C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,4 liter jéghideg vízbe öntjük, amikor 2,41 össztérfogatú elegyet kapunk. Ezután a fázisokat szétválasztjuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 64,45 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt azután oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először 50 térfogat% hexánt tartalmazó diklór-metánt, majd diklór-metánt használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, amikor 32,4 g (58,4%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 60-63 °C.
a) N-(3-metil-IH-indol-l-il)-9H-purin-6-amin 5,0 g (0,032 mól) 6-klór-purin és 1 ml dietil-éteres sósavoldat 150 ml izopropanollal készült elegyéhez hozzáadjuk 9,77 g 45%-os tisztaságú 3-metil-lH-indol-l-amin (0,030 mól) 50 ml izopropanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át keverjük. Lehűtése utána reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot pedig vízzel mossuk és szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után a szűrletet bepároljuk, amikor 8,5 mg mennyiségben csapadékot kapunk. Ezt azután diklórmetánnal eldörzsöljük. így 3,25 g mennyiségben kapunk szilárd anyagot, amelyet metanolból átkristályosítunk. így 2,2 g (28%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 319-321 °C (bomlik).
HU 207 320 Β
Elemzési eredmények a Ci4H12N6 képlet alapján: számított: C% = 63,64, H%=4,55, N% = 31,81; talált: C% = 63,36, H% = 4,61, N% = 31,43.
2. példa
N-(lH-pirrol-l-il)-9H-purin-6-amin g (32 mól) 6-klór-purin és 3 g (36 mmól) lH-pirrol-l-amin 75 ml izopropanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. így 8 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely 250 °C-on bomlik. Ebből a csapadékból 4 g-ot feloldunk metanolban, majd a kapott oldatot trietilaminnal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd szárítjuk. így 3 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amelynek olvadáspontja 260 °C-nál magasabb. Ezt a csapadékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 2,6 g (71%) mennyiségben a 310 °C-on bomló cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CgHgNg képlet alapján: számított: C% = 53,99, H% =4,03, N% = 41,99; talált: C% = 53,67, H% = 3,92, N% = 41,64.
3. példa
a) 9H-karbazol-9-amin g karbazol 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatát jeges-sós fürdőben lehűtjük, majd az oldathoz kis adagokban hozzáadunk 42 g kálium-hidroxidot. Ezután a kapott keverékhez hidroxilamin-O-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet ezt követően 2 órán át keverjük víz jelenlétében, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 25 térfogat% diklór-metánt tartalmazó hexánt használva. így 9,5 g mennyiségben karbazol és 9H-karbazol-9-amin keverékét kapjuk.
b) N-(9H-purin-6-il)-9H-karbazol-9-amin g (25 mmól) 6-ldór-purin és 4,6 g (25 mmól) 9H-karbazol-9-amin 100 ml, dietil-éteres sósavoldattal megsavanyított izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. Ekkor 8 g mennyiségben 210-215 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután feloldjuk metanolban, majd a kapott oldatot trietil-aminnal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk. Az ekkor 6 g mennyiségben kapott csapadékot metanolból átkristályosítjuk. így 4 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amely 284286 °C-on bomlik.
Elemzési eredmények a Ci7Hi2N6 képlet alapján: számított: C% = 67,98, H% = 4,03, N% = 27,99; talált: C% = 67,64, H% = 4,14, N% = 27,94.
4. példa
a) N-benzil-lH-pirrol-l-amin °C-on 9,2 g (0,112 mól) lH-pirrol-l-amin és 15 g (0,19 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml diklórmetánnal készült keverékéhez 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 15,4 ml (0,12 mól) klór-hangyasav-etilétert, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet szűqük, majd a szűrletet vízzel mossuk és szárítjuk (tebtett vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 17 g (95%) mennyiségben a 60-61 °C olvadáspontú N-(lH-pirroll-il)-karbaminsav-etil-észtert kapjuk. Ebből a vegyületből 9,0 g (0,058 mól) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °C-on hozzáadunk 7,8 g (0,07 mól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 10 perc leforgása alatt 7,1 ml (0,06 mól) benzil-bromidot adagolunk, majd a reakcióelegyet 5 °C-on 1 órán át és szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 5 percen át keveijük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor olaj formájában 14 g mennyiségben (98%) N-benzil-N-(lHpirrol-l-il)-karbaminsav-etil-észtert kapunk. Az utóbbi vegyületből 14 g (0,058 mól) 15 ml etilén-glikollal készült oldatához hozzáadjuk 5 g (0,12 mól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 7 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml .jéghideg vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 5 percen át keverjük és ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-kloridoldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott olajat vákuumdesztillálásnak vetjük alá. így 7,4 g (74%) mennyiségben a lépés cúnadó vegyületét kapjuk olaj formájában, amelynek forráspontja 85-125 °C 1 mmHg nyomáson, illetve olvadáspontja 39-41 °C.
b) N-benziTN-(lH-pirrol-l -il)-9H-purin-6-amin 5,0 g (0,032 mól) 6-klór-purin 100 ml izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml dietil-éterrel készült sósavoldatot, majd 6,9 g (0,04 mól) N-benzil-lHpirrol-l-amin 50 ml izopropanollal készült oldatát. 90 °C-on 4 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 liter jéghideg vízbe öntjük és a kapott vizes elegy pH-értékét nátrium-karbonáttal 10re beállítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott 10 g csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Ekkor 7,9 g mennyiségben 215 °C bomláspontú csapadékot kapunk. Ezt azután metanolból átkristályosítjuk, amikor 4,3 g (46%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek bomláspontja 216 °C.
Elemzési eredmények a C16H14N6 képlet alapján:
HU 207 320 Β számított: C% = 66,19, H% = 4,86, N% = 28,95; talált: C% = 65,74, H% = 4,93, N% = 28,85.
5. példa
a) N-metil-lH-pirrol-l-amin
9,0 g (0,058 mól) N-(lH-pirrol-l-il)-karbaminsavetil-észter 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 ’C-on hozzáadunk 7,8 g (0,07 mól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 5 ’C-on 1 órán át keverjük. Ezután 10 perc leforgása alatt 4,1 ml (0,065 mól) metil-jodidot adagolunk, majd a reakcióelegyet keverését 5 °C-on 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml jéghideg vízbe öntjük, majd 5 percen át keverjük és ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor olaj formában 9,4 g (93%) mennyiségben Nmetil-N-(lH-pirrol-l-il)-karbaminsav-etil-észtert kapunk. Ebből a vegyületből 9,4 g (0,055 mól) 15 ml etílén-glikollal készült oldatához hozzáadjuk 0,12 mól (5 g) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jéghideg vízbe öntjük, 5 percen át keverjük és végül etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd az így kapott olajat vákuumdesztillálásnak vetjük alá. így 4,3 g (81%) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 3235 ’C 1 mmHg nyomáson.
b) N-metil-N-(IH-pirrol-l-il)-9H-purin-6-amin
4,7 g (0,03 mól) 6-klór-purin 100 ml izopropanollal készült oldatához hozzáadunk 1 ml dietil-éteres sósavoldatot, majd 3,8 g (0,04 mól) N-metil-lH-pirrol-1amin 50 ml izopropanollal készült oldatát. 90 ’C-on 3 órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet lehűtjük és 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott vizes elegy pH-értékét 10-re beállítjuk nátrium-karbonáttal, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátriumklorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott 3,1 g mennyiségű csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük. így
2,7 g mennyiségben 215 ’C bomláspontú csapadékot kapunk. Ezt azután metanolból átkristályosítjuk, amikor 2,2 g (32%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk, amelynek bomláspontja 218 °C.
Elemzési eredmények a C16Hi0N6 képlet alapján: számított: C% = 56,06, H% = 4,71, N% = 39,23; talált: C% = 55,80, H% = 4,79, N% = 39,24.
6. példa
a) N-propil-lH-pirrol-l-amin g (1,0 mól) lH-pirrol-l-amin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 150 g nátriumhidrogén-karbonátot, majd az így kapott keveréket jeges fürdőben lehűtjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 104 ml 1,1 mól) klór-hangyasav-etil-észtert, majd az így kapott keveréket a jeges fürdőben 1 órán át és ezután szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket szüljük, majd a szűrletet vízzel mossuk és szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 154 g (100%) mennyiségben 59-61 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután feloldjuk 500 ml tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ezután az oldathoz kis adagokban 139,13 g (1,24 mól) káliumterc-butilátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben 1 órán át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk jód-propán 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe Öntjük, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 178,55 g (87,6%) menynyiségben olajat kapunk. Ezt azután feloldjuk 250 ml etilén-glikolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 43,69 g (1,09 mól) nátrium-hidroxid 200 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott keveréket 120 °C-on 7 órán át intenzíven keverjük, majd vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott 158 g mennyiségű olajat desztillálásnak vetjük alá. így 102 g (90%) mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
b) N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)-9H-purin-6-amin 5,0 g (0,032 mól) 6-klór-purin 50 ml izopropanol és ml dietil-éteres sósavoldat elegyével készült oldatához keverés közben hozzáadjuk 3,72 g (0,030 mól) N-propil-lH-pirrol-l-amin 20 ml izopropanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 80 ’Con 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szántjuk (telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szántjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott 6,5 g mennyiségű csapadékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Az ekkor kapott 4,8 g mennyiségű csapadékot etil-acetát és dietil-éter 1:5 térfogatarányú elegyébó'l átkristályosítjuk, amikor 3,0 g (41%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 181— 183 ’C.
Elemzési eredmények a C12HI4N6 képlet alapján: számított: C% = 59,49, H% = 5,82, N% = 34,69; talált: C% = 59,44, H% = 5,82, N% = 34,76.
HU 207 320 B
7. példa
9-(2-fluor-benzil)-N-( IH-pirrol-l-il)-9H-purin-6amin
3,6 g, Kelly és munkatársai által a J. of Medicinái Chemistry, 29, 1133 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, illetve az ebben a publikációban ismertetett módszerekkel előállítható 6-klór-9-(2-fluorbenzil)-9H-purin (13,7 mmól) és 3 g (22,7 mmól) 1Hindol-l-amin 100 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 1 órán át keverjük, majd lehűtjük, vízzel keveqük, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6 g mennyiségű csapadékot flash-kromatogiáfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. A kapott 4,2 g csapadékot dietil-éter és petroléter elegyével végzett eldörzsölés útján színtelenítjük. így 3,4 g (69%) mennyiségben a 236-238 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C^H^ENg képlet alapján: számított: C% = 67,03, H% = 4,22, N% = 23,44; talált: C% = 67,21, H% = 4,28, N% = 23,31.
8. példa
a) N-(lH-indol-l-il)-N-propil-amin g (0,7 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 36 g (0,27 mól) lH-indol-l-amin 200 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük jeges fürdőben és ezt követően 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 29 ml (0,30 mól) klór-hangyasav-etil-észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 3 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet vízzel mossuk és ezután szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után a szűrletet bepároljuk, majd a kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, eluálószerként diklór-metánt használva. így 33,6 g (61%) mennyiségben N-(lH-indol-l-il)-karbaminsav-etil-észtert kapunk olaj formájában. Ebből a vegyületből 15 g (0,07 mól) 100 ml tetrahidrofuránnal készült, lehűtött oldatához hozzáadunk 9 g (0,08 mól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 7,3 ml (0,08 mól) 1bróm-propánt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 5 percen át keverjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 16,5 g (91%) mennyiségben N-( ΙΗ-índol- l-il)-N-propil-karbaminsav-etil-észtert kapunk. Ebből a vegyületből 16,5 g (0,067 mól) 35 ml etilén-glikollal készült oldatához hozzáadjuk g (0,25 mól) nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml jeges vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 5 percen át keverjük és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldószert elpárologtatjuk, amikor 9,0 g (78%) mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk.
b) N-(lH-indol-l-il)-N-propil-9H-purin-6-amin
5,0 g (0,032 mól) 6-klór-purin 50 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatához hozzáadunk 1 ml dietiléteres sósavoldatot, majd 5,2 g (0,030 mól) N-(lH-indol-l-il)-N-propil-amin 50 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatát 120 °C-on 6 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 500 ml vízbe öntjük, 5 percen át keverjük és pH-értékét nátrium-karbonáttal 10-re beállítjuk. Ezt követően etil-acetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (telített vizes nátrium-klorid-oldat, vízmentes magnézium-szulfát). Szűrés után az oldatot bepároljuk, majd a kapott 8 g mennyiségű olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel eluálószerként etil-acetátot használva. A kívánt frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk így 2,2 g (25%) mennyiségben a lépés és egyben a példa círaadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 90-95 ’C.
Elemzési eredmények a C1SH!4N6 képlet alapján: számított: C% = 65,74, H% = 5,52, N% = 28,75; talált: C% = 65,67, H% = 5,50, N% = 28,20.
9. példa
a) 6-klór-4-[N-(lH-pirrol-l-il)]-4,5-pirimidindiamin g, Robins által a J. Org. Chem., 19, 930 (1954) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel előállítható 4,6-diklór-5-pirimidin-amin (30,5 mmól) és 12 g (146 mmól) IH-pirrol-l-amin 150 ml izopropanol és 2 ml dietil-éteres sósavoldat elegyével készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 10 g, aminopirrolt is tartalmazó terméket kapunk. Ezt azután egy előző kondenzációból kapott 2 g termékkel kombináljuk, majd az így kapott keveréket petroléterrel eldörzsöljük és szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott 4,9 g mennyiségű olajat kristályosítjuk úgy, hogy hexánnal eldörzsöljük. Ekkor 4 g (44%) mennyiségben 100 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3 g (33%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 130-132 ’C.
HU
Elemzési eredmények a C8H8C1N3 képlet alapján: számított: C% = 45,83, H% = 3,85, N% = 33,41; talált: C% = 45,71, H% = 3,86, N% = 33,16.
b) 6-klór-9-(lH-pirrol-l-iÍ)-9H-purin
5,6 g (27 mmól) 6-klór-4-[N-(lH-pirrol-l-il)]-4,5pirimidin-diamin 27 ml ortohangyasav-trietil-észter és 10 ml jégecet elegyével készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 0,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen fiash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. Ekkor 5,4 g (92%) mennyiségben 204206 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. 2,4 g szublimál 130-140 °C-on 0,01 mmHg nyomáson, így 2,2 g mennyiségben kapjuk a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 204-206 °C. Elemzési eredmények a CgHgCIhty képlet alapján: számított: C% = 49,20, H% = 2,75, N% = 31,89; talált: C% = 49,06, H% = 2,72, N% = 31,98.
10. példa
9-(lH-pirrol-l-il}-N-(IH-pirrol-l-il) 9H-purin-6amin g (14 mmól) 6-klór-9-(lH-pirrol-l-il)-9H-purin és 2 g (24 mmól) lH-pirrol-l-amin 100 ml izopropanollal készült oldatát vízfürdőn 30 percen át melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel keverjük, majd nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 5 g mennyiségben csapadékot kapunk. Ezt azután szilikagélen fiash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 4 g mennyiségben 200-205 °C olvadáspontú csapadékot kapunk, amelyet azután etil-acetátból átkristályosítunk. így
1,7 g (47%) mennyiségben a 230-232 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C]3HnN7 képlet alapján: számított C% = 58,86, H% = 4,18, N% = 36,96; talált: C% = 58,67, H% = 4,18, N% = 37,03.
11. példa
6-inetil-amino-9-(l-pirrol-l-il)-9H-purin-hidroklorid g (14 mmól) 6-klór-9-(ÍH-pirrol-l-il)-9H-purin 25 ml metanol és 25 ml 40 térfogat%-os vizes metilamin-oldat elegyét vízfürdőn 30 percen át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen fiash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 50 térfogat% etil-acetát és 50 térfogat% diklórmetán elegyét használva. Ekkor 2,9 g mennyiségben 174-176 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk metanolban dietil-éteres sósavoldat adagolása útján. így 2,4 g (70%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek bomláspontja 290 °C.
Elemzési eredmények a C10Hi0N6.HC1 képlet alapján:
320 B 2 számított: C% = 47,91, H% = 4,42, N% = 33,52; talált: C% = 47,90, H% = 4,37, N% = 33,67.
12. példa
9-(2-fluor-benzil)-N-(lH-pirrol-l-il)-9H-purin-6amin
4,2 g (16 mmól) 6-klór-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin és 3 g (36 mmól) lH-pirrol-l-amin 25 ml izopropanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át keverjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 6 g mennyiségű csapadékot szilikagélen fiash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. így 4,5 g mennyiségben a 204-206 ”C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C16H13FN6 képlet alapján: számított: C% = 62,32, H% = 4,25, N% = 27,26; talált: C% = 62,15, H% = 4,21, N% = 27,30.
13. példa
9f2-fluor-benzil)-N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-9Hpurin-6-amm g (15 mmól) 6-klór-9-(2-fluor-benzil)-9H-purin és 3 g (31 mmól) N-(lH-pirrol-l-il)-metil-amin 25 ml izopropanollal készült oldatát 90 °C-on 2 órán át keverjük, majd lehűtjük, bepároljuk, a maradékot pedig nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor 6 g mennyiségben kapott olajat fiash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor kapott 4,5 g csapadékot etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 3,7 g (75%) mennyiségben a 147-149 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H!5FN képlet alapján: számított: C% = 63,34, H% = 4,69, N% = 26,07; talált: C% = 62,96, H% = 4,66, % = 26,06.
14. példa
a) N,N’-bisz(lH-indol-l-il)-5-nitro-4,6-pirimidmdiamin g (41 mmól) 4,6-diklór-5-nitro-4,6-pirimidin és 12 g (91 mmól) lH-indol-l-amin 100 ml etanollal készült oldatát vízfürdőn 30 percen át melegítjük, majd lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk és szűrjük. így 8 g mennyiségben 250 °C bomláspontú csapadékot kapunk. Ebből 4 g-ot szilikagélen fiash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá, eluálószerként diklór-metánt használva. Az ekkor kapott 3,5 g mennyiségű csapadékot aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 2,2 g (28%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek bomláspontja 258-260”C.
HU 207 320 Β
Elemzési eredmények a C20H15N7O2 képlet alapján: számított: C% = 62,33, H% = 3,92, N% = 25,44; .
talált: C% = 62,13, H% = 3,85, N% = 25,50.
b) 9-(lH-indol-l-il)-N-(lH-indol-l-il)-9H-purin6-amin g (10,4 mmól) N,N-bisz(lH-indol-l-il)5-nitro4,6-pirimidin-diamin és 200 mg platina-oxid 250 ml etanollal készült keverékét 55 psi nyomáson 4 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ekkor 4 g mennyiségben 198— 200 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. 6 g (17 mmól) 4-[N-(lH-indol-l-il)]-ő-[N-(lH-indol-lil)]-4,5,6-pirimidin-trriamin 25 ml ortohangyasav-trietil-észter és 9 ml jégecet elegyével készült oldatát 90 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd az így kapott oldatot vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal, ismét vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor 6 g mennyiségben kapott olajat flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az így 4 g mennyiségben kapott csapadékot etil-acetát és petroléter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Ekkor 2,8 g (összhozam: 49%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 196 = 198 °C.
Elemzési eredmények a C2iH15N7 képlet alapján: számított: C% = 69,03, H% = 4,14, N% = 26,83; talált: C% = 69,06, H% = 4,09, N% = 26,94.
15. példa
9-béta-D-ribofuranozil-N-(lH-pirrol-l-il)-9Hpurin-6-amin g (10,5 mmól) 6-klór-purin-ribozid, 2,6 g (31,5 mmól) 1-pirrol-l-amin és 2,1 g (21 mmól) kalciumkarbonát 150 ml etanollal készült elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük, 25 g szilícium-dioxidot flash-kromatografálásnak vetjük alá először etil-acetáttal, majd 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Ekkor 3,5 g mennyiségben 125 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt a csapadékot kombináljuk egy másik kondenzálási lépésből kapott 2,1 g termékkel, majd az így kapott keveréket szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. Az ekkor 4 g mennyiségben kapott csapadékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 3,6 g (62%) mennyiségben a 193-195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a Ci4H16N6O4 képlet alapján: számított: C% = 50,60, H% = 4,85, N% = 25,29; talált: C% = 50,63, H% = 4,81, N% = 25,38.
16. példa
9-béta-D-ribofuranoziTN-( lH-indol-1 -il)-9Hpurin-6-amin g (17,4 mmól) 6-klór-purin-ribozid és 5 g (37,8 mmól) lH-indol-l-amin 250 ml, 5 g (50 mmól) kalcium-karbonátot tartalmazó vízmentes etanollal készült oldatát keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük, szűqük és bepároljuk. Az ekkor kapott 11 g mennyiségű csapadékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklórmetánt használva. Az így kapott 5,5 g csapadékot acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk. így 3,3 g (49%) mennyiségben a 155 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk
Elemzési eredmények a CI8Hj8N6O4 képlet alapján: számított: C% = 56,53, H% = 4,74, N% =21,98; talált; C% = 56,12, H% = 4,72, N% = 21,75.
17. példa
N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-9-béta-D-ribofuranozil9H-purin-6-amin
100 ml vízmentes etanolhoz hozzáadunk 5,0 g (0,017 mól) 6-klór-purin-ribozidot, 3,5 g (0,035 mól) kalcium-karbonátot és 3,3 g (0,035 mól) N-metil-N(lH-pirrol-l-il)-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűqük, majd bepároljuk. A kapott csapadékot szilikagélből álló oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A bepárlás után 4,0 g mennyiségben 195-197 °C olvadáspontú csapadékot kapunk. Ezt azután acetonitrilből átkristályosítjuk, amikor 2,4 g (41%) mennyiségben a 198—199 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C15H18N6O4 képlet alapján: számított: C% = 52,02, H% = 5,24, N% = 24,26; talált: C% = 51,94, H% = 5,18, N% = 24,35.
18. példa
N-(lH-pirrol-l-il)-N-propil-9-béta-D-ribofuranozil-9H-purin-6-amin
4,96 g (0,040 mól) N-propil-N-(lH-pirrol-l-il)amin és 7,0 g (0,07 mól) kalcium-karbonát 100 ml vízmentes etanollal készült keverékéhez hozzáadunk 10 g (0,035 mól) 6-klór-purin-ribozidot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 6 órán át keveqük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A kapott 8 g mennyiségű olajat szilikagélből álló oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használva. A kívánt frakciók bepárlásakor 2,8 g mennyiségben csapadékot kapunk, amelyet azután acetonitril, dietil-éter és hexán 1:10:3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. A képződött kristályok elkülönítésekor 1,0 g (8%) mennyiségben a 136-138 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C17H22N6O4 képlet alapján: számított: C% = 54,54, H% = 5,92, N% = 22,45; talált: C% = 54,68, H% = 5,79, N% = 22,52.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és geometriai és optikai izomerjeik, valamint racém elegyeik - a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport,
    R2 és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1- szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek vagy R2 és R3 együtt fenilcsoportot alkotnak,
    R4 és Rs hidrogénatomot jelentenek vagy együtt fenilcsoportot alkotnak, és
    Rg jelentése hidrogénatom, fenil-(l- szénatomot tartalmazójalkilcsoport, amely halogénatommal van helyettesítve, (VIII) képletű csoport, 1-pirrolil-csoport vagy 1-indolil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és Rg jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy
    b) valamely (VH) általános képletű vegyületet - a képletben R6 jelentése 1-pirrolilcsoport - valamely (IV) általános képletű ortohangyasav-triészterrel - a képletben R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél Rj jelentése hidrogénatom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy együtt fenilcsoportot jelentenek, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, míg R6 jelentése hidrogénatom vagy (VHI), (X) vagy (XI) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél R2 és R3 hidrogénatomot jelent vagy együtt fenilcsoportot alkotnak és R6 jelentése (VIH) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 9-béta-D-ribofuranozil-N-(lH-indol-lil)-9H-purin-6-amin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá 9-béta-D-ribofuranozil-N-(lH-indol-l-il)-9Hpurin-6-amin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső N-metil-N-(lH-pirrol-l-il)-9-béta-D-ribofuranozil-9H-purin-6-amin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső N-(9H-purin-6-il)-9H-karbazol-9-amin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy geometriai vagy optikai izomerjét vagy racém elegyeit - a képletben Rb R2, R3, R4, R5 és Rg jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU903768A 1989-06-09 1990-06-08 Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them HU207320B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/363,837 US5017578A (en) 1989-06-09 1989-06-09 N-heteroaryl-purin-6-amines useful as analgesic and anticonvulsant agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903768D0 HU903768D0 (en) 1990-11-28
HUT54156A HUT54156A (en) 1991-01-28
HU207320B true HU207320B (en) 1993-03-29

Family

ID=23431950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903768A HU207320B (en) 1989-06-09 1990-06-08 Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5017578A (hu)
EP (1) EP0402752B1 (hu)
JP (1) JPH06102663B2 (hu)
KR (2) KR100199524B1 (hu)
CN (1) CN1029968C (hu)
AT (1) ATE127807T1 (hu)
AU (1) AU636351B2 (hu)
CA (1) CA2018563C (hu)
DE (1) DE69022294T2 (hu)
DK (1) DK0402752T3 (hu)
ES (1) ES2078267T3 (hu)
FI (1) FI902850A0 (hu)
GR (1) GR3017743T3 (hu)
HU (1) HU207320B (hu)
IE (1) IE68433B1 (hu)
IL (1) IL94665A (hu)
MX (1) MX21088A (hu)
NO (1) NO902555L (hu)
NZ (1) NZ233970A (hu)
PT (1) PT94297B (hu)
ZA (1) ZA904443B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5432164A (en) * 1991-10-24 1995-07-11 Novo Nordisk A/S C2,N6 -disubstituted adenosine derivatives
US5319096A (en) * 1992-04-03 1994-06-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use
US5589467A (en) * 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
JP3355237B2 (ja) * 1993-10-15 2002-12-09 呉羽化学工業株式会社 Ｎ−（置換アミノ）ピロール誘導体、その製造方法及び除草剤
BR9507683A (pt) * 1994-05-10 1997-09-23 Sandoz Ag Derivados de adenosina
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
ATE445838T1 (de) 2001-07-25 2009-10-15 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN100447143C (zh) * 2003-08-15 2008-12-31 Irm责任有限公司 作为rtk抑制剂的6-取代的苯胺基嘌呤
AU2004264419B2 (en) * 2003-08-15 2009-01-15 Irm Llc 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
HUE059078T2 (hu) 2009-02-20 2022-10-28 Enhanx Biopharm Inc Glutation-alapú hatóanyagszállító rendszer
JP2012526144A (ja) 2009-05-06 2012-10-25 ラボラトリー スキン ケア インコーポレイテッド 活性物質−リン酸カルシウム粒子複合体を含む経皮送達組成物およびその使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN104744470A (zh) * 2014-10-31 2015-07-01 合肥平光制药有限公司 一种茶碱的合成方法
US10653681B2 (en) 2016-03-16 2020-05-19 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
CN106632339B (zh) * 2016-12-16 2018-11-27 温州医科大学 一种6-取代-9h-嘌呤类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3016378A (en) * 1959-07-01 1962-01-09 Thomae Gmbh Dr K Amino-substituted purine derivatives
BE768925A (fr) * 1970-06-30 1971-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Derives d'adenosine et procede de preparation
JPS4935635B1 (hu) * 1970-12-28 1974-09-25
US3862189A (en) * 1973-08-14 1975-01-21 Warner Lambert Co Aralkyl-substituted purines and pyrimidines as antianginal bronchodilator agents
US3936454A (en) * 1973-08-14 1976-02-03 Warner-Lambert Company 5-Amino-4-chloro-6-(substituted amino)-pyrimidines
JPS57171998A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Adenosine derivative and its salt, preparation thereof and medicinal composition containing the same
US4514405A (en) * 1981-09-17 1985-04-30 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Use of adenosine derivatives as anticonvulsants
DE3406533A1 (de) * 1984-02-23 1985-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten
JPH0655756B2 (ja) * 1984-04-18 1994-07-27 ネルソン・リサ−チ・アンド・デベロツプメント・カンパニ− 心臓血管拡張薬としてのｎ−６置換アデノシン誘導体
US4657897A (en) * 1984-06-22 1987-04-14 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines for treating pain
CA1254888A (en) * 1984-10-26 1989-05-30 Bharat Trivedi N.sup.6-bicycloadenosines
US4752610A (en) * 1985-12-04 1988-06-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines having memory enhancing properties
US4780452A (en) * 1986-09-08 1988-10-25 Burroughs Wellcome Co. F-substituted-3-β-D-ribofuranosyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ233970A (en) 1993-02-25
CA2018563C (en) 2000-09-19
DK0402752T3 (da) 1996-01-15
HUT54156A (en) 1991-01-28
DE69022294T2 (de) 1996-03-14
PT94297A (pt) 1991-02-08
AU5691990A (en) 1990-12-13
US5017578A (en) 1991-05-21
EP0402752B1 (en) 1995-09-13
ZA904443B (en) 1991-03-27
KR100210179B1 (ko) 1999-07-15
IE902077L (en) 1990-12-09
MX21088A (es) 1993-11-01
ES2078267T3 (es) 1995-12-16
EP0402752A1 (en) 1990-12-19
CN1047866A (zh) 1990-12-19
DE69022294D1 (de) 1995-10-19
KR910000730A (ko) 1991-01-30
GR3017743T3 (en) 1996-01-31
KR100199524B1 (ko) 1999-06-15
FI902850A0 (fi) 1990-06-07
HU903768D0 (en) 1990-11-28
CA2018563A1 (en) 1990-12-09
PT94297B (pt) 1997-01-31
NO902555L (no) 1990-12-10
NO902555D0 (no) 1990-06-08
JPH0324080A (ja) 1991-02-01
CN1029968C (zh) 1995-10-11
IL94665A (en) 1994-06-24
ATE127807T1 (de) 1995-09-15
AU636351B2 (en) 1993-04-29
IL94665A0 (en) 1991-04-15
IE68433B1 (en) 1996-06-12
JPH06102663B2 (ja) 1994-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0417584B1 (en) N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments
HU207320B (en) Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them
EP0752985B1 (en) Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP0715628B1 (en) Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
EP2651922B1 (en) Indoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP2406263B1 (fr) Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique
HUT77436A (hu) Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP2001509483A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害性プリン誘導体
NL8803140A (nl) Adenosinederivaten.
EP2864323B1 (en) 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
EP0887348A1 (en) Bis-Indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS63297381A (ja) ９−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕グアニン類
AU669948B2 (en) Bicyclic amine derivatives
HU185523B (en) Method for producing a phenyl-alkyl-aminoethyl-salicylamide
EP0832886A1 (fr) Dérivés de flavones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002519413A (ja) ヒト免疫不全ウイルスの複製を阻害するピペラジン誘導体
EP0425669B1 (en) 1-amino-5-halogenouracils, process for their preparation, and central nervous system depressants containing same as active ingredient
KR20200116099A (ko) Rsv에 대한 활성을 갖는 시클로알킬 치환 피라졸로피리미딘
HU199858B (en) Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
US4755516A (en) Antiviral compounds
US5155098A (en) N-heteroaryl-purin-6-amines, and pharmaceutical compositions and methods employing them
MXPA06012521A (es) Derivado de pirrolidina.
FR2995605A1 (fr) Derives de macrolides, leur preparation et leur application therapeutique.
EP1438320A1 (fr) Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee