KR20200035986A - 벨루세트라그를 사용하여 위마비 증상을 치료하는 방법 - Google Patents

벨루세트라그를 사용하여 위마비 증상을 치료하는 방법 Download PDF

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크리스포퍼 노엘 반스
주세페 클라우디오 비스코미
치칠리아 렌줄리
마리아 그리말디
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세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 인간 환자에서 위마비의 모든 증상 치료를 위한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 방법은 상기 인간 환자에게 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5 mg/일, 또는 약 5 mg/일의 벨루세트라그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

Description

벨루세트라그를 사용하여 위마비 증상을 치료하는 방법
본 발명은 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일의 벨루세트라그 (velusetrag) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간 환자에게 투여하여 인간 환자에서 특발성 또는 당뇨병성 위마비 (gastroparesis)와 관련된 증상을 치료하기 위한 및/또는 이의 증상 치료에 사용하기 위한, 벨루세트라그 (1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄설포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드) 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
상부 위장관의 위십이지장 영역에서 발생하는 기본적인 소화 기능의 변화는 많은 사람들에게 영향을 주는 매우 일반적인 상태이다. 위장관의 다양한 성질의 장애는 그의 기능들 중 하나 이상을 손상시킨다. 구조 및 신경 이상은 위장관의 임의의 수준에서 장 내용물의 이동을 지연, 방해 또는 가속화할 수 있다. 위장관 벽의 염증 및 궤양 상태는 분비, 운동 및 흡수를 방해한다. 간, 췌장 또는 담낭의 염증 또는 폐쇄는 대사작용을 변경하여, 국소 또는 전신 증상, 또는 둘 다를 유발할 수 있다. 위장관 장애의 많은 임상적 소견은 비특이적이며, 다양한 장애로 인해 발생할 수 있다. 인구의 적어도 20%는 위십이지장 기능 장애로 인한 만성 증상을 가지고 있고, 상기 병태는 환자의 일상적 활동에 상당한 영향을 주며, 오심 (nausea), 팽만감 (bloating), 식후 포만감 (postprandial fullness), 조기 만복감 (early satiety), 구토 (vomiting), 상복부 통증 (upper abdominal pain), 상복부 쓰림 (epigastric burning), 쓰림 (burning)을 동반하거나 동반하지 않는 위역류 (gastric reflux), 및 위장관 운동 장애 (disordered gastrointestinal motility) 중 하나 이상을 특징으로 한다. 증상들은 유기적 설명이 없는 상태에서 적어도 매주 및 적어도 6개월에 걸쳐 발생하는 만성일 수 있다 (Tack, J., et al. Gastroenterology. 2006; 130; 1466-1479).
상부 위장관의 일반적이지만 심각한 만성 감각운동 장애인 위마비 환자에게 제시되는 임상적 소견의 유사한 세트는 기계적 막힘이 없이 지연된 위배출 (gastric emptying: GE)의 존재로 정의되며, 삶의 질 (quality of life: QOL)을 심각하게 손상시킬 수 있는 유의한 증상과 관련이 있다 (예: 오심, 구토, 조기 만복감, 팽만감 및 복부 통증) (Parkman, H.P. et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Stein, B. et al, J. Clin . Gastroenterol ., 2015, 49(7); Parkman, et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064).
위마비의 병인은 다양하며, 종종 당뇨병 (diabetes mellitus)과 관련이 있다 (Stein, B.et al, J. Clin . Gastroenterol ., 2015, 49(7); Bharucha, A. E., Gastroenterol. Clin . North Am., 2015, 44(1), 9-19). 그러나, 환자의 거의 50%에서 근본 원인이 확인되지 않는, 예컨대 특발성 질환일 수 있다.
위마비뿐만 아니라 다른 상부 위장관 질환에서, 증상 정의가 다소 모호해서, 잠재적으로 환자, 의사 및 연구자가 이해하고 해석하는데 어려움이 있어서 긍정적인 치료 결과에 도달하는 것을 지연시킨다. 이러한 증상에 근거한 병태생리학적 기전은 복잡하고 다인자성이다. 위마비의 증상은 GE 지연과 관련된 상부 위장관 질환의 증상과 대체로 겹쳐진다. 상부 위장관 장애 환자 4명 중 1명 이상의 환자에서 위배출이 지연된다는 증거를 보였으며 (Sarnelli G. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 783-788), 한 연구에서 위마비 환자의 86%가 이들 병태에 대한 가능한 유사한 병태생리학적 특징을 나타내는, 오심, 팽만감, 식후 포만감, 조기 만복감, 구토, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 쓰림을 동반하거나 또는 동반하지 않는 위역류, 및 장 운동 (bowel movements)과 같은 위십이지장 관련 증상을 보였다.
현재, 당뇨병성 위마비에 대해 유일한 FDA-승인 약물은 약한 5-HT4 효능제 활성을 갖는 5-HT3 수용체 길항제 및 도파민 D2 수용체 길항제인 메토클로프라미드 (metoclopramide)이며, 이는 치료 12주 이내에 급성 및 재발성 당뇨병성 위정체 (gastric stasis)와 관련된 증상 완화를 나타내었다. 메토클로프라미드는 돔페리돈 (domperidone)과 비교할 때 당뇨병성 위마비 증상의 단기 제어에서 동등하게 효과적인 것으로 밝혀졌다; 그러나, CNS 부작용이 상당히 더 일반적이고, 대개 메토클로프라미드에서 더 심각하다 (Patterson, D., et al., Am. J. Gastroenterol ., 1999, 94(5), 1230-1234). 메토클로프라미드의 효과는 경시적으로 급격하게 감소되고, 장기간 사용은 진정 (sedation) 및 초조 (restlessness)뿐만 아니라 덜 빈번한 추체외로 효과 (extrapyramidal effects), 가장 일반적인 급성 근육긴장이상 (acute dystonia)을 포함하는 비교적 일반적인 유해 CNS 효과 (일일 요법에서 환자의 최대 30%에서 보고됨)로 인해 제한된다. 그러므로, 메토클로프라미드는 그의 불확실한 효능 및 부작용 (비가역적 지연성 이상운동증 (tardive dyskinesia) 포함) 때문에 일상적으로 권장되지 않는다.
아코티아미드 (Acotiamide)는 위배출을 촉진하고 위 수용을 증진시키는 아세틸콜린에스테라제 저해제이다 (Kusunoki H. et al. Neurogastroenterol Motil 2012; 24: 540-545). 일본에서 기능성 소화불량 (functional dyspepsia) 환자를 대상으로 하는 이중-맹검, 플라시보-대조 시험에서, 플라시보에 배정된 환자의 35%와 비교하여 활성 요법에 배정된 환자의 52%에서 증상이 개선되었다 (Matsueda K. et al. Gut 2012; 61: 821-828); 식후 포만감, 상복부 팽만감 및 조기 만복감에서 유의한 개선이 확인되었지만, 상복부 통증 또는 불쾌감 (discomfort)에서는 확인되지 않았다. 5-히드록시트립타민-1A 수용체에서 작용하여 위 바닥 (gastric fundus)의 이완을 유발하는 부스피론 (buspirone) 및 탄도스피론 (tandospirone)과 같은 약물이 또한 기능성 소화불량에서 시험되었고: 부스피론은 무작위 교차 실험 (randomized crossover trial)에 등록한 기능성 소화불량 환자 17명에서 위 바닥을 이완시키고 팽만감 및 식후 포만감을 감소시키는데 효과적인 것으로 입증되었다 (Tack J. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1239-1245). 144명의 환자를 대상으로 하는 이중-맹검, 플라시보-대조 연구에서, 탄도스피론에 의한 4주 치료 후에 반응률은 31.5%로, 플라시보 12.7%와 비교되었다 (Miwa H. et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2779-2787).
에리트로마이신 (Erythromycin)은 위배출을 개선하는 것으로 밝혀진 마크롤라이드 (macrolide) 항생제 및 모틸린 (motilin) 수용체 활성화제이다; 그러나, 위마비 증상 관리의 효능에 관한 임상 데이터는 일관성이 없었다 (Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol ., 2013, 108(1), 18-37; Maganti, K., et al., Am. J. Gastroenterol ., 2003, 98(2), 259-263; Sturm, A., et al., Digestion, 1999, 60(5), 422-427). 메토클로프라미드와 유사하게, 빠른 내성 (tachyphylaxis)의 급속한 발생에 의해 효능이 제한된다. 에리트로마이신은 QT 간격을 연장시키며, 특히 위험 요인 (예: 성별 여성, 울혈성 심부전, 심근병증, QT 간격 연장 증후군)이 공존하는 환자에서 심장 부정맥 (torsade's de pointes 포함)과 관련이 있다. 에리트로마이신과 관련된 다른 유해 효과는 저혈압 및 C. 디피실 (C. difficile) 대장염을 포함한다. 또한, 항생제 내성이 발생할 수 있다.
돔페리돈은 메토클로프라미드와 유사한 D2 수용체 길항제이지만, 일반적으로 심각한 유해 효과의 위험이 더 낮다. 돔페리돈은 메토클로프라미드와 유사한 효능을 나타내지만; 이는 임의의 적응증에 대해 FDA 승인을 받지 않았기 때문에, 편익 (benefit)이 잠재적 위험을 능가할 가능성이 있는 환자에 대해 연구 의약품에 대한 확대적 접근 (Expanded Access to Investigational Drugs) 프로그램을 통해서만 이용가능하다. 상기 확대적 접근 프로그램은 처방 의사가 IND 및 IRB 승인을 얻어야 하며, 이는 돔페리돈의 접근을 더욱 제한한다. 돔페리돈은 주로 QT 간격의 연장으로 인한 심정지 및 돌연사를 포함하는 유해 심혈관 효과에 대한 위험 증가와 관련이 있고; 상기 사례의 발생률은 낮다 (Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol ., 2013, 108(1), 18-37).
또한, 상기 기재된 개별 증상은 일반 개체군에서 빈번할 뿐만 아니라, 상기 환자의 1/3 이상에서 소화 증상들 중에, 특히 가장 심각한 사례에서 일반적 또는 유사한 병태생리학적 기전과 관련될 수 있는 증상들의 클러스터와 상당한 중복이 존재한다. 포만감, 팽만감 및 조기 만복감을 포함하는 제1 클러스터, 오심 및 구토를 포함하는 제2 클러스터, 및 불쾌감, 통증, 트림 (belching) 및 역류를 포함하는 제3 클러스터를 포함하는 적어도 3개의 클러스터를 요인 분석 (Factor analysis)에 의해 나타내었다.
광범위한 연구에도 불구하고, 약리학적 치료 옵션은 제한적이며, 종종 심각한 부작용과 관련이 있다. 위마비 치료와 관련하여, 최근 대규모 커뮤니티 설문 조사에 따르면, 약리학적 옵션 및 비-약리학적 옵션 모두를 포함하는 이용가능한 치료에 대해 응답자 중 19% 만이 만족하는 것으로 평가하였고, 이는 다소 만족 (15%)에서 만족 (4%)에 해당하고, 60%는 그의 만족도를 다소 불만족에서 불만족으로 평가하였다 (Yu, D., et al., Dig. Dis . Sci ., 2017, 62(4), 879-893).
현재까지, 만성 특발성 위마비에서 존재할 수 있는, 상부 위장관과 관련된 주요 증상 예컨대: 오심, 팽만감, 식후 포만감, 조기 만복감, 구토, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 및 위장관 운동, 및 증상 클러스터에서 이들의 다양한 조합을 가진 위마비 환자에 대한 치료/의약에 대해 충족되지 않은 의학적 필요성이 강하게 존재한다. 상기 문제는 현저한 변동성과 증상들의 중복 수준으로 인해 종종 잘못된 진단을 할 수 있기 때문에 해결하는 것이 특히 어렵다. 또한 위마비, 구체적으로 특발성 및/또는 당뇨병성 위마비의 모든 증상을 효과적으로 치료하기에 적합한 치료/의약이 필요하다. 또한 위배출을 제공하지 않거나 또는 위배출의 정상화를 제공하면서, 위마비와 관련된 증상을 치료, 감소, 개선 및/또는 경감시킬 수 있는 의약품을 찾아야 할 필요가 있다.
벨루세트라그는 부분적으로 위마비 치료를 위해 개발된 위장운동촉진 활성 (prokinetic activity)을 갖는 신규하고 강력한 pan-GI, 강력하고, 매우 선택적인 5-히드록시트립타민 서브타입 4 (5-HT4) 수용체 효능제이다. 벨루세트라그의 화학명은 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄설포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드이고, 이의 화학 구조는 하기 화학식 I로 표시된다:
Figure pct00001
벨루세트라그는 2004년 4월 7일자로 출원되고 통상적으로-양도된 미국 가출원 제60/560,076호 및 2005년 4월 6일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/100,113호에서 이미 공개되었고; 결정형은 2005년 4월 6일자로 제출된 미국 가출원 제60/668,780호 및 2016년 4월 5일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/398,119호, 대응하는 EP 1 735 304에 공개되어 있다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌들은 각각 그의 전문이 참고로 포함된다.
벨루세트라그는 현재 위마비 치료를 위해 히드로클로라이드 염으로 임상 환경에서 시험되고 있다. 충족되지 않은 의학적 필요성에 기반하고, 벨루세트라그 치료에 의한 위배출 개선에서 데이터에 의해 뒷받침하여, 위마비 증상에 대한 벨루세트라그 (5 mg, 15 mg 및 30　mg)의 효과를 평가하고, 위배출 신티그래피 (scintigraphy)를 사용한 위배출을 평가하는 개발 프로그램을 당뇨병성 및 특발성 위마비에서 착수하였다. 1차 엔드포인트 (primary endpoint)에 대한 선험적 통계 분석, 즉 4주 투약 후에 환자-보고 증상 점수에서 기저선 (baseline)으로부터 플라시보-조정된 변화는, 상기 데이터가 약 0.5 mg에서 약 30 mg으로 증가하는 증상 점수에서 용량-의존적 개선을 뒷받침할 것이라고 가정하였다.
놀랍게도, 벨루세트라그가 당뇨병성 또는 특발성 성인 환자의 위마비를 치료하기 위해 사용되는 경우, 상기 환자가 보고한 증상 완화는 운동성 증가와는 상관관계가 없는 것으로 밝혀졌다. 초기 임상 2a상 연구에 기초하여 최대 위배출과 함께 환자 증상이 개선될 것으로 예상하였지만, 대신 예기치 않게, 더 큰 위배출을 제공하는 보다 많은 용량, 예컨대 15 mg/일 또는 30 mg/일, 또는 초과의 용량과 비교하여, 환자는 약 5 mg/일 또는 미만의 용량에서 더 큰 증상 완화를 보고하였다. 지금까지, 저용량과 환자-보고 증상 사이에 역 상관관계 (inverse relationship)가 존재한다는 것을 알지 못했다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 위배출의 양과 환자 보고 증상 사이의 적절한 균형을 찾아 위마비 환자를 효과적으로 치료하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 음식과 함께 또는 음식 없이, 약 0.5 mg/일 내지 약 30　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 벨루세트라그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하여 인간 환자에서 위마비와 관련된 증상을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 방법에 사용하기 위한 해당하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 위마비와 관련된 증상을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공 및/또는 치료하는 방법은 벨루세트라그를 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 10, 15, 20, 25 또는 30 mg/일 또는 그 이상으로 투여하는 것에 기반한다. 본 발명에 따르면, 위마비의 모든 증상, 구체적으로 모든 핵심 증상 (포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 오심, 구토)의 개선이 이루어졌다.
일 구체예에서, 본 발명은 당뇨병 환자에서 위마비 증상을 치료, 예방, 경감 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
다른 일 구체예에서, 본 발명은 특발성 환자에서 위마비 증상을 치료, 예방, 경감 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 상기 환자는 당뇨병성 또는 특발성 위마비를 가질 수 있고, 다른 구체예에서, 당뇨병성 위마비 환자에게 벨루세트라그의 투여로 고혈당증 및/또는 글루코스의 증가를 거의 또는 전혀 초래하지 않는다. 다른 일 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염이다. 또 다른 일 구체예에서, 벨루세트라그는 미국 특허 제7,728,004호에 기재된 바와 같이 결정형이다.
일 구체예에서, 본 발명은 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 위마비의 증상을 치료, 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 오심과 구토 사이에서 선택된 증상을 치료, 예방, 경감 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
부가의 구체예에서, 본 발명은 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 식후 포만감과 조기 만복감 사이에서 선택된 증상을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 상복부 통증을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제시된다.
부가의 구체예는 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 상복부 쓰림을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5　mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 장 운동을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제시된다.
다른 구체예에서, 위배출이 지연된 대상에게 벨루세트라그의 치료량을 약 0.5 mg/일 내지 약 30　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여하는 단계를 포함하는, 오심 및/또는 구토, 및/또는 식후 포만감, 및/또는 조기 만복감, 및/또는 팽만감, 상복부 통증, 및/또는 상복부 쓰림 및/또는 장 운동, 또는 이들의 조합을 예방 및/또는 경감 및/또는 개선, 및/또는 치료하는 방법이 본원에 제시된다.
또 다른 구체예에서, 5 mg 또는 미만의 일일 투여량에서 벨루세트라그의 투여 시간 동안 역 용량 반응 (reverse dose response)을 수득하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 환자의 위장관 증상을 예방, 및/또는 경감, 및/또는 개선, 및/또는 감소, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 빠른 내성 또는 효과 감소가 치료 중에 발생한다.
다른 구체예는 약 0.5 내지 약 30 mg/일의 벨루세트라그 투여에 의한 증상 변화가 증상 중증도 수준에서 중증 증상에서 중등도 증상으로, 중등도 증상에서 경증 증상으로, 0.5 내지 1.5 포인트보다 큰 감소를 나타내는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 필요한 기간 동안, 예를 들어 1주, 4주, 8주, 12주 또는 그 이상 동안 0.5 내지 30 mg/일의 양으로 벨루세트라그를 투여하는, 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 0.5 mg/일 내지 15 mg/일의 양, 보다 바람직하게는 0.5 mg/일 내지 5　mg/일의 양, 가장 바람직하게는 약 5 mg/일의 양으로 투여될 것이다.
부가의 구체예는 위마비와 관련된 증상들 중 하나 이상을 효과적으로 예방, 및/또는 경감, 및/또는 개선, 및/또는 치료, 및/또는 감소, 및/또는 적절한 이완을 제공하는 방법을 포함한다.
부가의 구체예는 오심, 구토, 식후 포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림 및 장 운동으로부터 선택되는 증상들 중 하나 이상의 감소를 포함하는 위마비 증상의 적절한 완화를 포함한다. 상기 증상의 감소는 증상의 기저선 값의 감소로 확인된다. 일 구체예에서, 증상 기저선은 치료 전에 수립된다.
일 구체예에서, 위마비 증상의 적절한 완화는 질문에 응답하는 대상자로부터의 '예 (yes)' 응답과 설문지의 편집을 포함한다.
일 양상에 따르면, 위마비 증상을 가진 대상에서 삶의 질 (QOL) 측정을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.
일 양상에 따르면, 벨루세트라그를 투여하는 단계를 포함하는, 위마비 증상을 가진 대상에서 QOL 측정을 향상시키는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양상에 따르면, 본 발명은 1주, 2주, 4주, 8주, 12주, 14주 또는 그 이상 동안 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일의 일일 투여량으로 벨루세트라그를 투여하는 단계를 포함하는, 위마비 증상을 가진 대상에서 QOL 측정을 향상시키는 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 양으로 투여될 것이다.
일 구체예에서, 오심, 구토, 식후 포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 장 운동, 불쾌감, 신체 이미지 (body image), 건강 염려 (health worry), 사회적 반응 및 사회 생활로부터 선택된 증상을 포함하는 하나 이상의 QOL 측정은 벨루세트라그의 투여시에 향상된다.
다른 구체예에서, 위마비 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 약물 물질 (벨루세트라그 HCl), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 이루어진 고체 블렌드 (solid blend)이다.
부가의 구체예는 유효량의 벨루세트라그를 포함하는 제어 방출되는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 남성 또는 여성에서 오심, 구토, 식후 포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 쓰림, 장 운동으로부터 선택된 증상을 감소, 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 55세 이상보다 약 50세 이상의 특발성 및 당뇨병성 대상에서 위마비와 관련된 증상을 감소, 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 벨루세트라그로 치료하기 전에, 약 1주 내지 1년 동안 증상을 앓고 있는 대상에서 위마비의 증상을 감소, 예방, 개선, 경감, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 벨루세트라그의 인간 환자에게로의 상이한 투여 경로를 갖는 약학적 조성물을 포함한다. 상기 투여 경로는 특히 경구, 비경구, 버칼 (buccal), 설하, 직장, 복강내 또는 기관내 (endotracheal) 투여 경로를 포함한다. 예를 들어, 비경구 투여는 주입 (infusion), 주사 (injection) 또는 이식 (implantation)에 의한 것일 수 있다. 비경구는 또한 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 이식 경로에 의해 피부경유 (percutaneous) 투여를 포함할 수 있다. 벨루세트라그가 비경구로 투여되는 경우, 이는 액체, 고체 또는 겔의 형태일 수 있다. 유사하게, 벨루세트라그가 경구로 투여되는 경우, 이는 액제, 캡슐, 정제, 츄어블정 또는 가용성 필름의 형태일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 벨루세트라그를 포함하는 의약품의 사용 및 그의 패키지 인서트 (package insert) 상의 투여 지시사항을 포함하는 키트를 제공한다. 다른 구체예에서, 상기 패키지 인서트는 환자에게 벨루세트라그를 1주, 2주, 4주, 8주, 12주 또는 그 이상 동안 투여하는 것을 지시한다.
일 구체예에서, 상기 제품은 위마비 증상의 치료를 위해 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 양으로 표지된 벨루세트라그를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 상기 제품은 위마비 증상의 치료를 위해 약 0.5 mg 내지 약 15 mg, 약 0.5　mg 내지 약 5　mg, 또는 약 5 mg의 양으로 표지된 벨루세트라그를 포함한다.
다른 구체예에서, 상기 제품은 당뇨병성 또는 특발성 위마비를 가진 대상에서 위마비 증상의 치료를 위해 약 0.5　mg 내지 약 30　mg, 약 0.5 mg 내지 약 15 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5　mg, 또는 약 5 mg의 양으로 표지된 벨루세트라그를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 0.5 내지 30 mg/일, 0.5　mg/일 내지 15 mg/일, 0.5 mg/일 내지 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 벨루세트라그의 일일 투여량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하여, 오심, 구토, 식후 포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 장 운동을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상에서 위마비 증상을 예방, 감소, 개선, 경감, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 증상이 적어도 1주일 동안 발생한 후에 0.5 내지 30 mg/일, 0.5 mg/일 내지 15 mg/일, 0.5 mg/일 내지 5　mg/일, 또는 약 5 mg/일의 벨루세트라그로 치료한다.
본 발명은 또한 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 일일 투여량으로 벨루세트라그를 투여하는 경우 GCSI-24H에 대한 대부분의 증상 영역에서 역 용량 반응을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 대부분의 증상 영역에서 역 용량 반응이 달성된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 GCSI-24H 전체 점수에서 증상의 감소는 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그 치료 중에 플라시보와 비교하여 적어도 0.4 또는 초과이다.
다른 구체예는 하나 이상의 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 포함하며, 4주차 GCSI-24H 전체 점수에서 증상 감소는 플라시보와 비교하여 적어도 0.4 또는 초과이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 4주차에 7일 평균 GCSI-24H 복합 점수에서 기저선 및 플라시보로부터의 증상 감소를 제공한다.
유사하게, 본 발명은 또한 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 치료 1 내지 3주 및 5 내지 12주에 걸쳐서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수 (daily and 7-day mean composite GCSI-24 H score)에서 기저선으로부터의 증상 감소를 제공한다.
본 발명은 또한 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 치료 1 내지 12주에 걸쳐서 증상들의 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 개별 성분 점수에서 기저선으로부터의 증상 감소를 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5 mg/일 또는 약 5 mg/일의 일일 투여량의 벨루세트라그에 의한 보다 높은 효능과 당뇨병 환자와 비교하여 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터 보다 큰 증상 감소가 있었다.
다른 구체예에서, 본 발명은 4주 이상에서 보다 높은 효능을 갖는 당뇨병 환자와 비교하여 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24H 점수에서 기저선으로부터 보다 큰 증상 감소를 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 4주차에 플라시보 GCSI-24H로부터 기저선의 증상 감소는 당뇨병 환자에서 5mg/일의 벨루세트라그에 의해 약 0.2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 8주차에 플라시보 GCSI-24H로부터 기저선의 감소는 당뇨병 환자에서 5mg/일의 벨루세트라그에 의해 약 0.1이다.
일 구체예에서, 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 플라시보 GCSI-24H로부터 기저선의 감소는 당뇨병 환자에서 벨루세트라그 5 mg/일로 치료 시간에 따라 8주차에 걸쳐 유지된다.
다른 구체예에서, 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 14주차에 플라시보 GCSI-24H로부터 기저선의 감소는 당뇨병 환자에서 벨루세트라그 30 mg/일에 의해 약 0.1이다.
다른 구체예는 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 특발성 환자에서 기저선 GCSI-24 H 점수로부터의 변화는 치료 시간에 따라 약 0.5 mg 내지 약 30　mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그에 의해 약 0.4이다.
일 구체예는 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 4주차에 특발성 환자에서 기저선 GCSI-24H 점수로부터 증상 감소는 5 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그에 의해 약 0.6 포인트이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 8주차에 특발성 환자에서 기저선 GCSI-24H 점수로부터 증상 감소는 5 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그에 의해 약 0.6 포인트이다.
일 구체예는 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 12주차에 특발성 환자에서 기저선 GCSI-24H 점수로부터 증상 감소는 5 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그에 의해 약 0.6 포인트이다.
다른 구체예는 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 특발성 환자에서 기저선 GCSI-24H 점수로부터 증상 감소는 5 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그로 치료 시간에 따라 유지된다.
일 구체예에서, 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 4주차에 특발성 환자에서 기저선 GCSI-24H 점수로부터 증상 감소는 15 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그에 의해 약 0.3이고, 이러한 변화는 치료 시간에 따라 유지된다.
일 구체예에서, 본 발명은 벨루세트라그 15 mg 일일 투여량에 의해 당뇨병 환자와 비교하여 특발성 환자에서 8주차에 기저선으로부터 약 0.3 포인트의 증상 감소를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 벨루세트라그 15 mg 일일 투여량에 의해 당뇨병 환자와 비교하여 특발성 환자에서 12주차에 기저선으로부터 약 0.2 포인트의 변화를 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 벨루세트라그 15 mg 일일 투여량에 의해 당뇨병 환자와 비교하여 특발성 환자에서 14주차에 기저선으로부터 약 0.1 포인트의 증상 감소를 제공한다.
일 구체예는 1 내지 3주 및 5 내지 12주에 걸쳐서 약 0.5 mg/일 내지 약 5 mg/일의 모든 벨루세트라그 치료에 따라 각 주 (1-12) 점수에서 GCSI-24 H 개별 성분에서 기저선으로부터 적어도 1-포인트 향상을 제공하는 방법을 포함한다.
다른 구체예는 약 5 mg 이하의 벨루세트라그 투여에 의해 모든 치료 시간에 따라 4주차 GCSI-24H 전체 점수에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 감소, 또는 향상을 제공하는 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 치료 1 내지 3주 및 5 내지 12주에 걸쳐서 각 주 (1-12) 점수에서 GCSI-24 H 개별 성분에서 기저선으로부터 적어도 1-포인트가 향상된 대상의 비율. 일 구체예에서, 본 발명은 4주차 GCSI-24H 전체 점수에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 감소, 또는 향상을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 5 mg 이하의 벨루세트라그의 투여에 의해 모든 치료 시간에 따라 4주차 GCSI-24H 전체 점수에서 통계적으로 유의한 차이, 감소, 및/또는 향상을 제공하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 5 mg 이하의 벨루세트라그 투여에 의해 식후 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 오심 및 구토 증상에서 유의한 개선을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 5 mg 이하의 벨루세트라그 투여에 의해 모든 치료 시간에 따라 식후 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 오심 및 구토 증상에서 유의한 개선을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 치료 1 내지 3주 및 5 내지 12주 이상에 걸쳐서 치료 기간 평균 복합 GRS 점수에서 기저선으로부터 증상의 감소를 제공한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 치료 1 내지 12주에 걸쳐서 증상의 치료 기간 평균 복합 GRS 개별 성분 점수에서 일일 기저선으로부터 증상의 감소를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 대상의 비율은 특히 당뇨병성 또는 특발성 환자에서 치료 1 내지 3주 및 5 내지 12주에 걸쳐 각 주 (1-12) 점수에서 GRS 개별 성분에서 기저선으로부터 적어도 1-포인트 향상을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 4주차 GRS 전체 점수에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 감소, 또는 향상을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 당뇨병 및 특발성 환자에서 4, 8, 12주차에 또는 치료 시간에 따라 GRS 전체 점수에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 감소, 또는 향상을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 약 0.5 mg 내지 약 15 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 또는 약 5 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그의 투여에 의해 4주차 GRS 전체 점수에서 통계적으로 유의한 차이, 또는 감소, 또는 향상을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-HT4 수용체 복합체를 통한 직접 기전을 갖는 화합물의 투여에 의해 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 내지 약 5 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그의 투여에 의해, 식후 포만감/조기 만복감, 팽만감, 및 상복부 통증을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증 및 상복부 쓰림을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 0.4 포인트보다 큰 통계적으로 유의한 LS 평균차를 플라시보와 비교하여 수득하였다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5 mg/일, 또는 약 5 mg/일의 벨루세트라그에 의해 빠른 내성 효과 없이 4주차 GRS 전체 점수에서 위마비와 관련된 증상에서 유의한 개선을 제공함으로써 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 약 5 mg의 벨루세트라그 일일 투여량에서, 기저선 GRS (요인 1: 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림)의 증상 감소는 모든 치료 시간 동안 0.2보다 크다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 특발성 환자에서 위마비 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 약 5 mg의 벨루세트라그 일일 투여량에서, 기저선 GRS (요인 1)의 증상 감소는 모든 치료 시간 동안 0.5보다 크다.
부가의 구체예에서, 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그 투여시에 증상 감소는 중증 증상으로부터 중등도 /경증 증상, 또는 중등도 내지 경증/증상 없음으로, 전체 증상 부담 (total symptom burden) 수준에서 기저선으로부터 0.1 내지 1.5 포인트보다 크다.
일 구체예에서, 본 발명은 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 일일 투여량에서 벨루세트라그의 투여에 의해 위 기능을 정상화시키는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명은 오심 및 구토를 예방, 감소, 개선, 경감, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 통계적으로 유의한 LS 평균차는 플라시보와 비교하여 0.2 포인트보다 크다.
본 발명은 또한 위마비의 핵심 증상의 서브세트를 치료하고 이의 나머지 증상을 악화시키지 않는, 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일 또는 그 이상의 양으로, 벨루세트라그의 치료량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 위마비와 관련된 증상을 예방, 경감, 개선, 감소, 이에 대한 이완 제공, 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 양상은 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 각 서브그룹에서 4 및 12주차에 주간 GCSI-24H Ι에서 기저선으로부터의 변화의 LS 평균차를 나타낸다. 비구조화된 공분산 구조를 사용하여, 종속 변수, 치료, 위마비 유형 (당뇨병성 대 특발성), GE 시험 시간 (과거 대 전향), 기저선 GCSI 전체 점수, 시간 (범주), 시간에 의한 치료의 상호작용 효과, 시간에 의한 기저선 GCSI 전체 점수, 위마비 유형에 의한 치료 및 고정 효과로서 위마비 유형에 의한 시간에 의한 치료, 사이트내 대상의 무작위 효과로서, 주간 GCSI-24H 전체 점수에서 기저선으로부터 변화를 갖는 혼합 모델의 반복된 측정에 기반하여 LS를 산출하였다.
도 2는 4 및 12주차에 성별에 의한 GCSI-24H 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 2a 및 2b).
도 3은 4 및 12주차에 위마비 유형에 의한 GCSI-24H 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 3a 및 3b).
도 4는 4 및 12주차에 연령에 의한 GCSI-24H 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 4a 및 4b).
도 5는 4 및 12주차에 위배출 스크리닝 시험의 유형에 의한 GCSI-24H 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 5a 및 5b).
도 6은 4 및 12주차에 GES 및 GEBT 중증도를 스크리닝하여 GCSI-24H 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 6a 및 6b)
도 7은 4 및 12주차에 기저선 전체 점수에 의한 GCSI-24H, 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 7a 및 7b).
도 8은 4 및 12주차에 당뇨병성 및 특발성 위마비 유형 및 성별에 의한 GCSI-24H 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 8a 및 8b)
도 9는 4 및 12주차에 성별에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 9a 및 9b).
도 10은 4 및 12주차에 위마비 유형에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 10a 및 10b).
도 11은 4 및 12주차에 연령에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 11a 및 11b).
도 12는 4 및 12주차에 과거 및 전향 위배출 스크리닝 시험의 유형에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 12a 및 12b).
도 13은 4 및 12주차에 위배출 스크리닝 시험의 유형에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 13a 및 13b).
도 14는 4 및 12주차에 GES 및 GEBT 중증도를 스크리닝하여 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 14a 및 14b).
도 15는 4 및 12주차에 기저선 전체 점수에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 15a 및 15b).
도 16은 4 및 12주차에 당뇨병성 및 특발성 위마비 유형 및 성별에 의한 GCSI-24H 응답자 오즈비를 나타낸다 (각각 도 16a 및 16b).
도 17은 플라시보, 및 5 mg, 15 mg 및 30 mg의 벨루세트라그에 대해 14주에 걸쳐서 주간 GRS 전체 점수에서 기저선으로부터 최소 제곱 (least square: LS) 평균 변화를 나타낸다. LS 평균값은 비구조화된 공분산 구조를 사용하여, 종속 변수, 치료, 위마비 유형 (당뇨병성 대 특발성), GE 시험 시간 (과거 대 전향), 기저선 GRS 전체 점수, 시간 (범주), 시간에 의한 치료의 상호작용 효과, 시간에 의한 기저선 GRS 전체 점수, 위마비 유형에 의한 치료 및 고정 효과로서 위마비 유형에 의한 시간에 의한 치료, 사이트내 대상의 무작위 효과로서, 주간 GRS 전체 점수에서 기저선으로부터 변화를 갖는 혼합 효과 모델의 반복된 측정에 기반하여 산출하였다. 5 mg 데이터 세트 상의 별표는 < 0.05의 기저선 명목 p-값으로부터의 변화에서 플라시보와 유의한 데이터 포인트를 식별한다.
도 18은 4 및 12주차에 성별에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 18a 및 18b).
도 19는 4 및 12주차에 위마비 유형에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 19a 및 19b).
도 20은 4 및 12주차에 연령에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 20a 및 20b)
도 21은 4 및 12주차에 과거 및 전향 위배출 스크리닝 시험의 유형에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 21a 및 21b)
도 22는 4 및 12주차에 위배출 스크리닝 시험의 유형에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 22a 및 22b).
도 23은 4 및 12주차에 GES 및 GEBT 중증도를 스크리닝하여 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 23a 및 23b).
도 24는 4 및 12주차에 기저선 전체 점수에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 24a 및 24b).
도 25는 4 및 12주차에 당뇨병성 및 특발성 위마비 유형 및 성별에 의한 GRS 전체 점수를 나타낸다 (각각 도 25a 및 25b).
도 26은 개별 증상에 의한 GRS 서브스케일 점수를 나타낸다 (각각 도 26a 및 26b).
도 27은 개별 증상에 의한 GRS 서브스케일 점수를 나타낸다 (도 27a, 27b).
도 28은 개별 증상에 의한 GRS 서브스케일 점수를 나타낸다 (도 28a, 28b).
도 29는 1-14주차에 GRS 오심 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 30은 1-14주차에 GRS 구토 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 31은 1-14주차에 GRS 포만감/조기 만복감 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 32는 1-14주차에 GRS 팽만감 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 33은 1-14주차에 GRS 상복부 통증 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 34는 1-14주차에 GRS 위장관 (GI) 쓰림 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 35는 1-14주차에 GRS 장 운동 점수에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 개체군, 플라시보 및 벨루세트라그 5 mg).
도 36은 주간 요약 점수 1에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 분석 세트).
도 37은 주간 요약 점수 2에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 분석 세트).
도 38은 주간 요약 점수 1에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (당뇨병성 위마비 개체군).
도 39는 주간 요약 점수 2에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (당뇨병성 위마비 개체군).
도 40은 주간 요약 점수 1에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (특발성 위마비 개체군).
도 41은 주간 요약 점수 2에서 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (특발성 위마비 개체군).
도 42는 12주차에 요약 점수 1에서 플라시보 및 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 분석 세트, VEL 5 mg 및 플라시보).
도 43은 12주차에 요약 점수 2에서 플라시보 및 기저선으로부터 LS 평균 변화를 나타낸다 (ITT 분석 세트, VEL 5 mg 및 플라시보).
도 44는 요약 점수 1에서 포지티브 주간 반응에 대한 LS 비율을 나타낸다 (ITT 분석 세트).
도 45는 요약 점수 2에서 포지티브 주간 반응에 대한 LS 비율을 나타낸다 (ITT 분석 세트).
벨루세트라그는 화학식 I의 화합물이고, 하기 화학식 II에 도시된 결정성 히드로클로라이드 염을 형성한다:
Figure pct00002
벨루세트라그 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 위마비, 만성 특발성 변비뿐만 아니라 다른 적응증, 예컨대 미국 특허 제7,375,114호, 제7,728,004호 및 제8,404,711호에서 밝혀진 적응증 치료에 유용한 매우 선택적인 5-히드록시트립타민 서브타입 4 (5-HT4)이다.
본 발명은 부분적으로 일일 약 0.5 mg 내지 30 mg, 0.5 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 5　mg, 또는 약 5 mg의 용량에서 벨루세트라그의 히드로클로라이드 염으로 인간 환자에서 위마비와 관련된 증상 치료에 관한 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 위마비는 기계적 폐쇄 (mechanical obstruction)가 없을 때 지연된 위배출을 특징으로 하는 위의 다중-증상 장애이다 (Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622). 기능적 지연과 증상 사이의 정확한 상관관계는 일관되게 입증되지는 않았지만, 근본적인 위 지연 증상을 일으키는 기전인 것으로 사료된다 (Ardila-Hani, et al., Dig. Dis . Sci ., 2013, 58(2), 478-487).
위마비 증상을 평가하기 위해서, 임상 2b상 (DIGEST I) 연구를 수행하였다. 본 연구에 총 233명의 위마비 환자가 등록하였고, 대략 50%는 당뇨병성 위마비이고, 50%는 특발성 위마비이다.
벨루세트라그 효능 평가에서, 증상의 선택 및 평가 및 그의 감소를 위해 특발성 환자의 등록을 허용하였다.
본원에 기재된 방법을 위한 약학적으로 유효한 양 또는 치료적으로 유효한 양이 또한 인간 환자에서 위마비를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 일일 투여량은 벨루세트라그의 약 0.5 mg 내지 약 15 mg일 수 있고, 0.5 mg, 1 mg, 1.2 mg, 1.4 mg, 1.6 mg, 1.8 mg, 2.0 mg, 2.2 mg, 2.4 mg, 2.6 mg, 2.8 mg, 3.0 mg, 3.2 mg, 3.4 mg, 3.6 mg, 3.8 mg, 4.0 mg, 4.2 mg, 4.4 mg, 4.6 mg, 4.8 mg, 5.0 mg, 5.2 mg, 5.4 mg, 5.6 mg, 5.8 mg, 6.0 mg, 6.2 mg, 6.4 mg, 6.6 mg, 6.8 mg, 7.0 mg, 7.2 mg, 7.4 mg, 7.6 mg, 7.8 mg, 8.0 mg, 8.2 mg, 8.4 mg, 8.6 mg, 8.8　mg, 9.0 mg, 9.2 mg, 9.4 mg, 9.6 mg, 9.8 mg, 10.0 mg, 10.2 mg, 10.4 mg, 10.6 mg, 10.8 mg, 11.0　mg, 11.2 mg, 11.4 mg, 11.6 mg, 11.8 mg, 12.0 mg, 12.2 mg, 12.4 mg, 12.6 mg, 12.8 mg, 13.0 mg, 13.2 mg 13.4 mg, 13.6 mg, 13.8 mg, 14.0 mg, 14.2 mg, 14.4 mg, 14.6 mg 또는 14.8 mg을 포함한다. 대안으로서, 상기 일일 투여량은 벨루세트라그의 약 1 mg 내지 약 15 mg일 수 있고, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0　mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 9.0 mg, 9.5 mg, 10.0 mg, 10.5 mg, 11.0 mg, 11.5 mg, 12.0 mg, 12.5 mg, 13.0 mg, 13.5 mg, 14.0 mg 또는 14.5 mg을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 벨루세트라그, 선택적으로 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태는 5 mg의 일일 용량으로 투여된다. 벨루세트라그의 약학적으로 허용가능한 염이 사용되는 경우, 상기에 열거된 벨루세트라그의 양은 염의 중량에 대해 조정된다.
일 구체예에서, 상기 벨루세트라그의 약학적으로 허용가능한 염은 벨루세트라그의 히드로클로라이드 염이다. 본 발명의 결정성 히드로클로라이드 염은 전형적으로 화학식 I 화합물의 몰 당량 (molar equivalent)에 대해 약 0.8 내지 약 1.2의 몰 당량의 염산을 함유하며, 화학식 I 화합물의 몰 당량에 대해 약 0.9 내지 약 1.1의 몰 당량의 염산을 포함한다.
그의 염 형태 이외에, 벨루세트라그는 결정형 및/또는 수화형일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 벨루세트라그는 미국 특허 제7,728,004호 및 본원의 실시예에 기재된 바와 같은 결정형이다.
위마비는 다양한 만성 질환 예컨대 당뇨병, 신경계 장애 (파킨슨병, 근육긴장 디스트로피 (Myotonic dystrophy), 편두통 및 자율 기능이상), 콜라겐 혈관 질환 (공피증 또는 엘러스-단로스 증후군 (Ehlers-Danlos Syndrome)), 및 만성 피로 증후군에 대해 이차적으로 발생할 수 있다. 위마비는 또한 수술 (Nissen 위저부주름술 (Nissen fundoplication), 휘플 (Whipple), 이식) 또는 바이러스 감염 후에 발생할 수 있다. 보다 일반적으로, 위마비의 원인이 알려져 있지 않거나 또는 특발성이다. 당뇨병성 및 특발성 위마비는 대부분의 환자를 포함한다 (Soykan, I., et al., Dig Dis Sci ., 1998, 43(11), 2398-2404; Karamanolis, et al., Gut, 2007, 56(1), 29-36). 또한, 특발성 위마비와 기능성 소화불량 사이에는 상당한 겹침이 존재하며, 기능성 소화불량에 대해 Rome II 기준을 충족한 환자의 37%가 지연된 위배출을 갖는다 (Tack, J., et al., Gastroenterology, 2004, 127(4), 1239-1255).
본 발명의 일 구체예에서, 치료 방법은 당뇨병성 또는 특발성 위마비와 관련된 증상에 중점을 두었다. 또 다른 구체예에서, 당뇨병성 위마비 환자에서 벨루세트라그의 투여로 고혈당증 및/또는 글루코스의 증가가 거의 또는 전혀 초래되지 않았다.
위마비 증상은 전형적으로 일시적 악화 (episodic exacerbation)와 함께 만성적이며, 개인 (이환률 및 사망률) 및 사회 (healthcare utilization) 모두에게 매우 부담이 될 수 있다 (Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Parkman, H.P., et al., Clin . Gastroenterol . Hepatol ., 2011, 9(12), 1056-1064; Jung, et al., Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233). 위마비 등록부에 등록된 대상자 분석에서, 상기 대상자의 89%는 만성적 증상을 가졌고, 이 중 상기 대상자의 75%는 경시적인 증상 악화 또는 주기적 악화가 있었다. 상기 대상자의 11% 만이 이들의 증상을 메토클로프라미드와 같은 단기 치료 옵션이 유익할 수 있는 주기적 특성인 것으로 평가되었다 (Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol . Hepatol ., 2011, 9(12), 1056-1064).
기본 위마비 증상은 오심, 구토, 팽만감, 식후 포만감, 조기 만복감 및 상복부 통증을 포함한다 (Soykan, I., et al., Dig Dis Sci ., 1998, 43(11), 2398-2404). 환자는 각 증상에 대해 다양한 중증도로 증상들의 임의의 조합을 경험할 수 있다. 오심은 위마비 환자에서 어느 정도까지는 거의 보편적인 증상이므로, 위마비 평가의 가장 일반적 이유이다 (Parkman, H.P., et al., Clin . Gastroenterol . Hepatol ., 2011, 9(12), 1056-1064). 환자의 최대 90%가 오심 및 상복부 통증을 보고하였다 (Soykan, I., et al., Dig Dis Sci ., 1998, 43(11), 2398-2404; Cherian, D., et al., Clin . Gastroenterol . Hepatol ., 2010, 8(8), 676-681); 이들 환자는 또한 빈번하게 매일 구토, 조기 만복감, 식후 포만감 및 팽만감을 보고하였다 (Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol . Hepatol ., 2011, 8(8), 438-453). 구체적으로, 통증 및 팽만감은 삶의 질 (QOL)의 관점에서 가장 제한적인 증상으로 간주되고, 직업 유지 능력에 영향을 주며; 이들의 강도는 종종 다른 증상의 중증도와 관련이 있다 (Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol . Hepatol ., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gastroenerol ., 2011, 106(8), 1492-1502).
위마비의 발병률 및 유병률은 잘 개시되어 있지 않지만; 그러나, 미국 (U.S.)에서 증상을 나타내는 개인의 수는 4백만을 넘는 것으로 추정된다 (Stein, B., et al., J. Clin . Gastroenterol ., 2015, 49(7)). 이러한 병태는 주로 청소년기 여성에서 성인까지 영향을 주었다. 지역사회-기반 연구 (1996 - 2006)에서 신티그래피에 의해 확인된, 전형적인 증상과 지연된 위배출로 나타내는 발병률은 남성의 경우 2.4/100,000이고, 여성의 경우 9.8/100,000이다 (Jung, et al., Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233).
신티그래피에 의한 위배출 지연의 중증도 및 증상과의 상관관계에 어려움이 있지만, 위마비 컨소시엄 (Gastroparesis Consortium)은 조기 만복감 및 식후 포만감이 환자에서 일반적 증상이라고 보고하였다. 이들 증상의 중증도 증가는 수분 로드 시험 (water load test) 중에 부피 감소 및 고형 식사의 위 체류시간 증가와 관련이 있다. 또한, 이들 증상은 오심/구토, 조기 만복감/식후 포만감, 팽만감, 및 상복부 통증 및 위식도 역류 질환 (GERD) 서브 점수 (sub scores)를 포함하는 다른 위마비 증상과 관련이 있다. 또한 조기 만복감 및 식후 포만감 중증도의 증가는 상부 위장관 증상 중증도 지수 (PAGI)-QOL 및 짧은 형태 (SF)-36 신체 건강 조사에서 환자 평가로부터 위마비 중증도 증가, 체질량 지수 (BMI) 감소, 및 삶의 질 (QOL) 감소와 관련이 있다 (Parkman, H.P., et al., Neurogastroenterol . Motil ., 2017, 29(4).
전체 QOL 및 직업 안정성에 미치는 위마비의 영향은 중요하지 않다. 복부 통증, 팽만감 및 오심은 위마비의 가장 제한적인 증상으로 간주된다. 중요하게, 이들 강도는 현저하게 건강-관련 QOL을 손상시킬 수 있는 다른 증상의 중증도와 종종 관련이 있다 (Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenterol . Hepatol ., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gastroenerol ., 2011, 106(8), 1492-1502; Jaffe, J. K., et al., J. Clin Gastroenterol ., 2011, 45(4), 317-321). 상기 증상은 QOL에 상당한 영향을 줄뿐만 아니라 임상 결과는 심각할 수 있다. 예를 들어, 환자가 장기간 오심 및 구토를 일으키면, 적절한 영양, 수분 공급 및 치료적 접근을 제공하는 것이 임상의에게는 실질적인 어려움이다 (Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin . North Am., 2015, 44(1), 83-95). 또한, 당뇨병성 위마비 환자는 경구 투여된 저혈당 및 위장운동촉진 약물의 흡수 변경 및 예측할 수 없는 위배출로 인해 혈중 글루코스 조절에 대한 어려움이 증가될 수 있다 (Alam, U., et al., Diabetes Ther ., 2010, 1(1), 32-43; O'Donovan, D., et al., Curr . Treat. Options Gastroenterol ., 2003, 6(4), 299-309). 중증 증상은 오심 및 구토로부터 기인할 수 있는 합병증 예컨대 영양실조, 탈수, 대사 장애, 식도염 및 말로리-웨이스 열상 (Mallory-Weiss tears)을 일으킬 수 있다 (O'Donovan, D., et al., Curr . Treat. Options Gastroenterol ., 2003, 6(4), 299-309; Parrish, C. R., Gastroenterol . Clin . North Am., 2015, 44(1), 83-95; Parkman, H. P., and Schwartz, S. S., Arch. Intern. Med ., 1987, 147(8), 1477-1480; Younes, Z., and Johnson, D. A., J. Clin . Gastroenterol ., 1999, 29(4), 306-317). 위마비의 건강 결과에 대한 많은 다른 예로 입원 및 이환률을 포함한다.
DIGEST I의 완료 및 분석 전에, 초기 임상 2a상 연구에서 보여지는 객관적인 위배출과 일치하는, 5 mg에서 15 mg에서 30 mg의 벨루세트라그로 진행하여 증상 점수에서 용량-의존적 향상이 데이터에 의해 뒷받침되었다. 그러므로, 본 발명의 중요한 목적은 4주 투약 후에 위마비 기본 증상 지수 (Gastroparesis Cardinal Symptom Index: GCSI), 4 및 12주차에 위마비 등급 점수 (Gastroparesis Rating Score: GRS)에 의해 측정된 환자-보고 증상 점수, 상부 위장관 증상 중증도 지수 (PAGI-SYM)의 환자 평가 및 향상된 위배출 시간의 객관적 측정에 의해 개시된 바와 같이 용량-의존적 증상 완화의 증거를 제공하는데 있다. 임상 환경에서 측정되는 증상은 오심, 팽만감, 식후 포만감, 조기 만복감, 구토, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 쓰림을 동반하거나 또는 동반하지 않는 위역류, 및 장 운동을 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 벨루세트라그의 1일 1회 투여에 대해 환자 보고 결과는 14주 동안 플라시보, 5 mg 벨루세트라그, 15 mg 벨루세트라그, 및 30 mg 벨루세트라그에 대해 모니터하고, 주간 GRS 전체 점수의 기저선으로부터의 변화는 14주에 걸쳐서 평가하여, 마지막 2주는 환자가 치료 종료 (off therapy)한 경우의 점수를 반영하였다.
놀랍게도, 당뇨병성 또는 특발성 성인 환자에서 위마비 치료에 벨루세트라그를 사용하는 경우, 환자가 보고한 증상 완화는 운동성 증가와 상관관계가 없었다.
위마비 환자에 대한 관리 목표는 영양 상태 교정, 증상 감소, 위배출 개선 및 당뇨병에서 혈당 조절을 포함한다 (Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108(1), 18-37). 식단 변경 및 다른 비-약리학적 옵션에 반응하지 않는 위마비를 앓고 있는 환자에 대한 안전성과 효과적인 약리학적 요법에 제한이 있다. 따라서, 현재 접근방식과 치료법으로 인해, 관리 목표는 충족되지 않는 경우가 많으며, 위마비 환자를 치료하기 위해 유리한 위험-편익 프로파일 (risk-benefit profile)을 갖는 약물 개발이 시급히 요구된다 (FDA Draft Guidance, July 2015).
본 발명은 위마비 환자에서 증상에 대한 벨루세트라그의 효능 평가를 제공한다. 이들 증상은 상이한 수준의 위배출에서 평가된 오심, 팽만감, 식후 포만감, 조기 만복감, 구토, 복부 통증, 상복부 쓰림, 쓰림을 동반하거나 또는 동반하지 않는 위역류, 및 장 운동을 포함한다. 환자 보고 결과는 하기에 논의된 바와 같이 CGSI-24 H 및 GRS의 심리측정학적 특성 (psychometric properties)에 의해 측정되었다.
사용된 용어 및 규정의 정의
본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 용어는 명백하게 달리 명시하지 않는한 하기 의미로 정의된다.
단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 사용 문맥에서 분명하게 달리 지시하지 않는 한 해당하는 복수 형태를 포함한다.
용어 "약" 또는 "대략"이 투여량의 문맥에서 사용되는 경우 전형적으로 표준 편차의 약 2배 또는 95% 신뢰 구간의 반폭인 오차 한계로 정의된다. 본 개시내용의 다른 영역에서 용어 "대략"은 표준 편차 또는 데이터 값 세트의 변동량 또는 분산량을 나타내는데 사용될 수 있다. 본원에서 수량을 표현하는 모든 수치는 달리 지시하지 않는 한 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "약" 또는 "대략"이 투여량의 문맥에서 사용되는 경우 전형적으로 ±0.5 mg, 바람직하게는 ±0.2 mg이다. 각 수치는 보고된 유효 숫자에 비추어 통상의 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다.
용어 "모든 증상"은 하기를 포함한다: 오심, 팽만감, 식후 포만감, 조기 만복감, 구토, 복부 통증, 상복부 쓰림, 쓰림을 동반하거나 또는 동반하지 않는 위역류, 및 장 운동. 상기 용어 "모든 증상"은 상기 전체 증상들 중 적어도 3개, 바람직하게는 상기 전체 증상들 중 5개, 가장 바람직하게는 상기 전체 증상들 중 9개로 정의된다.
용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것으로 의도되며, 열거된 요소 외에 추가적 요소가 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
위마비 기본 증상 지수 (GCSI)는 각 증상 영역의 중증도를 평가하는 최대 9개의 질문을 사용하여, 3가지 증상을 측정하는 환자 보고 결과이다: (1) 단일 증상으로서 오심/구토, (2) 한가지 증상으로서 식후 포만감/조기 만복감; 및 (3) 팽만감.
위마비 등급 점수는 증상의 중증도, 증상의 일일 빈도, 증상의 일일 기준에서 기간, 및 증상이 24-시간의 기간에 걸쳐서 계속되는지 여부를 평가하는 최대 27개의 질문을 사용하여, 9가지 증상을 측정하는 환자 보고 결과이다: (1)　오심, (2) 팽만감, (3) 식후 포만감, (4) 조기 만복감, (5) 구토, (6) 복부 통증, (7) 상복부 쓰림, (8) 쓰림을 동반하거나 또는 동반하지 않는 위역류, 및 (9) 장 운동.
용어 "인간 환자"는 소아, 청소년 및 성인 환자를 포함한다.
상부 위장관 증상 중증도 지수의 환자 평가 (PAGI-SYM)는 하기 증상을 포함하는 20가지 증상 중증도 항목으로 위마비, 기능성 소화불량 및 위-식도 역류 질환을 평가하는 2-주 소환 환자 보고 결과로서 정의된다: (1) 오심, (2) 구토, (3) 식후 포만감, (4) 조기 만복감, (5) 팽만감, (6) 상복부 통증, (7) 하복부 통증, (8) 가슴쓰림 (heartburn), 및 (9)　역류.
위배출 및 위배출 지연은 사용된 평가에 기반하여 하기 기준을 사용하여 정의된다: 반 위배출 시간 (GE t1/2), 시험 식사 후에 위 내용물의 반이 배출되는 예상 시간, 4-시간 옥타노산 호흡 시험 (4-hour octanoic breathe test)에 대한 초과 180분, 위배출 신티그래피에 대해 시험 식사 4시간 후에 위 내에 고형 식사 체류가 10% 이상인 퍼센트, 스피룰리나 호흡 시험 (spirulina breath test)에 대해 45분에 12.9, 90분에 26.9, 12분에 34.4, 150분에 39.5, 180분에 43 및 240분에 35의 역치 이하로 시험 식사의 소비 후에 분당 13CO2 배설 속도.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 발명에서 사용되는 경우 생물학적이지는 않지만 허용될 수 있는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 조성물로 혼입되고 환자에게 투여되어 허용가능하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 또는 상기 조성물의 다른 성분과 허용가능하지 않은 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 물질은 전형적으로 요구되는 독성학적 및 제조 시험 기준을 충족하고, 미국 식품 의약국 (U.S. Food and Drug administration)에 의해 적절한 비활성 성분으로서 확인된 물질을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는데 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염 (예를 들어, 고려된 투여량 용법에 대해 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 또한, 화합물이 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 모이어티 및 카르복실산 또는 테트라졸과 같은 산성 모이어티를 함유하는 경우, 양성 이온 (zwitterions)이 형성될 수 있고 본 발명에서 사용되는 용어 "염" 안에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래된 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철 (ferric), 제1철 (ferrous), 리튬, 마그네슘, 3가 망간 (manganic), 2가 망간 (manganous), 칼륨, 나트륨 및 아연 염, 및 유사물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 고리형 아민, 자연-발생 아민 및 유사물을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 및 유사물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기산으로부터 유래된 염은 붕산, 탄산, 히드로할로겐산 (hydrohalic acid) (히드로브롬산, 히드로클로르산, 히드로플루오르산 또는 히드로요오드산), 질산, 인산, 설팜산 및 황산의 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기산으로부터 유래된 염은 지방산 히드록실 산 (예를 들어, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토비온산, 말산 및 타르타르산), 지방족 모노카르복실산 (예를 들어, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산), 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 겐티스산 (gentisic), 힙푸르산 (hippuric) 및 트리페닐아세트산), 방향족 히드록실 산 (예를 들어, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 및 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 아스코르브산, 디카르복실산 (예를 들어, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 숙신산), 글루코론산, 만델산, 무신산, 니코틴산, 오로트산, 파모산, 판토텐산, 설폰산 (예를 들어, 벤젠설폰산, 캄포설폰산, 에디실산, 에탄설폰산, 이세티온산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2,6-디설폰산 및 p-톨루렌설폰산), 크시나포산 (xinafoic acid), 및 유사물의 염을 포함한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 위마비와 관련된 증상을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공을 포함한다.
용어 "단위 제형"은 환자에게 투여하기에 적합한 물리적 개별 단위를 지칭하며, 즉 각 단위는 원하는 치료 효과를 발휘하도록 산출된 활성제의 미리 결정된 양을 단독으로 또는 하나 이상의 추가적 단위와 조합하여 함유한다.
약학적 조성물 및 제제
본 발명은 또한 위마비 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 결정성 히드로클로라이드 염은 전형적으로 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여된다. 이러한 약학적 조성물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구, 직장, 질내, 비강내, 흡입, 국소 (경피 포함) 및 비경구 투여 방식을 포함하는 임의의 허용가능한 투여 경로로 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 일 조성물 양상에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 치료적으로 유효한 양의 화학식 I 화합물의 결정성 히드로클로라이드 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 선택적으로, 이러한 약학적 조성물은 원한다면 다른 치료제 및/또는 제제화제 (formulating agent)를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 결정성 염을 함유한다. 전형적으로, 이러한 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 95 중량%의 활성제를 함유할 것이며; 약 1 내지 약 70 중량%, 예컨대 약 5 내지 약 60 중량%의 활성제를 포함한다.
임의의 기존의 담체 또는 부형제가 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 특정 담체 또는 부형제, 또는 담체 또는 부형제의 조합의 선택은 특정 환자 또는 의학적 병태 또는 질환 상태의 유형을 치료하는데 사용되는 투여 방식에 의존할 것이다. 이와 관련하여, 특정 투여 방식에 대한 적절한 약학적 조성물의 제조는 의약 분야의 기술 범위 내에 있다. 따라서, 이러한 조성물에 대한 성분은 예를 들어 P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178 주소를 둔 Sigma로부터 상업적으로 입수가능하다. 추가적인 예시로서, 기존의 제제화 기법은 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (2000); and H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 대표적인 예로는 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 예컨대 미세결정 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아 (malt); (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; (15) 알긴산; (16) 발열원 제거수 (pyrogen-free water); (17) 등장성 식염수 (isotonic saline); (18) 링거액 (Ringer's solution); (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약학적 조성물에 사용되는 다른 비-독성 적합성 물질.
본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 하나 이상의 선택적 성분과 철저하고 친밀하게 혼합 또는 블렌딩에 의해 제조된다. 필요하거나 또는 원한다면, 그 다음에 결과의 균일하게 블렌딩된 혼합물을 통상의 절차 및 장비를 사용하여 정제, 캡슐, 환제 및 유사물로 성형 또는 로딩될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게 단위 제형으로 패키지된다. 예를 들어, 이러한 단위 제형은 캡슐, 정제, 환제 및 유사물일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 로젠지, 카세제 (cachets), 사세 (sachets), 스틱-팩 (stick-packs), 당의정 (dragees), 분말 (powders), 과립의 형태; 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼; 또는 엘릭시르 (elixir) 또는 시럽; 및 유사물일 수 있고; 각각은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다.
고체 제형 (즉, 캡슐, 정제, 환제 및 유사물)의 경구 투여를 의도하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트를 포함할 것이다. 선택적으로 또는 대안으로서, 이러한 고체 제형은 또한 하기를 포함할 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 미세결정 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산 (silicic acid); (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제 (humectants), 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트, 및/또는 소듐 카르보네이트; (5) 용액 지연제 (solution retarding agents), 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제 (wetting agents), 예컨대 세틸 알콜 및/또는 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡착제, 예컨대 카올린 및/또는 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및/또는 그의 혼합물; (10) 착색제; 및 (11) 완충제.
이형제, 습윤제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 본 발명의 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 하기를 포함한다: (1) 수-용해성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소듐 비설페이트, 소듐 메타비설페이트 소듐 설파이트 및 유사물; (2) 오일-용해성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 유사물; 및 (3) 금속-킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 유사물. 정제, 캡슐, 환제 및 유사물에 대한 코팅제는 장용 코팅을 위해 사용되는 것, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 (CMEC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 유사물을 포함한다.
원한다면, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 예를 들어 다양한 비율의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스; 또는 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구 (microspheres)를 사용하여 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로 불투명화제 (opacifying agent)를 함유할 수 있고, 이들이 위장관의 소정의 부분에서만 또는 이 부분에 선호적으로, 선택적으로 지연된 방식으로 방출되도록 제제화될 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예로는 폴리머 물질 및 왁스를 포함한다. 상기 활성 성분은 또한 적합하다면 하나 이상의 상기 기재된 부형제와 미세-캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여에 적절한 액체 제형은 예시로서 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 액체 제형은 전형적으로 활성 성분 및 비활성 희석제, 가령 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함한다. 현탁액은 활성 성분 이외에, 현탁화제, 가령 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
대안으로서, 본 발명의 약학적 조성물은 흡입 투여를 위해 제제화된다. 흡입 투여에 적절한 약학적 조성물은 전형적으로 에어로졸 또는 분말의 형태일 것이다. 이러한 조성물은 일반적으로 잘-알려져 있는 전달 장치, 예컨대 정량식 흡입기 (metered-dose inhaler), 건조 분말 흡입기 (dry powder inhaler), 네뷸라이저 (nebulizer) 또는 유사한 전달 장치를 사용하여 투여된다.
가압 용기를 사용하여 흡입 투여하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 전형적으로 활성 성분 및 적절한 분사제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 포함할 것이다.
또한, 상기 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 분말 흡입기에 사용하기에 적절한 분말을 포함하는 캡슐 또는 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)의 형태일 수 있다. 적절한 분말 베이스는 예로서 락토스 또는 전분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 알려져 있는 경피 전달 시스템 및 부형제를 사용하여 경피로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 침투 증진제, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 아자시클로알칸-2-온 및 유사물과 혼합되고, 패치 또는 유사한 전달 시스템으로 혼입될 수 있다. 겔화제, 유화제 및 완충제를 포함하는 추가의 부형제를 원한다면 이러한 경피 조성물 중에 사용할 수 있다.
하기 제제는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다:
제제예 A
경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 50 mg
락토스 (분무 건조) 200 mg
마그네슘 스테아레이트 10 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 그 다음에 경질 젤라틴 캡슐로 로딩하였다 (캡슐당 조성물 260 mg).
제제예 B
경구 투여를 위한 경질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 20 mg
전분 89 mg
미세결정 셀룰로스 89 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 그 다음에 No. 45 메시 U.S. 체 (No. 45 mesh U.S. sieve)를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐로 로딩하였다 (캡슐당 조성물 200 mg).
제제예 C
경구 투여를 위한 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 10 mg
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 50 mg
전분 분말 250 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 그 다음에 젤라틴 캡슐로 로딩하였다 (캡슐당 조성물 310 mg).
제제예 D
경구 투여를 위한 정제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 5 mg
전분 50 mg
미세결정 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 (수 중 10 wt. %) 4 mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
탈크 1 mg
대표적인 절차: 상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 No. 45 메시 U.S. 체를 통과시키고, 철저하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과의 분말과 혼합하고, 그 다음에 상기 혼합물을 No. 14 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 제조된 과립을 50-60EC에서 건조하고, No. 18 메시 U.S. 체를 통과시켰다. 그 다음에 상기 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 (사전에 No. 60 메시 U.S. 체를 통과시킴)를 상기 과립에 부가하였다. 혼합 후에, 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 100 mg 중량의 정제를 제공하였다.
제제예 E
경구 투여를 위한 정제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 25 mg
미세결정 셀룰로스 400 mg
흄드 실리콘 디옥시드 10 mg
스테아르산 5 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 그 다음에 압축하여 정제를 형성하였다 (정제당 조성물 440 mg).
제제예 F
경구 투여를 위한 단일-스코어 정제 (Single-scored tablets)를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 15 mg
옥수수 전분 50 mg
크로스카르멜로스 소듐 25 mg
락토스 120 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 압축하여 단일-스코어 정제를 형성하였다 (정제당 조성물 215 mg).
제제예 G
경구 투여를 위한 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 0.1 g
푸마르산 0.5 g
소듐 클로라이드 2.0 g
메틸 파라벤 0.15 g
프로필 파라벤 0.05 g
과립당 25.5 g
소르비톨 (70% 용액) 12.85 g
Veegum k (Vanderbilt Co.) 1.0 g
풍미제 0.035 mL
착색제 0.5 mg
증류수 충분량 최대 100 mL
대표적인 절차: 상기 성분들을 혼합하여 현탁액 10 mL에 대해 활성 성분 10 mg을 함유하는 현탁액을 형성하였다.
제제예 H
흡입 투여를 위한 건조 분말을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 1.0 mg
락토스 25 mg
대표적인 절차: 상기 활성 성분을 미분화하고, 그 다음에 락토스와 블렌딩하였다. 그 다음에 상기 블렌딩된 혼합물을 젤라틴 흡입 카트리지로 로딩하였다. 상기 카트리지의 내용물을 분말 흡입기를 사용하여 투여하였다.
제제예 I
정량식 흡입기에서 흡입 투여를 위한 건조 분말을 하기와 같이 제조하였다:
대표적인 절차: 5 wt.%의 본 발명의 염 및 0.1 wt.% 레시틴을 함유하는 현탁액을, 200 mL의 탈염수 중에 용해된 0.2 g의 레시틴으로부터 형성된 용액 중에 평균 크기 10 μm 미만의 미분화된 입자로서 10 g의 활성 화합물을 분산시켜서 제조하였다. 상기 현탁액을 분무 건조하고, 결과의 물질을 평균 직경 1.5 μm 미만의 입자로 미분화하였다. 상기 입자를 1,1,1,2-테트라플루오로에탄으로 가압시킨 카트리지로 로딩하였다.
제제예 J
주사용 제제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 0.2 g
소듐 아세테이트 버퍼 용액 (0.4 M) 40 mL
HCl (0.5 N) 또는 NaOH (0.5 N) 충분량 최대 pH 4
물 (증류, 멸균) 충분량 최대 20 mL
대표적인 절차: 상기 성분들을 블렌딩하고, 0.5 N HCl 또는 0.5 N NaOH를 사용하여 pH를 4±0.5로 조정하였다.
제제예 K
경구 투여를 위한 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 4.05 mg
미세결정 셀룰로스 (Avicel PH 103) 259.2 mg
마그네슘 스테아레이트 0.75 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 그 다음에 젤라틴 캡슐 (Size #1, White, Opaque)로 로딩하였다 (캡슐당 조성물 264 mg).
제제예 L
경구 투여를 위한 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
성분 양
벨루세트라그 염 8.2 mg
미세결정 셀룰로스 (Avicel PH 103) 139.05 mg
마그네슘 스테아레이트 0.75 mg
대표적인 절차: 상기 성분들을 철저히 블렌딩하고, 그 다음에 젤라틴 캡슐 (Size #1, White, Opaque)로 로딩하였다 (캡슐당 조성물 148 mg).
투여 경로
본 발명은 또한 이에 한정되는 것은 아니지만, 경구, 비경구, 버칼, 설하, 직장, 복강내 또는 기관내 투여 경로를 포함하는, 벨루세트라그의 인간 환자에게로의 허용가능한 투여 경로에 관한 것이다. 예를 들어, 비경구 투여는 주입, 주사, 또는 이식에 의한 것일 수 있다. 비경구는 또한 피하, 근육내, 정맥내, 경피를 통하거나 또는 이식 경로에 의한 피부경유 투여를 포함할 수 있다. 벨루세트라그가 비경구로 투여되는 경우, 이는 액체, 고체 또는 겔의 형태일 수 있다. 유사하게, 벨루세트라그가 경구로 투여되는 경우, 이는 액제, 캡슐, 정제, 츄어블정 또는 가용성 필름의 형태일 수 있다.
하기 실시예는 본원에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시를 목적으로 한다.
실시예 및 실험
1.0 임상 연구 물질
1.1 결정성 벨루세트라그 히드로클로라이드 염의 제조
벨루세트라그의 제조는 미국 특허 제7,375,114 B2호에서 찾을 수 있고, 벨루세트라그 히드로클로라이드 염은 미국 특허 제7,728,004 B2호에서 찾을 수 있다. 1 L 플라스크에, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄설포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 (34.7 g, 0.069 mol)를 무수 에탄올 (210　mL) 중에 현탁하였다. 농축된 HCl (1.1 eq)을 실온에서 교반하면서 부가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 역류로 교반하고, 실온으로 냉각하고, 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 습식 케이크를 냉 무수 에탄올로 세척하였다 (3　x　50　mL). 고형물을 진공하에 30 ℃에서 48시간 동안 건조하여 표제의 화합물을 제공하였다 (34.5 g, 93.7 % 수율, Karl Fischer 방법에 의한 수분 함량 0.13 %).
1.2 결정성 벨루세트라그 히드로클로라이드 염 수화물의 제조
벨루세트라그 히드로클로라이드 염의 수화물 제조는 또한 미국 특허 제7,728,004 B2호에서 찾을 수 있다. 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄설포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.28 mmol)를 주사용 멸균수 (2　mL) 중에 용해시켰다. 몇 시간에 걸쳐서, 상기 용액은 흐린 현탁액이 되었다. 상기 현탁액을 교반하고 주위 온도에서 밤새 침강시켜서 백색 침전물을 생성하였다. 고형물을 여과로 수집하고, 주위 조건 (대략 40-50 % 상대 습도)에서 2분 동안 건조시켜서 표제의 화합물을 제공하였다 (130 mg, 91 % 수율).
1.3 임상 연구를 위한 제제의 제조
임상 환경에서 시험된 약학적 조성물은 약물 물질 (벨루세트라그 HCl), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 이루어진 고체 블렌드이다. 각각 벨루세트라그를 5 mg, 15 mg 또는 30 mg으로 갖는 3개의 블렌드된 제제를 Novast Lab에서 제조하였다. 상기 블렌드된 제제의 조성은 하기 표 1에 기재되어 있다:
강도에 대한 벨루세트라그 블렌드된 캡슐 배치 포뮬라
성분 중량 (mg)/캡슐
강도 (FBE) 5　mg 15　mg 30　mg
벨루세트라그 HCl 약물 물질b 5.35 16.06 32.12
히드록시프로필 메틸셀룰로스 6.25 6.25 6.25
미세결정 셀룰로스 100 100 100
락토스 일수화물a 137.15 126.44 110.38
마그네슘 스테아레이트 1.25 1.25 1.25
전체 250 250 250
a　　부형제 수준은 상이한 투여량 강도를 수용하도록 조정된다.
b　　벨루세트라그 HCl 염 중량은 유리 염기에 대해 보정된다.
2.0 임상 연구
2.1 임상 2a상 연구 및 실험 결과
임상 2a상 연구는 당뇨병성 (n　= 18) 또는 특발성 (n = 16) 위마비 환자에서 위배출에 대한 벨루세트라그의 효과를 평가하는, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 플라시보-대조된, 불완전 3-기 고정 순서 교차 2상 연구로서 수행하였다 (4-시간에 걸쳐서 [13C]-옥타노에이트 호흡 시험에 의해 평가됨). 벨루세트라그 (5 mg [n = 26], 15 mg [n = 25], 또는 30 mg　[n　= 25])를 3회의 1-주 치료 기간으로 1일 1회 투여하고, 각 치료 기간 사이에 1-주 워시아웃 (washout) 기간을 갖는다. 무작위 배정된 대상자들은 연구 시작 전 적어도 3개월 동안 위마비 증상의 문서화를 필요로 한다. 상기 연구를 위한 주요 포함 기준은 스크리닝 시에 위배출 지연의 문서화이다. 옥타노에이트 호흡 시험의 경우 위배출 반감기 (GE　t1/ 2)로 정의된 지연은 > 180분이다 (건강한 대상자에 대해 95% 신뢰 구간의 상한). 위배출 반감기는 위 내용물의 반이 배출되어진 것으로 고려되는 경우, 위배출 곡선을 통한 예상 시간으로서 정의된다.
특발성 및 당뇨병성 위마비 대상자 모두를 포함하는 치료 의도 (intent-to-treat: ITT) 개체군에서, GE t1/2에서 7일 차에 기저선으로부터 적어도 임상적으로 20% 감소된 대상자의 비율은 플라시보와 비교하여 모든 벨루세트라그 치료 그룹에서 수치적으로 더 높았으며, 벨루세트라그 30 mg으로 치료된 환자에서 통계적 유의성 (P = 0.002)을 달성하였다 (대상자의 52% 대 대상자의 5%; 각각 벨루세트라그 30 mg 및 플라시보). 벨루세트라그 5 mg 및 15 mg은 GE t1/2에서 20% 감소한 대상자의 비율은 기저선으로부터 각각 26% 및 20%로 수치적으로 증가하였지만, 통계적으로 유의한 증가는 없었다.
GE　t1/2에서 최소 제곱 (LS) 평균 절대 감소는 분 및 기저선의 퍼센트　(%)로 플라시보에 대해 13분 (2%), 및 벨루세트라그 5-, 15- 및 30-mg에 대해 각각 35분 (11%), 34분 (8%) 및 52분 (21%)으로 보고되었고, 이는 벨루세트라그 치료 그룹에 대한 위배출에서 임상 관련 변화를 나타내며, 30　mg 용량이 통계적으로 유의하다.
대부분의 유해 사례 (adverse event: AE)는 중증도에 있어서 경증이었다. 가장 빈번한 치료-유발 AE (treatment-emergent AE: TEAE)는 설사, 오심, 복부 통증, 변비, 위창자내공기참 (flatulence) 및 두통이었다. 대부분의 TEAE는 벨루세트라그 5- 및 15-mg 투여 후에 보고되었고, 벨루세트라그 5 mg이 투여된 한 명의 대상자는 경증 설사, 소화불량 및 오심으로 인해 연구를 철회하였다. 대부분의 AE가 벨루세트라그 5- 및 15-mg으로 치료 중에 보고되었지만, 치료 순서 마지막에 벨루세트라그 30 mg의 투여와 관련된 탈민감화 (desensitization)로 인한 것일 수 있다.
당뇨병성 및 특발성 위마비 서브그룹 모두에서 모든 용량의 벨루세트라그는 GE t1/2에서 기저선으로부터의 감소를 초래하였다. 특발성 위마비 서브그룹과 비교하여 당뇨병성 위마비 서브그룹에서 기저선으로부터 보다 큰 감소가 관찰되었다 (당뇨병성 위마비 서브그룹에 대해 벨루세트라그 5-, 15- 및 30-mg에 대해 각각 39분, 47분, 72분 및 특발성 위마비 서브그룹에 대해 벨루세트라그 5-, 15- 및 30-mg에 대해 각각 26분, 15분 및 26분).
2a상 임상 연구는 벨루세트라그가 당뇨병성 또는 특발성 위마비를 가진 대상자에서 위배출을 가속화하고, 이들 개체군에서 잘 허용되는 것으로 입증되었다. 30 mg 용량의 벨루세트라그를 투여한 환자는 최대량의 위배출과 최소량의 AE를 가졌다.
2.2 DIGEST I 연구 및 실험 결과
DIGEST I은 당뇨병성 또는 특발성 위마비 (GP)를 가진 대상자에서 대략 12주 동안 1일 1회 벨루세트라그의 3가지 용량 수준 (5 mg, 15 mg 및 30 mg)이 투여되는 경우 플라시보와 비교하여 이를 평가하기 위한, 글로벌 2b상, 12-주, 다기관, 무작위, 이중-맹검, 플라시보-대조, 병렬 4-그룹 연구이다. 각 완료한 대상자의 경우 연구 참여의 전체 기간은 하기를 포함하여 대략 19주이다:
- 스크리닝 기간: 1주 기저선 기간을 포함하여 최대 5 주;
- 치료 기간: 12주; 및
- 추적 기간: 2주.
대상자는 스크리닝 동안 상기 연구에 대한 그의 적격성을 결정하기 위한 평가를 수행하였다. 상기 평가는 상부 위장관 증상 (PAGI-SYM) 설문지 (위마비 기본 증상 지수 [GCSI, 본 연구에서 GCSI-2W로 지정함]를 포함하는 2-주 리콜 기기 (Gastroparesis: Clinical Evaluation of drugs for treatment Guidance for Industry - July 2015) 및 스크리닝 치료 만족도 설문지의 환자 평가, 안전성 실험실 시험, 및 심전도 (ECG)를 포함하는 여러 PRO 측정의 완료를 포함하였다. 상기 대상자는 1년의 스크리닝 내에 수행된 비교가능한 적격한 위배출 시험를 갖지 않는 한 스크리닝 기간 동안 대상자는 위배출 시험 (4-시간 테크네튬-표지된 황 콜로이드 [99mTc] 위배출 신티그래피 [GES] 또는 4-시간 13C-스피룰리나 위배출 호흡 시험 [GEBT]을 하였다. 본 연구는 적격한 과거 시험에 의존하는 대신에 스크리닝 기간 동안 수행된 위배출 시험에 의해 등록된 대상자의 적어도 50%가 등록 자격을 갖도록 디자인되었다.
본 연구의 기저선 기간으로 진입할 자격을 갖추기 위해서, 대상자는 하기 조건을 갖춰야 한다: a) GCSl-2W에서 식사 후 오심, 팽만감, 과도한 포만감이 있지만, 정상-크기의 식사를 마칠 수 없는 것에 대해 복합 점수 2 및 <5 포인트; b) 스크리닝 시에 GCSl-2W에서 상기 4가지 증상 중 적어도 2가지에 대해 ≥3 포인트의 점수; 및 c) 4-시간 99mTc GES 또는 GEBT에 의해 결정되는 바와 같이 지연된 위배출. 대상자가 스크리닝 시에 GES 또는 GEBT를 실패한 경우, 상기 연구 자격을 갖추기 위해 GEBT를 사용하여 스크리닝 기간 동안 제2 위배출 시험을 수행할 수 있다. 추가적 연구 참여에 자격이 있는 대상자는 기저선을 수립하기 위해 7-일에 걸쳐서 2가지 일일 PRO 측정 (위마비 등급 스케일 [GRS] 및 GCSI의 일일 버젼, 본 연구에서 위마비 기본 증상 지수 - 24-H 리콜 [GCSl-24H]로 지정)을 완료하였다.
1-주차 기저선 기간 후에, 대상자는 참가 자격을 갖추기 위해 1일차에 GCS.l-24H에서 ≥2.5 및 ＜5 포인트의 7-일 평균 점수를 가질 것이 요구된다. 적격 대상자는 1일차에 기저선 QOL 매트릭스를 수립하기 위해 상부 위장관 삶의 질 (PAGl-QOL) 설문지의 환자 평가를 완료하였다. 그 다음에 대상자를 1:1:1:1의 비율로 무작위로 배정하여 벨루세트라그의 3가지 용량 수준 중 하나 또는 플라시보를 투약하였다; 연구 약물을 대략 12주 동안 이중-맹검 방식으로 1일 1회로 투여하였다.
치료 기간 동안, 대상자들에게 매일 아침 거의 동일한 시간에 식사 대략 30분 전에 1일 1회 연구 약물 1개의 캡슐을 복용하고 전자 다이어리에 약물 복용 시간을 기록하도록 지시하였다. 대상자들은 또한 전자 다이어리를 사용하여 일일 기준으로 GCSl-24H 및 GRS를 완료하였다. 명시된 시간에, 대상자들은 또한 QOL 매트릭스를 평가하기 위한 PAGl-QOL 설문지 및 치료 만족도 설문지를 완료하였다. 또한, 대상자 및 임상의는 GRS 측정의 심리측정학적 평가를 위한 앵커 기구 (anchor instruments)로서 제공하기 위해 전체 치료 효과 (OTE) 및 전체 위마비 중증도 (OGS) 기구를 완료하였다. 연구 절차 계획에 상세하게 기재된 바와 같이 안전성 및 효능 평가를 위해 대상자들을 연구 센터로 보냈다.
상기 연구의 1차 목적은 위마비 증상 및 위배출에서 벨루세트라그의 효과를 평가하기 위한 것이다. 상기 환자의 대략 절반 정도는 당뇨병성 위마비 환자이고, 나머지 반 정도는 특발성 위마비 환자이다.
일일 독점 환자 보고 결과 (PRO) 툴을 사용하여 현재 FDA PRO 지침에 따라 개발된 위마비 등급 스케일 (GRS)로 GP 증상을 평가하였다. 상기 GRS는 하기 기본 증상 영역을 포함한다: (1) 오심, (2) 구토, (3) 식후 포만감/조기 만복감, (4) 팽만감, (5) 상복부 통증, (6) 위역류/쓰림, 및 (7) 장 운동. GRS 증상 영역은 또한 요인 1 (포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증 및 상복부 쓰림) 및 요인 2 (오심 및 구토)로 분류되거나 또는 그룹화될 수 있다.
표준 안전성 및 내약성 모니터링도 평가되었다. 구체적으로, 특발성 및 당뇨병성 위마비 환자에서 하기를 평가하기 위해 벨루세트라그를 연구하였다: (1) 당뇨병성 또는 특발성 위마비를 가진 환자에서 증상에 대해 12-주 치료 기간에 걸쳐서 1일 1회 투여되는, 플라시보와 비교한 경구 벨루세트라그 (5 mg, 15 mg 및 30 mg)의 효과; (2) 위배출에 대해, 플라시보와 비교한 경구 벨루세트라그 (5 mg, 15 mg 및 30 mg)의 효과; 및 (3) 치료 12주에 걸쳐서, 플라시보와 비교한 경구 벨루세트라그 (5 mg, 15 mg 및 30 mg)의 안전성.
모든 유해 사례 (AE)를 조사자에 의해 평가하고, 발병 및 해결 일자, 중증도, 연구 약물과의 관계, 결과 및 연구 약물로 취한 조치를 포함하여 eCRF에 기록하였다.
임상 중증도를 다음과 같이 기록하고 부여하였다:
- 경증: 증후 또는 증상에 대한 인식은 있지만, 쉽게 견딜 수 있음;
- 중등도: 일상 활동에 방해가 될 만큼 불편함; 및
- 중증: 일을 하거나 또는 일상 활동을 수행할 수 없는 무능력 상태.
모든 대상자에게 기존의 의학적 병태 치료를 위해 규칙적으로 처방된 약물을 계속 복용하도록 하였다: 양성자 펌프 저해제 (proton pump inhibitors), 세로토닌 (5-HT3) 길항제, 다른 항구토제, 벤조디아제핀 유도체, 프로풀시브 (propulsive), 안티프로풀시브 (antipropulsive), 디페눌메탄 유도체, H2-수용체 길항제.
2.3 연구 개체군
전체 233명의 환자를 무작위로 배정하여 하기 표 2에 보고된 바와 같이 음식 유무와 관계 없이 아침에 12주 동안 1일 1회 (QD) 투여된 벨루세트라그의 3가지 용량 중 한가지 (5　mg, 15 mg 또는 30 mg) 또는 플라시보를 투여하였다.
연구 개체군
플라시보
(N= 59)		 VEL 5 mg
(N = 59)		 VEL 15 mg
(N = 57)		 VEL 30 mg
(N = 58)		 전체
(N = 233)
무작위 배정된 대상자, n (%) 59 (100.00) 59 (100.0) 57 (100.0) 58 (100.0) 233 (100.0)
무작위 배정되고 연구 약물로 치료된 대상자, n (%) 59 (100.0) 59 (100.0) 56 (98.2) 58 (100.0) 232 (99.6)
무작위 배정되었지만 치료되지 않은 대상자, n (%) 0 0 1(1.8) 0 1(0.4)
연구 치료 기간을 완료한 대상자, n (%) 50 (84.7) 49 (83.1) 44 (77.2) 51 (87.9) 194 (83.3)
연구 치료 기간을 완료하지 않은 대상자, n (%) 9 (15.3) 10 (16.9) 12 (21.1) 7 (12.1) 38 (16.3)
유해 사례 5 (8.5) 2 (3.4) 6 (10.5) 4 (6.9) 17 (7.3)
추적 조치 없음 0 1 (1.7) 0 0 1 (0.4)
내과의 결정 1 (1.7) 0 1 (1.8) 1 (1.7) 3 (1.3)
대상자 철회 3 (5.1) 7 (11.9) 5 (8.8) 1 (1.7) 16 (6.9)
기타 0 0 0 1 (1.7) 1 (0.4)
주요 인구학적 및 임상 특성
　 플라시보
(N=59)		 VEL 5 mg
(N=59)		 VEL 15 mg
(N=53)		 VEL 30 mg
(N=57)		 전체
(N=228)
연령, 평균 (SD) 　 47.0 (13.91) 　 51.8 (13.29) 　 50.2 (14.28) 　 52.2 (12.01) 　 50.3 (13.46)
성별 (여성), n (%) 　 43 (72.9) 　 46 (78.0) 　 42 (79.2) 　 48 (84.2) 179 (78.5)
인종 (백인), n (%) 　 53 (89.8) 　 52 (88.1) 　 44 (83.0) 　 52 (91.2) 201 (88.2)
BMI, 평균 (SD) 　 28.9 (6.80) 　 29.9 (6.27) 　 30.3 (5.52) 　 28.9 (5.26) 　 29.5 (6.00)
위마비 유형 (당뇨병성), n (%) 　 32 (54.2) 　 30 (50.8) 　 29 (54.7) 　 26 (45.6) 117 (51.3)
GES 4시간 체류, 평균 (SD) 32.8 (20.68) 28.5 (17.93) 38.7 (21.27) 29.7 (14.59) 32.5 (19.17)
HbA1c 수준 (당뇨병성), 평균 (SD) 　　 7.7 (1.47) 　　 6.9 (1.25) 　　 7.4 (1.57) 　　 6.9 (1.30) 　　 7.3 (1.43)
기저선 주간 GCSI 24H, 평균 (SD) 　　 3.0 (0.40) 　　 3.1 (0.54) 　　 3.1 (0.48) 　　 3.3 (0.59) 　　 3.1 (0.51)
기저선 주간 요인 1, 평균 (SD) 　　 2.7 (0.53) 　　 2.8 (0.52) 　　 2.7 (0.50) 　　 2.9 (0.54) 　　 2.7 (0.52)
기저선 주간 요인 2, 평균 (SD) 　　 1.6 (0.54) 　　 1.6 (0.69) 　　 1.6 (0.70) 　　 1.7 (0.66) 　　 1.6 (0.65)
최고 기저선 증상 점수는 평균 점수가 3.6-3.7 포인트 범위인 식후 포만감/조기 만복감 및 팽만감에 대한 것이다. 오심 및/또는 구토 서브스케일(들)은 평균이 1.7 내지 2.1 포인트인 중증도에서 최저이다. GCSI-24H는 원 GCSI-2주차 리콜 PRO가 통증 질문을 포함하지 않기 때문에 통증 서브스케일을 갖지 않는다. 기저선 상복부 통증 서브 점수는 평균 (SD) 점수가 3.3 (0.96) 포인트인 GRS PRO로부터 유래되었다.
GCSI-24 및 GRS PRO에 대한 기저선 증상 점수 (ITT 개체군)
그룹 기저선 점수 GCSI GRS
ITT
(n=228)		 전체 점수1, 평균 (SD) 3.1 (0.51)　 2.7 (0.52) / 1.6 (0.65)
오심/구토2, 평균 (SD) 1.9 (0.97) 2.5 (0.83) / 0.7 (0.72)
포만감/조기 만복감, 평균 (SD) 3.7 (0.59) 3.2 (0.55)
팽만감, 평균 (SD) 3.7 (0.81) 2.9 (0.72)
상복부 통증 - 2.7 (0.77)
쓰림 - 2.2 (0.92)
당뇨병성
(n=117)		 전체 점수, 평균 (SD) 3.1 (0.51) 2.7 (0.51) / 1.7 (0.67)
오심/구토2, 평균 (SD) 2.1 (0.96) 2.5 (0.80) / 0.9 (0.78)
포만감/조기 만복감, 평균 (SD) 3.6 (0.57) 3.1 (0.55)
팽만감, 평균 (SD) 3.7 (0.73) 2.8 (0.67)
상복부 통증 - 2.6 (0.76)
쓰림 - 2.3 (0.87)
특발성
(n=111)		 전체 점수, 평균 (SD) 3.1 (0.51) 2.8 (0.54) / 1.5 (0.61)
오심/구토2, 평균 (SD) 1.8 (0.96) 2.5 (0.86) / 0.6 (0.61)
포만감/조기 만복감, 평균 (SD) 3.8 (0.59) 3.3 (0.54)
팽만감, 평균 (SD) 3.7 (0.89) 2.9 (0.78)
상복부 통증 - 2.7 (0.79)
쓰림 - 2.2 (0.97)
1 GRS에 대한 전체 점수는 요인 1 점수 / 요인 2 점수임
2.4 GCSI -24 H 전체 점수에 의한 증상의 변화
GCSI PRO를 평가하기 위해 전체 점수를 사용하였으며, 이는 3가지 평균 증상 영역 점수의 평균을 포함한다. LS 평균 GCSI-24 H 전체 점수 및 기저선으로부터의 변화를 하기 표 5에 요약하였다.
주간 GCSI-24H 전체 점수의 기저선 및 플라시보로부터 최소 제곱 평균 변화 요약 (ITT 분석 세트)
플라시보
(N = 59)		 VEL 5 mg
(N = 59)		 VEL 15 mg
(N = 53)		 VEL 30 mg
(N = 57)
4주차 기저선 GCSI-24H 전체 점수로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.1 (0.13) -1.5 (0.13) -1.2 (0.14) -1.0 (0.13)
LS 평균차 (SE) - -0.4 (0.18) -0.1 (0.19) 0.1 (0.19)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.75, -0.03 -0.48, 0.27 -0.29 (0.45)
플라시보에 대한 p-값 - 0.0327 0.5758 0.6743
플라시보에 대한 Hochberg 조정된 p-값 - 0.0980 0.6743 0.6743
8주차 기저선 GCSI-24 전체 점수로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.3 (0.14) -1.6 (0.14) -1.3 (0.15) -1.3 (0.14)
LS 평균차 (SE) - -0.3 (0.20) -0.1 (0.21) -0.0 (0.20)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.71, 0.07 -0.48, 0.34 -0.43, 0.37
플라시보에 대한 p-값 - 0.1067 0.7323 0.8948
12주차 기저선 GCSI-24H 전체 점수로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.4 (0.15) -1.7 (0.15) -1.4 (0.16) -1.5 (0.15)
LS 평균차 (SE) - -0.3 (0.21) -0.0 (0.22) -0.1 (0.22)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.73, 0.10 -0.44, 0.42 -0.49, 0.36
플라시보에 대한 p-값 - 0.1331 0.9676 0.7683
역 용량 반응은, 15 mg 및 30 mg 용량 그룹과 비교하여 5 mg 용량 그룹에서 관찰되는 보다 큰 치료 효과와 함께, 4주차 GCSI-24H 전체 점수에서 관찰되었다. 벨루세트라그 5 mg은 ITT 분석 세트의 경우 4주차 GCSI-24H 전체 점수에서 플라시보와 비교하여 -0.4 포인트 (95%Cl: -0.75, -0.03, -0.03; p=0.0327)의 명목적으로 통계적으로 유의한 차이 (감소는 개선을 나타냄)를 보였다. 다중도 조정 후에, GCSI-24H에 대해 4주 후에 통계적 유의성은 관찰되지 않았다. 플라시보를 포함한 모든 그룹에서 증상 개선 경향은 4주차로부터 계속되어, 6주차로부터 시작하여 8주부터 치료 종료 12주차까지 안정화되었다. 전체 치료 12주를 통해 5 mg 벨루세트라그 그룹은 2개의 보다 더 높은 용량 및 플라시보 그룹과 비교하여 증상 전체 점수에서 명확한 분리가 관찰되었다 (도 1).
3-요인 모델의 초기 분석은 3가지 영역에 기반한다: 오심/구토 (Q1: 오심, Q2: 구역, Q3: 구토), 식후 포만감/조기 만복감 (Q4: 위 포만감, Q5: 정상 크기 식사를 마칠 수 없음, Q6: 과도한 포만감, Q7: 식욕 상실), 및 팽만감 (Q8: 팽만감 및 Q9 위가 더 커지는 느낌).
각 개별 영역을 평가하였다. 치료 12주에 걸쳐서 빠른 내성 또는 효과 감소의 증거는 관찰되지 않았다. 도 2-8은 GCSI-24H 전체 점수에 의해 위마비와 관련된 증상을 감소 및 경감시키는데 플라시보 투여에 대한 벨루세트라그 투여 효능을 나타내는 결과를 보여주었다. 각 서브그룹에서 LS 평균차는 비구조화된 공분산 구조를 사용하여, 종속 변수, 치료, 위마비 유형 (당뇨병성 대 특발성), GE 시험 시간 (과거 대 전향), 기저선 GCSI 24H 전체 점수, 시간, 서브그룹 변수, 시간에 의한 치료의 상호작용 효과, 시간에 의한 기저선 GCSI 24H 전체 점수, 서브그룹 변수에 의한 치료, 서브그룹 변수에 의한 시간 및 고정 효과로서 서브그룹 변수에 의한 시간에 의한 치료, 사이트내 대상의 무작위 효과로서, 주간 GCSI-24H 전체 점수에서 기저선으로부터의 변화를 갖는 혼합 효과 모델의 반복된 측정에 기반하여 산출된다. GCSI 기저선 서브그룹 분석에 대해, 기저선 24H 전체 점수는 GCSI 기저선 범주 변수로 대체된다.
도 9-16은 GCSI-24H 응답자 오즈비 (odds ratio)에 의해 위마비와 관련된 증상을 감소 및 경감시키는데 플라시보에 대한 벨루세트라그 투여 결과를 나타내었다. 이들 결과는 벨루세트라그 투여 효능을 나타내었다. 응답자는 기저선으로부터 적어도 1 포인트 감소를 의도하였다. 각 서브그룹에서 오즈비는 자동회귀 공분산 구조를 사용하여, 종속 변수, 치료, 위마비 유형 (당뇨병성 대 특발성), GE 시험 시간 (과거 대 전향), 기저선 GCSI 24H 전체 점수, 시간, 서브그룹 변수, 시간에 의한 치료의 상호작용 효과, 시간에 의한 기저선 GCSI 24H 전체 점수, 서브그룹 변수에 의한 치료, 서브그룹 변수에 의한 시간 및 고정 효과로서 서브그룹 변수에 의한 시간에 의한 치료, 사이트내 대상의 무작위 효과로서, 주간 GCSI-24H 전체 점수에서 응답자 (Y/N)와 이항 분포를 사용하는 혼합 효과 모델의 논리 반복된 측정에 기반하여 산출된다. GCSI 기저선 서브그룹 분석에 대해, 기저선 24H 전체 점수는 GCSI 기저선 범주 변수로 대체된다. 명목 p-값은 다중도 조정 없이 보고되었다.
2.4a 플라시보와 비교하여 특발성 및 당뇨병 환자에서 상이한 일일 투여량에서 벨루세트라그의 효능
하기 표 6 및 7은 특발성 서브그룹 및 당뇨병성 서브그룹에서 4, 8 및 14주차 GCSI-24 전체 점수에서 기저선 및 플라시보로부터 최소 제곱 평균 변화를 보고하였다.
특발성 환자에서 주간 GCSI-24H 전체 점수에서 기저선 및 플라시보로부터 최소 제곱 평균 변화의 요약
플라시보
(N=28)		 VEL 5 mg
(N=29)		 VEL 15 mg
(N=24)		 VEL 30 mg
(N=31)
4주차
LS 평균 (SE) -0.9 (0.19) -1.5 (0.18) -1.2 (0.20) -1.0 (0.18)
LS 평균차 (SE) - -0.6 (0.26) -0.3 (0.28) -0.1 (0.26)
LS 평균차에 대한 95% CI - -1.08 -0.05 -0.82 0.27 -0.59 0.45
플라시보에 대한 P-값 - 0.0319 0.3254 0.7910
8주차
LS 평균 (SE) -1.0 (0.21) -1.6 (0.20) -1.5 (0.22) -1.3 0.20)
LS 평균차 (SE) - -0.6 (0.28) -0.4 (0.30) -0.2 (0.29)
LS 평균차에 대한 95% CI - -1.11 0.01 -1.00 0.19 -0.78 0.35
플라시보에 대한 P-값 - 0.0546 0.1784 0.4556
12주차
LS 평균 (SE) -1.1 (0.22) -1.7 (0.21) -1.5 (0.24) -1.3 (0.21)
LS 평균차 (SE) - -0.6 (0.30) -0.4 (0.32) -0.2 (0.30)
LS 평균차에 대한 95% CI - -1.19 0.00 -1.02 0.25 -0.79 0.41
플라시보에 대한 P-값 - 0.0503 0.2292 0.5266
14주차
LS 평균 (SE) -1.0 (0.21) -1.4 (0.21) -1.2 (0.23) -1.0 (0.20)
LS 평균차 (SE) - -0.4 (0.30) -0.1 (0.31) 0.0 (0.29)
LS 평균차에 대한 95% CI - -1.01 0.15 -0.76 0.47 -0.59 0.57
플라시보에 대한 P-값 - 0.1488 0.6381 0.9833
당뇨병 환자에서 주간 GCSI-24H 전체 점수에서 기저선 및 플라시보로부터 최소 제곱 평균 변화의 요약
플라시보
(N=31)		 VEL 5 mg
(N=30)		 VEL 15 mg
(N=29)		 VEL 30 mg
(N=26)
4주차
LS 평균 (SE) -1.3 (0.18) -1.5 (0.18) -1.2 (0.18) -1.0 (0.19)
LS 평균차 (SE) - -0.2 (0.25) 0.1 (0.25) 0.2 (0.26)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.71 0.28 -0.44 0.56 -0.29 0.74
플라시보에 대한 P-값 - 0.3926 0.8013 0.3851
8주차
LS 평균 (SE) -1.5 (0.20) -1.6 (0.19) -1.2 (0.20) -1.3 (0.21)
LS 평균차 (SE) - -0.1 (0.27) 0.3 (0.28) 0.2 (0.28)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.63 0.45 -0.29 0.82 -0.40 0.72
플라시보에 대한 P-값 - 0.7429 0.3412 0.5741
12주차
LS 평균 (SE) -1.7 (0.21) -1.7 (0.21) -1.3 (0.22) -1.6 (0.22)
LS 평균차 (SE) - -0.0 (0.29) 0.4 (0.30) 0.1 (0.30)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.62 0.54 -0.22 0.96 -0.53 0.66
플라시보에 대한 P-값 - 0.8940 0.2202 0.8309
14주차
LS 평균 (SE) -1.6 (0.20) -1.7 (0.20) -1.1 (0.22) -1.7 (0.22)
LS 평균차 (SE) - -0.2 (0.29) 0.4 (0.30) -0.1 (0.30)
LS 평균차에 대한 95% CI - -0.75 0.38 -0.14 1.02 -0.69 0.48
플라시보에 대한 P-값 - 0.5219 0.1369 0.7236
2.5 GCSl -24H의 심리측정학적 평가
GCSl-24H의 분석을 평가할 수 있는 232명의 대상자 중에, 2명의 대상자는 데이터가 누락되어 분석으로부터 제외되었다. 그러므로, 총 230명의 대상자가 본 분석에 포함되었다.
3-요인 모델의 초기 분석은 3가지 영역에 기반한다: 오심/구토 (01: 오심, 02: 구역, 03: 구토), 식후 포만감/조기 만복감 (04: 위 포만감, 05: 정상 크기 식사를 마칠 수 없음, 06: 과도한 포만감, 07: 식욕 상실), 및 팽만감 (08: 팽만감 및 09: 위가 더 커지는 느낌). 상기 3-요인 모델은 적합 통계가 좋지 않았으며, RMSEA (root mean square error of approximation) = 0.150, CFl (comparative fit index)/NNFI (nonnormed fit index) = 0.844/0.767, 및 SRMR (standardized root mean square residual) = 0.098을 포함한다. 그러나, 이러한 적합 통계는 05와 06 및 05와 07의 잔차 상관관계를 추가하여 상당히 개선되었다 (RMSEA = 0.071; CFl/NNFI = 0.968/0.948; SRMR 0.069) (표 8).
3-요인 모델의 GCSl-24H 분석
RMSEA 90% Cl
GCSI: 3-요인 0.844 0.767 0.098 0.150 0.127-0.174
GCSI: 3-요인: Q5 식사를 마칠 수 없음과 Q6 과도한 포만감의 잔차 상관관계; Q5 0.968 0.948 0.069 0.071 0.043-0.099
약어: CFI, 비교 적합 지수; Cl, 신뢰 구간; GCSI-24H, 위마비 기본 증상 지수 - 24-H 리콜; NNFI, 비표준 적합 지수; RMSEA (room mean square error of approximation); SRMR (standardized root mean square residual).
3가지 요인의 전체 점수의 유효성을 3가지 방법을 사용하여 평가하였다: 이중요인 모델 (bifactor model), 고차 모델 (higher order model), 및 매니페스트 변수 (manifest variables)로서 영역 점수 및 단일 독립 잠재 변수 (single independent latent variable)로서 잠재 전체 점수를 사용함.
상기 이중요인 모델은 모델 파라미터 추정치의 표준 오차를 계산할 수 없다는 오류로 인해 계산할 수 없다.
상기 고차 모델은 또한 200,000회 반복으로도 수렴되지 않아 계산할 수 없다.
마지막으로, 각 개별 영역 자체를 평가하였다. 수득된 이들 최종 영역 모델은 모두 잘 맞는다.
하기 표 9는 각 영역-레벨 모델에 대한 적합 통계 요약을 제공한다. 오심/구토에 대한 적합 통계는 하기와 같다: RMSEA = <0.001 및 CFl/NNFI = 1.000. 상기 영역에서 Q2 구역 및 Q3 구토에 대한 상관관계는 0.920이다. 상기 모델의 거의-완벽한 적합 및 상기 2가지 항목 사이의 높은 상관관계로 인해, 식후 포만감/조기 만복감을 추가하여 오심/구토 영역에 대한 다른 모델을 평가하고, 이는 적절한 적합성을 보여주었다. 식후 포만감/조기 만복감은 잔차 상관관계를 포함하면 적합하다. 영역 당 2가지 항목만으로 추정되는 확인 요인 분석 (CFA) 모델은 번거롭기 때문에, 추가 항목의 추가 강도를 얻기 위해 단일 모델에서 팽만감 및 식후 포만감/조기 만복감을 평가하였다.
각 영역에 대한 GCSl-24H CFA 적합 통계
모델 CFI NNFI SRMR RMSEA RMSEA
90% Cl
오심/구토 1.000 1.000 <0.001 <0.001 <0.001-<0.001
식후 포만감/조기 만복감과 오심/구토: Q4 위 포만감과 Q6 과도한 포만감의 잔차 상관관계 0.977 0.959 0.060 0.068 0.029-0.106
식후 포만감/조기 만복감: Q4 위 포만감과 Q6 과도한 포만감의 잔차 상관관계 1.000 1.015 0.003 <0.001 0.000-0.126
식후 포만감/조기 만복감 및 팽만감:
Q5 식사를 마칠 수 없음과 Q7 식욕 상실; Q4 위 포만감과 Q6 과도한 포만감의 잔차 상관관계		 0.984 0.959 0.044 0.087 0.038-0.139
약어: CFA, 확인 요인 분석; CFI, 비교 적합 지수; Cl, 신뢰 구간; GCSI-24H, 위마비 기본 증상 지수 24-H 리콜; NNFI, 비표준 적합 지수; RMSE (room mean square error of approximation); SRMR (standardized root mean square residual).
2.6 GRS -24 H 전체 점수에 의한 증상의 변화
1차 엔드포인트 평가 시점은 4주차이고, 민감도 분석은 8 및 12주차에 수행하였다. 12주차에 2차 엔드포인트는 치료 효과의 지속성 및/또는 빠른 내성을 평가하기 위해 선택하였다.
모두 3가지 용량의 벨루세트라그로 일일 증상 PRO에서 역 용량 반응 패턴을 관찰하였고, 여기서 5 mg 용량이 2개의 더 큰 용량에 비해 더 크고 일관된 증상 개선을 보였다. 위마비를 정의하는 중심 속성인 위배출에서 관찰되는 용량 반응을 고려할 때 이는 예상치 못한 것이다.
5　mg의 벨루세트라그 용량은 ITT 개체군에 대해 4주차 GRS 전체 점수에서 플라시보와 비교하여 -0.4 포인트 (95%　CI -0.71, -0.07; p　=　0.0159)의 통계적 명목 유의성 차이와 12주차 (치료 종료)에 유사한 치료 효과 및 명목 통계적 유의성을 보였다 (표 10).
벨루세트라그 5 mg에 의한 이들 증상 변화는 환자 수준에서 주목할 만하며, 증상 중증도 수준에서 중증 증상에서 중등도 증상으로, 중등도에서 경증 증상으로 1 내지 1.5 포인트보다 큰 변화를 나타낸다.
주간 GRS 전체 점수에서 기저선 및 플라시보로부터 LS 평균 변화의 요약 (ITT 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
4주차 기저선 GRS 24H 전체 점수로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.9 (0.12) -1.3 (0.11) -1.1 (0.12) -0.8 (0.12)
LS 평균차 (SE) -0.4 (0.16) -0.2 (0.17) 0.0 (0.17)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.71, -0.07 -0.58, 0.08 -0.28, 0.37
플라시보에 대한 P-값 0.0159 0.1354 0.7981
8주차 기저선 GRS 24H 전체 점수로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.1 (0.13) -1.4 (0.13) -1.2 (0.14) -1.1 (0.13)
LS 평균차 (SE) -0.3 (0.18) -0.1 (0.19) -0.1 (0.19)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.65, 0.06 -0.49, 0.25 -0.44, 0.29
플라시보에 대한 P-값 0.1054 0.5221 0.6927
12주차 기저선 GRS 24H 전체 점수로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.1 (0.13) -1.5 (0.13) -1.3 (0.14) -1.3 (0.13)
LS 평균차 (SE) -0.4 (0.18) -0.2 (0.19) -0.1 (0.19)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.74, -0.01 -0.54, 0.21 -0.49, 0.26
플라시보에 대한 P-값 0.0427 0.3896 0.5344
전체 12주의 투여 기간에 걸쳐서 벨루세트라그 5 mg 용량은 2개의 보다 큰 용량 및 플라시보에 비해 GRS 증상 전체 점수에서 분명한 분리가 관찰되었다 (도 17). 12주 투여 기간에 걸쳐서 빠른 내성 또는 효과 감소의 증거는 관찰되지 않았다. 예상한 바와 같이, 대상자가 치료 종료한 경우 13 및 14주차에 증상 점수 증가가 있었다.
도 18 내지 25는 GRS 전체 점수에 의해 위마비와 관련된 증상을 감소, 개선, 및 경감, 이에 대한 이완 제공, 치료하는데 있어서 플라시보 투여에 대한 벨루세트라그 투여의 효능을 나타내는 결과를 도시하였다. 각 서브그룹에서 LS 평균차는 비구조화된 공분산 구조를 사용하여, 종속 변수, 치료, 위마비 유형 (당뇨병성 대 특발성), GE 시험 시간 (과거 대 전향), 기저선 GRS 전체 점수, 시간, 서브그룹 변수, 시간에 의한 치료의 상호작용 효과, 시간에 의한 기저선 GRS 전체 점수, 서브그룹 변수에 의한 치료, 서브그룹 변수에 의한 시간 및 고정 효과로서 서브그룹 변수에 의한 시간에 의한 치료, 사이트내 대상의 무작위 효과로서, 주간 GRS 전체 점수에서 기저선으로부터 변화를 갖는 혼합 효과 모델의 반복된 측정에 기반하여 산출하였다.
2.7 GRS의 심리측정학적 평가
총 232명의 대상자를 GRS의 심리측정학적 평가에 사용하였다. 초기 심리측정학적 검토를 수행한 후에, GRS의 채점으로부터 4가지 항목을 제거하고, 다른 항목은 하나의 영역에서 다른 영역으로 이동시켰다. 해석 문제로 변비에 대한 영역은 제거되었다. 후속하는 심리측정학적 분석은 나머지 6개의 GRS 영역에 대해 일차원적이고 적절한 적합성을 수립하였다.
GRS 요인 1 (또한 요약 점수 1)은 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증 및 상복부 쓰림 영역을 포함하는 반면에, GRS 요인 2 (또한 요약 점수 2)는 오심 및 구토 영역을 포함한다. 항목 및 기저선 데이터에서 심리측정학적 스케일은 항목의 특별한 가중치를 필요로 하지 않는 것으로 나타났다. 항목 및 기저선 데이터에서 심리측정학적 스케일 수준은 구토 영역에 대한 분산 점수에 대해 예상되는 동등성보다 약간 더 높은 것을 제외하고, 모든 영역 및 요약 점수에 대해 강력한 발견을 나타내었다. 포만감/조기 만복감 영역은 증상의 특징일 수 있는 낮은 검사-재검사 신뢰성을 가졌다.
심리측정학적 평가 후에, GRS는 2개의 요약 점수를 사용하여 요약되었다: 요약 점수 1은 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증 및 상복부 쓰림 영역과 조합하고, 요약 점수 2는 오심 및 구토 영역과 조합하였다. 오심 및 구토가 벨루세트라그 치료로 가장 영향이 적은 증상 영역인 개별 증상 영역에서 언급된 바와 같이 요약 점수 2에 비해 요약 점수 1에서 더 큰 효과가 관찰되었지만, 개선 경향이 이들 2가지 증상에서 주목되었다.
4주차에 요약 점수 1에 대해, 벨루세트라그 5 mg은 ITT 분석 세트에 대해 플라시보와 비교하여 -0.4 포인트 (95% Cl:-0.72, -0.08; p=0.0143)의 통계적으로 유의한 LS 평균차를 보였다; 수치 효과는 12주차 (치료 종료)에서 유지되었다 (-0.4 포인트 95% Cl:- 0.75, 0.01;p=0.0536). (표 11)
요약 점수 2에 대해, 수치 경향은 플라시보와 비교하여, 12주차에 -0.2 포인트 (95% Cl: -0.43, 0.03; p=0.0841)의 LS 평균차를 갖는 것으로 관찰되었다 (표 9).
벨루세트라그 5 mg에 의한 이들 증상 변화는 환자 수준에서 주목되었고, 전체 증상 부담 수준에서 중증 증상에서 중등도/경증 증상, 또는 중등도 내지 경증/증상 없음으로 기저선으로부터 1 내지 1.5 포인트보다 큰 변화를 나타내었다.
요약 점수 1에서 주간 GRS에서 기저선 및 플라시보로부터 LS 평균 변화의 요약 (ITT 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
4주차 기저선 GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.9 (0.12) -1.3 (0.11) -1.1 (0.12) -0.8 (0.12)
LS 평균차 (SE) -0.4 (0.16) -0.2 (0.17) 0.0 (0.17)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.72, -0.08 -0.58, 0.08 -0.28, 0.37
플라시보에 대한 P-값 0.0143 0.0827 0.8599
8주차 기저선 GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.1 (0.13) -1.4 (0.13) -1.2 (0.14) -1.1 (0.13)
LS 평균차 (SE) -0.3 (0.18) -0.1 (0.19) -0.1 (0.18)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.69, 0.03 -0.55, 0.19 -0.46, 0.27
플라시보에 대한 P-값 0.0684 0.4350 0.6191
12주차 기저선 GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.1 (0.14) -1.5 (0.13) -1.3 (0.15) -1.2 (0.14)
LS 평균차 (SE) -0.4 (0.19) -0.2 (0.2) -0.1 (0.2)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.75, -0.01 -0.61, 0.18 -0.47, 0.30
플라시보에 대한 P-값 0.0536 0.2920 0.6637
요약 점수 2에서 주간 GRS에서 기저선 및 플라시보로부터 LS 평균 변화의 요약 (ITT 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5mg (N=59)		 벨루세트라그
15mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
4주차 기저선 GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.7 (0.09) 0.8 (0.08) -0.7 (0.09) -0.6 (0.09)
LS 평균차 (SE) -0.1 (0.12) -0.0 (0.12) 0.1 (0.12)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.38, -0.09 -0.26, 0.23 -0.19, 0.29
플라시보에 대한 P-값 0.0143 0.0827 0.8599
8주차 기저선 GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.8 (0.09) -0.9 (0.09) -0.8 (0.10) -0.8 (0.09)
LS 평균차 (SE) -0.1 (0.13) -0.0 (0.13) -0.0 (0.13)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.69, 0.03 -0.55, 0.19 -0.46, 0.27
플라시보에 대한 P-값 0.3705 0.9095 0.9507
12주차 기저선 GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.8 (0.08) -1.0 (0.08) -0.9 (0.09) -1.0 (0.08)
LS 평균차 (SE) -0.2 (0.12) -0.1 (0.12) -0.2 (0.12)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.43, -0.03 -0.03, 0.18 -0.40, 0.070
플라시보에 대한 P-값 0.0841 0.6118 0.1638
전체 12주의 치료를 통해 벨루세트라그 5 mg 그룹이 보다 큰 용량 및 플라시보에 비해 GRS 요약 점수 1 및 GRS 요약 점수 2에서 명확한 분리가 관찰되었다. 치료 12주에 걸쳐서 빠른 내성 또는 효과 감소의 증거는 관찰되지 않았다. 대상자가 치료 종료한 경우 13 및 14주차에 증상 점수에서 약간의 증가가 있었다.
2.8 개별 증상 영역에서의 변화
개별 증상 영역을 통해 증상을 볼 때, 벨루세트라그 5 mg은 GRS의 모든 증상 영역에서 개선되었다 (도 26-28 참조).
도 26-28은 GRS 서브스케일 점수에 의해 위마비와 관련된 증상을 감소 및 경감시키는데 플라시보 투여에 대한 벨루세트라그 투여의 효능을 입증하는 결과를 나타내었다. LS 평균차는 비구조화된 공분산 구조를 사용하여, 종속 변수, 치료, 위마비 유형 (당뇨병성 대 특발성), GE 시험 시간 (과거 대 전향), 기저선 서브스케일 점수, 시간, 시간에 의한 치료의 상호작용 효과, 기저선으로서 주간 GRS 전체 점수에서 기저선으로부터의 변화를 갖는 혼합 효과 모델의 반복된 측정에 기반하여 산출된다.
도 26-28에 도시된 바와 같이, 오심 및 구토는 최소 기저선을 가졌으므로, 최소 치료 효과를 가지며, 두 증상 영역에서 개선 경향이 존재한다. GRS 전체 점수 변화는 주로 벨루세트라그가 5-HT4 수용체 복합체를 통한 직접적인 기전을 가질 수 있는 3가지 증상 영역인, 식후 포만감/조기 만복감, 팽만감, 및 상복부 통증 영역에서 변화에 의해 유도되었다. 5 mg 용량 그룹에 대한 기저선으로부터의 변화는 1주차 내에 관찰되었고, 일반적으로 모든 증상에 대해 6-8주 안정화를 통해 치료 종료 12주차까지 계속 개선되었다. 한가지 놀라운 결과는 상복부 통증의 큰 감소를 통해 관찰된 바와 같이 내장 과민증 (visceral hypersensitivity)을 감소시키는데 5 mg 용량의 벨루세트라그가 효과가 있다는 것이다.
특발성 및 당뇨병성 서브그룹에 관계없이 증상 개선이 관찰되었다 (도 26-27). 특발성 그룹에서 플라시보에 비해 보다 큰 변화가 관찰되었는데, 이러한 차이는 전적으로 2개의 서브그룹 사이에 플라시보 반응의 차이로 유도된다. 벨루세트라그 5 mg에 대해 기저선으로부터 LS 평균 변화는 당뇨병성에 대해 1.3 포인트 및 특발성에 대해 1.3 포인트이며, 상기 그룹은 1.0 포인트의 당뇨병성 증상 감소 및 0.8 포인트의 특발성 증상 감소로 상이한 플라시보 변화를 가졌다.
기저선 GCSI 점수에 의해 대상자에서 관찰된 치료 효과는 약간 더 높았지만, 그 차이는 작고, 더 높은 기저선 점수에 의한 변화 가능성이 더 높기 때문일 수 있다. 도 23에서 경증, 중등도 및 중증으로서 열거된 위배출 중증도의 렌즈를 통해 GRS 전체 변화를 볼 때, 시료 크기는 작지만 보다 중증인 대상자에서 더 큰 반응이 관찰되었다.
또한, 벨루세트라그 5 mg을 투여한 대상자에 대해 4 및 12주차에 GRS 증상의 비교는 4 및 12주차 모두에서 GRS 서브스케일 점수로 측정된 대상자가 플라시보에 비해 벨루세트라그를 선호한다는 것을 보여주었다.
GRS 요인 1 및 2의 추가 분석으로 플라시보와 비교하여 유리한 점수가 각각 16% 및 20% 증가하는 것을 보여주었다 (표 13 참조).
플라시보에 대한 GRS 요인 1 및 2의 비교
플라시보 벨루세트라그 5 mg 차이
GRS 요인 1 37% 53% 16%
GRS 요인 2 33% 53% 20%
요인 1: 포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증 및 상복부 쓰림
요인 2: 오심 및 구토
2.9 당뇨병성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 1
요약 점수 1은 당뇨병성 위마비의 영향을 받은 환자 그룹에서 평가하였다. 결과를 표 14에 보고하였다.
당뇨병성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 1
플라시보
(N=31)		 벨루세트라그
5 mg (N=30)		 벨루세트라그
15 mg (N=29)		 벨루세트라그
30 mg (N=26)
4주차 기저선 New GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.9 (0.16) -1.2 (0.16) -1.2 (0.16) -0.8 (0.17)
LS 평균차 (SE) -0.3 (0.22) -0.2 (0.23) 0.1 (0.23)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.72, 0.16 -0.66 , 0.23 -0.36, 0.55
플라시보에 대한 p-값 0.2156 0.3506 0.6876
8주차 기저선 New GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.2 (0.18) -1.4 (0.18) -1.2 (0.19) -1.2 (0.19)
LS 평균차 (SE) -0.2 (0.25) 0.0 (0.26) 0.0 (0.26)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.70, 0.28 -0.50, 0.51 -0.50, 0.52
플라시보에 대한 p-값 0.3959 0.9828 0.9803
12주차 기저선 New GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.3 (0.19) -1.5 (0.19) -1.3 (0.20) -1.3 (0.20)
LS 평균차 (SE) -0.2 (0.27) 0.0 (0.27) -0.1 (0.27)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.77, 0.27 -0.53 , 0.54 -0.60, 0.49
플라시보에 대한 p-값 0.3502 0.9868 0.8451
당뇨병성 위마비 서브그룹에 대한 벨루세트라그 5 mg과 플라시보 사이에 명확한 차이가 있다.
2.10 당뇨병성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 2
요약 점수 2는 당뇨병성 위마비의 영향을 받은 환자 그룹에서 평가하였다. 결과를 표 15에 보고하였다.
당뇨병성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 2
플라시보
(N=31)		 벨루세트라그
5 mg (N=30)		 벨루세트라그
15 mg (N=29)		 벨루세트라그
30 mg (N=26)
4주차 기저선 New GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.8 (0.12) -0.8 (0.12) -0.7 (0.12) -0.6 (0.13)
LS 평균차 (SE) -0.0 (0.16) 0.1 (0.17) 0.1 (0.17)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.35 , 0.30 -0.20, 0.46 -0.19, 0.48
플라시보에 대한 p-값 0.8984 0.4267 0.3901
8주차 기저선 New GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.9 (0.13) -0.9 (0.12) -0.6 (0.13) -0.8 (0.13)
LS 평균차 (SE) 0.0 (0.18) 0.3 (0.18) 0.1 (0.18)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.32, 0.37 -0.08, 0.63 -0.26, 0.46
플라시보에 대한 p-값 0.8907 0.1314 0.5879
12주차 기저선 New GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.9 (0.12) -1.0 (0.11) -0.8 (0.12) -1.1 (0.12)
LS 평균차 (SE) -0.1 (0.16) 0.1 (0.17) -0.2 (0.17)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.46, 0.18 -0.19, 0.47 -0.51, 0.15
플라시보에 대한 p-값 0.3959 0.3934 0.2828
5 mg 벨루세트라그 그룹만이 플라시보와 비교할 때 유사한 경향을 보였고; 15 mg 및 30 mg 벨루세트라그 그룹은 플라시보와 비교할 때 악화되는 효과를 보이진 않았다.
2.11 특발성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 1
요약 점수 1은 특발성 위마비의 영향을 받은 환자 그룹에서 평가하였다. 결과를 표 16에 보고하였다.
특발성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 1
플라시보
(N=28)		 벨루세트라그
5 mg (N=29)		 벨루세트라그
15 mg (N=24)		 벨루세트라그
30 mg (N=31)
4주차 기저선 New GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.8 (0.17) -1.3 (0.16) -1.2 (0.18) -0.8 (0.16)
LS 평균차 (SE) -0.5 (0.23) -0.4 (0.25) -0.0 (0.23)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.98, -0.06 -0.86 , 0.12 -0.50 , 0.43
플라시보에 대한 p-값 0.0265 0.1335 0.8819
8주차 기저선 New GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.9 (0.19) -1.4 (0.18) -1.3 (0.20) -1.1 (0.18)
LS 평균차 (SE) -0.4 (0.26) -0.4 (0.28) -0.2 (0.26)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.96, 0.06 -0.91, 0.18 -0.71, 0.33
플라시보에 대한 p-값 0.0863 0.1916 0.4696
12주차 기저선 New GRS PRO 요인 1로부터의 변화
LS 평균 (SE) -1.0 (0.20) -1.5 (0.19) -1.4 (0.22) -1.1 (0.19)
LS 평균차 (SE) -0.5 (0.28) -0.4 (0.29) -0.1 (0.28)
LS 평균차에 대한 95% CI -1.04 , 0.05 -1.00, 0.15 -0.66 , 0.43
플라시보에 대한 p-값 0.0741 0.1462 0.6751
당뇨병성 서브그룹에 대한 ITT 분석과 대조적으로, 5 및 15 mg 벨루세트라그 그룹은 유사한 효능을 보인 반면에, 5 mg 용량만은 ITT 및 당뇨병성 서브그룹에서 플라시보보다 더 큰 효능을 보였다.
2.12 특발성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 2
요약 점수 2는 특발성 위마비의 영향을 받은 환자 그룹에서 평가하였다. 결과를 표 17에 보고하였다.
특발성 위마비 개체군에 대한 요약 점수 2
플라시보
(N=28)		 벨루세트라그
5 mg (N=29)		 벨루세트라그
15 mg (N=24)		 벨루세트라그
30 mg (N=31)
4주차 기저선 New GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.6 (0.12) -0.9 (0.12) -0.8 (0.13) -0.7 (0.12)
LS 평균차 (SE) -0.3 (0.17) -0.2 (0.18) -0.0 (0.17)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.61, 0.07 -0.53, 0.20 -0.38, 0.30
플라시보에 대한 p-값 0.1195 0.3698 0.7987
8주차 기저선 New GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.7 (0.13) -0.9 (0.13) -0.9 (0.14) -0.8 (0.13)
LS 평균차 (SE) -0.3 (0.18) -0.2 (0.19) -0.1 (0.18)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.61, 0.11 -0.62, 0.14 -0.47 , 0.24
플라시보에 대한 p-값 0.1710 0.2079 0.5286
12주차 기저선 New GRS PRO 요인 2로부터의 변화
LS 평균 (SE) -0.7 (0.12) -1.0 (0.12) -1.0 (0.13) -0.9 (0.12)
LS 평균차 (SE) -0.3 (0.17) -0.3 (0.18) -0.2 (0.17)
LS 평균차에 대한 95% CI -0.60 , 0.06 -0.62, 0.08 -0.48 , 0.18
플라시보에 대한 p-값 0.1138 0.1333 0.3671
특발성 위마비 그룹에 대해, 경시적으로 효과 감소는 없었고, 12주의 투여 동안 빠른 내성의 증거도 없었다.
요약 점수 1 및 요약 점수 2의 향상은 서브그룹과 관계 없이 4주차에 관찰되었다. 질환 중증도가 증가함에 따라 보다 큰 효과를 나타내는 경향이 있었다. 보다 낮은 기저선 GCSI 전체 점수 (<3; 없음 내지 경증 증상)를 갖는 대상자와 비교하여 더 높은 기저선 GCSI 전체 점수 (≥3; 증등도 내지 매우 중증인 증상)를 갖는 대상자에서 보다 큰 치료 효과를 관찰하였다. 위배출 중증도 (경증, 중등도 및 중증)에 기반한 요약 점수 변화를 고려할 때, 중증도에서 지연된 대상자에서 더 큰 반응이 관찰되었다. 본 연구에서 남성 대상자의 수가 적었기 때문에 남성과 여성 대상자에서 차이에 대해서는 결론을 내릴 수 없었다. 개별 증상에서, 작은 크기가 제공된다.
개별 증상에서, 작은 크기를 고려할 때, 통계적 유의성 (<0.05)에 대한 명목 한계 유의성 (<0.10)이 요약 점수 1에 있어서 몇몇 서브그룹에서 관찰되었다. 12주차에 유사한 경향이 관찰되었다 (도 26-35).
3.0 응답자 분석에 의한 결과
주간 응답자는 기저선으로부터 증상의 임상적으로 관련된 변화를 경험한 대상자로서 정의하였다. 기저선으로부터의 변경에 대한 응답자 역치 또는 MCIO가 표 18에 요약되어 있다.
요약 점수 및 증상 영역에서 기저선으로부터 변화에 대한 응답자 역치
포지티브 반응
(증상 개선)		 네가티브 반응
(증상 악화)
요약 점수 1 -1.00 1.25
요약 점수 2 -0.75 0.75
포만감/조기 만복감 -1.00 1.25
팽만감 -0.75 1.00
상복부 통증 -1.25 1.25
상복부 쓰림 -1.00 1.25
오심 -1.00 1.25
구토 -0.50 0.50
12-주 치료 기간 동안 증상 변화를 볼 때, 평균적으로 대상자는 치료 개시 대략 6주 후에 최대 안정된 반응을 달성하고 유지하였다.
이러한 관찰을 고려하여, 응답자는 12주 중 적어도 6주 및 치료의 마지막 4주 중 적어도 3주에 대한 주간 응답자인 임의의 대상자이다. 상기 주에서 데이터가 누락된 대상자 (탈락)는 해당 주에 대해 무응답자로서 정의되었다.
3.1 요약 점수 1
벨루세트라그 5 mg을 투여한 대상자의 절반 이상 (54%)이 요약 점수 1에 대한 응답자 정의를 충족하였다. 벨루세트라그 5 mg (LS 비율: 0.53) 및 플라시보 (LS 비율: 0.37) 사이에 응답자 비율의 차이는 16%로, 대상자는 ITT 분석 세트에 대해 증상에서 지속적인 임상 반응을 나타낼 가능성이 1.9배 더 높았다 (표 16). 주간 응답자에 대해, 벨루세트라그 5 mg은 1주차 내지 14주차에서 플라시보에 대해 보다 높은 반응율을 가졌다. 벨루세트라그 5 mg과 플라시보 사이의 차이는 1주 내지 4주 및 9주차에서 통계적으로 유의했다.
용량이 증가하면, 반응율이 감소하기 때문에 전체 응답자와 주간 응답자 요약 모두에서 역 용량-반응 경향이 관찰되었다.
요약 점수 1에 대한 포지티브 응답자의 최소 제곱 비율 (ITT 분석 세트)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
12주 (1-12주) 중 적어도 6주 동안 응답자
응답자, n (%) 22 (0.17) 33 (55.9) 26 (49.1) 27 (47.4)
LS 비율 (SE) 0.37 (0.06) 0.54 (0.07) 0.49 (0.07) 0.44 (0.07)
오즈비 (VEL/플라시보) - 2.0 1.6 1.3
플라시보에 대한 p-값 - 0.0691 0.2126 0.4518
12주 (1-12주) 중 적어도 6주 및 적어도 3주 (9-12주) 동안 응답자
응답자, n (%) 22 (37.3) 32 (54.2) 24 (45.3) 27 (47.4)
LS 비율 (SE) 0.37 (0.06) 0.53 (0.07) 0.45 (0.07) 0.44 (0.07)
오즈비 (VEL/플라시보) - 1.9 1.4 1.3
플라시보에 대한 p-값 - 0.1044 0.4002 0.4680
3.2 요약 점수 2
요약 점수 1과 마찬가지로, 벨루세트라그 5 mg을 투여한 대상자의 절반 이상 (54%)이 요약 점수 2에 대한 응답자 정의를 충족하였다. 벨루세트라그 5 mg (LS 비율: 0.53)과 플라시보 (LS 비율: 0.33) 사이에 응답자 비율의 차이는 20%로, 대상자는 ITT 분석 세트에 대해 증상에서 지속적인 임상 반응을 나타낼 가능성이 2.2배 더 높았다 (표 20). 주간 응답자에 대해, 벨루세트라그 5 mg은 1주 내지 14주 동안 플라시보보다 높은 반응율을 가졌다. 5-mg 벨루세트라그 그룹과 플라시보 그룹 사이의 차이는 2, 3, 7, 10 및 12주차에 통계적으로 유의했다.
요약 점수 2에 대한 포지티브 응답자의 최소 제곱 비율 (ITT 분석 세트)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
12주 (1-12주) 중 적어도 6주 동안 응답자
응답자, n (%) 24 (40.7) 34 (57.6) 27 (50.9) 29 (50.9)
LS 비율 (SE) 0.41 (0.07) 0.57 (0.07) 0.51 (0.07) 0.47 (0.07)
오즈비 (VEL/플라시보) - 1.9 1.5 1.3
플라시보에 대한 p-값 - 0.0940 0.2861 0.5076
12주 (1-12주) 중 적어도 6주 및 적어도 3주 (9-12주) 동안 응답자
응답자, n (%) 20 (33.3) 32 (54.2) 23 (43.4) 28 (49.1)
LS 비율 (SE) 0.33 (0.06) 0.53 (0.07) 0.43 (0.07) 0.45 (0.07)
오즈비 (VEL/플라시보) - 2.2 1.5 1.6
플라시보에 대한 p-값 - 0.0397 0.3235 0.2167
반응율의 개선이 당뇨병성 및 특발성인 주요 서브그룹 모두에서 관찰되었다. 치료 효과의 차이 (벨루세트라그/플라시보에 대한 오즈비 [ORs])는 요약 점수 1에 대해 2개의 서브그룹 사이에서 유사하지만 (1.8-2.0), 요약 점수 2에 대해 당뇨병성 대 특발성 서브그룹에서 더 높았다 (각각 2.3-2.6 대 1.6-1.9).
3.3 위마비 서브그룹
당뇨병성 위마비 서브그룹에서, 응답자의 LS 비율은 요약 점수 1에 대해 5-mg 벨루세트라그 그룹에서 51%로, 플라시보 그룹에서 37%와 비교되었다 (OR: 1.8 [p= 0.2871]).
요약 점수 1에 대한 포지티브 응답자의 최소 제곱 비율 (당뇨병성 위마비 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
평가가능한 N 31 30 29 26
응답자, n (%) 12 (38.7) 16 (53.3) 13 (44.8) 13 (50.0)
LS 비율 (SE) 0.37 (0.09) 0.51 (0.09) 0.44 (0.09) 0.48 (0.10)
오즈비 (VEL/플라시보) - 1.8 1.3 1.6
플라시보에 대한 p-값 - 0.2871 0.6021 0.4079
요약 점수 2에 대해, 응답자의 LS 비율은 플라시보 그룹에서 33%에 대해 5-mg 벨루세트라그 그룹에서 56%이었다 (OR: 2.6 [p = 0.0773]). 치료 효과는 표 22에 요약된 바와 같이 당뇨병성 서브그룹에서 요약 점수 2 응답자에 대해 더 컸다.
요약 점수 2에 대한 포지티브 응답자의 최소 제곱 비율 (당뇨병성 위마비 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
평가가능한 N 31 30 29 26
응답자, n (%) 11 (35.5) 18 (60.0) 10 (34.5) 13 (50.0)
LS 비율 (SE) 0.33 (0.08) 0.56 (0.10) 0.31 (0.09) 0.45 (0.10)
오즈비 (VEL/플라시보) - 2.6 0.9 1.7
플라시보에 대한 p-값 - 0.0773 0.8690 0.3383
3.4 특발성 위마비 서브그룹
특발성 위마비 서브그룹에서, 응답자의 LS 비율은 요약 점수 1에 대해 플라시보에서 대상자의 38%와 비교하여 5-mg 벨루세트라그 그룹에서 54%이었다 (OR: 2.0 [p = 0.2224]).
요약 점수 1에 대한 포지티브 응답자의 최소 제곱 비율 (특발성 위마비 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
평가가능한 N 28 29 24 31
응답자, n (%) 10 (35.7) 16 (55.2) 11 (45.8) 14 (45.2)
LS 비율 (SE) 0.38 (0.09) 0.54 (0.09) 0.48 (0.11) 0.41 (0.09)
오즈비 (VEL/플라시보) - 2.0 1.5 1.1
플라시보에 대한 p-값 - 0.2224 0.4937 0.8158
요약 점수 2에 대해, 응답자의 LS 비율은 플라시보 그룹에서 대상자의 34%와 비교하여 5-mg 벨루세트라그 그룹에서 50%이었다 (OR: 1.9 [p = 0.2469]) (표 21).
요약 점수 2에 대한 포지티브 응답자의 최소 제곱 비율 (특발성 위마비 개체군)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
평가가능한 N 28 29 24 31
응답자, n (%) 9 (32.1) 14 (48.3) 13 (54.2) 15 (48.4)
LS 비율 (SE) 0.34 (0.09) 0.50 (0.10) 0.58 (0.11) 0.45 (0.09)
오즈비 (VEL/플라시보) - 1.9 2.7 1.6
플라시보에 대한 p-값 - 0.2469 0.1039 0.3985
3.5 위배출 시험
전체적으로, 28일차에 평균 GES 체류 결과는 벨루세트라그 치료 그룹 3개 모두와 비교하여 플라시보 그룹에서 더 높았다 (범위: 26.0%-81.2%).
평균 GES 체류 결과는 모든 그룹에서 경시적으로 감소하였고, 30-mg 벨루세트라그 그룹에서 최저 4-시간 체류 결과를 나타내었다 (9.5%). 28일차에서 GES 결과를 표 25에 개시하였다.
28일차 시간별 GES 체류 요약 (ITT 분석 세트)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
1-시간 체류 (%)
평가가능한, n 23 23 19 21
평균 (SD) 81.2 (12.0) 71.6 (15.9) 65.3 (24.6) 68.8 (14.6)
중간값 84.0 78.0 70.0 64.0
01, 03 70.0, 90.0 65.0, 81.4 50.4, 85.0 60.0, 81.9
Min, Max 59.7, 98.1 29.0, 95.0 -5.0, 92.0 43.3, 98.0
LS 평균 (SE) 78.5 (5.2) 68.4 (4.4) 61.0 (5.7) 66.3 (5.6)
LS 평균차 (SE) - -10.2 (5.3) -17.5 (5.6) -12.3 (5.8)
LS 평균차에 대한 95% Cl - -20.8, 0.4 -28.7, -6.4 -23.8, -0.7
플라시보에 대한 p-값 - 0.0597 0.0025 0.0374
2-시간 체류 (%)
평가가능한, n 23 23 19 21
평균 (SD) 62.2 (18.0) 43.3 (23.2) 40.8 (30.7) 40.6 (20.0)
중간값 67.5 42.0 37.6 38.0
01, 03 53.0, 75.7 20.0, 60.3 13.0, 66.0 29.0, 56.0
Min, Max 20.5, 84.5 12.0, 84.0 0.7, 95.0 5.0, 76.0
LS 평균 (SE) 59.7 (5.3) 41.9 (4.7) 36.1 (5.5) 37.2 (5.4)
LS 평균차 (SE) - -17.9 (7.0) -23.7 (7.3) -22.5 (7.4)
LS 평균차에 대한 95% Cl - -31.8, -4.0 -38.2, -9.2 -37.3, -7.9
플라시보에 대한 p-값 - 0.0123 0.0017 0.0031
3-시간 체류 (%)
평가가능한, n 16 15 11 20
평균 (SD) 45.7 (19.7) 22.4 (22.0) 17.0 (18.4) 17.9 (14.2)
중간값 45.1 19.0 3.7 12.0
01, 03 32.0, 61.0 5.7, 35.0 3.0, 34.1 7.5, 26.5
Min, Max 7.0, 78.0 0.0, 69.0 1.0, 53.0 1.3, 47.0
LS 평균 (SE) 45.5 (4.6) 23.1 (4.5) 26.2 (4.9) 19.7 (4.8)
LS 평균차 (SE) - -22.5 (6.3) -19.3 (6.7) -25.9 (6.6)
LS 평균차에 대한 95% Cl - -35.1, -9.9 -32.6, -6.1 -39.1, -12.6
플라시보에 대한 p-값 - 0.0007 0.0048 0.0002
4-시간 체류 (%)
평가가능한, n 23 23 20 21
평균 (SD) 26.0 (18.1) 10.6 (14.6) 10.8 (20.6) 9.5 (13.2)
중간값 23.3 3.1 2.3 3.1
01, 03 8.1, 44.0 1.0, 16.0 1.0, 14.5 1.6, 12.0
Min, Max 0.0, 55.0 0.0, 60.0 0.0, 90.0 0.0, 45.0
LS 평균 (SE) 29.5 (4.0) 13.4 (3.9) 16.1 (4.2) 12.4 (4.3)
LS 평균차 (SE) - -16.1 (5.0) -13.4 (5.2) -17.2 (5.4)
28일차 시간별 GES 체류의 요약 (ITT 분석 세트)
플라시보
(N=59)		 벨루세트라그
5 mg (N=59)		 벨루세트라그
15 mg (N=53)		 벨루세트라그
30 mg (N=57)
LS 평균차에 대한 95 % CI - -26.0, -6.2 -23.9, -3.0 -27.8, -6.5
플라시보에 대한 p-값 - 0.0017 0.0123 0.0020
스크리닝으로부터 GES 중증도의 이동을 표 27에 요약하였다. 기저선 및 28일차 4시간에 GES 값을 비교하여, 벨루세트라그 치료 그룹에서 대상자의 3% 만이 플라시보 치료 그룹에서 30%와 비교하여 악화되었다.
스크리닝으로부터 GES 중증도의 이동 (ITT 분석 세트)
기저선 이후: 28일
기저선 <10 10, <20 20, <35 35 전체
플라시보
(N = 23)		 10, <20 0 0 7 0 7
20, <35 0 0 8 0 8
35 0 0 8 0 8
전체 0 0 23 0 23
VEL 5 mg
(N = 23)		 10, <20 3 4 0 0 7
20, <35 4 4 0 0 8
35 3 5 0 0 8
전체 10 13 0 0 23
VEL 15 mg
(N = 20)		 10, <20 2 - 2 0 5
20, <35 4 0 - 0 5
35 7 1 2 0 10
전체 13 2 5 0 20
VEL 30 mg
(N = 21)		 10, <20 6 0 0 0 6
20, <35 8 0 0 0 8
35 1 6 0 0 7
전체 15 6 0 0 21
3.6 위배출에서 효능 요약
2차 엔드포인트가 평가됨에 따라, 스크리닝 중에 GES를 겪고 28일차 GES를 완료한 대상자의 서브세트 (각 치료 그룹내에 대상자의 대략 절반)에 대해 위배출 변화를 평가하였다. 결과를 표 28에 요약하였다.
플라시보 그룹에서 모든 대상자는 28일차에 지연되었고, 그의 위 지연은 정상화되지 않았다. 정상화 (Normalization)는 위 지연에 대한 기준을 충족시키지 않는 것으로 정의되었다 (GES에 의해 4시간에 >10% 체류). 대조적으로, 4시간 평가를 사용하여, 벨루세트라그의 3가지 용량 수준 모두는 5-mg, 15-mg 및 30-mg 벨루세트라그 그룹에 대해 위 기능이 정상화된 대상자의 현저하고 주목할 만한 비율로 각각 대상자의 44%, 65% 및 71%를 초래하였다.
위배출 신티그래피 4시간 체류 퍼센트의 요약 (28일차 신티그래피를 갖는 대상자의 서브세트)
플라시보
(N = 23)		 VEL 5 mg
(N = 23)		 VEL 15 mg
(N = 20)		 VEL 30 mg
(N = 21)
기저선으로부터 LS 평균 변화 (SE), n　(%) 29.5 (4.0) 13.4 (3.9) 16.1 (4.2) 12.4 (4.3)
4시간에 GES 지연 정상 (<10%), n　(%) 0 10 (43.5) 13 (65.0) 15 (71.4)
4시간에 GES 지연 경증 (≥10, <20%), n　(%) 0 13 (56.5) 2 (10.0) 6 (28.6)
4시간에 GES 지연 중등도 (≥20, <35%), n　(%) 23 (100.0) 0 5 (25.0) 0
4시간에 GES 지연 중증 (≥35%), n　(%) 0 0 0 0
플라시보에 대한 p-값 <0.0001 <0.0001 <0.0001
4.0 안전성 분석
4.1 유해 사례
치료-유발 유해 사례의 개요는 표 29에 제시되어 있다. 치료 유발 유해 사례가 각 치료 그룹에서 대상자의 적어도 50%에서 보고되었다; 상기 비율은 30 mg 벨루세트라그 그룹에서 가장 낮았다 (50.0%). 대부분의 유해 사례는 경증이고, 연구 약물과는 관련이 없었다. 연구 약물의 중단을 초래하는 유해 사례의 발생률은 낮았고, 치료-유발 유해 사례로 연구 중에 사망이 초래되지는 않았다. 벨루세트라그 5 mg은 중등도 또는 중증 유해 사례의 유해 사례로 인한 연구 약물 중단의 빈도뿐만 아니라 연구 약물과 관련된 가능한 유해 사례의 빈도가 가장 낮았다.
치료 유발 유해 사례의 전체 요약
플라시보
(N = 23)		 VEL 5 mg
(N = 23)		 VEL 15 mg
(N = 20)		 VEL 30 mg
(N = 21)
기저선으로부터 LS 평균 변화 (SE), n　(%) 29.5 (4.0) 13.4 (3.9) 16.1 (4.2) 12.4 (4.3)
4시간에 GES 지연 정상 (<10%), n　(%) 0 10 (43.5) 13 (65.0) 15 (71.4)
4시간에 GES 지연 경증 (≥10, <20%), n　(%) 0 13 (56.5) 2 (10.0) 6 (28.6)
4시간에 GES 지연 중등도 (≥20, <35%), n　(%) 23 (100.0) 0 5 (25.0) 0
4시간에 GES 지연 중증 (≥35%), n　(%) 0 0 0 0
플라시보에 대한 p-값 <0.0001 <0.0001 <0.0001
4.2 연구 안전성 및 내약성
특발성 또는 당뇨병성 위마비를 가진 총 232명의 대상자에게 벨루세트라그의 적어도 하나의 용량을 투여하였다. DIGEST I 연구에서 유의한 유해 사례는 보고되지 않았다.
벨루세트라그의 위마비 치료 가능성은 비임상 및 임상 데이터에 의해 뒷받침되었다. 벨루세트라그는 5-HT3 수용체에 비해 5-HT4 수용체에 대해 3,000-배 더 높은 고유 활성을 갖고 다른 세로토닌성 수용체 서브타입에 대해 70-배의 고유 활성을 갖는 매우 선택적인 5-HT4 수용체 효능제이기 때문에, 다른 5-HT 서브타입과 관련된 유해 반응이 벨루세트라그에 의해 관찰될 가능성은 낮다. 벨루세트라그는 관상 동맥 톤 (coronary artery tone) (인간을 포함하는 다수 종에 대해) 또는 혈소판 응집에 영향을 미치지 않으면서 표적외 효과에 대한 위험은 낮다.
벨루세트라그는 일반적으로 수집된 데이터에 기반하여 안전성 신호의 증거 없이 내약성이 우수했다. 벨루세트라그는 특발성 및 당뇨병성 대상자 모두에서 위마비의 모든 기본 증상에 대해 향상을 나타내었다. 치료 12주 동안 치료 효과의 감소 또는 빠른 내성의 증거는 관찰되지 않았으며, 이는 벨루세트라그가 위마비 증상에 대한 최초의 만성 유지 요법을 제공할 수 있음을 시사한다.
벨루세트라그는 위마비 환자에게 그의 증상, 위 지연 및 전반적인 삶의 질을 향상시키고 질환-상태와 관련된 전체 사망률을 잠재적으로 줄일 수 있는 강력한 1일 1회 경구 옵션을 제공하는 기회를 제시하였다.
요약하면, 벨루세트라그로 치료하면 위마비의 모든 핵심 증상에서 수치적인 향상을 나타내었다: 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 오심 및 구토. GCSl-24H 및 GRS PRO에 대한 대부분의 증상 영역에서 5-mg 그룹이 15- 및 30-mg 용량 그룹과 비교하여 증상에 있어서 가장 많이 감소하는 역 용량 반응이 관찰되었다. 역 용량 반응 패턴은 또한 요약 점수에서 관찰되었다. 5-mg 용량만이 요약 점수에 대해 플라시보에 비해 명목 통계적 향상을 나타내었다.
벨루세트라그 5 mg은 플라시보와 비교하여 4주차 GCS1-24H 전체 점수 (-0.4 포인트 [95% Cl: -0.75, -0.03; p = 0.0327]에서 명목적으로 통계적 유의한 차이 (감소는 개선을 나타냄)를 보였다 (1차 엔드포인트 지정). 12주차에, 플라시보와 비교하여 감소를 수치적으로 나타내었다 (-0.3 포인트 [95% Cl: -0.73, 0.10; p = 0.1331]).
벨루세트라그 5 mg은 플라시보와 비교하여 4주차 GRS 요약 점수 1 (-0.4 포인트 [95% Cl: -0.72, -0.08; p = 0.0143])에서 명목적으로 통계적 유의한 차이를 보였다. 수치적 효과는 12주 (치료 종료)에서 유지되었다 (-0.4 포인트 [95% Cl: -0.75, 0.01; p = 0.0536]). 벨루세트라그 5 mg은 플라시보와 비교하여 4주차 GRS 요약 점수 2에서 수치적 차이를 보였다 (-0.1 포인트 [95% Cl: -0.38, 0.09; p = 0.2240]). 12주차에, 수치적 감소가 플라시보와 비교하여 관찰되었다 (-0.2 포인트 [95% Cl: -0.43, 0.03; p = 0.0841]).
또한, 5 및 15 mg 일일 투여량의 벨루세트라그는 당뇨병성 서브그룹에서보다 특발성 서브그룹의 환자에서 보다 큰 유효성을 나타내는, GCSI-24H 전체 점수의 더 큰 포인트 감소를 보였다. 특발성 서브그룹에서 5 mg 치료 후에 14주차에 0.3 포인트 감소가 관찰되었고, 15 mg 치료 후에 8주차에 0.3 포인트 감소가 관찰되었다.
GRS 요약 점수를 분석함으로써, 벨루세트라그 5-mg 그룹은 GRS 요약 점수 1에 대해 플라시보 37%와 비교하여 53%의 응답자 비율 (치료 12주 중 적어도 6주 및 치료 마지막 4주 중 적어도 3주 동안 기저선으로부터 적어도 I-포인트 향상을 갖는 것으로 정의됨)을 가지며, 비율 차이에서 16% 향상 또는 1.9의 오즈비를 초래하였다 (즉, 벨루세트라그 5 mg에 대한 대상자는 ITT 분석 세트에 대해 플라시보에서보다 증상 점수에서 임상 관련 감소를 관찰할 가능성이 1.9배 더 높았다). 마찬가지로, GRS 요약 점수 2에 대해, 벨루세트라그 5-mg 그룹과 플라시보 그룹 사이의 비율 (반응률)의 차이는 20%로, 대상자는 ITT 분석 세트에 대해 플라시보에 비해 증상 점수에서 임상 관련 감소를 나타낼 가능성이 2.2배 높았다. 응답자 비율에서 차이는 수치적으로 나타내었고, 강력한 추론을 위해 통계적으로 강력하진 않았다.
벨루세트라그 5 mg은 식후 포만감, 조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림, 오심 및 구토 증상에서 개선을 보였다. 5 mg 벨루세트라그 그룹에서, 모든 증상에 대한 기저선으로부터의 변화는 첫 주내에 관찰되었고, 6주차까지 계속 향상되었으며, 12주차 (치료 종료)까지 안정하였다. 빠른 내성 효과는 관찰되지 않았다. 오심 및 구토가 이들 영역에서 낮은 기저선 점수로 인해 최소 영향의 증상 영역인 개별 증상 영역에서 언급된 바와 같이, GRS 요약 점수 1에서 요약 점수 2에 비해 더 큰 효과가 관찰되었지만, 개선 경향이 상기 2가지 증상에서 주목되었다.
증상의 개선을 두 주요 서브그룹 (당뇨병성 위마비 및 특발성 위마비)에서 관찰하였다. 각 치료 그룹에 대해 GRS 요약 점수 1에서 기저선으로부터의 변화는 서브그룹들 사이에 차이를 보이지 않았다 (당뇨병성 그룹에 대해 -1.5 포인트 및 특발성 그룹에 대해 -1.5 포인트). 플라시보 그룹과 비교하여 벨루세트라그 그룹에서 기저선으로부터 변화의 차이는 없거나 최소이고 GRS 요약 점수 2에서 유사한 패턴이 관찰되었다. 그러나, 특발성 서브그룹에 비해 더 큰 플라시보 반응을 갖는 당뇨병성 서브그룹과 플라시보 반응에서 차이가 관찰되었으며, 특발성 서브그룹에서 더 높은 치료 효과를 가져 왔지만, 2개의 서브그룹 사이에 기저선의 차이 또는 기저선으로부터 변화는 없었다.
전체적으로, GES 기준에 자격을 갖추고 평가가능한 28일차 GES 평가를 받은 대상자의 경우, 4시간 체류 퍼센트 (LS 평균 [±SE])는 벨루세트라그 치료 그룹 (범위: 용량-의존성 방식으로 12.4% [4.3%] 내지 16.1% [4.2%])과 비교하여 플라시보 그룹 (29.5% [4.0%])에서 더 높았고, 이는 28일차에 벨루세트라그 그룹에 비해 플라시보 그룹에서 더 큰 위 지연을 나타낸다. 3가지 용량 수준 모두의 벨루세트라그를 플라시보와 비교하여 (0%) 통계적으로 더 많은 수의 대상자에서, <10%의 4-시간 위 체류 퍼센트로 정의되는, 위배출의 정상화를 보여주었다 (용량-의존적 방식으로 44%-71%).
본 발명은 특정 양상 또는 구체예를 참조하여 기재하였지만, 당업자라면 본 발명의 진정한 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변경이 만들어지거나 또는 동등물로 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 적용가능한 특허 법령 및 규정에 의해 허용되는 한, 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각 문헌이 개별적으로 참조로 본원에 포함된 것처럼 동일한 정도로 그의 전문이 참조로 본원에 포함된다.

Claims (39)

  1. 당뇨병 또는 특발성 인간 환자에서의 위마비 (gastroparesis)와 관련된 증상을 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공, 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 인간 환자에게 약 0.5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 5 내지 약 30 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 15　mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 5 mg/일, 또는 약 5 mg/일의 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 {(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-히드록시-3-(메탄설포닐-메틸-아미노)프로필]-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}아미드 (벨루세트라그 (velusetrag)) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염인 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 벨루세트라그는 결정형 및/또는 수화형인 것인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 환자는 지연된 위장관 배출 (gastrointestinal emptying: GE)을 갖는 것인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 위마비와 관련된 증상은 오심, 구토, 식후 포만감 (postprandial fullness), 조기 만복감 (early satiety), 팽만감, 상복부 통증, 쓰림 (burning)을 동반하거나 또는 동반하지 않는 위역류, 및 장 운동 및 이들의 다양한 조합으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 벨루세트라그는 1, 2, 4, 8, 12주 또는 그 이상 동안 투여되는 것인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 위마비와 관련된 증상들 중 하나 이상을 감소, 예방, 경감, 개선, 이에 대한 이완 제공 및/또는 치료하기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 1일에 적어도 하나의 투여 단위로 상기 벨루세트라그를 투여하는 것인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 증상은 GCSI (Gastroparesis Cardinal Symptom Index) 및/또는 GRS (Gastroparesis Rating Scale)을 사용하여 측정되는 것인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 증상 변화는 증상 중증도의 수준에서 1 내지 1.5 포인트 초과의 값으로, 중증 증상에서 중등도 증상으로, 및 중등도 증상에서 경증 증상으로 발생하는 것인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 하나 이상의 증상 감소에서 벨루세트라그의 효능은 위배출과 관련이 없는 것인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 4주차 GCSI 전체 점수 (week 4 GCSI Total Score)에서 증상 감소는 플라시보와 비교하여 0.4 이상인 것인 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수 (daily and 7-day mean composite GCSI-24 H score)에서 기저선 (baseline)으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 4주차에 0.6 포인트보다 큰 것인 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 8주차에 0.6 포인트보다 큰 것인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 치료 시간에 따라 유지되는 것인 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 당뇨병 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 4주차에 0.2 포인트보다 큰 것인 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 당뇨병 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 8주차에 0.1 포인트보다 큰 것인 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 당뇨병 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 치료 시간에 따라 유지되는 것인 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 당뇨병 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 플라시보와 비교하여 30 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 14주차에 0.1 포인트보다 큰 것인 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 0.5 내지 30 mg의 벨루세트라그의 일일 투여량에서 당뇨병 환자에서보다 더 큰 것인 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 당뇨병 환자와 비교하여 5 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 14주차에 0.3 포인트보다 큰 것인 방법.
  21. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 당뇨병 환자와 비교하여 15 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 8주차에 0.3 포인트보다 큰 것인 방법.
  22. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 당뇨병 환자와 비교하여 15 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 12주차에 0.2 포인트보다 큰 것인 방법.
  23. 청구항 1에 있어서, 특발성 환자에서 일일 및 7-일 평균 복합 GCSI-24 H 점수에서 기저선으로부터의 변화는 당뇨병 환자와 비교하여 15 mg 벨루세트라그의 일일 투여량에서 14주차에 0.1 포인트보다 큰 것인 방법.
  24. 청구항 1에 있어서, 상기 벨루세트라그 투여는 치료 시간에서 GRS 개별 성분의 기저선으로부터 적어도 1-포인트 향상을 제공하는 것인 방법.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 증상은 플라시보와 비교하여 0.4보다 큰 GRS 전체 점수를 갖는 포만감/조기 만복감, 팽만감, 상복부 통증, 상복부 쓰림 또는 이들의 다양한 조합인 것인 방법.
  26. 청구항 1에 있어서, 기저선으로부터 증상 GRS 전체 점수 변화는 전체 증상 부담 (total symptom burden)의 수준에서 중증 증상으로부터 중등도/경증 증상으로, 또는 경증 내지 중등도 증상으로인 것인 방법.
  27. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 환자에서 벨루세트라그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료는 고혈당증 (hyperglycemia)의 유의한 증가를 유발하지 않는 것인 방법.
  28. 청구항 1에 있어서, 상기 인간 환자에서 벨루세트라그 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 의한 치료는 혈중 글루코스의 유의한 증가를 유발하지 않는 것인 방법.
  29. 청구항 1에 있어서, 상기 벨루세트라그는 경구, 비경구, 버칼 (buccally), 설하, 직장, 복강내 또는 기관내 (endotracheally)로 투여되는 것인 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 비경구 투여는 주입 (infusion), 주사 (injection) 또는 이식 (implantation)에 의한 것인 방법.
  31. 청구항 29에 있어서, 상기 비경구 투여는 피부경유 (percutaneous)인 것인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 피부경유 투여는 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 이식에 의한 것인 방법.
  33. 청구항 29에 있어서, 상기 벨루세트라그는 액제, 캡슐, 정제, 츄어블정 또는 가용성 필름 형태로 경구로 투여되는 것인 방법.
  34. 청구항 29에 있어서, 상기 벨루세트라그는 액체, 고체 또는 겔의 형태로 비경구로 투여되는 것인 방법.
  35. 청구항 1에 있어서, 상기 벨루세트라그는 음식과 함께 또는 음식 없이 경구로 복용하는 것인 방법.
  36. 벨루세트라그를 포함하는 의약품의 사용 및 그의 패키지 인서트 (package insert) 상의 투여 지시사항을 포함하는 키트.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 벨루세트라그를 1주, 2주, 4주, 8주, 12주 또는 그 이상 동안 투여하는 지시사항을 포함하는 것인 키트.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 벨루세트라그는 패키지 인서트에 위마비 증상 치료를 위해 0.5 mg 내지 30 mg의 양으로 표지된 것인 키트.
  39. 청구항 36에 있어서, 상기 벨루세트라그는 당뇨병성 또는 특발성 위마비를 가진 대상에서 위마비 증상 치료를 위해 0.5 mg 내지 30 mg의 양으로 표지된 것인 키트.
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