CN114344300A - 胃轻瘫用5-ht4受体激动剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及胃轻瘫用5‑HT4受体激动剂。本发明具体涉及4‑{[4‑({[4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑1,2‑苯并异噁唑‑3‑基]氧基}甲基)呱啶‑1‑基]甲基}四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的人或动物受治者的胃排空延迟或胃轻瘫的药物中的用途，其中所述胃排空延迟由选自糖尿病、病毒感染后综合症、心因性厌食症、胃或迷走神经手术、淀粉变样症、硬皮病、腹型偏头痛、帕金森氏病、甲状腺低能症、多发性硬化症、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药、抗抑郁药在内的药剂中的至少一种病症所引起。

Description

胃轻瘫用5-HT4受体激动剂

本申请为国际申请PCT/JP2015/002478于2016年11月8日进入中国国家阶段、申请号为201580024045.5、发明名称为“胃轻瘫用5-HT4受体激动剂”的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸，在整个本说明书中，该物质被称为化合物A，用于人体的治疗性处置。尤其，本发明涉及一种具有选择性5-HT4受体激动作用且在治疗胃轻瘫或者预防或延迟胃轻瘫的发作或进展中有用的化合物A。本发明涉及一种治疗胃轻瘫的方法、或预防或延迟胃轻瘫的发作或进展的方法，该方法的特征为引起较少不希望的副作用(adverse event)。另外，本发明涉及一种用于治疗胃轻瘫或者预防或延迟胃轻瘫的发作或进展的药物组合物，该药物组合物的特征为尽量减少不希望的副作用。更具体而言，本发明涉及一种用于治疗胃轻瘫或者预防或延迟胃轻瘫的发作或进展的化合物，该化合物的特征为引起较少的不希望的副作用。

背景技术

意味着胃虚的胃轻瘫指胃肠(GI)系统的瘫痪。其是导致自主神经系统功能的停止或不正确地起作用的神经病的一种，其结果引起伴随膳食消化的胃排空延迟。胃分为两个部分。被称为近端胃(proximal stomach)或胃底(fundus)的上部为收集吞咽的食物及液体的场所。被称为远端胃(distal stomach)或胃窦(antrum)的下部为将食物来回搅动，直至膳食被弄碎成小碎片之后，排出至小肠的第一部位即十二指肠的场所。固相排空根据胃窦有力的环状收缩而决定。

迷走神经对食物在消化道内的运动进行控制。在正常个体的情况下，接着固体膳食的摄入而1分钟产生约3次的、横跨胃窦的协调波动(coordinated wave of activity)的产生会造成胃收缩。即，胃在进餐后在约90-120分钟以内排空。当迷走神经受损伤或功能失调，则胃部肌肉不能正常工作，从而胃收缩变慢和/或收缩频率降低。其结果，食物的运动也变慢或停止。胃轻瘫指该种病症的医学术语。

在胃轻瘫患者的情况下，电波(electrical wave)变慢，胃收缩的频率降低，有时力减弱而食物残留于胃中。通常地，胃部肌肉在1分钟内收缩约3次，胃在摄入食物之后约90-120分钟以内排空。

胃轻瘫的主要原因包括病毒感染后综合症、心因性厌食症、胃或迷走神经手术、尤其抗胆碱能药及麻醉药(或任意其他的阻碍肠道收缩的药剂)、胃食管反流病、诸如淀粉变样症和硬皮病之类的平滑肌疾病、诸如腹型偏头痛和帕金森氏病之类的神经系统疾病及诸如甲状腺低能症、多发性硬化症之类的代谢障碍、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药、抗抑郁药在内的药剂，但并不限定于此。

胃轻瘫患者的40％左右没有周知的诱发原因。但是，糖尿病患者的大约25％至35％患有该疾病，有一项研究得知，该疾病的患病率高达59％。[{非专利文献1}Soykan,I.et al.,Demography,clinical characteristics,psychological and abuse profilestreatment and long-term follow-up of patients with gastroparesis,Dig.Dis.Sci.11:2398-2404,1998；{非专利文献2}Hiba,R.,Is there a difference inthe prevalence of gastrointestinal symptoms between type 1and type 2diabetics？Gastroenterology,4:A79,1999]。因此，糖尿病也可看作胃轻瘫的主要原因之一。在糖尿病患者的血糖水平经常长期处于高血糖状态。高血糖导致神经内的化学变化并损伤对迷走神经提供氧和营养物质的血管。其结果，I型糖尿病患者的至少20％会发展成为胃轻瘫。虽然II型糖尿病患者也会发生胃轻瘫，但频率低于I型。目前尚未明确该种疾病在糖尿病人群中如此高的原因。但是，由于高血糖症会延迟胃排空并恶化该疾病的相关病状，因此调节葡萄糖是十分重要的。

胃轻瘫的代表性病状包括早饱(early satiety)、重量减轻、腹部气胀、腹部不适、上腹痛、厌食症、恶心及呕吐。这种病状可能是轻微或严重的。另外，由于食物长时间残留在胃中，因此胃轻瘫可引起合并症，诸如食物发酵而生长出大量的细菌、食物固化而形成引起恶心、呕吐及胃梗塞的称作胃石的固体团块。胃石有可能堵塞食物通往小肠的通道，因此十分危险。

当前可利用的治疗法不完全有效，而且经常与不希望的副作用相关联。例如，为了治疗胃排空延迟，可给药促动力剂和止吐剂({非专利文献3}McCallum,R.et al.Diabeticand nondiabetic gastroparesis:Current Treatment Options Gastroenterology,1:1-7,1998)。胃排空与病状的严重程度之间的关系尚不明确({非专利文献4}Digestion,60:422-427,1999；{非专利文献5}Diabetes Care,24:1264-1269,2001)。即使促进胃排空，对胃轻瘫的治疗也没有帮助，反而使胃轻瘫的治疗变得困难。同时具有效果和安全性的药剂是有限的({非专利文献6}Gastroenterol Hepatol,6:1-16,2010)。

红霉素静脉注射经常用于治疗患有严重的疾病或因其他问题而无法口服药物治疗的患者。但是，红霉素有可能引起GI毒性、耳毒性、假膜性结肠炎及抗性菌株的诱导。若长期使用红霉素，则其效果会减少。在促动内酯、胃动素样大环内酯的观测中，未显现胃轻瘫患者的病状好转的效果。若给药能够促进胃排空程度的剂量的胃动素激动剂(例如红霉素)，则诱发调节抑制(accommodation inhibition)，使胃轻瘫患者的早饱恶化。

在可口服药物治疗的患者的情况下，作为5-HT4激动剂的西沙必利可能是最有效的。但是，西沙必利因安全上的原因而制止使用。西沙必利的不希望的副作用包括腹部不适和排便频率的增加。另外，有可能因主要药剂间相互作用而引起心律失常。因此，该药剂的销售在全世界被严格受限。5-HT4激动剂在病状改善的机械(mechanistic)方面没有特别问题，这是因为将西沙必利适用于胃轻瘫。但5-HT4激动剂尚未通过临床试验。

口服及注射剂型甲氧氯普胺(Metoclopramide)是目前在美国唯一批准的用于治疗胃轻瘫的医药品。甲氧氯普胺为多巴胺拮抗剂，其通过刺激胃部肌肉收缩而帮助食物排空。通常，通过注射或口服方式，用甲氧氯普胺治疗胃轻瘫。

目前，甲氧氯普胺以片剂剂型、注射剂型及糖浆剂型，以商品名REGLAN(A.H.Robbins Company)进行销售。在一部份患者中，快速耐受性(tachyphylaxis)会发展成为甲氧氯普胺的有益的效果。

但是，甲氧氯普胺具有包括疲劳、瞌睡、抑郁症、焦虑及物理运动困难等在内的明显的不希望的副作用。患者与抑郁症病史无关地患上抑郁症。病状的范围涉及从轻微至严重的各种范围，包括自杀意念和自杀。其他不希望的副作用包括肢体的非自主性运动和脸怪相、斜颈、动眼痉挛、非自主性舌头突出(rhythmic protrusion)、延髓性表达障碍(bulbar type of speech)、牙关紧闭症及诸如喘鸣和呼吸困难之类的肌肉张力障碍反应。

并且，多潘立酮的效能低于甲氧氯普胺。另外，有时将止吐剂用于减轻胃轻瘫的一种以上的病状(例如，恶心、呕吐)，但与甲氧氯普胺不同，例如，不会增加胃动力来根本性治疗病症。事实上，胃轻瘫除了呕吐以外，还会诱发多种病状，因此如果是本领域技术人员就不会期待仅治疗呕吐的药剂适合治疗胃轻瘫。多潘立酮因QT延长而在美国禁止销售。

在胃轻瘫患者的情况下，无法预测GI道的吸收，且有效性与正常人相比显著低下，因此预测性和有效性与病状的严重程度具有相反关系。

因此，病状越严重，口服给药就从合适的治疗方法中排除。口服给药变得更复杂的原因是胃轻瘫患者经常具有诸如呕吐和恶心之类的病状。当发生呕吐时，无法得知残留于胃中的口服剂量，因此也无法预测治疗结果。

以往技术文献

专利文献

{专利文献1}WO2006/090224

(非专利文献)

{非专利文献1}Soykan,I.et al.,Dig.Dis.Sci.,11:2398-2404,1998

{非专利文献2}Hiba,R.,Gastroenterology,4:A79,1999

{非专利文献3}McCallum,R.et al.,Current治疗Options Gastroenterology,1:1-7,1998

{非专利文献4}Sturm,A.et al.,Digestion,60:422-427,1999

{非专利文献5}Jones,K.et al.,糖尿病Care,24:1264-1269,2001

{非专利文献6}Parkman,H.et al.,Gastroenterol Hepatol,6:1-16,2010

发明内容

发明要解决的技术课题

如上所述，显然关于胃轻瘫的治疗的医疗要求尚未得到满足。期待一种安全性得到提高的用于治疗胃轻瘫的有效的药剂。另外，也需要改善治疗胃轻瘫的方法。

用于解决技术课题的手段

本发明人对胃轻瘫治疗用药物进行了广泛的研究，结果发现具有选择性5-HT4受体激动作用的化合物A对胃轻瘫显现出治疗效果，且在现有的药剂中观测到的不希望的副作用也较少。

因此，本发明的目的在于提供具有选择性5-HT4受体激动作用且在治疗胃轻瘫或者预防或延迟胃轻瘫的发作或进展中有用的化合物A。

另外，本发明的目的在于提供如下：胃轻瘫治疗用药物组合物，其包含治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐；治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃轻瘫的方法，其包括将化合物A或其药学上可接受的盐给药于包括哺乳类受治者在内的动物受治者；治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃轻瘫的方法，其包括将治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳类受治者在内的动物受治者。

胃轻瘫可由包括糖尿病、病毒感染后综合症、心因性厌食症、胃或迷走神经手术、淀粉变样症、硬皮病、腹型偏头痛、帕金森氏病、甲状腺低能症、多发性硬化症、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药及抗抑郁药在内的药剂的病症所引起。或者，胃轻瘫可以是上述病症中的任意一种病状。在胃轻瘫的治疗中，通过给药化合物A即(4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸)或其药学上可接受的盐的常规剂型，能够使至少一种不希望的副作用最小

本发明的要点如下：

[1]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃轻瘫的药物中的用途；

[2]根据[1]所述的用途，其中，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐与已知在治疗或预防胃轻瘫或其病状中有用的一种以上的其他化合物联合使用；

[3]一种胃轻瘫用药物组合物，其包含治疗有效量的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐；

[4]根据[3]所述的药物组合物，其还包含治疗有效量的已知在治疗或预防胃轻瘫或其病状中有用的一种以上的其他化合物；

[5]一种用于治疗需要该种治疗的包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃轻瘫的方法，其包含将有效量的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐给药于所述受治者；

[6]根据[5]所述的治疗胃轻瘫的方法，其减轻胃轻瘫的至少一种病状；

[7]根据[6]所述的方法，所述胃轻瘫由选自糖尿病、病毒感染后综合症、心因性厌食症、胃或迷走神经手术、淀粉变样症、硬皮病、腹型偏头痛、帕金森氏病、甲状腺低能症、多发性硬化症、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药、抗抑郁药在内的药剂中的至少一种病症所引起，或者所述胃轻瘫为上述病症中的任意一种病状；

[8]根据[5]至[7]中任一项所述的方法，其包含追加给药治疗有效量的已知在治疗或预防胃轻瘫中有用的一种以上的其他化合物；

[9]一种用于治疗胃轻瘫的方法，其包含将治疗有效量的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的包括哺乳类受治者在内的动物受治者；

[10]根据[9]所述的方法，其包含追加给药治疗有效量的已知在治疗或预防胃轻瘫中有用的一种以上的其他化合物；

[11]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐，其用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃轻瘫；

[12]根据[11]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗胃轻瘫，所述胃轻瘫的至少一种病状得以减少；及

[13]根据[12]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述胃轻瘫由选自糖尿病、病毒感染后综合症、心因性厌食症,胃或迷走神经手术、淀粉变样症、硬皮病、腹型偏头痛、帕金森氏病、甲状腺低能症、多发性硬化症、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药、抗抑郁药在内的药剂中的至少一种病症所引起，或者所述胃轻瘫为上述病症中的任意一种病状。

发明效果

本发明人惊奇地发现本发明的化合物A对胃排空显现出较强的效果，且在胃轻瘫的治疗中有用。

即，本发明人发现本发明的化合物A在狗可乐定-诱发型胃轻瘫模型中具有胃轻瘫的治疗所需的特性。并且，还发现本发明的化合物A显现出比该模型中的西沙必利更强的(3,000倍以上)的效能。

并且，化合物A对人的胃轻瘫也发挥优秀的效果。即，对人口服给药化合物A之后，胃排空(GE)、胃半空时间(GET_1/2)等参数也得到了改善。

附图说明

图1表示对健康的人类男性受治者给药1次化合物A时GET_1/2从基准线的绝对性变化的图表。

具体实施方式

化合物A即4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸公开于WO2006/090224。

本发明的化合物A包括溶剂化物、水合物、络合物、多形体、前体药物、异构体及同位素标记化合物。

并且，本发明提供用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃肠疾病的药物组合物，其包含将治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐给药于上述受治者。

并且，本发明还提供胃肠疾病治疗用药物组合物，其包含治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

并且，本发明提供用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃肠疾病的方法，其包含将治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的上述受治者。并且，本发明提供用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃肠疾病的方法，其包含对包括哺乳类受治者在内的动物受治者给药化合物A或其药学上可接受的盐。此外，本发明提供化合物A或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的动物受治者的胃肠疾病的药物中的用途。

本申请中所使用的术语“动物受治者”包括哺乳类受治者或非哺乳类受治者。合适的哺乳类受治者的例子没有限定，可以包括人、啮齿类、宠物、家畜及灵长类。合适的啮齿类可以包括小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠，但并不限定于此。合适的宠物可以包括猫、狗、兔及雪貂，但并不限定于此。合适的家畜可以包括马、山羊，羊、猪、牛、美洲鸵及羊驼，但并不限定于此。合适的灵长类可以包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及长尾猴，但并不限定于此。合适的非哺乳动物受治者的例子没有限定，可以包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。

本申请中所使用的术语“治疗(treating)”指逆转、缓解、抑制或预防适用该术语的失调或病症的发作或发展、或者逆转、缓解、抑制或预防该失调或病症的一种以上的症状。如上述治疗(treating)中所定义，本申请中所使用的术语“治疗(treatment)”指治疗(treating)的行为。

本发明还包括化合物A的同位素标记化合物，但事实上，一个以上的原子可被具有与通常在自然界中发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子所替代。可掺入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯的同位素，诸如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及³⁶Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物A、其前体药物、其药学上可接受的酯和所述化合物、所述酯或所述前体药物的药学上可接受的盐在本发明的范围之内。本发明的一些同位素标记的化合物(例如，掺入了诸如³H和¹⁴C之类的放射性同位素的化合物)在药物和/或基底组织分布分析中有用。含氚的氢(即，³H)同位素和碳-14(即，¹⁴C)同位素由于其易于呈现和检测而特别优选。并且，用诸如氘(即，²H)之类的较重的同位素取代可提供由较大的代谢稳定性产生的治疗优势，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因此，用诸如氘(即，²H)之类的较重的同位素取代在一些情况下可以是优选的。本发明的化合物A的同位素标记的化合物及其前体药物一般可以通过实施专利公开WO2006/090224中所公开的流程以及通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行制备。

本发明包括所获得的化合物A的盐形式。

由在本发明的化合物A为碱性化合物，所以它们能够由各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。

用于制备本发明的化合物A的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是这种形成无毒性酸加成盐的酸。酸加成盐可以通过常规流程来进行制备。

关于合适的盐，请参见Berge S.M.et al.,J.Pharm.Sci.,66,1-19,1977。

化合物A的生物前体(也被称为“前体药物”)也包括在本发明的范畴内。化合物A的生物前体为其化学衍生物，该化学衍生物易于在生物体系中变回化合物A的母体化合物。尤其，化合物A的生物前体在已将该生物前体给药于包括哺乳动物受治者在内的动物受治者(例如，人类受治者)并被所述受治者吸收之后变回母体化合物A。关于使用前体药物的详细资料可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series,1975(T Higuchi and W Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,PergamonPress,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。

当本发明的化合物A形成诸如水合物之类的溶剂化物时，该种溶剂化物包括在本发明的范畴内。

对于治疗或预防包括胃轻瘫的胃肠疾病而言，本发明的化合物A对成人(60kg/体重)的合适的剂量水平为约0.0001mg/天至1000mg/天，优选约0.001mg/天至100mg/天，更优选约0.005mg/天至50mg/天。所述化合物可以每天1至4次的方案给药。然而，在一些情况下，也可使用超出上述限制的剂量。

本发明的化合物A可以通过先前说明的上述途径中的任意一种分开给药、或者与药学上可接受的载体或稀释剂联合给药，并且该种给药可以单一剂量或多剂量进行。更加具体而言，本发明的新治疗剂可以以多种不同的剂型给药，即，本发明的新治疗剂可以与各种药学上可接受的惰性载体联合，以形成片剂、胶囊、锭剂、药片、硬糖、粉末、喷雾剂、霜剂、药膏、栓剂、胶状物、凝胶剂、煳剂、洗液、软膏、水性悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆，等等。上述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质以及各种无毒性有机溶剂，等等。而且，口服药物组合物可被适当地变甜和/或调味。总体而言，本发明的治疗上有效的化合物在上述剂型中的浓度水平为按重量计为5％至70％，按重量计优选为10％至50％。

对于口服给药而言，含有各种赋形剂的片剂可以与各种崩解剂和造粒粘结剂一同使用，所述赋形剂诸如为微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钾及甘胺酸，所述崩解剂诸如为淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、海藻酸及一些复合硅酸盐，所述造粒粘结剂诸如为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶。此外，为了压片的目的，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石之类的润滑剂通常是非常有用的。还可以将相似类型的固体组合物用作明胶胶囊中的填充剂，在该种关系中优选的物质还包括乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液和/或酏剂对于口服给药而言理想时，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料、乳化剂和/或悬浮剂(如有需要)和如水、乙醇、丙二醇、甘油之类的稀释剂以及上述各种类似的组合联合。

对于肠胃外给药而言，可使用本发明的化合物A的芝麻油溶液或花生油溶液或者本发明的化合物A的水性丙二醇溶液。如有需要，水性溶液应当适当地缓冲(优选pH＞8)，并且液体稀释剂首先应当成为等渗(isotonic)状态。这种水性溶液适合于静脉内注射的目的。油性溶液适合于关节内、肌肉内及皮下注射的目的。所有这种溶液在无菌条件下的制备易于通过本领域技术人员周知的标准制药技术来完成。另外，根据标准药物实践，当治疗皮肤炎症时，也可局部给药本发明的化合物A，并且优选以霜剂、胶状物、凝胶剂、煳剂、软膏，等的方式局部给药本发明的化合物A。

并且，本发明提供一种用于治疗包括哺乳动物受治者在内的动物受治者的胃肠疾病的药物组合物，其包含将治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐给药于上述受治者。

另外，本发明还提供一种胃肠疾病治疗用药物组合物，其包含治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还提供一种通过将治疗有效量的本发明的化合物A或其药学上可接受的盐给药于需要治疗的患者或者包括哺乳动物受治者在内的动物受治者来治疗胃肠疾病(GI)或者预防或延迟胃肠疾病的发作或进展的方法，其中，所述胃肠疾病与GI运动性降低有关。

另一方面，本发明提供一种化合物A或其药学上可接受的盐在制造用于治疗胃肠疾病或者预防或延迟胃肠疾病的发作或进展的药物中的用途。

本发明的一实施方式为化合物A与用于胃肠疾病的药剂的组合。根据本发明的“组合”可作为“固定组合”或“部份组合的试剂盒”存在。“固定组合”的定义为其中(i)至少一种用于胃肠疾病的药剂和(ii)化合物A存在于一个单元中的组合。“部份组合的试剂盒”定义为其中(i)至少一种用于胃肠疾病的药剂和(ii)化合物A存在于多个单元中的组合。“部份组合的试剂盒”的成分可同时给药、顺序给药或者分开给药。用于胃肠疾病的药剂与化合物A的摩尔比为1:100至100:1，例如1:50至50:1或1:20至20:1或1:10至10:1。两种药剂可以以相同的比例分开给药。酸分泌抑制剂的例子为其他5-HT4激动剂、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及用于IBS(Irritable Bowel Syndrome：大肠急躁症)或便秘的药剂。这种例子为H2阻断剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)和质子泵抑制剂(例如，吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑(例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑)或相关物质(例如，来明拉唑))。

本发明的另一实施方式为化合物A与用于胃肠疾病的药剂的组合。“组合”的定义如上所述。该种药剂包括：(1)诸如阿瑞匹坦和马罗匹坦之类的神经激肽1受体拮抗剂、(2)诸如帕洛诺司琼、格拉司琼、吲地司琼、昂丹司琼及雷莫司琼之类的5-HT3受体拮抗剂、(3)诸如地塞米松、泼尼松龙及倍他米松之类的固醇、(4)诸如多潘立酮和甲氧氯普胺之类的多巴胺受体拮抗剂、(5)诸如氯丙嗪、氟哌啶醇及丙氯拉嗪之类的抗精神病药、(6)诸如地西泮、阿普唑仑、硝西泮、劳拉西泮、氟硝西泮、氯甲西泮、氯硝西泮、咪达唑仑、奥沙西泮及氯巴占之类的抗焦虑药、(7)诸如奥氮平和氯氮平之类的抗抑郁药、(8)诸如苯海拉明之类的抗组织胺药、(9)诸如包括甲糖宁、格列齐特、氯磺丙脲、格列本脲、格列丁唑、格列嘧啶、那格列胺及米格列奈的磺脲之类的抗糖尿病药；包括二甲双胍和丁福明的缩二胍；包括根据帕司他的醛糖还原酶抑制剂；包括阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖的alpha-葡糖苷酶抑制剂；包括吡格列酮的胰岛素增敏剂；包括四格列汀、维格列汀、阿格列汀的DPP-4抑制剂、以及(10)抗帕金森氏病药，诸如包括乙左旋多巴的多巴胺前体物、包括溴隐亭和他利克索的多巴胺激动剂、包括金刚烷胺的多巴胺释放启动子、包括屈昔多巴的去甲肾上腺素前体物、包括司来吉兰的MAO-B抑制剂、包括恩他卡朋的COMT抑制剂、及包括苯海索和比哌立登的抗胆碱剂。

胃轻瘫的病状包括恶心、呕吐、餐后腹胀、上腹痛、厌食症及早饱。更严重的情况下，患者有可能以未消化的状态吐出几小时前摄入的食物，并与体重减轻、脱水、营养失调的迹象一同呈现出振水音阳性(positive percussion splash)迹象。胃轻瘫的全身性病因通过患者的糖尿病、甲状腺低能症、皮质醇缺乏症、高钙血症及怀孕与否的测试来评价。能够通过吞钡造影、内窥镜检查及上部GI摄影术来排除消化性溃疡病和胃出口梗塞。若钡从胃中不能良好地排出，则可看作是胃排空延迟。但是，在胃轻瘫的诊断中，最准确的判断基准是胃闪烁摄影检查(gastric scintigraphy)。在该试验中，要求患者摄入用99-M锝(T_C)硫胶体或其他放射线配体标记的膳食。接着，使用gamma照相机测定胃区域中的放射性。液体膳食的排出不表示实际的胃排空，因此所述膳食必须是固体。试验结果能够以排出膳食的50％的时间或特定间隔后的时刻的排空比率进行表示。[Thomforde,G.M.et al.,Evaluation of an inexpensive Screening scintigraphic test of gastricemptying,J.Nucl.Med.36,93-96(1995)]。也能够通过使用¹³C-标记的食物的呼吸试验来测定胃排空。¹³C在到达小肠的时刻被吸收，因此通过在呼吸中测定该元素来掌握胃排空。[Ghoos,Y.F.,et al.,Measurement of gastric emptying rate of solids by means ofa carbon-labeled octanoic acid breath test,Gastroenterology,104,1640-1647(1993)]。利用与心电图中利用者类似的皮肤电极来测定电活性的胃电图检查(EGG)也能够用于胃轻瘫的诊断[Stern,R.N.et al.Electrogastrography:Current issues invalidation and methodology,Psychophysiology,24,55-64(1987)]。

实施例

参考以下实施例对本发明进行更详细的说明。本领域技术人员应该理解，只要不脱离本发明的目的和范畴，就可以对物质和方法这两者实施各种变形来实施。

{实施例1}

对存在意识的狗进行胃排空速度测定

动物

试验中利用4只体重在9.9-13.1kg之间的雄性比格犬。狗购自Kitayama LabesCo.,Ltd.(Oriental Yeast Co.,Ltd.)。在进行实验期间，使动物适应实验室环境。

试验餐的准备

按照对Sako F et al.Eur.J.Pharmacol.395,165-172,2000的方法稍作变形的方法来准备试验餐。即，在热质的半固体试餐(OKUNOS-A；每100mL中14.2g的碳水化合物、5.1g的蛋白质、2.7g的脂肪，104kcal；Horika-foods,Niigata,Japan)中彻底混合1mg/mL的对乙酰氨基酚(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.,Osaka,Japan)。

实验流程

(1)可乐定-诱发型胃轻瘫模型的准备

通过对乙酰氨基酚法(Heading RC et al.Br.J.Pharmacol.47,415-421,1973)对胃排空进行评价。让狗禁食过夜之后，喂试验餐(10mL/kg)。试验餐在3分钟以内消化。试验餐摄入后经过0、15、30、45、60、75及90分钟之后，采取血液样品。为了提供胃轻瘫模型，摄入试验餐30分钟之前静脉注射0.01mg/kg的可乐定(alpha2肾上腺素激动剂，Wako PureChemical Industries,Ltd.,Osaka,Japan)。即将注射可乐定之前，口服给药化合物A、西沙必利或媒介物。以3,000g在4℃下离心分离5min(himac CF15D,Hitachi Koki Co.,Ltd.,Tokyo,Japan)，由此从血液中分离出血浆。通过LC-质谱分析测定血浆的对乙酰氨基酚浓度。

(2)确定狗血浆中对乙酰氨基酚浓度的分析方法

(2-1)分析仪器

API4000 Triple Quadrupole质谱仪(AB SCIEX,Foster City,CA,USA)

Agilent 1100HPLC系统(Agilent Technologies,Santa Clara,CA,USA)

Shimadzu SIL-HTc自动进样器(Shimadzu Corporation,Kyoto,Japan)

(2-2)从狗血浆中抽取对乙酰氨基酚(acetaminophen)

将狗血浆的等分量(50microL)和50microL的内部标准(IS)*溶液进行混合并充分漩涡振荡之后，用50mM的乙酸铵稀释该混合物，直至最终容积成为750microL。作为IS使用[D₄]4-乙酰氨基酚(4-acetamidophenol)。用700microL的甲醇和700microL的水根据次调节固相萃取(SPE)96孔板(OASIS HLB，10mg/孔，30microm，Waters Corporation Milford,MA,USA)，将750microL的血浆样品移到SPE板并进行萃取。其后，用700microL的5％甲醇清洗SPE板。通过添加250microL的甲醇，2次将样品从SPE板洗脱至干净的96深孔板。在40℃的氮气环流下，蒸发干燥洗脱液之后，在100microL的乙腈/10mM的乙酸铵(1/9，v/v)中重新构建。将样品注入到HPLC色谱柱中，其后，将来自HPLC色谱柱中的流出液直接导入在以下条件下作动的turboionspray离子源中：

^*300ng/mL的[D₄]4-乙酰氨基酚：10％甲醇溶液

(2-3)分析条件

HPLC条件

色谱柱：Atlantis dC18 3 microm，4.6mm I.D.×50mm(Waters Corporation,Milford,MA,USA)

流动相：乙腈/10mM乙酸铵pH3.5(2/3)

流速：0.8mL/min

采集时间：等强度：2.5min

色谱柱温度：40℃

自动进样器温度：15℃

自动进样器的清洗溶液：甲醇

注入量：10microL

(2-4)MS条件

离子源：电喷射(TurboIonSpray)，正

扫描类型：多反应监测(MRM)

质谱监测：

{表1}

化合物	Q1(amu<sup>1)</sup>)	Q3(amu)	DP<sup>2)</sup>(V)	CE<sup>3)</sup>(V)	CXP<sup>4)</sup>(V)
						对乙酰氨基酚	152.1	110.0	51	23	8
[D<sub>4</sub>]4-乙酰氨基酚	156.1	114.1	56	23	8

1)amu：原子质量单位，2)DP：去簇电压，3)CE：碰撞能量，4)CXP：碰撞室出口电压

碰撞气体(CAD)：5

气帘气体(CUR)：10

离子源气体1(气体1)：20

离子源气体2(气体2)：70

离子喷雾电压(IS)：5000V

温度(TEM)：600℃

结果

胃排空表现出摄入试验餐之后血浆对乙酰氨基酚(APAP)的急剧上升。以0.01mg/kg剂量皮下给药可乐定的结果，血浆APAP浓度在狗摄入膳食之后60min时显著减少。因此，本发明人将可乐定的剂量用于药胃轻瘫模型中。

口服给药化合物A(0.3microg/kg)的结果，由可乐定(0.01mg/kg)诱发型胃排空延迟明显恢复至正常水准。西沙必利(1.3mg/kg)也扭转了胃排空延迟。

论述

化合物A在可乐定-诱发型胃轻瘫的条件下促进了胃排空。化合物A(0.3microg/kg，p.o.)的促进效果与西沙必利(1mg/kg，p.o.)的效果相等，因此化合物A在该模型的胃排空的促进中显现出约3,000倍的效能。

{实施例2}

以人类种群为研究对象的胃排空速度的测定

筛选18至55岁且具有正常的胃排空(GE)速度的健康的男性受治者，让他们参与研究。

治疗管理

将0.6至3microg的化合物A以一次口服剂量提供给受治者。受治者吞咽将化合物A的浓度适当调节后的服用液(dosing solution)(20mL)。用20mL的水冲洗药瓶，让受治者吞咽冲洗水。其后，吞咽室温的200mL的水。结果，总液体摄入量成为240mL。

药效学评估

通过使用BreathID系统(Exalenz Bioscience Inc.,Modin,Israel)的¹³C-呼吸试验来监测GE，该BreathID系统能够通过分子相关光谱法(molecular correlationspectrometry)临床连续分析受治者通过插入鼻中的套管呼出的呼吸的CO₂。该系统计算呼出气体(exhaled air)中的¹³CO₂:¹²CO₂比例，并将该比例以基准线上的delta表示。BreathID测定在给药后1.5小时之后实施。在摄入标准的固体试验餐之后经4小时评估试验餐固体的GE速度。标准的固体试验餐包含2块面包、1个鸡蛋、以及包含与100mg的¹³C-辛酸混合的蛋黄(总热量摄入量为200-300kcal)的150mL的水。受治者在即将进行BreathID测定之前经10分钟摄入试验餐。受治者的BreathID测定基准线为测定体重之后摄入试验餐的前3分钟。自动计算胃半空时间(GET_1/2)、迟滞期(T_lag)、胃排空系数(GEC)及胃排空的药效曲线下面积(gastric emptying area under the effect curve：AUEC)等GE的参数。

将测定从GET_1/2基准线的变化值结果总结于图1。

对健康的人类男性受治者口服给药1次化合物A之后，明确观测到从GET_1/2基准线的绝对变化。未观测到包括禁止使用西沙必利的主要原因的诸如QT/QTc延长之类的心血管事件在内的、严重的不希望的副作用(SAEs)和不希望的副作用，甚至在对健康的人类受治者给药超过治疗有效量的量的化合物A的情况下也未观测到。

{实施例3}

胃轻瘫患者中的胃排空速度的测定

以胃轻瘫患者为对象实施了临床试验。用SmartPill(注册商标，Given ImagingLtd.)确认化合物A对胃排空时间(GET)带来的影响。SmartPill通过胃肠(GI)道的同时测定压力、pH及温度来评价GI运动的可摄取的胶囊。所述SmartPill蠕动监测试验可以在诊所或医师办公室实施，以评价胃轻瘫(胃排空速度过慢的病症)及诸如慢性便秘之类的运动障碍。在临床研究中观测到胃排空时间及结肠运输时间的改善。

Claims (6)

1.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的人或动物受治者的胃排空延迟的药物中的用途。

2.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗人或动物受治者的胃轻瘫的药物中的用途。

3.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的人或动物受治者的胃排空延迟的药物中的用途，其中所述胃排空延迟由选自糖尿病、病毒感染后综合症、心因性厌食症、胃或迷走神经手术、淀粉变样症、硬皮病、腹型偏头痛、帕金森氏病、甲状腺低能症、多发性硬化症、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药、抗抑郁药在内的药剂中的至少一种病症所引起。

4.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐在制造用于治疗包括哺乳类受治者在内的人或动物受治者的胃轻瘫的药物中的用途，其中所述胃轻瘫由选自糖尿病、病毒感染后综合症、心因性厌食症、胃或迷走神经手术、淀粉变样症、硬皮病、腹型偏头痛、帕金森氏病、甲状腺低能症、多发性硬化症、以及包括抗胆碱能药、钙通道阻断剂、阿片药、抗抑郁药在内的药剂中的至少一种病症所引起，或者所述胃轻瘫为上述任意一种病症中的病状。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异噁唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸或其药学上可接受的盐与已知在治疗或预防胃轻瘫或其病状中有用的一种以上的其他化合物联合使用。

6.根据权利要求4所述的用途，其中所述胃轻瘫的至少一种病状被减轻。

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