JP2020109105A

JP2020109105A - 胃不全麻痺のための５−ｈｔ４受容体作動薬

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Publication number: JP2020109105A
Application number: JP2020041183A
Authority: JP
Inventors: 高橋　伸行; Nobuyuki Takahashi; 伸行高橋; 利憲山本; Toshinori Yamamoto; 嶋田　薫; Kaoru Shimada; 薫嶋田; 洋英野口; Hirohide Noguchi
Original assignee: Raqualia Pharma Inc
Current assignee: Raqualia Pharma Inc
Priority date: 2014-05-16
Filing date: 2020-03-10
Publication date: 2020-07-16
Also published as: DK3142666T3; HK1231414A1; CA2948890C; ES2812100T3; CA2948890A1; CN114344300A; TWI710372B; RU2016149357A; JP2017515813A; KR20170004978A; EP3142666A1; EP3142666A4; JP6754033B2; RU2708686C2; TW202026002A; RU2016149357A3; US20170056387A1; EP3142666B1; US9833447B2; WO2015174098A1

Abstract

【課題】胃不全麻痺の治療のための安全性を改善した有力な薬、及び胃不全麻痺を治療するための改善された方法を提供する。【解決手段】4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の使用。特に、胃不全麻痺を治療するために、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるために有用な選択的5-HT4受容体作動作用を有する該化合物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒト身体の治療に使用するための4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸化合物（これは本明細書を通して化合物Ａと呼ばれる）に関する。特に、胃不全麻痺を治療するために、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるために有用な選択的5-HT4受容体作動作用を有する化合物Ａに関する。本発明は、胃不全麻痺を治療するための、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるための方法に関しており、この方法は、望ましくない有害事象をほとんど引き起こさないことを特徴とする。加えて、本発明は、胃不全麻痺を治療するための、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるための医薬組成物に関しており、この医薬組成物は、望ましくない有害事象をほとんど引き起こさないことを特徴とする。さらに、本発明は、胃不全麻痺を治療するための、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるための化合物に関しており、この化合物は、望ましくない有害事象をほとんど引き起こさないことを特徴とする。

胃が弱っていることを意味する胃不全麻痺は、胃腸管（GI）系の麻痺である。これは自律神経系の停止または不正確な活動を引き起こす神経障害の一種であり、食事摂取後の胃内容排出の遅延を生じる。胃は２つの部分を有する。近位胃または胃底と称される上部は、飲み込まれた食物および液体が集められる場所である。遠位胃または幽門と呼ばれる下部は、食物が小さい断片に破砕され、次いで小腸の最初の部分である十二指腸へと追い出されるまで食物を往復させて攪拌する場所である。幽門の強力な輪状収縮により固体相の排出が促される。

迷走神経は、消化管を通る食物の移動を制御する。正常個体では胃の収縮を引き起こす固形食の摂取後に、協調した活動波が約３回/分で幽門を通過する。すなわち、胃は、食後約90〜120分間以内に空になる。迷走神経が損傷するかまたは機能不全になると、胃の筋肉は適切に機能しなくなり、胃の収縮は不活発になる、および／または収縮回数が少なくなる。その結果、食物の移動は緩慢になるか、または停止する。胃不全麻痺は、この状態の医学用語である。

胃不全麻痺の個体では電気信号が遅延し、胃の収縮回数が減少し、そして食物の胃での滞留を引き起こすくらい弱い力で収縮することが多い。通常は、胃の筋肉は１分間に約３回収縮し、食後約90〜120分間以内に胃は空になる。

胃不全麻痺の主要な原因は、以下に限定されるものではないが、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経若しくは迷走神経の手術、薬物療法、特に抗コリン作用薬と麻薬（または腸における収縮を緩慢にする、何らかの他の薬物）、胃食道逆流疾患、たとえばアミロイド症と強皮症のような平滑筋障害、たとえば腹性偏頭痛とパーキンソン病のような神経系疾患、およびたとえば甲状腺機能不全症のような代謝障害、多発性硬化症、および抗コリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、オピオイド、抗うつ薬などの薬物を包含する。

症例の40％においては、胃不全麻痺の原因はわかっていない。しかし、この疾患は糖尿病患者の約 25％〜35％で発生し、ある研究の結論ではこの障害の有病率は、59％もの高さである [非特許文献１:Soykan, I.ら、人口統計、臨床的特徴、心理的および乱用プロファイル、胃不全麻痺患者の治療および長期的なフォローアップ（Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles, treatment, and long-term follow-up of patients with gastroparesis）, Dig. Dis. Sci. 11: 2398-2404, 1998; 非特許文献２:Hiba, R., 1型と2型糖尿病患者間で胃腸病状の有病率に違いはあるか？（Is there a difference in the prevalence of gastrointestinal symptoms between type 1 and type 2 diabetics?） Gastroenterology, 4: A79, 1999]。したがって、糖尿病も胃不全麻痺の主要な原因である。糖尿病患者の血糖レベルは、しばしば、長期間にわたって高いままである。高い血糖は神経中に化学変化を惹起し、酸素と栄養物を迷走神経に運ぶ血管を損傷する。その結果、Ｉ型糖尿病患者の少なくとも20%が胃不全麻痺を発症する。胃不全麻痺は、より低い罹患率ではあるが、II型糖尿病患者においても生じる。なぜ、この疾患の有病率が糖尿病集団においてこのように高いのかは明らかではない。しかし、高血糖症は胃内容排出の遅延を引き起こし、疾患に関連する病状を悪化させるため、糖コントロールが重要と思われる。

胃不全麻痺の典型的な病状は、早期満腹感 (early satiety)、体重減少、胃鼓脹、胃不快感、上腹部痛、拒食症、吐き気および嘔吐を包含する。これらの症状は、軽度であることも、重篤であることもありうる。さらに、食物は胃に残存するので、胃不全麻痺は、たとえば、食物の発酵からの細菌の異常増殖、胃石と呼ばれる固体塊への食物の硬化のような合併症を生じる可能性があり、胃石は、吐き気、嘔吐および胃の閉塞を惹起する可能性がある。胃石は、小腸への食物の通過を妨げる場合は、危険である可能性がある。

現在利用可能な治療は十分には効果的でなく、望ましくない副作用を随伴することが多い。たとえば、運動促進薬および制吐剤は、胃内容排出の遅延を処置するために投与され得る。非特許文献３：McCallum, R.ら、糖尿病および非糖尿病性胃不全麻痺（Diabetic and nondiabetic gastroparesis）: Current Treatment Options Gastroenterology, 1: 1-7, 1998。胃内容排出および病状の重症度との間に弱い相関が知られている(非特許文献４：Digestion, 60: 422-427, 1999; 非特許文献５：Diabetes Care, 24: 1264-1269, 2001)。胃内容排出の促進は、単に胃不全麻痺の治療につながるものではなく、このことが胃不全麻痺の治療を困難にしている。十分な安全性を有する有効な薬剤は限られている。(非特許文献６：Gastroenterol Hepatol, 6: 1-16, 2010)。

エリスロマイシンの静脈内注射は、疾患の重篤度または他の問題が原因で経口的に投薬をうけることができない患者に最適な治療法であることが多い。しかし、エリスロマイシンはGI毒性、中毒性難聴、偽膜性大腸炎および細菌耐性株の誘発を引き起こしうる。エリスロマイシンは、その効果は長期使用により減少することが認識されている。胃不全麻痺の患者では、モチライド、モチリン様マクロライドでは病状改善効果が観察されない。胃内容排出を促進する用量で、モチリン作動薬（たとえば、エリスロマイシン）は、調節阻害をもたらし、早期に胃不全麻痺患者の満腹感を悪化させる。

経口投薬をうけることができる患者には、5-HT4作動薬であるシサプリドがおそらく最も有効である。シサプリドは、安全性の理由で取り下げられている。シサプリドの副作用としては、腹部不快感および便通回数の増加が挙げられる。さらに、心臓不整脈を引き起こし得る重大な薬物相互作用が存在する。したがって、世界的にこの薬物の入手可能性を厳しく制限している。シサプリドは、胃不全麻痺に適用されたため、5-HT4作動薬は、病状改善にメカニズムの面からは問題はないように思われる。しかし、どんな5-HT4作動薬も、まだ臨床的に用いられてはいない。

経口形および注射可能形でのメトクロプラミドは、米国における胃不全麻痺の唯一の認可された治療薬である。メトクロプラミドはドーパミン拮抗薬であり、胃筋肉の収縮を刺激することによって作用して、食物を空にするのを助ける。伝統的に、メトクロプラミドによる胃不全麻痺の治療は、注射または経口ルートを介してである。メトクロプラミドは現在、名称REGLAN（A.H.Robbins Company)の下に、錠剤形、注射形およびシロップ形で入手可能である。タキフィラキシーは、患者によっては、メトクロプラミドの有利な効果を明らかにすることになる。

しかしながら、メトクロプラミドは、疲労、睡眠、抑うつ、不安、および物理的運動に伴う困難性を包含する、重大な副作用プロファィルを有する。抑うつの先行病歴の有無に拘らず、患者に精神の抑うつは生じている。病状は、軽度から重症までの範囲であり、自殺の観念および自殺を包含する。他の副作用には、四肢の無意識の動作と顔面の歪み、斜頚、注視痙攣、舌の律動的突出、球状言語 (bulbar type of speech)、開口障害、およびたとえば喘鳴と呼吸困難のようなジストニー反応を包含する。

さらに、ドムペリドンはメトクロプラミドの低効力型である。さらに、胃不全麻痺の１つ以上の病状（すなわち、吐き気、嘔吐）を寛解するために時には用いられるが、たとえばメトクロプラミドとは異なって、胃運動性を高めることによって根本的障害を治療しない。実際に、胃不全麻痺は、嘔吐に加えて複数の症状を包含しているので、熟練した開業医は、嘔吐のみを治療する薬物が胃不全麻痺の適切な治療薬であるとは期待しないと考えられる。ドムペリドンはQT延長のために米国では利用できない。

胃不全麻痺患者では、GI管からの吸収は予測不可能であり、通常よりも有効性がはるかに低い、予測可能性と有効性は病状の重症度に逆比例する。したがって、症状が重症であればあるほど、経口投与がオプションである可能性は低くなる。経口投与の問題をさらに複雑にしているのは、胃不全麻痺患者がしばしば、嘔吐および吐き気のような症状を有するという事実である。嘔吐が生じる場合には、経口投与量のうちの胃内に残存する量は未知であり、治療結果はさらに予想し難い。

WO2006/090224

Soykan, I.ら, Dig. Dis. Sci., 11: 2398-2404, 1998 Hiba, R., Gastroenterology, 4: A79, 1999 McCallum, R.ら, Current Treatment Options Gastroenterology, 1: 1-7, 1998 Sturm, A.ら, Digestion, 60: 422-427, 1999 Jones, K.ら, Diabetes Care, 24: 1264-1269, 2001 Parkman, H.ら, Gastroenterol Hepatol, 6: 1-16, 2010

上記を考慮して、胃不全麻痺の治療に関する満たされていない医学的必要性が明らかに存在する。胃不全麻痺の治療のため安全性を改善した有力な薬が望まれている。そして、胃不全麻痺を治療するための改善された方法が明らかに必要である。

本発明者らは、胃不全麻痺を治療するための薬剤について鋭意研究を行い、選択的5-HT4受容体作動作用を有する化合物Ａは、従来の薬物療法で観察された望ましくない有害事象がより少ない胃不全麻痺の治療効果を発揮することを見出した。
したがって、本発明の目的は、胃不全麻痺を治療する、または胃不全麻痺の発症もしくは進行を予防または遅延させるために有用である、選択的5-HT4受容体作動薬作用を有する化合物Ａを提供することである。

加えて、本発明の目的は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の有効治療量を含む、胃不全麻痺を治療するための医薬組成物；化合物Ａまたは薬学的許容されるその塩を哺乳動物被験体を含む動物被験体に投与することを含む、哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃不全麻痺の治療方法；化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の有効治療量を必要に応じ哺乳動物被験体を含む動物被験体に投与することを含む、哺乳動物被験体を含む動物被験体における、胃不全麻痺の治療方法を提供することである。

胃不全麻痺は、糖尿病、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経若しくは迷走神経の手術、アミロイド症、強皮症、腹性偏頭痛、パーキンソン病、甲状腺機能不全症によって惹起されうるか、または胃不全麻痺は、上記状態のいずれかの病状でありうる。胃不全麻痺は、化合物Ａ(4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトシキ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸)またはその薬学的に受容される塩の慣用的製剤の投与に付随する、少なくとも１つの副作用を最小にしながら、治療することができる。

本発明の要旨は次のとおりである：

［１］哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃不全麻痺の治療のための薬剤の製造における4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の使用;

［２］4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩が、胃不全麻痺またはその病状の治療もしくは予防に有用であることが知られている１つ以上のさらなる化合物と組み合わせて使用される、項目［１］の使用；

［３］4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を含む、胃不全麻痺の治療のための医薬組成物；

［４］胃不全麻痺またはその病状の治療もしくは予防に有用であることが知られている１つ以上のさらなる化合物の有効治療量を含む、項目［３］の医薬組成物；

［５］治療を必要とする哺乳動物被験体を含む動物被験体に、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を当該被験体に投与することを含む、胃不全麻痺の治療方法；

［６］胃不全麻痺の少なくとも1つの病状が緩和される、項目［５］に記載の胃不全麻痺の治療方法；

［７］該胃不全麻痺が、糖尿病、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経もしくは迷走神経の手術、アミロイド症、強皮症、腹性偏頭痛、パーキンソン病、甲状腺機能不全症、多発性硬化症、および抗コリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、オピオイド、抗うつ薬を含む薬物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの症状によってもたらされるか、または該胃不全麻痺が、上記症状のいずれかの病状である、項目［６］に記載の方法；

［８］胃不全麻痺の治療または予防に有用であることが知られている1つ以上のさらなる化合物の有効治療量を投与することを含む、項目［５］〜項目［７］の方法；

［９］4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を必要に応じ哺乳動物被験体を含む動物被験体に投与することを含む、胃不全麻痺の治療方法；

［10］さらに胃不全麻痺の治療または予防に有用であることが知られている1つ以上のさらなる化合物の有効治療量を投与することを含む、項目［９］の方法；

［11］哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃不全麻痺の治療に使用するための4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩；

［12］該胃不全麻痺が、胃不全麻痺の少なくとも1つの病状を軽減されることを特徴とする胃不全麻痺の治療に使用するための項目［１１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩；および

［13］該胃不全麻痺が、糖尿病、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経もしくは迷走神経の手術、アミロイド症、強皮症、腹性偏頭痛、パーキンソン病、甲状腺機能不全症、多発性硬化症、および抗コリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、オピオイド、抗うつ薬を含む薬物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの症状によってもたらされるか、または該胃不全麻痺が、上記症状のいずれかの病状である、項目［１２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

驚くべきことに、胃内容排出の強力な効果を有する本発明の化合物Ａが、胃不全麻痺の治療に有用であることが判明した。

すなわち、本発明者らは、イヌにおけるクロニジン誘発胃不全麻痺モデルを用い、本発明の化合物Ａが、胃不全麻痺の治療のための望ましい特性を有することを見出した。本発明の化合物Ａは、上記のモデルにおいてシサプリドの効力よりはるかに強い（3,000倍より大きい）効力を有することが見出された。

また、胃に対する化合物Ａの優れた効果は、さらにヒトにおいても観察された。すなわち、胃内容排出のためのパラメータ（GE）、胃が半分空になる時間（GET_1/2）は、ヒトへの化合物Ａの経口投与後にも改善された。

図１は、健康な男性ヒト被験者へ化合物Ａの単回経口投与後、GET_1/2のベースラインからの絶対変化を示すグラフである。

発明を実施するための形態

化合物Ａ、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸は、WO2006/090224に記載されている。

本発明の化合物Ａは、溶媒和物、水和物、複合体、多形体、プロドラッグ、異性体、および同位体標識化合物を含む。

また、本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の有効治療量を上記被験体に投与することを含む、哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃腸疾患の治療のための医薬組成物を提供する。

さらに、本発明はまた、薬学的に許容される担体と一緒に、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の有効治療量を含む、胃腸疾患の治療のための医薬組成物も提供する。

また、本発明は、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の有効治療量を必要に応じて上記被験体に投与することを含む、哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃腸疾患の治療方法を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物被験体の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩を含む動物被験体に投与することを含む、哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃腸疾患の治療方法を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃腸疾患の治療のための薬剤の製造における、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

本明細書で使用する用語「動物被験体」は、哺乳動物被験体または非哺乳動物被験体を含む。適切な哺乳動物被験体の例としては、ヒト、げっ歯類、愛玩動物、家畜、および霊長類が挙げられるが、限定されるものではない。適切なげっ歯類は、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、およびモルモットが挙げられるが、限定されるものではない。適切なコンパニオンアニマルとして、ネコ、イヌ、ウサギ、およびフェレットが挙げられるが、限定されるものではない。適切な家畜としては、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ラマ、およびアルパカが挙げられるが、限定されるものではない。適当な霊長類としては、チンパンジー、キツネザル、マカク、マーモセット、クモザル、リスザル、およびベルベットモンキーが挙げられるが、限定されるものではない。適切な非哺乳動物として、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられるが、限定されるものではない。鳥の例としては、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウが挙げられるが、限定されるものではない。

本明細書では、用語「治療する」とは、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは症状の１種以上の病状を逆行させ、緩和し、その進行を阻止し、もしくは予防することを指す。用語「治療」とは、本明細書では、「治療する」が上記で定義したとおりであるとき、治療する行為を指す。

本発明は、１個または複数の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と入れ換えられていることが別になっている化合物Ａの同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌなどの、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物Ａ、そのプロドラッグ、前記化合物の薬学的に許容されるエステル、および前記化合物、前記エステル、もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、たとえば、^３Ｈや^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウムすなわち^３Ｈ、および炭素−１４すなわち^１４Ｃの各同位体は、存在しやすく、検出可能であるので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性、たとえばin vivo半減期の延長や投与必要量の減少のためにもたらされる治療上の強みを得ることができ、したがって、いくらかの状況では好ましいことがある。化合物Ａの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬に替えて容易に入手できる同位体標識試薬を代用することによって、特許出願(WO2006/090224)で開示する手順を実施して調製することができる。

本発明は、得られる化合物Ａの塩の形態を含む。

本発明の化合物Ａは塩基性の化合物であるため、化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。

化合物Ａの、薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用する酸は、非毒性の酸付加塩である。酸付加塩は、従来の手順によって調製することができる。

適切な塩の総説については、Berge S. M. ら, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977を参照されたい。

化合物Ａの生物前駆体（プロドラッグとも呼ぶ）も本発明の範囲内に含まれる。化合物Ａの生物前駆体は、生体系で容易に変換されて化合物Ａの親化合物へと戻るその化学誘導体である。特に、化合物Ａの生物前駆体は、哺乳動物被験体を含む動物被験体、たとえばヒト被験者に投与され、吸収された後に変換されて親化合物Ａへと戻る。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T HiguchiとW Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (E B Roche著, 米国薬学会)で見つけられる。

本発明の化合物Ａが水和物などの溶媒和物を生成し得るとき、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に含まれる。

胃不全麻痺を含む胃腸疾患を治療または予防するために、本発明の化合物Ａの成人（60 kg/体重）への適切な用量は、１日約0.0001から1000 mg、好ましくは1日あたり約0.001〜100 mg、より好ましくは１日あたり約0.005〜50 mgである。本化合物は、１日１〜４回の投与計画で投与することができる。しかし、これらの制限外の用量を使用することもできる場合もある。

本発明の化合物は、上記で示した上記経路のいずれかによって単独で、または薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と共に投与してよく、このような投与は、１回または複数回の用量で実施することができる。より詳細には、本発明の新規な治療薬は、広範な種類の異なる剤形にして投与することができ、すなわち、薬学的に許容される様々な不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ剤、ハードキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、塗薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップなどの形にすることができる。そのような担体には、個体希釈剤または充填剤、無菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。さらに、経口医薬組成物には、適切に甘味および／または香味を付けることができる。一般に、本発明の治療上有効な化合物は、こうした剤形中に5重量％〜70重量％、好ましくは10重量％〜50重量％の範囲の濃度レベルで存在する。

経口投与では、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム、およびグリシンなどの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアカシアのような造粒結合剤と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤は、打錠する目的のためにしばしば非常に有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセルの充填材として使用してもよく、これに関して好ましい材料には、ラクトース、または乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液および／またはエリキシルが望ましいとき、活性成分は、様々な甘味剤もしくは着香剤、着色物質もしくは染料、および所望であればさらに乳化剤および／もしくは懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびこれらの様々な組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。

非経口投与では、本発明の化合物Ａをゴマ油もしくはラッカセイ油またはプロピレングリコール水溶液に溶かした溶液を用いることができる。水溶液は、必要であれば適切に緩衝剤処理し（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤をまず等張にしなければならない。このような水溶液は、静脈内注射の目的に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内、および皮下注射の目的に適する。これらすべての溶液の無菌条件下での調製が、当業者によく知られている標準の薬学技術によって容易になされる。さらに、皮膚の炎症状態を治療するとき、本発明の化合物Ａを局所に投与することも可能であり、これは、標準的な薬学の慣行にしたがって、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などとして行うことが好ましい。

本発明はまた、哺乳動物被験体を含む動物被験体において胃腸疾患を治療するための、前記被験体への有効治療量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の投与を含む医薬組成物を提供する。

さらに、本発明は、胃腸疾患を治療するための、有効治療量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩と一緒に薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。

また、本発明は、本発明の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の有効治療量を必要とする患者または哺乳動物被験体を含む動物被験体に投与することにより、胃腸運動の減少に関連付けられている胃腸障害を治療するための、または胃腸障害の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるための方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、胃腸障害を治療するための、または胃腸障害の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるための医薬の製造における、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

本発明の一実施態様は、化合物Ａおよび胃腸疾患用薬の併用である。本発明の「併用」は、「固定の併用（fix combination）」または「パーツの併用キット（kit of parts combination）」として存在することができる。「固定の併用」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬；および(ii)化合物Ａが１つの単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」は、(ｉ)少なくとも１つの胃腸疾患用薬；および(ii)化合物Ａが複数の単位中に存在する併用として定義される。「パーツの併用キット」の成分は、同時に、順次に、または別々に投与することができる。本発明にしたがって使用される胃腸疾患用薬に対する多形形態のモル比は、1：100〜100：1まで、たとえば1：50〜50：1まで、または1：20〜20：1まで、または1：10〜10：1までの範囲内にある。２つの薬物は、同じ比率で別々に投与することができる。酸分泌阻害剤の例としては、他の5-HT4作動薬、プロトンポンプ阻害剤、H2受容体拮抗剤、およびIBS（過敏性腸症候群）または便秘のための薬剤が挙げられる。これらの例としては、シメチジン、ラニチジンなどのH2阻害剤；ならびにオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールのようなピリジニルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール、または、レミノプラゾールのような関連物質のプロトンポンプ阻害剤も挙げられる。

本発明の別の実施態様は、化合物Ａと胃腸疾患のための薬剤との組み合わせである。「組み合わせ」の定義は上記と同じである。このような薬剤としては、（1）たとえば、アプレピタントおよびマロピタントなどのニューロキニン１受容体作動薬、（2）たとえば、パロノセトロン、グラニセトロン、インディセトロン、オンダンセトロン、およびラモセトロンなどの5-HT3受容体拮抗剤、（3）たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびベタメタゾンなどのステロイド、（4）たとえば、ドンペリドン、およびメトクロプラミドなどのドーパミン受容体作動薬、（5）たとえば、クロルプロマジン、ハロペリドール、プロクロルペラジンのような抗精神病薬、（6）たとえば、ジアゼパム、アルプラゾラム、ニトラゼパムおよびロラゼパム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、クロナゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、およびクロバザムなどの抗不安薬、（7）たとえば、オランザピン、およびクロザピンなどの抗うつ薬、（8）たとえば、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬、（9）たとえば、トルブタミド、グリクラジド、クロルプロマジン、グリベンクラミド、グリブゾール、グリミジン、ナテグリニド、およびミチグリニドなどのスルホニル尿素;メトホルミン、およびブホルミンなどのビグアナイド;エパルレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤;アカルボース、ミグリトール、ボグリボースなどのα-グルコシダーゼ阻害剤;ピオグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善剤;シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンなどのDPP-4阻害薬のような抗糖尿病薬、（10）たとえば、レボドパなどのドーパミン前駆体、ブロモクリプチンおよびタリペキソールなどのドーパミン作動薬、アマンタジなどのドーパミン放出プロモーター、ドロキシドパなどのノルアドレナリンの前駆体、セレギリンなどのMAO-B阻害剤、エンタカポンなどのCOMT阻害剤、およびトリヘキシフェニジルおよびビペリデンなどの抗コリン薬などの抗パーキンソン病薬が挙げられる。

胃不全麻痺の病状としては、吐き気、嘔吐、食後膨満感、心窩部疼痛、食欲不振および早期満腹感が挙げられる。より重篤な症例では、患者は数時間前に摂取した未消化の食べ物を嘔吐するかもしれないし、体重減少、脱水症状および栄養失調の徴候と共に急激な振水打診音陽性（positive percussion splash）の徴候を示しうる。胃不全麻痺の全身的な原因は、患者を真性糖尿病、甲状腺機能不全症、コルチゾール欠乏症、高カルシウム血症および妊娠について検査することにより評価する。バリウム嚥下食道造影、内視鏡検査および上部消化管撮影により、消化性潰瘍疾患および胃幽門部閉塞を除外することができる。胃内容排出の遅延は、バリウムの胃からの排出が良くないことにより示しうる。しかし、胃シンチグラフィーが胃不全麻痺の正確な診断の判断基準である。この試験では、患者に99-Mテクネチウム (Tc)硫黄コロイドまたは他の放射性リガンドで標識した食物を摂取してもらう。次いで、γカメラを用いて胃領域における放射活性を測定する。液体食の排出は実際の胃の排出を示さないため、上記の食物は固形であるべきである。試験の結果は、食物の50％を排出する時間、または特定の間隔後の時点での排出割合として報告することができる [Thomforde, G.M.ら、胃内容排出の安価なスクリーニングシンチグラフィー検査の評価（Evaluation of an inexpensive screening scintigraphic test of gastric emptying）, 36 J. Nucl. Med. 93-96 (1995)]。¹³Cで標識した食事を用いる呼気試験も胃内容排出を測定するために用いることができる。¹³Cは小腸に達した時点で吸収され、呼気中の測定値により胃内容排出を示し得る［Ghoos, Y.S.ら、炭素標識オクタン酸呼気試験による固形物の胃内容排出速度の測定（Measurement of gastric emptying rate of solids by means of a carbon-labeled octanoic acid breath test）, Gastroenterology, 104, 1640-1647 (1993)］。心電図で用いるものと類似の皮膚電極を用いて電気的活動を測定する胃筋電図記録 (EGG)もまた、胃不全麻痺を診断するために使用することができる [Stern, R.N.ら、Electrogastrography: 評価および方法論における一般的な問題（Common issues in validation and methodology）, Psychophysinology, 24, 55-64 (1987)]。

下記実施例に言及することによって、本発明をさらに説明する。本発明の目的および範囲から逸脱することなく、材料と方法の両方に関して多くの変更がなされうることは、当業者に明らかであろう。

無麻酔のイヌの胃内容排出速度の測定

動物
9.9〜13.1 kgの体重の雄ビーグル犬4匹を使用する。全てのイヌは、北山ラベス株式会社（オリエンタル酵母（株））から購入する。動物は、実験中は実験室条件に順応させる。

試験食の準備
試験食は、Sako F ら、Eur. J. Pharmacol. 395, 165-172, 2000に少し修正を加えた方法にしたがって調製する。すなわち、カロリー半固形食（OKUNOS-A;14.2 gの炭水化物、5.1 gのタンパク質、2.7 gの脂肪、100 mLあたり104 kcal; ホリカフーズ、新潟、日本）を1 mg/mLのアセトアミノフェン（和光純化学工業株式会社、大阪、日本）としっかり混ぜ合せる。

実験手順
（1）クロニジン誘発胃不全麻痺モデルの作製
胃内容排出能は、アセトアミノフェン法により評価される（Heading RCら、Br. J. Pharmacol. 47, 415-421, 1973）。イヌを一晩絶食させ、次いで試験食（10 mL/kg）を与えると、試験食は3分以内に摂取される。試験食投与後、血液サンプルを、0、15、30、45、60、75、および90分で採取する。胃不全麻痺モデルを提供するため、0.01 mg/kgのクロニジン（アルファ2アドレナリン作動薬、和光純薬、大阪、日本）を試験食投与30分前に皮下注射する。クロニジン投与直前に、化合物Ａ、シサプリド、またはベヒクルを経口で投与する。血漿を4℃で5分間、3000ｇ(重力加速度)の遠心（himac CF15D、日立工機株式会社、東京、日本）により血液から分離する。血漿中のアセトアミノフェン濃度をLC-質量分析計により測定する。

（2）イヌ血漿中のアセトアミノフェン濃度の決定のための分析法

（2-1）分析計測器
API4000トリプル四重極質量分析計（AB SCIEX、フォスターシティー、CA、USA）
Agilent 1100 HPLCシステム（Agilent Technologies社、サンタクララ、CA、USA）
島津SIL-HTCオートサンプラー（島津製作所、京都、日本）

（2-2）イヌ血漿からのアセトアミノフェンの抽出
イヌ血漿の一部（50 microL）と内部標準（IS）^＊溶液の50 microLを混合し、十分にボルテックスに供し、その後それらを50 mMの酢酸アンモニウムで750 microLの最終体積に希釈する。ISとして、[D₄]4-アセトアミドフェノールを使用する。固相抽出（SPE）96ウェルプレート（OASIS HLB、10 mg/ウェル、30 microm、ウォーターズ社、ミルフォード、MA、USA）は、700 microLのメタノールおよび700 microLの水をシーケンス内に入れて調製し、続いて、750 microLの血漿サンプルを抽出のために該SPEプレートに移す。次いで、該SPEプレートを700 microLの5％メタノールで洗浄する。サンプルは、SPEプレートから新しい96ディープウェルプレートに250 microLのメタノールを二回添加することにより溶出する。溶出液を40℃穏やかな窒素気流下で乾燥するまで蒸発させ、アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウム（1/9、v/v）の100 microLに再構成する。サンプルをHPLCカラムに注入し、その後、HPLCカラムからの溶出液を直接ターボイオンスプレーイオン源に導入し、次の条件で操作する：
^＊300 ng/mLの[D₄]4-アセトアミドフェノール：10％のメタノール溶液。

（2-3）分析条件

HPLC条件
カラム：アトランティスdC18 3 microm、4.6 mm I.D.x50 mm（ウォーターズ社、ミルフォード、MA、USA）
移動相：アセトニトリル/10 mM酢酸アンモニウムpH3.5（2/3）
流速：0.8 ml/分
取得時間：イソクラティック：2.5分
カラム温度：40℃
オートサンプラー温度：15℃
オートサンプラー洗浄溶液：メタノール
注入量：10 microL

（2-4）MS条件
イオン源：エレクトロスプレー（ターボイオンスプレー）、陽（イオンモード）
スキャンの種類：多重反応モニタリング（MRM）

質量のモニタリング：
1）amuは、原子質量単位（atomic mass unit）の略。 2）DPは、クラスター分離電位（declustering potential）の略。 3）CEは、衝突エネルギー（collision energy）の略。 4）CXPは、衝突出口電位（collision cell exit potential）の略。
衝突ガス（CAD）：5
カーテンガス（CUR）：10
イオン源ガス1（GAS1）：20
イオン源ガス2（GAS2）：70
イオンスプレー電圧（IS）：5000V
温度（TEM）：600℃

結果
胃内容排出は、試験食を摂取した後、急速に進行した血漿中のアセトアミノフェン（APAP）の上昇として示した。クロニジンを0.01 mg/kg投与量で皮下投与すると、イヌの食事の投与後60分で有意に血漿中のAPAP濃度を減少した。したがって、このクロニジンの投与量を胃不全麻痺モデルとして使用した。

化合物Ａ（0.3 microg/kg）の経口投与は、クロニジン（0.01 mg/kg）により誘発される胃内容排出の遅延を有意に回復した。シサプリド（1、3 mg/kg）もまた、胃内容排出遅延を反転させた。

議論
化合物Ａは、クロニジン誘発胃不全麻痺の条件下で胃内容物排出を加速した。化合物Ａ（0.3 microg/kg、経口（p.o.））の促進作用は、シサプリド（1 mg/kg、経口（p.o.））のそれと同等である。このモデルにおいて化合物Ａは、シサプリドより胃内容排出が約3,000倍も強力である。

ヒトの試験集団における胃内容排出速度の測定
通常の胃内容排出（GE）速度を有する18歳〜55歳の健康な男性被験者をスクリーニングし、および試験に登録する。

治療管理
被験者に0.6および3 microgの化合物Ａを単回経口投与量する。被験者は、適切な化合物Ａの濃度の投与溶液（20 ml）を飲用する。投薬瓶を20 mLの水で洗い、被験者はこの洗液も飲用する。その後、被験者は、200 mLの室温の水を飲用し、その結果、摂取した全水分量は240 mLの投与となる。

薬力学的評価
GEはBreathIDシステム（Exalenz Bioscience社、モディーン、イスラエル）を使用して、¹³C-呼気テストでモニターする。このシステムは継続的にベッドサイドで分子相関関係分光測定法を用いて、鼻カニューレを介して呼気CO₂に対する被験者の息を分析することができる。システムは、呼気中の¹³CO₂：¹²CO₂の比率を計算し、ベースラインを超える差（デルタ）として比率を表す。BreathID測定は、投与後1.5時間で行う。固体のGE率は、パン2切れ、100mgの¹³C-オクタン酸（200〜300 kcalの総カロリー摂取量）と混合された卵黄を含む、卵1個と150 mLの水で構成される標準化された固体試験食の摂取後4時間の期間にわたって評価する。試験食はBreathID測定の直前に、10分以内に消費される。被験者は、試験食摂取前に約3分間ベースラインBreathID測定をし、次いで自分の体重を測定する。GEを評価するためのパラメータとして、胃内容排出が半分となる時間（GET_1/2）、ラグ相（T_lag）、胃内容排出係数（GEC）および胃内容排出効果曲線下面積（AUEC）が自動的に計算される。

GET_1/2におけるベースラインからの変化の結果を図1にまとめる。
健康な男性ヒト被験者に化合物Ａの単回経口投与後、GET_1/2のベースラインからの絶対変化が明確に観察される。重篤な有害事象（SAEs）、およびシサプリド取り下げの主な理由となっているQT/QTc延長のような心血管事象を含む望ましくない有害事象は、ヒトの健康な被験者における化合物Ａの治療量を大きく超える用量でさえ観察されない。

胃不全麻痺の患者における胃内容排出速度の測定
胃不全麻痺を有する患者での臨床研究が行われている。胃内容排出時間（GET）に対する化合物Ａの効果は、SmartPill（登録商標、Given Imaging社）で確認される。SmartPillは摂取可能なカプセルであり、胃腸（GI）管を通って移動し、GI運動性を評価するために圧力、pHおよび温度を測定する。SmartPill運動モニタリング試験は、診療所または医師の診察室で胃不全麻痺のような運動障害（胃の内容物排出が遅すぎる状態）および慢性便秘を評価するため実施できる。胃内容排出時間および結腸通過時間の改善は、臨床試験で観察される。

Claims

哺乳動物被験体を含む動物被験体における胃不全麻痺の治療のための薬剤の製造における4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の使用。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩が、胃不全麻痺またはその病状の治療もしくは予防に有用であることが知られている１つ以上のさらなる化合物と組み合わせて使用される、請求項１に記載の使用。
4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を含む、胃不全麻痺の治療のための医薬組成物。
胃不全麻痺またはその病状の治療もしくは予防に有用であることが知られている１つ以上のさらなる化合物の有効治療量を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
治療を必要とする哺乳動物被験体を含む動物被験体（ヒトを除く）に、4-{[4-({[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸または薬学的に許容されるその塩の有効治療量を当該被験体に投与することを含む、胃不全麻痺の治療方法。
胃不全麻痺の少なくとも１つの病状が緩和される、請求項５に記載の胃不全麻痺の治療方法。
該胃不全麻痺が、糖尿病、ウイルス感染後症状、拒食症、胃神経もしくは迷走神経の手術、アミロイド症、強皮症、腹性偏頭痛、パーキンソン病、甲状腺機能不全症、多発性硬化症、および抗コリン作用薬、カルシウムチャンネル遮断薬、オピオイド、抗うつ薬を含む薬物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの症状によってもたらされるか、または該胃不全麻痺が、上記症状のいずれかの病状である、請求項６に記載の方法。
胃不全麻痺の治療または予防に有用であることが知られている１つ以上のさらなる化合物の有効治療量を投与することを含む、請求項５〜７に記載の方法。