KR20170004978A - 위부전마비용 5-ht4 수용체 작용제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은,
인체의 치료에 사용되는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]-옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은, 위부전마비의 치료, 혹은 위부전마비의 발병 또는 진행상황의 예방 또는 지연에 유용한 선택적 5-HT4 수용체 활성작용을 가지는 화합물에 관한다.

Description

위부전마비용 5-HT4 수용체 작용제{5-HT4 RECEPTOR AGONIST FOR GASTROPARESIS}
본 발명은 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]-옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산에 관한 것으로, 해당 물질은 본 명세서에서 화합물 A로 불리며 인체의 치료요법에 사용된다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 선택적 5-HT4 수용체 활성작용을 가지며, 위부전마비의 치료, 혹은 위부전마비의 발병 또는 진행상황의 예방 또는 지연에 유용한 화합물 A에 관한 것이다. 본 발명은 위부전마비를 치료하는 방법, 혹은 위부전마비의 발병 또는 진행상황을 예방 또는 지연하는 방법에 관하며, 해당 방법은 원치 않는 부작용(adverse event)을 가급적 적게 초래한다는 특징이 있다. 아울러, 본 방법은 위부전마비를 치료하거나, 위부전마비의 발병 또는 진행상황을 예방 또는 지연하는 약제조성물에 관하며, 해당 약제조성물은 원치 않는 부작용을 가급적 적게 초래한다는 특징을 지닌다. 나아가, 본 발명은 위부전마비의 치료, 혹은 위부전마비의 발병 또는 진행상황의 예방 또는 지연에 사용되는 화합물에 관하며, 해당 화합물은 원치 않는 부작용을 가급적 적게 초래한다는 것이 특징이다.
위장의 약화를 뜻하는 위부전마비는 소화기 계통(GI)이 마비되는 증상을 가리킨다. 이는 자율신경계의 정지 또는 오작동을 초래하는 신경장애의 일종으로, 그 결과 음식물 소화에 따른 위배출지연을 일으키게 된다. 위장은 두 부분으로 나누어진다. 위 근위(proximal stomach) 또는 위저부(fundus)라 불리는 상부는 삼킨 음식물 및 액체를 모으는 곳이다. 위 원위(distal stomach) 또는 위전정부(antrum)라 불리는 하부는 음식물이 작은 조각으로 쪼개질 때까지 앞뒤로 휘저은 후 소장의 첫째 부위인 십이지장으로 배출하는 곳이다. 고상(solid phase) 배출은 위전정부의 환상수축에 따라 결정된다.
미주신경은 소화관에서의 음식물의 운동을 제어한다. 정상적인 개인의 경우, 고형 음식물의 소화에 이어서 1분에 약 3회씩 발생하는, 위전정부를 가로지는 완곡운동의 발생여파가 위장을 수축시킨다. 다시 말해, 위장은 음식물 섭취 후 약 90~120분 이내에 내용물을 배출하게 된다. 미주신경이 손상을 입거나 기능부전을 일으키면, 위 근육이 제대로 작동하지 못하여 위장 수축이 느려지거나 수축 빈도가 낮아진다. 그 결과, 음식물의 운동도 느려지거나 정지하고 만다. 위부전마비는 이러한 상태를 가리키는 의학용어이다.
위부전마비 환자의 경우, 전파(electrical wave)가 느려지고 위장 수축의 빈도가 낮아지며, 때로는 힘이 약화되어 음식물이 그대로 위장 안에 남아 있기도 한다. 일반적으로, 위장 근육은 1분에 약 3회씩 수축하며, 음식물 섭취 후 약 90~120분 이내에 위장은 내용물을 배출한다.
위부전마비의 주된 요인으로는 바이러스 감염후 증후군, 신경성 식욕부진, 위장 또는 미주신경 수술, 특히 항콜린작용제 및 마취제(그 외 내장 수축을 저해하는 기타 의약품)과 같은 약물, 위식도역류질환, 유전분증 및 경피증 등의 평활근장애, 복성편두통 및 파킨슨병 등의 신경계질환, 갑상선기능저하증, 다발성경화증 등의 대사이상, 항콜린작용제, 칼슘통로차단제, 아편유사제, 항우울제를 포함하는 의약품을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다.
위부전마비 환자의 40% 가량은 딱히 알려진 유발 요인이 없다. 다만 당뇨병 환자의 대략 25%~35%가 해당 질환을 앓으며, 한 연구에 따르면 유병률(prevalence)이 최대 59%에 달하는 경우도 있었다고 한다. [{비특허문헌 1} Soykan, I. et al., Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles treatment and long-term follow-up of patients with gastropatesis, Dig. Dis. Sci. 11: 2398-2404, 1998; {비특허문헌 2} Hiba, R., Is there a difference in the prevalence of gastrointestinal symptoms between type 1 and type 2 diabetics? Gastroenterology, 4: A79, 1999]. 따라서 당뇨병을 위부전마비의 주된 요인 중 하나로 간주할 수 있다. 대개의 경우 당뇨병 환자는 장기간 고혈당치 상태를 유지한다. 높은 혈당치는 신경 내의 화학적 변화를 유발하고 미주신경에 산소와 영양분을 공급하는 혈관을 손상시킨다. 그 결과, 제 1형 당뇨병 환자의 최소 20%가 위부전마비를 일으킨다. 제 2형 당뇨병 환자도 위부전마비를 발병하지만 제 1형보다는 빈도가 낮다. 해당 질병의 유병률이 당뇨병 인구에서 이토록 높은 이유는 아직 밝혀지지 않았다. 다만, 고혈당증이 위 내용물 배출을 지연하고 해당 질병의 관련 증상을 악화시키는 만큼, 포도당 조절이 중요하다는 것은 의심할 여지가 없다.
위부전마비의 통상적인 증상에는 조기 포만감(early satiety), 체중 감소, 복부팽만, 복부불쾌감, 상복부통증, 식욕부진, 욕지기 및 구토가 포함된다. 이들 증상은 경미하거나 심각할 수 있다. 아울러, 음식물이 위장에 장시간 잔류하기 때문에, 위부전마비는 음식물의 발효로 인하여 박테리아 대량으로 발생하고, 음식물이 고화하여 욕지기, 구토, 장 폐색의 원인이 되는 위석(bezoar)이라는 고체 덩어리를 생성하는 등의 합병증을 일으킬 수 있다. 위석은 소장으로 통하는 음식물의 통로를 막을 위험이 있어 매우 위험하다.
현재 이용 가능한 치료법은 효과가 그다지 뛰어나지 않을 뿐더러 원치 않는 부작용을 초래할 수 있다. 예를 들어, 위배출지연을 치료하기 위해 위운동촉진제 및 항구토제를 투여할 수 있다({비특허문헌 3} McCallum, R. et al. Diabetic and nondiabetic gastroparesis: Current Treatment Options Gastroenterology, 1: 1-7, 1998). 위배출과 증상의 심각성 간의 상관관계는 분명하지 않다({비특허문헌 4} Digestion, 60: 422-427, 1999; {비특허문헌 5} Diabetes Care, 24: 1264-1269, 2001). 위배출을 촉진해도 위부전마비 치료에는 도움이 되지 않으며, 오히려 위부전마비의 치료를 어렵게 한다. 효력과 안정성을 동시에 갖춘 의약품은 한정되어 있다({비특허문헌 6} Gastroenterol Hepatol, 6: 1-16, 2010).
에리스트로마이신 정맥주사는 중병을 앓고 있거나 기타 요인으로 인해 약물 복용이 불가능한 환자를 치료할 때 주로 쓰인다. 그러나 에리스토마이신은 위장독성, 내이독성, 가막성대장염, 내성균주(resistant bacterial strain)의 유도 등을 유발할 수 있다. 에리스토마이신은 장기간 사용할 경우 효력이 감소한다. 모틸라이드(motilide) 및 모틸린 유사 마크롤라이드(motilin-like macrolide)를 관측한 결과, 위부전마비 환자의 증상이 호전되는 효과는 나타나지 않았다. 모틸린 작용제(예: 에리스트로마이신)를 위배출을 촉진할 정도의 양만큼 투여하면 조절저해(accommodation inhibition)를 유발하고 위부전마비 환자의 포만감을 악화시킨다.
약물 복용이 가능한 환자의 경우, 5-HT4 작용제인 시사프리드(Cisapride)가 대개 가장 뛰어난 효력을 보인다. 단 시사프리드는 안전상의 이유로 인해 사용을 자제하게 되었다. 시사프리드의 부작용에는 복부불쾌감과 배변 빈도의 증가가 포함된다. 아울러, 주요 약물간 상호작용으로 인해 심장부정맥을 유발할 수 있다. 따라서 해당 의약품은 전세계에서 판매가 엄격하게 제한되어 있다. 5-HT4 작용제는 증상 호전의 기구적 측면에서는 딱히 문제를 보이지 않았는데, 시사프리드를 위부전마비에 적용하였기 때문이다. 그러나 5-HT4 작용제는 아직까지 임상시험을 통과하지 못하고 있다.
경구형 또는 주사형의 메토클로프라미드(Metoclopramide)는 현재 유일하게 미국에서 위부전마비 치료용으로 승인을 받은 의약품이다. 메토클로프라미드는 도파민 길항제로, 위 근육 수축을 자극하여 음식물 배출을 촉진한다. 통상적으로, 메토클로프라미드를 이용하여 위부전마비 치료를 할 경우, 주사 또는 경구를 통한다. 메토클로프라미드는 현재, REGLAN이라는 상표명(A.H. 로빈스 사) 하에 정제, 주사액, 시럽의 형태로 시판되고 있다. 일부 환자의 경우 속성내성(tachyphylaxis)이 메토클로프라미드의 유익한 효능을 발현시키기도 한다.
그러나 메토클로프라미드는 피로, 졸음, 우울증, 불안장애, 물리적 운동 곤란 등을 포함하는 부작용을 현저하게 유발한다. 환자의 우울증 이력의 유무와 상관없이 환자는 우울증에 시달리게 된다. 증상은 경미부터 중증까지 다양한 범위에 걸치며, 자살충동 및 자살을 포함한다. 그 외의 부작용에는 사지 및 안면 왜곡, 사경(torticollis), 안구운동발작, 혀의 율동적 돌출(rhythmic protrusion), 구성언어(bulbar type of speech), 개구장애, 및 흡기성 천명(strider), 호흡곤란과 같은 근육긴장이상반응이 포함된다.
돔페리돈(domperidone)은 메토클로프라미드보다 효능이 떨어진다. 아울러 항구토제를 때로 위부전마비의 하나 이상의 증상(즉 욕지기, 구토)을 완화하는 데 사용되지만, 메토클로프라미드와는 달리 위운동성을 증가시켜 근본적인 질환을 치료하지는 않는다. 실제로 위부전마비는 구역질(emesis) 외에도 복합증상을 유발하므로, 당업자라면 구역질만을 치료하는 의약품이 위부전마비의 치료에 적합하리라고는 기대하지 않을 것이다. 돔페리돈은 QT 연장(QT prolongation)으로 인해 미국에서는 판매가 금지되었다.
위부전마비 환자의 경우, 소화관에서의 흡수가 예측하기 불가능하고 정상인보다 훨씬 능률이 떨어지므로, 예측성 및 효과는 증상의 심각성과 역관계인 셈이 된다. 따라서, 증상이 더욱 심각해질수록 경구 투여는 적합한 치료방법에서 제외된다. 경구 투여가 더욱 복잡해지는 요인은, 위부전마비 환자가 종종 구토 및 욕지기 증상을 나타낸다는 것이다. 구토증상이 일어날 경우, 위장에 남을 경구 투여량을 알 수 없으므로, 치료 결과 역시 예측이 불가능해진다.
WO2006/090224
Soykan, I. et al., Dig. Dis. Sci., 11: 2398-2404, 1998 Hiba, R., Gastroenterology, 4: A79, 1999 McCallum, R. et al., Current Treatment Options Gastroenterology, 1: 1-7, 1998 Sturm, A. et al., Digestion, 60: 422-427, 1999 Jones, K. et al., Diabetes Care, 24: 1264-1269, 2001 arkman, H. et al., Gastroenterol Hepatol, 6: 1-16, 2010
상술한 바와 같이, 위부전마비 치료에 관한 의학적 요구는 명백하게 충족되지 않고 있다. 위부전마비 치료용의 효능과 안전성을 동시에 지닌 의약품이 필요한 상황이다. 아울러, 위부전마비를 치료하는 방법을 개선할 필요도 있다.
본 발명자들은 위부전마비 치료용의 약제를 광범위하게 연구한 결과, 선택적 5-HT4 수용체 활성작용을 가지는 화합물 A가 위부전마비에 치료효능을 보이며, 종래의 약제에서 관측되는 부작용도 적다는 사실을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적 5-HT4 수용체 활성작용을 가지며, 위부전마비의 치료, 혹은 위부전마비의 발병 또는 진행상황의 예방 또는 지연에 유용한 화합물 A를 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 포함하는 위부전마비 치료용의 약제조성물과, 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체에게 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체의 위부전마비를 치료하는 방법과, 포유류 피험체를 포함하여 치료를 필요로 하는 동물 피험체에게 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체의 위부전마비를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
위부전마비는 당뇨병, 바이러스 감염후 증후군, 신경성 식욕부진, 위장 또는 미주신경 수술, 유전분증, 경피증, 복성편두통, 파킨슨병, 갑상선기능저하증, 다발성경화증, 및 항콜린작용제, 칼슘통로차단제, 아편유사제, 항우울제를 포함하는 의약품(drug)을 포함하는 병증에 의해 유발된다. 혹은, 위부전마비는 상기 병 중 어느 하나의 증상일 수도 있다. 위부전마비의 치료에서, 화합물 A, 즉 (4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산) 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 기존 제제 투여로 인한 원치 않는 부작용 중 적어도 하나를 최소할 수 있다.
본 발명의 골자는 다음과 같다.
[1] 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체의 위부전마비 치료에 사용되는 약물 제조에 있어서의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
[2] 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 위부전마비 또는 그 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물과 조합하여 사용하는, 항목 [1]에 기재된 용도.
[3] 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 포함하는, 위부전마비 치료용 약제조성물.
[4] 위부전마비 또는 그 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물의 치료유효량을 추가로 포함하는, 항목 [3]에 기재된 약제조성물.
[5] 포유류 피험체를 포함하여 상기 치료를 필요로 하는 동물 피험체의 위부전마비를 치료하는 방법으로, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]-옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 상기 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 위부전마비 치료방법.
[6] 위부전마비의 증상 중 적어도 하나를 완화시키는, 항목 [5]에 기재된 위부전마비 치료방법.
[7] 상기 위부전마비는 당뇨병, 바이러스 감염후 증후군, 신경성 식욕부진, 위장 또는 미주신경 수술, 유전분증, 경피증, 복성편두통, 파킨슨병, 갑상선기능저하증, 다발성경화증, 및 항콜린작용제, 칼슘통로차단제, 아편유사제, 항우울제를 포함하는 의약품(drug)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 병증에 의해 유발된 것이거나, 혹은 상기 병증 중 어느 하나의 증상인, 항목 [6]에 기재된 위부전마비 치료방법.
[8] 위부전마비의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물을 추가적으로 투여하는 것을 포함하는, 항목 [5]~[7] 중 어느 한 항목에 기재된 위부전마비 치료방법.
[9] 위부전마비를 치료하는 방법으로, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을, 포유류 피험체를 포함하여 필요로 하는 동물피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
[10] 위부전마비의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물을 추가적으로 투여하는 것을 포함하는, 항목 [9]에 기재된 방법.
[11] 포유류 피험체를 포함하는 동물피험체의 위부전마비 치료에 사용되는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
[12] 위부전마비의 치료에 사용되며, 상기 위부전마비의 적어도 한 증상이 저감되는, 항목 [11]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
[13] 상기 위부전마비는 당뇨병, 바이러스 감염후 증후군, 신경성 식욕부진, 위장 또는 미주신경 수술, 유전분증, 경피증, 복성편두통, 파킨슨병, 갑상선기능저하증, 다발성경화증, 및 항콜린작용제, 칼슘통로차단제, 아편유사제, 항우울제를 포함하는 의약품(drug)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 병증에 의해 유발된 것이거나, 혹은 상기 병증 중 어느 하나의 증상인, 항목 [12]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명자들은 본 발명의 화합물 A가 위배출에 강력한 효과를 보이며, 위부전마비 치료에 유용하다는 사실을 밝혀내었다.
즉, 본 발명자들은, 본 발명의 화합물 A가 개의 클로니딘 유발형 위부전마비 모델에서 위부전마비 치료에 필요한 특성을 가진다는 사실을 발견했다. 또한 본 발명의 화합물 A는 동일 모델에서의 시사프리드보다 훨씬 강력한 (3,000배 이상)의 효능을 보인다는 사실도 밝혀졌다.
아울러, 인간에게서도 화합물 A는 위부전마비에 대해 우수한 효력을 발휘한다. 다시 말해, 위배출(GE) 및 위내용물 절반 배출시간(GET1 /2) 등의 패러미터도 인간에게 화합물 A 경구 투여한 후 개선되었다.
[도 1]
도 1은 건강한 인간 남성 피험체에게 화합물 A를 1회 경구 투여한 경우, GET1 /2의 기준선(baseline)으로부터의 절대적 변화를 나타낸 그래프이다.
화합물 A, 즉 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산은 WO2006/090224에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물 A는, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 프로드러그, 이성질체, 동위체표식 화합물을 포함한다.
아울러 본 발명은, 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체에게 치료유효량의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 해당 피험체의 위장질환 치료에 사용되는 약제조성물을 제공한다.
본 발명은, 치료유효량의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담지체(carrier)를 함께 포함하는, 위장질환 치료용 약제조성물을 제공한다.
본 발명은, 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체에게 치료유효량의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 해당 피험체의 위장질환을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은, 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체에게 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체의 위장질환을 치료하는 방법을 제공한다. 더 나아가, 본 발명은, 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체의 위장질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 사용하는 <동물 피험체>는 포유류 피험체 또는 비포유류 피험체를 포함한다. 포유류 피험체의 적합한 예로는, 인간, 설치류, 애완동물, 가축 및 영장류를 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 설치류에는 쥐, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐 및 기니피그가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 애완동물에는 고양이, 개, 토끼, 페렛이 포함되나 이에 한정되는 않는다. 적합한 가축에는 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마, 알파카가 포함되나 이에 한정되는 않는다. 적합한 영장류에는 침팬지, 여우원숭이, 마카크, 마모셋원숭이, 거미원숭이, 다람쥐원숭이, 버빗원숭이가 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 비포유류 피험체의 적합한 예로는 조류, 파충류, 양서류 및 어류를 들 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 조류의 비한정적 예로는 닭, 칠면조, 오리, 거위를 꼽을 수 있다.
본 명세서에서 쓰이는 <치료하기(treating)>란, 해당 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 혹은 해당 질환 또는 질병의 한 가지 이상의 증상의, 발병 또는 진행상황을 역전, 완화 억제 또는 예방하는 행위를 가리킨다. 본 명세서에서 쓰이는 <치료(treatment)>란, 상기에 정의된 <치료하기>를 실시하는 것을 의미한다.
본 발명은 화합물 A의 동위체표식 화합물을 포함하며, 사실상 하나 이상의 원자를 천연 상태에서 흔히 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 상이한 원자질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체하는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물과 병합 가능한 동위체의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 유황, 불소 및 염소의 동위체, 즉 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl을 들 수 있다. 본 발명의 화합물 A, 그 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 해당 화합물, 에스테르, 또는 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 상술한 동위체 및/또는 기타 원자의 동위체를 함유하는 물질도 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주한다. 본 발명의 특정한 동위체표식 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위체가 병합되어 있는 화합물은, 약물 및/또는 기질조직분포 검정(substrate tissue distribution assay)에 유용하다. 트리튬화 수소, 즉 3H와 탄소-14, 즉 14C와 같은 동위체는, 제시(presentation)와 검출이 용이하여 특히 바람직하다. 듀테륨, 즉 2H와 같은 중질 동위체로 치환할 경우, 대사안정성이 더욱 우수해진다는 이점이 있다. 예를 들어 체내반감기는 증가하고 필요투여량은 감소한다. 그로 인해 일부 상황에서 매우 유용해진다. 본 발명의 화합물 A의 동위체표식 화합물 및 프로드러그는 일반적으로, 공개특허(WO2006/090224)에서 개시된 절차를 실행하고, 비동위체표식 시약을 쉽게 구할 수 있는 동위체표식 시약으로 치환하여 조제할 수 있다.
본 발명은 화합물 A의 염형태를 포함한다.
본 발명의 화합물 A는 염기성 화합물이므로, 각종 무기산 및 유기산을 이용하여 다양한 종류의 염을 형성하는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물 A인 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 조제 가능한 산은 무독성 산부가염을 형성하는 산이다. 산부가염은 종래의 절차를 따라 조제할 수 있다.
적합한 염에 관해서는 Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977을 참조할 것.
본 발명의 범주에는 화합물 A의 생체전구체(bioprecursor, 혹은 프로드러그)도 포함된다. 화합물 A의 생체전구체는, 생체계 내에서 화합물 A의 모화합물(parent compound)로 용이하게 재전환되는 화학적 유도체를 말한다. 보다 구체적으로는, 화합물 A의 생체전구체는 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체, 즉 인간 피험체에게 투여 또는 흡수된 후 화합물 A의 모화합물로 용이하게 재전환된다. 프로드러그의 사용에 관한 보다 상세한 정보는 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series,1975 (T Higuchi and W Stella) 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)을 참조할 것.
본 발명의 화합물 A가 수화물 등의 용매화물을 형성하면, 해당 용매화물 역시 본 발명의 범주에 속하게 된다.
위부전마비를 포함하는 위장질환을 치료 또는 예방하고자 하는 경우, 성인(60kg/weight)을 대상으로 하는 본 발명의 화합물 A의 적합한 투여량은 1일당 약 0.0001~1000mg, 바람직하게는 1일당 약 0.001~100mg, 보다 바람직하게는 1일당 약 0.005~50mg이다. 해당 화합물은 투약계획에 따라 1일에 1~4회 투여한다. 다만 경우에 따라서는 상기 한계치를 벗어나는 양을 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물 A는 단독, 또는 약학적으로 허용가능한 담지체 또는 희석제와 함께, 상기 경로 중 하나를 따라 투여할 수 있으며, 단일회 투여 또는 복수회 투여를 해도 좋다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 신규 약제의 투여에는 광범위하게 다양한 종류의 투여방식을 채택할 수 있으며, 다시 말해, 정제, 캡슐, 드롭스, 트로치, 사탕, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성현탁액, 주사액, 엘릭서제, 시럽 등의 형태를 가지는, 다양한 종류의 약학적으로 허용가능한 비활성 담지체와 결합하는 것이 가능하다. 상기 담지체는 고체 희석제 또는 충전재, 살균 수성매체 및 기타 무독성 유기용제 등을 포함한다. 아울러 경구 약제조성물에 적절하게 단맛을 가미하거나 풍미를 더할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 약학적으로 유효한 화합물은, 농도 범위가 약 5중량%~70중량%, 바람직하게는 약 10중량%~50중량%가 되도록 투여방식을 선택한다.
경구 투여의 경우, 미결정성 셀룰로오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼륨 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분, 특히 옥수수전분, 감자전분 또는 타피오카 전분, 알긴산과 특정한 복합규산소(complex silicates)와 함께, 아울러 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아 등의 조립결합제(granulation binder)를 더하여 사용할 수 있다. 나아가, 스테아린산 마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제는 정제화에 매우 유용하다. 비슷한 종류의 고형 조성물을 젤라틴 캡슐의 충전재로 활용할 수 있다. 이 경우 바람직한 물질에는 락토오스 또는 유당은 물론, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜도 포함된다. 수성현탁액 및/또는 엘릭서제가 경구 투여에 필요할 경우, 활성성분을 다양한 종류의 감미료 또는 향료첨가제, 착색제 혹은 염료와 결합할 수 있고, 필요하다면 유화제 및/또는 현탁화제, 아울러 물, 에탄올, 프로필린 글리콜, 글리세린 또는 이들의 다양한 조합과 함께 사용해도 좋다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 A의 용액은 참깨오일 또는 땅콩오일, 혹은 수성 프로필렌 글리콜을 사용해도 좋다. 수성용액은 필요할 경우 적절하게 완충해야 하고(바람직하게는 Ph>8) 액상 희석제는 먼저 등침투압성(isotonic) 상태가 되어야 한다. 이들 수성용액은 정맥주사에 적합하다. 유성용액은 관절내 주사, 근육내 주사 및 피하주사에 적합하다. 이들 용액은 당업자에게 주지의 표준 약학기술로 용이하게 살균 조건 하에서 조제할 수 있다. 아울러, 피부의 염증을 치료할 경우 본 발명의 화합물 A를 국소적으로 투여할 수 있으며, 이때는 표준 약무(pharmaceutical practice)에 따라 크림, 젤리, 젤, 페이스트, 연고 등의 형태인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체에게 치료유효량의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 해당 피험체의 위장질환의 치료에 사용되는 약제조성물을 제공한다.
나아가 본 발명은, 치료유효량의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적으로 허용가능한 담지체를 함께 포함하는, 위장질환 치료용 약제조성물을 제공한다.
본 발명은, 포유류 피험체를 포함하여 치료를 필요로 하는 환자 또는 동물 피험체에게 본 발명의 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 투여하는 것에 의해, 위장질환을 치료하거나, 위장질환의 발병 또는 진행상황을 예방 또는 지연하는 방법을 제공하며, 여기서 소화기 질환은 위운동성의 감소와 관련되어 있다.
또다른 양태에서, 위장질환의 치료, 혹은 위장질환의 발병 또는 진행상황의 예방 또는 지연에 사용되는 약물의 제조에 있어서의, 화합물 A 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시형태 중 하나는 화합물 A와 위장질환용 약제의 조합이다. 본 발명에 따른 "조합"의 개념에는 "일정량 조합(fix combination)"과 "다구성조합(kit-of-parts combination)"이 모두 포함된다. "일정량 조합"은 (i) 위장질환용 약제 적어도 한 가지와, (ii) 화합물 A가 각각 1단위씩 포함되어 있는 조합을 가리킨다. "다구성조합"은 (i) 위장질환용 약제 적어도 한 가지와, (ii) 화합물 A가 각각 1단위보다 많이 포함되어 있는 조합을 가리킨다. "다구성조합"의 구성성분은 동시에, 순차적으로, 혹은 별개로 투여되어도 무방하다. 위장질환용 약제와 화합물 A의 몰비는 1:100~100:1의 범위 내에 속하며, 예를 들어 1:50~50:1 또는 1:20~20:1, 혹은 1:10~10:1이 된다. 두 가지 약제는 같은 비율로 별도 투여하는 것이 가능하다. 산분비억제제의 예로는, 기타 5-HT4 작용제, 양성자 펌프 억제제, H2 수용체 길항제, IBS(Irritable Bowel Syndrome) 약 또는 변비약을 들 수 있다. 상기 예는, 오메프라졸(omeprazole), 에소메프라졸(esomeprazole), 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 라베프라졸(rabeprazole), 또는 레미노프라졸(leminoprazole)과 같은 관련성분 등의 피리디닐메틸술피닐 벤즈이미다졸류로 대표되는 양성자 펌프 억제제는 물론, 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine) 등의 H2 차단제를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 화합물 A와 위장질환용 약제의 조합이다. "조합"의 정의는 상기와 동일하다. 상기 약제로는 (1) 아프레피탄트 및 마로피탄트 등의 뉴로키닌-1 수용체 길항제, (2) 팔로노세트론, 그라니세트론, 인디세트론, 온단세트론, 라모세트론 등의 5-HT3 수용체 길항제, (3) 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손 등의 스테로이드, (4) 돔페리돈 및 메토클로프라미드 등의 도파민 수용체 길항제, (5) 클로르프로마진, 할로페리돌, 프로클로르페라진 등의 항정신약제, (6) 디아제팜, 알프라졸람, 니트라제팜, 로라제팜, 플루니트라제팜, 로르메타제팜, 클로나제팜, 미다졸람, 옥사제팜, 클로바잠 등의 항불안제, (7) 올란자핀 및 클로자핀 등의 항우울제, (8) 디펜히드라민 등의 항히스타민제, (9) 톨부타미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리부졸, 글리미딘, 나테글리니드, 미티글리니드 등의 술포닐요소(sulfonylurea) 계; 메트포르민 및 부포르민을 포함하는 비구아니드계; 에팔레스타트를 포함하는 알도오스 환원효소 저해제; 아카르보오스, 미글리톨, 보길보오스 등의 당분해효소저해제(alpha-glucosidase inhibitor); 피오글리타존을 포함하는 인슐린 저항성 개선제; 시타글리프딘, 빌다글립틴, 알로글립틴을 포함하는 DPP-4 저해제 등의 항당뇨병약, (10) 레보도파를 포함하는 도파민 전구체; 브로모크립틴 및 탈리펙솔을 포함하는 도파민 작용제; 아만타딘을 포함하는 도파민 분비 촉진제; 드록시도파를 포함하는 노르아드레날린 전구체; 셀레길린을 포함하는 MAO-B 저해제; 엔타카폰을 포함하는 COMT 저해제; 트리헥실페니딜 및 비페리딘을 포함하는 항콜린작용제 등의 항파킨슨병약을 들 수 있다.
위부전마비의 증상에는 욕지기, 구토, 식후성 복부팽만, 상복부통증, 식욕부진, 조기포만감이 포함된다. 보다 심각한 경우, 환자는 수 시간 전에 섭취한 음식물을 소화가 되지 않은 상태로 토해내거나, 체중 감소, 탈수, 영양실조의 징후와 함께 진수타진음양성(positive percussion splash)의 징후를 보이기도 한다. 위부전마비의 전신적 원인(systemic cause) 은 환자의 진성당뇨병, 갑상선기능저하증, 코르티솔 결핍증, 고칼슘혈증 또는 임신 여부를 시험하는 것으로 평가한다. 식도 조영, 내시경 검사 및 상부소화관 X선 촬영에 의해 소화성 궤양질환 및 위출구폐색증을 제외한다. 바륨이 제대로 위에서 배출되지 않으면 위배출지연으로 간주할 수 있다. 그러나 위부전마비 진단에 있어 가장 정확한 판단기준은 위 신티그라피(gastric scintigraphy)이다. 이 시험에서는 환자에게 99-M 테크네튬 (TC) 유황 콜로이드 또는 기타 방사성 배위자로 표식한 음식물을 섭취하도록 요청한다. 이어서, 감마 카메라를 사용하여 위 영역에서의 방사능(radioactivity)을 측정한다. 액상 음식물의 배출은 실제 위배출을 나타내지 않으므로, 상기 음식물은 고형물이어야 한다. 시험의 결과는 음식물의 50%가 배출되는 시간, 또는 특정 간격 후의 시점에서의 배출비율로 나타낸다. [Thomforde, G.M. et al., Evaluation of an inexpensive Screening scintigraphic test of gastric emptying, J. Nucl. Med. 36, 93-96 (1995)]. 13C 표식 음식물을 이용한 호흡시험으로도 위배출을 측정할 수 있다. 13C는 소장에 도달한 시점에서 흡수되므로, 호흡 중에 해당 원소를 측정함으로써 위배출을 파악한다. [Ghoos, Y.F., et al., Measurement of gastric emptying rate of solids by means of a carbon-labeled octanoic acid breath test, Gastroenterology, 104, 1640-1647 (1993)]. 심전도에 이용하는 것과 유사한 피부전극을 사용하여 전기적 활성을 측전하는 위전도검사(EGG) 역시 위부전마비 진단에 쓰일 수 있다. [Stern, R.N. et al. Electrogastrography: Current issues in validation and methodology, Psychophysiology, 24, 55-64 (1987)].
[실시예]
본 발명을 다음의 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 당업자는, 본 발명의 목적과 범주에서 일탈하지 않는 한, 물질과 방법 양쪽에 다양한 변경을 가하여 실시할 수 있음을 이해할 것이다.
[실시예 1]
의식이 있는 개에서의 위배출속도 측정
동물
체중이 9.9~13.1kg 사이의 수컷 비글견 4마리를 실험에 이용하였다. 개들은 키타야마 라베스 사(Oriental Yeast 사)에서 구입하였다. 실험동물에게는 실험 기간 동안 연구소 환경에 익숙해질 시간이 주어졌다.
시험식(test meal)의 준비
Sako F et al. Eur. J. Pharmacol. 395, 165-172, 2000의 방법에 약간의 변형을 가하여 시험식을 준비하였다. 즉, 칼로리 반고형식 (OKUNOS-A; 100mL 당 탄수화물 14.2 g, 단백질 5.1 g, 지방 2.7 g, 104 kcal; 호리카 푸즈제, 일본, 니이가타)에 아세트아미노펜(와코순약공업제, 일본, 오사카) 1 mg/mL를 주의깊게 혼합했다.
실험절차
(1) 클로니딘 유발형 위부전마비 모델의 준비
아세트아미노펜 법(Heading RC et al. Br. J. Pharmacol. 47, 415-421, 1973)으로 위배출을 평가하였다. 개들을 하룻밤 단식시킨 후 시험식(10 mL/kg)을 먹였다. 시험식은 3분 이내에 소화되었다. 시험식 섭취로부터 0분, 15분, 30분, 45분, 60분, 75분, 90분이 경과한 후 혈액 샘플을 채취하였다. 위부전마비 모델 제공을 위해 클로니딘 (알파-2 아드레날린 작용제, 와코순약공업 제, 일본, 오사카) 0.01 mg/kg을 시험식 섭취 30분 전에 정맥주사하였다. 화합물 A, 시사프리드 또는 부형제(vehicle)을 클로니딘 주사 바로 직전에 경구로 투여하였다. 3,000g로4oC에서 5분간 원심분리(himac CF15D, 히타치공기제, 일본, 도쿄) 하여 혈장을 혈액에서 분리하였다. LC-질량분석으로 혈장의 아세트아미노펜 농도를 측정하였다.
(2) 개의 혈장 내 아세트아미노펜 농도를 판정하는 분석법
(2-1) 분석기기
API4000 Triple Quadrupole 질량분석기 (AB SCIEX제, 미국 캘리포니아주 포스터 시)
Agilent 1100 HPLC 시스템 (Agilent Technologies제, 미국 캘리포니아주 산타클라라)
Shimadzu SIL-HTc 오토샘플러 (시마즈제작소제, 일본, 교토)
(2-2) 개 혈장에서의 아세트아미노펜 추출
개 혈장의 분취량(50 microL) 및 내부표준(IS)* 용액 50 microL를 잘 혼합하고 선회(vortex)시킨 후, 해당 혼합물을 50mM 아세트산 암모늄으로 최종 부피가 750 microL이 될 때까지 희석한다. 내부표준으로는 [D4]4-아세트아미도페놀을 사용하였다. 고체상 추출(SPE) 96 웰 플레이트(OASIS HLB, 10mg/well, 30 microm, Waters사 제, 미국 매사추세츠 주 밀포드)를 메탄올 700 microL와 수분 700 microL로 순서대로 컨디셔닝하고, 혈장 샘플 750microL를 SPE 플레이트로 옮겨 추출하였다. 이후 5% 메탄올 700 microL로 SPE 플레이트를 세척하였다. 메탄올 250microL를 첨가하여 샘플을 SPE 플레이트에서 청결한 96딥 웰 플레이트로 두 차례 용출시켰다. 용리액을 40 oC의 질소 완류(gentle stream) 하에서 증발시켜 건조하고, 아세토니트릴 100microL/10mM 아세트산 암모늄(1/9, v/v)에서 재구축한다. 샘플을 HPLC 컬럼에 주입하고, HPLC 컬럼에서의 용출액을, 다음 조건에서 작동하는 TurboIonSpray 이온소스에 직접 도입한다.
300 ng/mL [D4]4-아세트아미도페놀: 10% 메탄올 용액
(2-3) 분석 조건
HPLC 조건
컬럼: Atlantis dC18 3 microm, 4.6 mm I.D. x 50 mm (Waters사 제, 미국 매사추세츠 주 밀포드)
이동상(mobile phase): 아세토니트릴/10 mM 아세트산 암모늄 pH 3.5 (2/3)
유속: 0.8 mL/min
취득시간(acquisition time): 균일농도(isocratic): 2.5 min
컬럼 온도: 40oC
오토샘플러 온도: 15oC
오토샘플러 세정용액: 메탄올
주입 용적: 10 microL
(2-4) MS 조건
이온 소스: 전자분무(TurboIonSpray), 양성
스캔 타입: 다중반응모니터링(multiple reaction monitoring) (MRM)
질량 모니터링
화합물 Q1(amu1 )) Q3(amu) DP2)(V) CE3)(V) CXP4 )(V)
아세트아미노펜 152.1 110.0 51 23 8
[D4]4-아세트아미도페놀 156.1 114.1 56 23 8
1) amu: 원자질량단위 2) DP: 클러스터 분리 전위(declustering potential) 3) CE: 충돌 에너지(collision energy) 4) CXP: 충돌 셀 출구 전위(collision cell exit potential)
충돌 가스 (CAD): 5
커튼 가스(Curtain gas) (CUR): 10
이온 소스 가스(Ion source gas) 1 (Gas1): 20
이온 소스 가스 2 (Gas2): 70
이온 스프레이 전압(Ion Spray voltage) (IS): 5000 V
온도 (TEM): 600oC
결과
위배출은 시험식이 소화된 후 급격하게 진행되는 혈장 아세트아미노펜(APAP)의 상승으로 나타났다. 클로니딘 0.01 mg/kg을 피하 투여한 결과, 혈장 APAP 농도는 개가 시험식을 섭취한 후 60분째에 현저하게 감소하였다. 따라서, 발명자들은 클로니딘 투여를 위부전마비 모델 형성에 사용하였다.
화합물 A (0.3 microg/kg)를 경구 투여한 결과, 클로니딘 (0.01 mg/kg)이 유발한 위배출 지연이 정상 수준까지 현저하게 회복하였다. 시사프리드(1.3 mg/kg) 역시 위배출 지연을 회복시켰다.
토의
화합물 A는 클로니딘 유발형 위부전마비의 조건 하에서 위배출을 촉진하였다. 화합물 A(0.3 microg/kg, 경구)의 촉진 효과는 시사프리드(1 mg/kg, 경구)의 효력과 동등한 수준이므로, 화합물 A는 해당 모델의 위배출 촉진에서 시사프리드의 약 3,000배의 효능을 보이는 셈이다.
[실시예 2]
인간 모집단을 대상으로 하는 위배출속도 측정
18~55세 사이로 위배출속도가 정상적인 건강한 남성 피험체를 검사한 후 연구에 참여시켰다.
치료
피험체에게 0.6 microg 및 3 microg의 화합물 A를 1회 복용량으로 제공하였다. 피험체들은 화합물 A의 농도를 적절히 조절한 복용액(20mL)을 삼켰다. 약병을 물 20mL로 헹구고, 피험체가 헹군 물을 삼키도록 했다. 그 후, 실내온도의 물을 200mL 삼키게 하였다. 결과적으로, 총 액체 섭취량은 240mL가 되었다.
약력 검정(Pharmacodynamic Assessment)
임상에서 분자상관 분광측정법(molecular correlation spectrometry)으로 코에 삽입한 캐뉼라를 통해 피험체가 뱉은 숨의 이산화탄소를 연속적으로 분석할 수 있는 BreathID 시스템(Exalenz Bioscience사 제, 이스라엘, 모딘)을 이용한 13C 호흡 시험으로 위배출을 모니터링하였다. 해당 시스템은 날숨(exhaled air)에서의 13CO2:12CO2 비율을 산출하고 해당 비율을 기준선(baseline) 상의 델타(delta)로 표현한다. BreathID 측정은 투여 후 1.5시간 째에 실시한다. 고형물의 위배출속도를 표준 고형 시험식 섭취 후 4시간에 걸쳐 평가한다. 표준 고형 시험식은 빵 2조각, 달걀 하나, 13C-옥탄산 100mg에 혼합한 달걀 노른자를 포함하는 물 150 mL로 이루어진다(총 칼로리 섭취량은 200~300kcal).
피험체는 BreathID 측정 바로 직전에 10분에 걸쳐 시험식을 섭취하였다. 피험체의 BreathID 측정 기준선은 체중 측정 후 시험식을 섭취하기 약 3분 전으로 설정한다. 위 내용물 절반 배출시간(GET1 /2), 지체기(lag phase)(Tlag), 위 배출지수(GEC), 효과 곡선 하 위배출 면적(gastric emptying area under the effect curve)(AUEC) 등의 위배출 패러미터를 자동적으로 산출한다.
GET1 /2 기준선으로부터의 변화를 측정한 결과를 도 1에 정리하였다.
건강한 남성 피험체에게 화합물 A를 1회 경구 투여한 후, GET1 /2 기준선으로부터의 절대적인 변화가 명백하게 관측되었다. 시사프리드가 금지된 가장 큰 원인인 QT/QTc 연장과 같은 심장혈관계의 사상을 포함하는, 중도의 부작용(severe adverse event, SAE) 및 원치 않는 부작용은, 심지어 건강한 인간 피험체에게 화합물 A를 치료유효량을 웃도는 양으로 투여한 경우에도 관측되지 않았다.
[실시예 3]
위부전마비 환자의 위배출 속도 측정
위부전마비 환자를 대상으로 임상시험을 실시하였다. 위배출시간(GET)에 미치는 화합물 A의 영향을 SmartPill (등록상표, Given Imaging사 제)로 확인하였다. SmartPill은 소화관을 통과하면서 압력, pH, 온도를 측정하여 위운동성을 평가하는 섭취가능한 캡슐이다. SmartPill 운동성 모니터링 시험을 클리닉 또는 의사의 연구실에서 실시하여 위부전마비(위배출의 속도가 지나치게 느린 병증) 및 만성변비와 같은 운동장애를 평가할 수 있다. 위배출시간 및 결장통과시간의 향상을 임상연구에서 관측하였다.

Claims (13)

  1. 포유류 피험체를 포함하는 동물 피험체의 위부전마비 치료에 사용되는 약물 제조에 있어서의 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  2. 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 위부전마비 또는 그 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물과 조합하여 사용하는, 청구항 1항에 기재된 용도.
  3. 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 포함하는, 위부전마비 치료용 약제조성물.
  4. 위부전마비 또는 그 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물의 치료유효량을 추가로 포함하는, 청구항 3항에 기재된 약제조성물.
  5. 포유류 피험체를 포함하여 상기 치료를 필요로 하는 동물 피험체의 위부전마비를 치료하는 방법으로, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]-옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을 상기 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 위부전마비 치료방법.
  6. 위부전마비의 증상 중 적어도 하나를 완화시키는, 청구항 5항에 기재된 위부전마비 치료방법.
  7. 상기 위부전마비는 당뇨병, 바이러스 감염후 증후군, 신경성 식욕부진, 위장 또는 미주신경 수술, 유전분증, 경피증, 복성편두통, 파킨슨병, 갑상선기능저하증, 다발성경화증, 및 항콜린작용제, 칼슘통로차단제, 아편유사제, 항우울제를 포함하는 의약품(drug)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 병증에 의해 유발된 것이거나, 혹은 상기 병증 중 어느 하나의 증상인, 청구항 6항에 기재된 위부전마비 치료방법.
  8. 위부전마비의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물을 추가적으로 투여하는 것을 포함하는, 청구항 5~7항 중 어느 한 항에 기재된 위부전마비 치료방법.
  9. 위부전마비를 치료하는 방법으로, 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 치료유효량을, 포유류 피험체를 포함하여 필요로 하는 동물피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 위부전마비의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려진 1종 이상의 추가 화합물을 추가적으로 투여하는 것을 포함하는, 청구항 9항에 기재된 방법.
  11. 포유류 피험체를 포함하는 동물피험체의 위부전마비 치료에 사용되는 4-{[4-({[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,2-벤즈이소옥사졸-3-일]옥시}메틸)피페리딘-1-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복시산 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 위부전마비의 치료에 사용되며, 상기 위부전마비의 적어도 한 증상이 저감되는, 청구항 11항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 상기 위부전마비는 당뇨병, 바이러스 감염후 증후군, 신경성 식욕부진, 위장 또는 미주신경 수술, 유전분증, 경피증, 복성편두통, 파킨슨병, 갑상선기능저하증, 다발성경화증, 및 항콜린작용제, 칼슘통로차단제, 아편유사제, 항우울제를 포함하는 의약품(drug)으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 병증에 의해 유발된 것이거나, 혹은 상기 병증 중 어느 하나의 증상인, 청구항 12항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
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