JP2017515813A - 胃不全麻痺のための5−ht4受容体作動薬 - Google Patents
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Abstract
Description
したがって、本発明の目的は、胃不全麻痺を治療する、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防または遅延させるために有用である、選択的5-HT4受容体作動薬作用を有する化合物Aを提供することである。
9.9〜13.1 kgの体重の雄ビーグル犬4匹を使用する。全てのイヌは、北山ラベス株式会社(オリエンタル酵母(株))から購入する。動物は、実験中は実験室条件に順応させる。
試験食は、Sako F ら、Eur. J. Pharmacol. 395, 165-172, 2000に少し修正を加えた方法にしたがって調製する。すなわち、カロリー半固形食(OKUNOS-A;14.2 gの炭水化物、5.1 gのタンパク質、2.7 gの脂肪、100 mLあたり104 kcal; ホリカフーズ、新潟、日本)を1 mg/mLのアセトアミノフェン(和光純化学工業株式会社、大阪、日本)としっかり混ぜ合せる。
(1)クロニジン誘発胃不全麻痺モデルの作製
胃内容排出能は、アセトアミノフェン法により評価される(Heading RCら、Br. J. Pharmacol. 47, 415-421, 1973)。イヌを一晩絶食させ、次いで試験食(10 mL/kg)を与えると、試験食は3分以内に摂取される。試験食投与後、血液サンプルを、0、15、30、45、60、75、および90分で採取する。胃不全麻痺モデルを提供するため、0.01 mg/kgのクロニジン(アルファ2アドレナリン作動薬、和光純薬、大阪、日本)を試験食投与30分前に皮下注射する。クロニジン投与直前に、化合物A、シサプリド、またはベヒクルを経口で投与する。血漿を4℃で5分間、3000g(重力加速度)の遠心(himac CF15D、日立工機株式会社、東京、日本)により血液から分離する。血漿中のアセトアミノフェン濃度をLC-質量分析計により測定する。
API4000トリプル四重極質量分析計(AB SCIEX、フォスターシティー、CA、USA)
Agilent 1100 HPLCシステム(Agilent Technologies社、サンタクララ、CA、USA)
島津SIL-HTCオートサンプラー(島津製作所、京都、日本)
イヌ血漿の一部(50 microL)と内部標準(IS)*溶液の50 microLを混合し、十分にボルテックスに供し、その後それらを50 mMの酢酸アンモニウムで750 microLの最終体積に希釈する。ISとして、[D4]4-アセトアミドフェノールを使用する。固相抽出(SPE)96ウェルプレート(OASIS HLB、10 mg/ウェル、30 microm、ウォーターズ社、ミルフォード、MA、USA)は、700 microLのメタノールおよび700 microLの水をシーケンス内に入れて調製し、続いて、750 microLの血漿サンプルを抽出のために該SPEプレートに移す。次いで、該SPEプレートを700 microLの5%メタノールで洗浄する。サンプルは、SPEプレートから新しい96ディープウェルプレートに250 microLのメタノールを二回添加することにより溶出する。溶出液を40℃穏やかな窒素気流下で乾燥するまで蒸発させ、アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウム(1/9、v/v)の100 microLに再構成する。サンプルをHPLCカラムに注入し、その後、HPLCカラムからの溶出液を直接ターボイオンスプレーイオン源に導入し、次の条件で操作する:
*300 ng/mLの[D4]4-アセトアミドフェノール:10%のメタノール溶液。
カラム:アトランティスdC18 3 microm、4.6 mm I.D.x50 mm(ウォーターズ社、ミルフォード、MA、USA)
移動相:アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムpH3.5(2/3)
流速:0.8 ml/分
取得時間:イソクラティック:2.5分
カラム温度:40℃
オートサンプラー温度:15℃
オートサンプラー洗浄溶液:メタノール
注入量:10 microL
イオン源:エレクトロスプレー(ターボイオンスプレー)、陽(イオンモード)
スキャンの種類:多重反応モニタリング(MRM)
衝突ガス(CAD):5
カーテンガス(CUR):10
イオン源ガス1(GAS1):20
イオン源ガス2(GAS2):70
イオンスプレー電圧(IS):5000V
温度(TEM):600℃
胃内容排出は、試験食を摂取した後、急速に進行した血漿中のアセトアミノフェン(APAP)の上昇として示した。クロニジンを0.01 mg/kg投与量で皮下投与すると、イヌの食事の投与後60分で有意に血漿中のAPAP濃度を減少した。したがって、このクロニジンの投与量を胃不全麻痺モデルとして使用した。
化合物Aは、クロニジン誘発胃不全麻痺の条件下で胃内容物排出を加速した。化合物A(0.3 microg/kg、経口(p.o.))の促進作用は、シサプリド(1 mg/kg、経口(p.o.))のそれと同等である。このモデルにおいて化合物Aは、シサプリドより胃内容排出が約3,000倍も強力である。
通常の胃内容排出(GE)速度を有する18歳〜55歳の健康な男性被験者をスクリーニングし、および試験に登録する。
被験者に0.6および3 microgの化合物Aを単回経口投与量する。被験者は、適切な化合物Aの濃度の投与溶液(20 ml)を飲用する。投薬瓶を20 mLの水で洗い、被験者はこの洗液も飲用する。その後、被験者は、200 mLの室温の水を飲用し、その結果、摂取した全水分量は240 mLの投与となる。
GEはBreathIDシステム(Exalenz Bioscience社、モディーン、イスラエル)を使用して、13C-呼気テストでモニターする。このシステムは継続的にベッドサイドで分子相関関係分光測定法を用いて、鼻カニューレを介して呼気CO2に対する被験者の息を分析することができる。システムは、呼気中の13CO2:12CO2の比率を計算し、ベースラインを超える差(デルタ)として比率を表す。BreathID測定は、投与後1.5時間で行う。固体のGE率は、パン2切れ、100mgの13C-オクタン酸(200〜300 kcalの総カロリー摂取量)と混合された卵黄を含む、卵1個と150 mLの水で構成される標準化された固体試験食の摂取後4時間の期間にわたって評価する。試験食はBreathID測定の直前に、10分以内に消費される。被験者は、試験食摂取前に約3分間ベースラインBreathID測定をし、次いで自分の体重を測定する。GEを評価するためのパラメータとして、胃内容排出が半分となる時間(GET1/2)、ラグ相(Tlag)、胃内容排出係数(GEC)および胃内容排出効果曲線下面積(AUEC)が自動的に計算される。
健康な男性ヒト被験者に化合物Aの単回経口投与後、GET1/2のベースラインからの絶対変化が明確に観察される。重篤な有害事象(SAEs)、およびシサプリド取り下げの主な理由となっているQT/QTc延長のような心血管事象を含む望ましくない有害事象は、ヒトの健康な被験者における化合物Aの治療量を大きく超える用量でさえ観察されない。
胃不全麻痺を有する患者での臨床研究が行われている。胃内容排出時間(GET)に対する化合物Aの効果は、SmartPill(登録商標、Given Imaging社)で確認される。SmartPillは摂取可能なカプセルであり、胃腸(GI)管を通って移動し、GI運動性を評価するために圧力、pHおよび温度を測定する。SmartPill運動モニタリング試験は、診療所または医師の診察室で胃不全麻痺のような運動障害(胃の内容物排出が遅すぎる状態)および慢性便秘を評価するため実施できる。胃内容排出時間および結腸通過時間の改善は、臨床試験で観察される。
Claims (13)
- 哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃不全麻痺の治療のための薬剤の製造における4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩が、胃不全麻痺またはその病状の治療もしくは予防に有用であることが知られている1つ以上のさらなる化合物と組み合わせて使用される、請求項1の使用。
- 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を含む、胃不全麻痺の治療のための医薬組成物。
- 胃不全麻痺またはその病状の治療もしくは予防に有用であることが知られている1つ以上のさらなる化合物の有効治療量を含む、請求項3の医薬組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物被験体を含む動物被験体に、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を当該被験体に投与することを含む、胃不全麻痺の治療方法。
- 胃不全麻痺の少なくとも1つの病状が緩和される、請求項5に記載の胃不全麻痺の治療方法。
- 該胃不全麻痺が、糖尿病、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経もしくは迷走神経の手術 、アミロイド症、強皮症、腹性偏頭痛、パーキンソン病、甲状腺機能不全症、多発性硬化症、および抗コリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、オピオイド、抗うつ薬を含む薬物からなる群から選ばれる、少なくとも1つの症状によってもたらされるか、または該胃不全麻痺が、上記症状のいずれかの病状である、請求項6に記載の方法。
- 胃不全麻痺の治療または予防に有用であることが知られている1つ以上のさらなる化合物の有効治療量を投与することを含む、請求項5〜請求項7に記載の方法。
- 4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を必要に応じ哺乳動物被験体を含む動物被験体に投与することを含む、胃不全麻痺の治療方法。
- さらに胃不全麻痺の治療または予防に有用であることが知られている1つ以上のさらなる化合物の有効治療量を投与することを含む、請求項9に記載の方法。
- 哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃不全麻痺の治療に使用するための4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩。
- 該胃不全麻痺が、胃不全麻痺の少なくとも1つの病状を軽減されることを特徴とする胃不全麻痺の治療に使用するための請求項11に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 該胃不全麻痺が、糖尿病、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経もしくは迷走神経の手術、アミロイド症、強皮症、腹性偏頭痛、パーキンソン病、甲状腺機能不全症、多発性硬化症、および抗コリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、オピオイド、抗うつ薬を含む薬物からなる群から選ばれる、少なくとも1つの症状によってもたらされるか、または該胃不全麻痺が、上記症状のいずれかの病状である、請求項12に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
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