JP2023536590A - 精神障害性疾患を予防および治療するための化合物およびその適用 - Google Patents

Abstract

本発明は、精神障害性疾患を予防および治療するための化合物およびその適用を提供する。具体的には、本発明は、（ｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患を予防および／または治療するための医薬組成物または製剤の調製、（ｉｉ）精神障害類疾患を予防および／または治療するための医薬組成物または製剤の調製、および／または（ｉｉｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤の調製に使用される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。【化１】JPEG2023536590000011.jpg2460

Description

本発明は、医化学の分野に関し、より具体的には、精神障害性疾患を予防および治療するための化合物およびその適用に関する。

憂鬱症は、一般的な気分障害であり、重症者は、自殺念慮や行動が起こる可能性があり、人口の１６％が人生のある時点で憂鬱症の影響を受ける。憂鬱障害は、有病率が高く、再発率が高く、障害率が高く、自殺率が高いことなどを特徴とする深刻な精神障害性疾患である。憂鬱症は、患者の身体的および精神的健康に深刻な影響を与えるだけでなく、多くの経済的負担ももたらす。臨床診断、病理学メカニズムおよび治療成績から統合的に分析すると、憂鬱障害は、非常に複雑な精神疾患である。
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、深刻な精神障害疾患であり、一般的に回復率が低く、再発率が高く、慢性疾患率は、約２０％である。大うつ病性障害の世界的な年間コストは、約８３０億ドルであり、ここで、主に、心理社会的機能（特に労働力のパフォーマンス）の低下による間接的なコストを含む。

治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は、ＭＤＤの治療目標から発生する。大まかに言えば、ＭＤＤ治療の主な目標は、影響を受けている個体が、臨床的に有意な症状および／または機能障碍（例えば、仕事、私生活および家庭生活）を伴わずに、完全に回復した状態に達することである。臨床的には、二つまたはそれ以上の適切な抗憂鬱薬の治療が緩和に達しないすべての場合がＴＲＤに属する。
現在、抗憂鬱薬の主な作用標的は、モノアミン受容体およびトランスポーターであるが、これらの臨床第１の選択薬は、作用の発現が遅く、個人差が大きく、３０％の患者は効果がないという欠点がある。
要約すると、当技術分野で新しい抗憂鬱症薬を開発する緊急の必要性がある。

本発明の目的は、精神障害類疾患（例えば、憂鬱症）を治療または予防するための新規薬物を提供することである。

本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用途を提供し、（ｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患を予防および／または治療するための医薬組成物または製剤の調製、（ｉｉ）精神障害類疾患を予防および／または治療するための医薬組成物または製剤の調製、および／または（ｉｉｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤の調製に使用される。

別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、化合物ＣＬＡ０９６、即ち、Ｎ－ベンジル－２－（Ｎ－（４－クロロフェニル）メタンスルホニルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドである。
別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患とは、ＴＲＥＫ－１イオンチャネルを阻害することによって治療または予防または改善されることができる疾患を指す。
別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患は、精神障害類疾患を含む。

別の好ましい例において、前記精神障害類疾患は、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患は、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記憂鬱症は、大うつ病性障害および／または治療抵抗性憂鬱症を含む。

別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患の予防および／または治療には、抗憂鬱、抗不安、抗統合失調症、抗双極性障害、またはその組み合わせが含まれる。
別の好ましい例において、前記精神障害類疾患の予防および／または治療には、抗憂鬱、抗不安、抗統合失調症、抗双極性障害、またはその組み合わせが含まれる。

別の好ましい例において、前記医薬組成物は、
（ｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤、および
（ｉｉ）精神障害類疾患を治療または予防するための薬物からなる群から選択される一つまたは複数の別の有効成分をさらに含む。
別の好ましい例において、前記別の有効成分は、式Ｉの化合物とその薬学的に許容される塩ではない。
別の好ましい例において、前記精神障害類疾患を治療または予防するための薬物は、憂鬱を治療するための有効成分または抗憂鬱薬を含む。

別の好ましい例において、前記医薬組成物は、憂鬱を治療するための他の有効成分をさらに含む。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物の投与量は、０．１－５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１－５ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物の投与量≦５０ｍｇ／ｋｇ体重の場合、有害反応はない。

別の好ましい例において、前記有害反応は、明らかな体重変化および死亡を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．００１－９９ｗｔ％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．１－９０ｗｔ％、好ましくは１－８０ｗｔ％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

別の好ましい例において、前記医薬組成物の剤形は、経口投与の剤形、注射剤および／または吸入剤形を含む。
別の好ましい例において、前記経口投与の剤形は、錠剤、カプセル剤、膜剤、および／または顆粒剤を含む。
別の好ましい例において、前記経口投与の剤形は、持続放出剤形または非持続放出剤形である。

本発明の第２の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、
（ｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤、および
（ｉｉ）精神障害類疾患を治療または予防するための薬物からなる群から選択される一つまたは複数の別の有効成分をさらに含む。

別の好ましい例において、前記別の有効成分は、式Ｉの化合物とその薬学的に許容される塩ではない。
別の好ましい例において、前記精神障害類疾患を治療または予防するための薬物は、憂鬱症を治療するための有効成分または抗憂鬱薬を含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、憂鬱症を治療するための他の有効成分または抗憂鬱薬をさらに含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。

別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の総含有量は、前記医薬組成物の０．００１－９９ｗｔ％、好ましくは０．１－９０ｗｔ％、より好ましくは１－８０ｗｔ％である。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患を予防および／または治療するために使用される。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、精神障害類疾患を予防および／または治療するために使用される。
別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患は、精神障害類疾患を含む。

別の好ましい例において、前記精神障害類疾患は、憂鬱症（大うつ病性障害および／または治療抵抗性憂鬱症を含む）、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、大うつ病性障害を予防および／または治療するために使用される。
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、治療抵抗性憂鬱症を予防および／または治療するために使用される。

本発明の第３の態様は、ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤を提供し、前記阻害剤は、式Ｉに示されるような化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

本発明の第４の態様は、必要とする対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患を予防および／または治療するための方法を提供し、ここで、前記式Ｉの化合物は、第１の態様で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患は、精神障害類疾患である。
別の好ましい例において、前記精神障害類疾患は、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含む。

別の好ましい例において、前記ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患は、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒト、または非ヒト哺乳動物を含む。
別の好ましい例において、前記非ヒト哺乳動物は、霊長目動物、または齧歯類動物（例えば、マウス、ラット等）を含む。

別の好ましい例において、前記投与される投与量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい例において、前記投与頻度は、１－４回／日、好ましくは１回／日である。
別の好ましい例において、前記投与される一日の総投与量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい例において、前記投与時間は、２週間－５年間、好ましくは２ヶ月間～１年間である。

本発明の第５の態様は、必要とする対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、精神障害類疾患を予防および／または治療するための方法を提供し、ここで、前記式Ｉの化合物は、第１の態様で定義されたとおりである。
別の好ましい例において、前記精神障害類疾患は、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含む。
別の好ましい例において、前記精神障害類疾患は、憂鬱症である。

別の好ましい例において、前記対象は、ヒト、または非ヒト哺乳動物を含む。
別の好ましい例において、前記非ヒト哺乳動物は、霊長類動物、または齧歯類動物（例えば、マウス、ラット等）を含む。

別の好ましい例において、前記投与される投与量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい例において、前記投与頻度は、１－４回／日、好ましくは１回／日である。
別の好ましい例において、前記投与される一日の総投与量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい例において、前記投与時間は、２週間－５年間、好ましくは２ヶ月間～１年間である。

本発明の第６の態様は、キットを提供し、前記キットは、
（ｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する薬物または製剤と、および
（ｉｉ）説明書とを含む。
別の好ましい例において、前記説明書に記載されている当該キットの適応症は、精神障害類疾患を含み、好ましくは、適応症は、憂鬱症（大うつ病性障害および／または治療抵抗性憂鬱症）、不安障害、統合失調症、および／または双極性障害を含む。

別の好ましい例において、前記説明書に記載された前記薬物または製剤の投与量は、有効成分に基づいて、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重である。
別の好ましい例において、前記薬物または製剤の投与頻度は、１－４回／日、好ましくは１回／日である。
別の好ましい例において、前記薬物または製剤の投与時間は、２週間－５年間、好ましくは２ヶ月間～１年間である。

本発明の第７の態様は、細胞内のＴＲＥＫ－１イオンチャネルの電流を阻害する方法を提供し、前記方法は、ＴＲＥＫ－１イオンチャネルタンパク質を発現する細胞を式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることにより、細胞内のＴＲＥＫ－１イオンチャネルの電流を阻害する段階を含む。
別の好ましい例において、前記方法は、インビトロでの非治療的である。

本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。

実施例２のＴＲＥＫ－１イオンチャネルの作用効果実験を示し、ここで、図Ａ、ＢおよびＣは、それぞれＴＲＥＫ－１チャネルのＩ－Ｖ曲線（上）、電流振幅（中央）および電流阻害率（下）に対する５μＭ、１０μＭおよび２０μＭのＣＬＡ０９６の影響を示す。 ＣＬＡ０９６の抗憂鬱様効果を評価するための、正常マウスの強制水泳実験（実施例３）における強制水泳の不動時間に対する異なる用量のＣＬＡ０９６の影響を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、溶媒群と比較する。

ＣＬＡ０９６の抗憂鬱様効果を評価するための、正常マウスのノベルティ抑制摂食実験（実施例３）における新奇環境摂食阻害の潜伏期間に対する異なる用量のＣＬＡ０９６の影響を示す。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、溶媒群と比較する。 ラット治療抵抗性憂鬱症動物モデルのモデリング過程および投与のロードマップを示す（実施例４）。

副腎皮質刺激ホルモンによって誘発されたラット治療抵抗性憂鬱症モデルの薬力学的評価（実施例４）を示し、ここで、図Ａ－Ｃは、それぞれ強制水泳実験におけるラットの不動、水泳および登山の三つの状態を示し、図Ｄは、オープンフィールド試験におけるラットの総移動距離を示す。＊ｐ＜０．０５、溶媒群と比較する。 ＣＬＡ０９６の１４日間亜急性毒性実験におけるマウスの生存曲線を示す（実施例５）。 ＣＬＡ０９６の１４日間亜急性毒性実験におけるマウスの体重変化を示し、ここで、左図は、オスマウスの体重変化であり、右図は、メスマウスの体重変化である（実施例５）。

本発明者らは、広範囲かつ綿密な研究の結果、ＣＬＡ０９６が、ＴＲＥＫ－１イオンチャネルに対して有意な阻害効果を有し、当該化合物が、優れたインビボ抗憂鬱能力および低毒性も同時に有するため、ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患（例えば、憂鬱症を含む精神障害類疾患）の治療もしくは予防、または精神障害類疾患の治療もしくは予防に非常に適することを予想外に発見した。これに基づいて、本発明を完成させた。

特に、本明細書では、ＣＬＡ０９６に対して様々な抗憂鬱症の行動学薬力実験を実施し、実験は、異なる用量のＣＬＡ０９６の腹腔内注射の投与方法によって実施され、結果は、当該化合物ＣＬＡ０９６が陽性対照のフルオキセチンよりも優れた有意な抗憂鬱効果を有することが判明されたため、憂鬱症の治療薬の調製に使用するのに非常に適する。

用語
本明細書において、特に明記しない限り、各略語は、当業者によって理解される従来の意味を有し、例えば、「Ｍｓ」とは、メチルスルホニルを指す。

有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」、「式Ｉの化合物」、「ＣＬＡ０９６」および「化合物ＣＬＡ０９６」という用語は、交換可能に使用され、式Ｉに示される化合物（その名称は、Ｎ－ベンジル－２－（Ｎ－（４－クロロフェニル）メタンスルホニルアミノ）－Ｎ－メチルアセトアミドである）を指し、当該用語は、式Ｉの化合物の様々な結晶形、薬学的に許容される塩をさらに含み、

ここで、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と、酸または塩基とで形成される、薬物としての使用に適する塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩形成に適する酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、ならびにアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。

医薬組成物および投与方法
本発明の化合物は、優れたＴＲＥＫ－１イオンチャネルを抑制する能力および優れたインビボ抗憂鬱効果を有するため、本発明の化合物およびその様々な結晶形、薬学的に許容される無機または有機塩、ならびに本発明の化合物を主な有効成分として含む医薬組成物は、ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患（例えば、精神障害類疾患）を治療、予防および／または緩和するために、または憂鬱症等の精神障害類疾患を治療、予防および／または緩和するために使用されることができる。先行技術に基づいて、本発明の化合物は、憂鬱症、不安障害、統合失調症、および／または双極性障害等の精神障害類疾患等の疾患を治療するために使用されることができる。

本発明の医薬組成物は、安全かつ有効量の範囲内の本発明の化合物（式Ｉの化合物）またはその薬理学的に許容される塩を含む。本発明の医薬組成物は、他の憂鬱症治療剤または抗憂鬱薬（例えば、フルオキセチン等）をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容される賦形剤または担体をさらに含むことができる。

「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こさずに病状を明らかに改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～５００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。

「薬学的に許容されるベクター」とは、ヒトへの使用に適し、十分な純度および十分に低い毒性を有していなければならない、一つまたは複数の適合性固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、組成物の各成分が、本発明の化合物およびそれらの間で、化合物の効力を有意に低下させることなく、互いにブレンドすることができることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン(登録商標)）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。

本発明の化合物または医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、従来の方法に従って所望の対象（例えば、ヒトおよび非ヒト哺乳動物）に投与することができる。代表的な投与方法は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）および吸入（例えば、噴霧吸入）等を含む（これらに限定されない）。

経口投与用の固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）テンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム等の結合剤、（ｃ）グリセリン等の保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンジャガイモデンプンまたはタピオカテンプンタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）パラフィン等のリターダー、（ｆ）第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム）、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。錠剤、シュガーピル、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で公知の他の材料等の、コーティングおよびシェル材料を用いて調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、このような組成物の活性化合物または化合物の放出は、消化管の特定の部分で遅延的な方式で放出（即ち、持続放出製剤）することができる。使用可能な埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、一つまたは複数の上記賦形剤とマイクロカプセルを形成することができる。

経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶媒等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤、および例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の可溶化剤および乳化剤を含むことができる。

これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料等の補助剤も含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよび脱水ソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはこれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。

注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌含水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の医薬組成物は、噴霧吸入用の粉末に調製されることもできる。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と併用して投与されることができる。

本発明の医薬組成物を使用する場合、安全かつ有効量の薬物を哺乳動物（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与し、ここで、当該安全かつ有効量は、通常、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ体重であり、ほとんどの場合、約５０ｍｇ／ｋｇ体重（毎日）未満であり、当該用量は、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ体重－約２０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１～２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１－５ｍｇ／ｋｇ体重である。もちろん、具体的な投与量は、投与経路、患者の健康状況等の要因も考慮に入れる必要があり、これらは、すべて熟練した医師のスキルの範囲内である。

ＴＲＥＫ－１イオンチャネル
本明細書で使用されるように、「ＴＲＥＫ－１イオンチャネル」および「ＴＲＥＫ－１チャネル」という用語は、交換可能に使用される。ＴＲＥＫ－１イオンチャネル（ＴＷＩＫ-Ｒｅｌａｔｅｄ Ｋ＋ Ｃｈａｎｎｅｌ １）とは、カリウムチャネルＫ２Ｐチャネル（Ｔｗｏ Ｐｏｒｅ－Ｄｏｍａｉｎ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ）ファミリーの重要なメンバーを指す。

憂鬱症
憂鬱症は、憂鬱障害としても知られ、主な臨床的特徴として有意且つ持続的な気分の落ち込みを伴う、主なタイプの気分障害である。臨床的には、抑うつ気分が状況に見合っていないことが分かり、情緒的うつ病は、悲観的なものから取り乱したもの、低い自尊心と抑うつ、さらには悲観および厭世し、自殺未遂や行動を起こすこともあり、さらに昏迷が起こり、一部の症例では、明らかな不安や運動性興奮が見られ、重症者は、幻覚や妄想などの精神症状が現れることがある。各発作は、少なくとも２週間以上、長いのは数年続き、ほとんどの場合は、再発する傾向があり、各発作のほとんどは、緩和でき、一部は、症状が残ったり慢性化する場合がある。

憂鬱症では、治療抵抗性うつ病の治療は、より困難で時間がかかる。臨床歴には、作用機序の異なる二つまたは二つ以上の種類の抗憂鬱薬を使用して、十分な量の１コースで治療しても効果が不十分な場合（ＨＡＭＤ減少率＜２０％）、治療抵抗性憂鬱症と診断される。現行の治療方案は、一般に高用量で複数の薬物を組み合わせて投与する必要があり、患者に身体的および心理的負担を課す。

本発明の主な利点は、次のとおりである。
（ａ）本発明の化合物ＣＬＡ０９６は、有意な抗憂鬱効果を有する。特に治療抵抗性憂鬱症に対しても、有意な抗憂鬱効果を有する。
（ｂ）本発明の化合物ＣＬＡ０９６は、優れた安全性を有する。
（ｃ）本発明の化合物ＣＬＡ０９６は、インビボで低用量（例えば、５ｍｇ／ｋｇ体重）下で陽性薬物に匹敵するか、または陽性薬物（フルオキセチン）よりも有意に優れた抗憂鬱効果をもたらすことができる。
（ｄ）本発明の化合物ＣＬＡ０９６は、ラットおよびマウスの両方に対して有意な抗憂鬱効果を示す。

以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。

特に明記しない限り、各実施例で使用される試験または分析方法は、次のとおりである。

ＴＲＥＫ－１ポイント生理学実験方法
細胞トランスフェクション
陽イオンリポソームトランスフェクション方法を細胞トランスフェクションに使用し、Ｌｉｐｏ３０００トランスフェクション試薬の操作基準の説明に従って、標的遺伝子ＴＲＥＫ－１プラスミドタンパク質をＣＨＯ－Ｋ１細胞で異種発現する。イオンチャネルタンパク質が細胞内で２４－４８時間発現された後、電気生理学実験が行われる。

電気生理学実験およびデータ分析
電気生理学実験は、全細メンブレンパッチクランプ記録モードで実施される。トランスフェクされた細胞を細胞外液を含む浴槽に入れ、引き出された電極の抵抗は、３－７ＭΩであり、細胞内液で電極を満たし、磨かれた電極を使用して細胞膜に接触し、正圧を取り除き、負圧を軽くに加えて、吸引して高インピーダンスシールを形成し、次いで負圧を加え続ける方法で細胞膜を破壊し、即ち、全細胞記録モードを形成する。電気生理学的アンプのサンプリング周波数は、１０ｋＨｚであり、データのサンプリングは、ＤｉｇｉＤａｔａ １４４０Ａ変換インターフェイスによって制御される。全細胞記録実験のデータ収集および分析に使用されるソフトウエアは、Ｃｌａｍｆｉｔ１０．７であり、データ分析およびグラフ化に使用されるソフトウエアは、Ｏｒｉｇｉｎ８．１であり、データの統合分析使用されるソフトウエアは、ＳＰＳＳである。

動物の行動学方法：
オープンフィールド試験（ＯＰＴ）
オープンボックス試験としても知られるオープンフィールド試験（ｏｐｅｎ ｆｉｅｌｄ ｔｅｓｔ）は、新しい環境における実験動物の自律行動、探索行動および不安様行動を評価する方法である。オープンボックス中の実験動物の通常の活動、開放環境への恐怖、および新しい環境への探索の頻度および持続時間等は、なじみのない環境中の実験動物の自律行動および探索行動を反映するために使用される。動物のオープンフィールド試験の結果を分析すると、動物の抑うつや不安様行動を評価することができる。

実験操作：実験の２時間前に、実験動物を行動室に入れ順応させる。実験中、動物を黒色プラスチックボックス（サイズは、１００×１００×４５ｃｍ）の底面の中央に置き、同時にビデオが撮影され、実験時間は、１０分間であり、静かな環境で実施されることを保証する。毎回の実験後にオープンボックスの底部および内壁を拭いて、前回の動物からの残りの情報が次の実験に干渉することを防止する。動物の自発活動分析ソフトウエアを使用してビデオ分析して、動物の中央領域の活動時間（不安様行動）、活動の総距離（運動能力）、壁登りの回数（新しい環境への探索行動）等の情報を取得することで、動物の抑うつまたは不安様行動および程度を判断することができる。

強制水泳試験（ＦＳＴ）
強制水泳実験システムは、主に抗憂鬱の研究に使用される。実験動物を限定された環境（例えば、水中）に置き、動物が逃げようと必死に藻掻いても逃げられないことにより、どうしても避けられない抑圧的な環境を提供し、一定期間の実験の後、動物は、典型的な「不動状態」を示し、「絶望的な行動状態」と呼ばれる状態を反映し、当該環境内の動物が絶望的な不動状態になるまでの一連のパラメーターが記録される。

実験操作：マウスを高さ３０ｃｍ、直径２０ｃｍの円筒形のガラス壺に入れ、壺内の水の深さは、１５ｃｍであり（ラットの場合、水の深さは、２０ｃｍである）、マウスがガラス壺から逃げることができず、足および尾が壺の底に触れず、水温は、２３℃－２５℃である。マウスが水に入ってからビデオを６分間撮影し、ほとんどのマウスは、最初の２分間で非常に活発するため、最後の４分間の不動時間を計算する（不動の判断基準：マウスが水中で藻掻くのをやめ、動かず、バランスを維持するか浮遊状態での小さな体の動き）。各グループのマウスは、並行して操作される。

ノベルティ摂食実験
ノベルティ抑制摂食実験（ｎｏｖｅｌｔｙ－ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｆｅｅｄｉｎｇ、ＮＳＦ）は、動物が絶食後に飢餓状態における新奇環境での摂食および新しい環境への恐怖との間の相反する対立であり、抗憂鬱薬の長期投与は、動物の衝突反応能力を低下させる可能性があり、摂食開始の潜伏期間が短縮することを示し、当該モデルは、現在抗憂鬱および抗不安の薬力学的評価に広く使用される。
実験デバイスは、３５ｃｍ×３５ｃｍ×３０ｃｍ（縦×横×高さ）のオープンボックスであり、オープンボックスに底材を入れ、オープンボックスに直径５ｃｍの白色ろ紙を入れ、ろ紙の真ん中に２粒の餌を入れる。動物は、投与前に１２時間絶食させる。

行動試験の２時間前に、動物を機能室に移して２時間環境に順応させる。上記の投与方案に従って、薬物介入を行う。それぞれ投与後１時間および２４時間でノベルティ抑制摂食実験を行い、実験操作は、次のとおりである。動物を実験オープンボックスの端から入れ、動物が１０分間内に口で食物に触れる場合、動物は、摂食成功と見なし、すぐに動物を取り出し、その摂食成功の時間を計算する（即ち、Ｎｏｖｅｌｔｙ ｌａｔｅｎｃｙ）。その後動物を通常の飼育ケージに入れ、動物を入れてから摂食までの時間（即ち、Ｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ ｌａｔｅｎｃｙ）も計算する。動物が１０分間以内に摂食成功しない場合、動物を強制的に取り出し、同様に通常の飼育ケージに入れ、同時にそのｈａｂｉｔｕａｔｉｏｎ ｌａｔｅｎｃｙを計算する。実験の全プロセスは、カメラで記録され、オフラインでデータを処理および分析する。

実施例１．ＣＬＡ０９６の調製
合成経路：

段階１：ｐ－クロロアニリン（１５０．００ｇ、１．１８ｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２５Ｌ）に分散させ、室温下でピリジン（１０２．８３ｇ、１．３０ｍｏｌ）を一度に加え、反応系の温度は、変化しない。窒素ガスで３回置換し、氷水浴で０～５℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１４８．６７ｇ、１．３０ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、室温に昇温させて一晩攪拌し、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって原料ｐ－クロロアニリンの反応完了を示す。反応液を水（２．０Ｌ）に注いでクエンチし、固体が析出され、ろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥させて、淡桃色固体の中間体１（２３６．８０ｇ、収率９８％）を得る。ＨＰＬＣ：９９．７３％ｐｕｒｉｔｙ、２２０ｎｍ、^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。

段階２：重炭酸ナトリウム（１５６．１０ｇ、１．８６ｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５Ｌ）に分散させ、滴カロートによってブロモアセチルブロマイド（２７４．８３ｇ、１．３６ｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５Ｌ）溶液を滴下し、滴下完了後、窒素ガスで３回置換し、氷水浴で０～５℃に冷却し、滴カロートによってＮ－メチルベンジルアミン（１５０．００ｇ、１．２４ｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５Ｌ）溶液をゆっくりと滴下し、滴下完了後、室温に昇温させて１時間攪拌し、ＨＰＬＣによって原料Ｎ－メチルベンジルアミンが少量に残っていることを示し、氷水浴で０～５に冷却し、ブロモアセチルブロマイド（７５．００ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＨＰＬＣによってＮ－メチルベンジルアミンが依然として少量に残っていることを示す。反応液を氷水（１．５Ｌ）に注いでクエンチし、分液し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合併し、一部の有機相を濃縮し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～４：１）によって精製して、無色油状製品の中間体２（２００ｇ、収率６７％）を得る。ＨＰＬＣ：（９８．７５％ｐｕｒｉｔｙ、２２０ｎｍ）

段階３：中間体１（２３２．０ｇ、１．１３ｍｏｌ）、中間体２（３０９．９ｇ、１．２８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３５．０ｇ、１．７０ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５Ｌ）に分散させ、加熱還流して２時間攪拌し、ＨＰＬＣによって原料の反応完了を示す。反応液を室温に冷却し、水（１．５Ｌ）を加えてクエンチし、分液し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、一部の有機相を濃縮し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡黄色油状物の組生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）によって精製して、オフホワイトの固体ＣＬＡ０９６（２４５．６ｇ、収率５９％）を得る。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＨＰＬＣ：（９９．３３％ｐｕｒｉｔｙ、２２０ｎｍ）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．５３－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，３Ｈ）。

実施例２．ＴＲＥＫ－１チャネルに対するＣＬＡ０９６の効果
具体的な実施形態：
試験薬：ＣＬＡ０９６
試験薬の配置
ＣＬＡ０９６：本実験では、三つの用量を設定し、まずＤＭＳＯに溶解させ、次に三重蒸留水でそれぞれ５μＭ、１０μＭおよび２０μＭの低中高用量に希釈する。

実験は、メンブレンパッチクランプ法を使用し、全細胞でＴＲＥＫ－１イオンチャネルの電流を記録する。Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａ０を選択して、－８０ｍＶ、－６０ｍＶ、－４０ｍＶ、－２０ｍＶ、０ｍＶ、２０ｍＶ、４０ｍＶ、６０ｍＶおよび８０ｍＶで細胞の電流を記録し、Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ａ０を繰り返し、それぞれ５μＭ、１０μＭおよび２０μＭ等の異なる濃度のＣＬＡ０９６を還流により投与する。投与完了後、溶出試験を行う。
結果は、図１に示されたとおりであり、ＣＬＡ０９６は、ＴＲＥＫ－１チャネルの開口電流を阻害することができ、ここで、５μＭ、１０μＭおよび２０μＭのＣＬＡ０９６の阻害率は、それぞれ０．７５±０．０２、０．５５±０．０５および０．５９±０．０１であり、これは、ＣＬＡ０９６がＴＲＥＫ－１チャネルに対して高い阻害活性を有することを示す。

実施例３．Ｃ５７マウスにおける化合物ＣＬＡ０９６の抗憂鬱効果
本発明は、Ｃ５７マウスを選択し、抗憂鬱症に関する２種類の行動学薬力実験を行い、腹腔内注射の投与方法により、異なる用量のＣＬＡ０９６が投与され、結果は、当該化合物ＣＬＡ０９６が有意な抗憂鬱効果を有し、陽性対照薬のフルオキセチンよりも効果が優れることから、憂鬱症の治療薬として使用できることが分かる。

実験プロセスおよび具体的な結果は、次のとおりである。
試験薬：
ＣＬＡ０９６、フルオキセチン（ＦＬＸ、Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）
試験薬の配置
ＣＬＡ０９６：この実験では、合計三つの用量を設定し、低中高の用量は、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇであり、化合物を０．５％トゥイーン－４０に溶解させ、超音波溶液が必要であり、使用する際に調製する。
フルオキセチン（ＦＬＸ）：ＦＬＸの用量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、再蒸留水に溶解させ、使用する際に調製する。
溶媒対照群（Ｖｅｈ）：０．５％トゥイーン－４０。

データ分析：
すべてのデータ分析は、ｓｐｓｓ２２（ｆｏｒ ｍａｃ）データ処理ソフトウエアを使用して完了する。一元配置分散分析を使用し、ＬＳＤ法を使用して多重比較の結果を検証する。
動物のグループ分け
６０匹の８週齢Ｃ５７オスマウスをランダムに五つのグループに分け、各グループは、次の表に示されたとおりである。

実験結果
１．マウス強制水泳実験の図２は、強制水泳試験におけるマウスの不動時間（ｓ）を示し、結果によると、フルオキセチンは、水中での動物の不動時間を有意に短縮し、ＣＬＡ０９６は、各用量で動物の不動時間を有意に短縮でき、ＣＬＡ０９６の効果は、フルオキセチンよりも有意に優れていることを示す。強制水泳の不動時間は、一般的な憂鬱症状でもある避けられない環境での動物の絶望的な行動を反映し、ＣＬＡ０９６には有意な抗憂鬱効果があることが分かる（データ分析は、ＬＳＤ事後検定（ＬＳＤ ｐｏｓｔ－ｈｏｃ ｔｅｓｔｓ）による一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を使用し、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、溶媒対照群と比較する）。

２．ノベルティ抑制摂食実験
図３は、絶食マウスの摂食潜伏期間（時間、秒）に対する化合物の測定結果を示す。ここで、潜伏期間の値は、生理学的な意味でのマウスの動機（ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ）を反映し、抑うつの臨床症状の一つであり、不安障害症状の説明にも使用されることができる。一般に、潜伏期間が長ければ長いほど、憂鬱症状は、重くなる。異なる用量のＣＬＡ０９６は、潜伏期間の値を明らかに減少させ、フルオキセチンよりも明らかに優れる（データ分析は、ＬＳＤ事後検定（ＬＳＤ ｐｏｓｔ－ｈｏｃ ｔｅｓｔｓ）による一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を使用し、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、溶媒対照群と比較する）。

上記の二つの抗憂鬱の行動学薬力実験の結果を要約すると、ＣＬＡ０９６は、有意な抗憂鬱効果を有することを示し、低中高の三つの用量で、ＣＬＡ０９６の抗憂鬱効果は、すべて陽性対照薬のフルオキセチンよりも優れ、本発明のＣＬＡ０９６は、低用量で有意な抗憂鬱様行動の能力を有することができることが分かる。

実施例４．治療抵抗性うつ病のラットモデルにおけるＣＬＡ０９６の抗憂鬱効果に関する研究
モデリング方法：
ＳＤラットに３週間連続して副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を腹腔内注射し、治療抵抗性憂鬱症の動物モデルを誘導し、当該モデルは、三環系抗憂鬱薬および一部のＳＳＲＩｓ抗憂鬱薬の効果をブロックできるが、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）および電気ショック療法（ＥＴＣ）の効果をブロックすることはできない。ケタミンおよびＥＴＣは、治療抵抗性憂鬱症に対して特別な治療効果を有するため、当該動物モデルは、薬物が治療抵抗性憂鬱症に治療効果があるかどうかを予備的に評価することができる。

実験プロセスは、大まかに図４に示されたとおりであり、具体的な段階は、次のとおりである。
１．モデル群（ＡＣＴＧ）のＳＤラットにＡＣＴＨを３週間（１回／日）連続注射し、ＡＣＴＨ最終投与２４時間後に試験薬を腹腔内注射する。対照群（ＣＯＮ）のラットには、０．９％生理食塩水（１回／日）を連続して腹腔内注射し、同様に、最終生理食塩水投与２４時間後に試験薬を腹腔内注射する。
２．試験薬の単回投与３０分間後に、オープンフィールド試験を実施する。
３．オープンフィールド試験終了後、引き続きＡＣＴＨを注射し、２４時間後に、上記の試験薬を腹腔内注射し、投与３０分間後に強制水泳を検出する。

実験のグループ分け：
各グループは、次の表に示されたとおりである。

１．ラットの強制水泳の結果
ラットの強制水泳の結果（図５．Ａ－Ｃ）によると、ＣＬＡ０９６および陽性薬のイミプラミン、ケタミンは、制御群（ＣＯＮ）のラットの強制水泳の不動時間を有意に短縮させ（図５Ａ）、ＣＬＡ０９６は、ラットの水泳時間を有意に増加させ（図５Ｂ）、ＣＬＡ０９６の急性投与には、有意な抗憂鬱効果があることを示す。ラットがＡＣＴＨでモデリングされた後（ＡＣＴＨ群のラット）、三環系抗憂鬱薬のイミプラミンの抗憂鬱効果がブロックされるが、ケタミンおよびＣＬＡ０９６の抗憂鬱効果は、依然として有意であり、ＣＬＡ０９６は、治療抵抗性憂鬱症に対して治療効果があることを示す（データ分析は、ＬＳＤ事後検定（ＬＳＤ ｐｏｓｔ－ｈｏｃ ｔｅｓｔｓ）による一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を使用し、＊ｐ＜０．０５、溶媒対照群と比較する）。

２．ラットのオープンフィールド試験の結果
ラットのオープンフィールド結果（図５Ｄ）によると、ＣＬＡ０９６およびケタミンは、正常動物およびＡＣＴＨモデル動物の総移動距離を増加させる傾向があるが、有意差はなく、ＣＬＡ０９６がラットの運動能力に対して有意な影響を与えないことを示す。

実施例５．ＣＬＡ０９６の１４日間亜急性毒性実験
具体的な実施形態
試験薬：ＣＬＡ０９６
試験薬の配置：ＣＬＡ０９６：この実験は、合計三つの用量を設定し、それぞれ５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇである。

５ｍｇ／ｋｇ：８．２μｌの母液を取り、１５５．３μｌのＤＭＳＯを加え、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）－８０を加えて３２７μｌとし、十分に混合した後、最後に三重蒸留水を加えて３ｍｌとし、三重蒸留水をゆっくりと滴下し、薬品の析出を防止する。
５０ｍｇ／ｋｇ：８１．８μｌの母液を加え、８１．７μｌのＤＭＳＯを加え、トゥイーン－８０を加えて３２７μｌとし、十分に混合した後、最後に三重蒸留水を加えて３ｍｌとし、三重蒸留水をゆっくりと滴下し、薬品の析出を防止する。
１００ｍｇ／ｋｇ：１６３．５μｌの母液を加え、トゥイーン－８０を加えて３２７μｌとし、最後に三重蒸留水を加えて３ｍｌとし、三重蒸留水をゆっくりと滴下し、薬品の析出を防止する。

溶媒対照群：１６３．５μｌのＤＭＳＯを加え、３２７μｌのＴｗｅｅｎ－８０を加え、最後に三重蒸留水を加えて３ｍｌとする。
動物のグループ分け：２０匹のオスマウスおよび２０匹のメスマウスをランダムに四つのグループに分け、具体的なグループ分けは、次の表に示されたとおりである。

図６に示されるようなマウスの生存曲線図から、ＣＬＡ０９６の低中高用量群がマウスに対して致死的でないことが分かる。また、異なる性別に対するマウス群において体重は、明らかに変化は現れない（図７を参照する）。
上記の行動学薬力実験の結果を要約すると、ＣＬＡ０９６は、有意且つ優れた抗憂鬱効果を有し、良好な安全性を有することを示す。

本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (14)

1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用途であって、
   （ｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患を予防および／または治療するための医薬組成物または製剤の調製、（ｉｉ）精神障害類疾患を予防および／または治療するための医薬組成物または製剤の調製、および／または（ｉｉｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤の調製に使用されることを特徴とする、前記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の用途。
   
2. ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患が、精神障害類疾患を含むことを特徴とする、
   請求項１に記載の用途。
3. 精神障害類疾患が、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含むことを特徴とする、
   請求項１または２に記載の用途。
4. 憂鬱症が、大うつ病性障害および／または治療抵抗性憂鬱症を含むことを特徴とする、
   請求項３に記載の用途。
5. 式Ｉの化合物の投与量が、０．１－５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、１－５ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする、
   請求項１に記載の用途。
6. 医薬組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．００１－９９ｗｔ％の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、
   請求項１に記載の用途。
7. 医薬組成物の剤形が、経口投与の剤形、注射剤および／または吸入剤形を含むことを特徴とする、
   請求項１に記載の用途。
8. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。
9. （ｉ）ＴＲＥＫ－１イオンチャネル阻害剤および
   （ｉｉ）精神障害類疾患を治療または予防するための薬物
   からなる群から選択される一つまたは複数の別の有効成分をさらに含むことを特徴とする、
   請求項８に記載の医薬組成物。
10. 薬学的に許容される担体をさらに含むことを特徴とする、
    請求項８に記載の医薬組成物。
11. ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患を予防および／または治療するための方法であって、
    必要とする対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含み、ここで、前記式Ｉの化合物は、請求項１で定義されたとおりであることを特徴とする、前記方法。
12. ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患が、精神障害類疾患であることを特徴とする、
    請求項１１に記載の方法。
13. ＴＲＥＫ－１イオンチャネル関連疾患が、憂鬱症、不安障害、統合失調症、双極性障害、またはその組み合わせを含むことを特徴とする、
    請求項１１に記載の方法。
14. （ｉ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する薬物または製剤および
    （ｉｉ）説明書
    を含むことを特徴とする、キット。