JP2022169720A - ベルセトラグを用いて胃不全麻痺の症状を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、ベルセトラグ又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒト患者に約0.5mg/
日~約30mg/日投与することによってそのヒト患者の特発性又は糖尿病性胃不全麻痺
に関連する症状を治療するため及び/又はその症状の治療における使用のための、ベルセ
トラグ(1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸{
(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホニル-メチ
ル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}アミド)
及びそれを含む医薬組成物に関する。
上部消化管の胃十二指腸領域で発生する基本的な消化機能の変化は、多くの人々に影響
を与える非常に一般的な状態である。消化管のさまざまな性質の障害は、1つ以上の消化
管の機能を損なう。構造的及び神経的異常は、消化管のあらゆるレベルで腸内容物の動き
を遅らせるか、閉塞するか、又は加速する可能性がある。胃腸壁が炎症性及び潰瘍性の状
態になると、分泌、運動及び吸収が妨げられる。肝臓、膵臓若しくは胆嚢の炎症又は閉塞
により、代謝が変化し、局所若しくは全身症状、又はその両方を引き起こす可能性がある
。消化管障害の多くの臨床徴候は非特異的であり、さまざまな障害によって引き起こされ
る可能性がある。人口の少なくとも20%は、胃十二指腸機能の障害に起因する慢性症状
を有しており、この状態は患者の通常の活動に大きく影響を与え、以下の1つ以上の症状
によって特徴付けられる。その症状とは、悪心(吐き気)、鼓腸、食後膨満感、早期満腹
、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び胃腸運動障
害である。症状は慢性的であり、少なくとも週に1回、かつ少なくとも6か月間にわたっ
て生じるが、臓器的(器質的)には説明できない(Tack,J.,et al.Gastroenterology.200
6; 130; 1466-1479(非特許文献1))。
る同様の臨床徴候は、機械的(器質的)閉塞がない場合の胃排出(GE)遅延の存在によ
って定義され、生活の質(QOL)を大きく損なう可能性のある重大な症状(総体的症状
)(例えば、悪心、嘔吐、早期満腹、鼓腸及び腹痛)に関連する(Parkman, H.P. et al.
, Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622(非特許文献2);Stein, B. et al, J.
Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)(非特許文献3);Parkman, et al., Clin. Gastr
oenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064(非特許文献4))。
J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)(非特許文献3);Bharucha, A. E., Gastroent
erol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 9-19(非特許文献5))。しかし、患者のほぼ5
0%において、根本的な原因を特定することができない(例えば、特発性疾患など)。
り、患者、医師、研究者による理解及び解釈が潜在的に困難であり、それにより肯定的な
治療成果への到達が遅れる。これらの症状に基づく病態生理学的機構は、複雑でかつ多因
子的である。胃不全麻痺の症状は、関連するGE遅延を伴う上部消化管疾患の症状と大部
分は重複している。上部消化管障害の4名に1名以上の患者が胃排出遅延のエビデンスを
有し(Sarnelli G. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 783-788(非特許文献6))
、ある研究では、胃不全麻痺患者の86%が胃十二指腸の関与を示唆する症状(悪心、鼓
腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わな
い胃逆流、及び排便、これらの状態の考えられる類似の病態生理学的特徴の現れ(revela
tory))を示している。
プラミドはドーパミンD2受容体拮抗薬(antagonist)及び弱い5-HT4アゴニスト活
性を有する5-HT3受容体拮抗薬であって、長くても12週の治療で急性及び再発性の
糖尿病性胃停滞(gastric stasis)に関連する症状の緩和が示されている。メトクロプラ
ミドは、ドンペリドンと比較した場合、糖尿病性胃不全麻痺の症状の短期のコントロール
において同等に有効であることが見出されている。しかし、CNS(中枢神経系)の副作
用はメトクロプラミドの方が著しく多くみられ、一般に重症度がより高い(Patterson, D
., et al., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94(5), 1230-1234(非特許文献7))。メト
クロプラミドの効果は時間の経過とともに急速に減少し、長期的に使用することは、鎮静
及び不穏並びに頻度の低い錐体外路作用(extrapyramidal effect)を含む比較的一般的
なCNSの有害作用(毎日の治療に対して患者の30%までに報告されている)、最も一
般的には急性ジストニアによって制限される。従って、メトクロプラミドは、有効性及び
副作用(不可逆的な遅発性ジスキネジアを含む)が不確実であるため、日常的には推奨さ
れない。
めるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である(Kusunoki H. et al. Neurogastroentero
l Motil 2012; 24: 540-545(非特許文献8))。日本における機能性ディスペプシア患
者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、プラセボに割り当てられた患者の35%
と比較して、積極的治療に割り当てられた患者の52%において症状が改善し(Matsueda
K. et al. Gut 2012; 61: 821-828(非特許文献9))、食後膨満感、上腹部鼓腸及び早
期満腹において有意な改善が認められたが、上腹部痛又は不快感には認められなかった。
5-ヒドロキシトリプタミン-1A受容体に作用して胃底の弛緩をもたらすブスピロン及
びタンドスピロンなどの薬物もまた機能性ディスペプシアに関して試験されており、ブス
ピロンは、ランダム化クロスオーバー試験に登録された17名の機能性ディスペプシア患
者において胃底の弛緩や鼓腸及び食後膨満感の減少に有効であることが証明された(Tack
J. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1239-1245(非特許文献10))。
144名の患者を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、4週間のタンドスピロン治
療後の奏効率(response rate)は、プラセボの12.7%と比較して31.5%であっ
た(Miwa H. et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2779-2787(非特許文献11))。
胃排出を改善することが示されているが、胃不全麻痺の症状管理における有効性に関する
臨床データには一貫性がない(Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013,
108(1), 18-37(非特許文献12);Maganti, K., et al., Am. J. Gastroenterol., 200
3, 98(2), 259-263(非特許文献13);Sturm, A., et al., Digestion, 1999, 60(5),
422-427(非特許文献14))。メトクロプラミドと同様に、タキフィラキシーの急速な
発症によって効果は制限される。エリスロマイシンはQT間隔を延長し、特に、共存する
危険因子(例えば、性別としての女性(female gender))、うっ血性心不全、心筋症(c
ardiomyopathies)、QT延長症候群)を有する患者において心律動異常(心不整脈)(
トルサード・ド・ポアントを含む)に関連している。エリスロマイシンに関連する他の有
害作用としては、低血圧症及びクロストリジウム・ディフィシル(C. difficile)腸炎が
挙げられる。さらに、抗生物質耐性の発生が起こり得る。
な有害作用の危険性は低い。ドンペリドンは、メトクロプラミドと同様の有効性を示して
いるが、いかなる適応症に対してもFDAに承認されておらず、利点が潜在的なリスクを
上回る可能性がある患者に対しては、治験薬への拡大アクセスプログラム(Expanded Acc
ess to Investigational Drugs program)を通じてのみ利用可能である。拡大アクセスプ
ログラムでは、処方する医師がIND及びIRBの承認を得る必要があり、これにより、
ドンペリドンへのアクセスがさらに制限される。ドンペリドンは、主にQT間隔の延長に
起因する心停止や突然死などの循環器系の有害作用のリスクの増加に関係しているが、こ
れらの事象の発生率は低い(Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108
(1), 18-37(非特許文献12))。
最も重度なケースにおいては、一般的な又は類似の病態生理学的なメカニズムに関連しそ
うな症状をクラスター化することで、患者の3分の1以上において、消化性の症状がかな
り重複している。因子分析により、満腹感、鼓腸、早期満腹を含むクラスター、悪心、嘔
吐を含む第2のクラスター、不快感、痛み、げっぷ、逆流を含む第3のクラスターの少な
くとも3つのクラスターが明らかになった。
度の副作用を伴う。胃不全麻痺の治療に関して、最近の大規模な地域調査では、回答者の
たった19%が、薬理的な及び非薬理的な選択肢の両方を含む有効な治療に満足したと評
価し、その内訳は、ある程度満足している(15%)から満足している(4%)であり、
60%が満足度を不満からやや不満と評価していることが示された(Yu, D., et al., Dig
. Dis. Sci., 2017, 62(4), 879-893(非特許文献15))。
運動性及び症状クラスター内のこれらの様々な組み合わせなどの、上部消化管に関連する
主症状で、慢性的な特発性胃不全麻痺でみられ得る症状を有する胃不全麻痺患者の治療/
薬剤に対し、未だ対処されていない強い医学的なニーズがある。この問題は、症状の顕著
な変動(variability)や重複レベルのために、誤解を招く診断の原因となることが多く
、特に解決することが困難である。胃不全麻痺、特に、特発性及び/又は糖尿病性の胃不
全麻痺の全ての症状を効果的に治療するのに適した治療/薬剤も必要である。また、胃排
出をもたらすことなく、又は胃排出を正常化することで、胃不全麻痺に関連する症状を治
療、減少、改善及び/又は軽減することができる薬を見つけることも必要である。
を有する新規で強力な胃腸全体の(pan-GI)、強力な高選択性5-ヒドロキシトリ
プタミンサブタイプ4(5-HT4)受容体作動薬(agonist)である。ベルセトラグの
化学名は、1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホニル-メ
チル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}アミド
であり、化学構造を以下の式Iに示す:
提出の米国仮出願番号60/560,076(特許文献1)、2005年4月6日提出の
米国特許出願番号11/100,113(特許文献2)で開示され、結晶形が、2005
年4月6日提出の米国仮出願番号60/668,780(特許文献3)、EP1 735
304(特許文献5)に対応する2016年4月5日提出の米国特許出願番号11/3
98,119(特許文献4)で開示された。本明細書に引用されたすべての特許、特許出
願及び文書は、参照によりその全体がそれぞれ本明細書に組み込まれている。
。未だ対処されていない医学的なニーズに基づいて、そして、ベルセトラグでの治療によ
る胃排出の改善についてのデータによって裏付けられ、糖尿病性及び特発性胃不全麻痺を
対象に、胃不全麻痺の症状に対するベルセトラグ(5mg、15mg及び30mg)の影
響を見極め、胃排出シンチグラフィー(gastric emptying scintigraphy)を用いて胃排
出を評価する開発プログラムが開始された。主な評価項目、すなわち、4週間の投与後、
患者報告の症状のスコアにおいてプラセボで補正したベースラインからの変化に対する先
験的統計分析では、データが約0.5mgから約30mgにおいては用量に依存して症状
スコアが改善すると裏付けると仮定した。
を治療するために使用する場合、患者によって報告される症状の緩和は、胃腸運動(機能
)の向上(増加)と相関しないことがわかっている。初期のフェーズ2a(初期第2a相
)試験(earlier Phase 2a study)に基づいて、胃排出が最大になると患者の症状が改善
すると予想されたが、代わりに予想外にも、患者は、15mg/日又は30mg/日以上
のような、より大きな胃排出をもたらす高用量に比較して、5mg/日以下の用量でより
大きな症状の緩和を報告する。これまで、低用量と患者から報告される症状との間に逆の
関係が存在することは認識されていなかった。したがって、本発明は、一般に、胃排出の
量と患者が報告する症状との間の適切なバランスを見つけ、胃不全麻痺患者(gastropare
tic patients)を効果的に治療することに関する。
しで、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.
5mg/日~約5mg/日、約5mg/日投与することによって、ヒト患者における胃不
全麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。本発
明はまた、前記方法で使用するための対応する組成物に関する。本発明によれば、胃不全
麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法は、ベルセトラグ
を約0.5mg/日、1.0mg/日、1.5mg/日、2.0mg/日、2.5mg/
日、3.0mg/日、3.5mg/日、4.0mg/日、4.5mg/日、5.0mg/
日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、又は30mg/日又は
それ以上で投与することに基づいている。本発明によれば、胃不全麻痺のすべての症状、
特にすべての中心的な症状(膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心、
嘔吐)の改善が達成される。
又は改善する方法に関する。
/又は改善する方法に関する。
態様において、糖尿病性の胃不全麻痺患者にベルセトラグを投与しても、高血糖症及び/
又はグルコースがほとんど又は全く増加しない。別の実施態様では、薬学的に許容可能な
塩は塩酸塩である。さらに別の実施形態では、ベルセトラグは、米国特許第7,728,
004号に記載されているように結晶形である。
トラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/
日、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、胃不全麻痺の症状
を治療、予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.
5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、悪心及び嘔吐から選択される
症状を治療、予防、軽減及び/又は改善する方法に関する。
を治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約
0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、食後膨満感及び早期満腹
から選択される症状を予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
トラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/
日、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、上腹部痛を予防、
軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法である。
0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.5mg/
日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、心窩部灼熱感を予防、軽減、改善、緩
和及び/又は治療する方法に関する。
ラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日
、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、排便を予防、軽減、
改善、緩和及び/又は治療する方法である。
トラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/
日、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、悪心及び/又は嘔
吐、及び/又は食後膨満感、及び/又は早期満腹、及び/又は鼓腸、上腹部痛、及び/又
は心窩部灼熱感及び/又は排便又はこれらの組み合わせを予防及び/又は軽減及び/又は
改善、及び/又は治療する方法である。
反応(reverse dose response)を得る方法である。
胃腸の症状を予防、及び/又は軽減、及び/又は改善、及び/又は減少、及び/又は治療
する方法に関する。
状の重症度のレベルにおいて、症状が0.5~1.5ポイントより大きな値で減少変化し
、重度から中等度の症状に、中等度から軽度の症状に変化する方法に関する。
限り、例えば、1週間、4週間、8週間、12週間以上投与し、予防、軽減、改善、緩和
及び/又は治療する方法に関する。さらに別の実施態様では、前記方法において、0.5
mg/日~15mg/日、より好ましくは0.5mg/日~5mg/日、最も好ましくは
約5mg/日の量で投与される。
/又は軽減、及び/又は改善、及び/又は治療、及び/又は減少、及び/又は十分に緩和
する方法を含む。
熱感及び排便から選択される1つ又は複数の症状の減少を含む胃不全麻痺の症状の十分な
緩和も包含する。症状の減少は、症状のベースライン値からの減少によって確認される。
一実施態様では、治療の前に症状のベースラインが定められる。
の「はい(‘Yes’)」の回答と収集したアンケートによる(評価される)。
(QOL)測定値を改善する方法である。
る方法であって、ベルセトラグを投与することを含む方法が提供される。
であって、ベルセトラグを1日投与量約0.5mg/日~約30mg/日で1週間、2週
間、4週間、8週間、12週間、14週間以上の期間、投与することを含む方法を提供す
る。さらに別の実施態様では、この方法において、約0.5mg/日~約15mg/日、
約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量で投与される。
、排便、身体違和感、身体像(body image)、健康上の心配、社会的な反応や関係から選
択される症状を含む1つ又は複数のQOL測定値がベルセトラグの投与で改善される。
に別の実施態様では、医薬組成物は、本質的に原薬(ベルセトラグ塩酸塩(velusetrag H
CI))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びス
テアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドである。
elease pharmaceutical composition)に関する。
、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、灼熱感、及び排便から選択される症状を減少
、予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
特発性及び糖尿病性の対象者(患者)における胃不全麻痺の関連症状を減少、予防、軽減
、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
対象において、胃不全麻痺の症状を減少、予防、改善、軽減、緩和及び/又は治療する方
法に関する。
組成物も含まれる。投与経路には、とりわけ、経口、非経口、口腔(buccal)、舌下、直
腸、腹腔内、または気管内の投与経路が含まれる。例えば、非経口投与は、注入(infusi
on)、注射(injection)又は移植(implantation)によるものであってもよい。非経口
投与には、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮を介した投与又は移植による経皮的
な投与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、その形態は液体、固体又はゲ
ルの形態であってもよい。同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、その形態は液体
、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
用及び投薬の説明書を含むキットを提供する。別の実施態様では、添付文書には、患者に
ベルゼトラグを1週間、2週間、4週間、8週間、12週間以上の期間で投与するよう指
示されている。
ル化又は表示(labeled)された約0.5mg~約30mgの量のベルセトラグが含まれ
る。さらに別の実施態様では、前記医薬品には、胃不全麻痺の症状の治療のために表示(
添付文書情報)又はラベル化(labeled)された約0.5mg~約15mg、約0.5m
g~約5mg、又は約5mgの量のベルセトラグが含まれる。
痺症状の治療のために表示(添付文書情報)又はラベル化(labeled)された約0.5m
g~約30mg、約0.5mg~約15mg、約0.5mg~約5mg、又は約5mgの
量のベルセトラグが含まれる。
g/日、0.5mg/日~15mg/日、0.5mg/日~5mg/日、又は約5mg/
日の1日投与量で投与することにより、悪心、嘔吐、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹
部痛、心窩部灼熱感、排便を予防、軽減、改善、減少、緩和及び/又は治療する方法を提
供した。
g/日~15mg/日、0.5mg/日~5mg/日、又は約5mg/日の量での治療の
前に、少なくとも1週間、前記症状が発生している患者において、胃不全麻痺の症状を予
防、減少、改善、軽減、緩和及び/又は治療する方法を提供する。
、GCSI-24Hの症状領域(症状ドメイン)(symptom domain)の大部分で逆用量反
応(reverse dose response)を提供する。別の実施態様では、本発明は、1つ以上の胃
不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和、及び/又は治療する方法を提供し、この
方法では、症状領域の大部分で逆用量反応(reverse dose response)が実現される。
緩和及び/又は治療する方法に関し、この方法では、約0.5mg~約30mgの1日投
与量のベルセトラグ治療の間、GCSI-24H総スコア(GCSI-24H Total Score)にお
いて、プラセボと比較して少なくとも0.4又はそれを超える値で症状が減少する。
又は治療する方法が含まれ、この方法では、4週目のGCSI-24H総スコア(Week 4
, GCSI-24H Total Score)において、プラセボと比較して少なくとも0.4又はそれを超
える値で症状が減少する。
及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、7日間の平均GCSI-24H複合ス
コア(the 7 day mean GCSI-24H composite score)において、ベースライン及びプラセ
ボと比較して、症状の減少が4週目にみられる。
療する方法を提供し、この方法では、治療の1~3週目と5~12週目にわたって、毎日
、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily and 7-day mean composite GCSI-24
H score)において、ベースラインからの症状の減少がみられる。
法を提供し、この方法では、治療の1~12週目にわたって、毎日、7日間の平均複合G
CSI-24H各成分スコア(daily and 7-day mean composite GCSI-24 H individual
component score)において、ベースラインからの症状の減少がみられる。
は治療する方法を提供し、この方法では、ベルセトラグを約0.5mg/日~約30mg
/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.5mg/日~約5mg/日、又は約5
mg/日の1日投与量で用いた場合、より高い有効性を示す糖尿病性の患者に比べ、特発
性の患者の方が、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily and 7-day me
an composite GCSI-24 H score)でのベースラインからの症状の減少が大きい。
比べ、特発性の患者の方が、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily an
d 7-day mean composite GCSI-24 H score)でのベースラインからの症状の減少が大きい
。
る方法を提供し、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを5mg/日で
用いた場合、4週目のプラセボGCSI-24H(placebo GCSI-24H)からのベースライ
ンの症状の減少が約0.2である。
及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラ
グを5mg/日で用いた場合、8週目のプラセボGCSI-24Hからのベースラインの
症状の減少が約0.1である。
方法が提供され、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを5mg/日で
用いた場合、プラセボGCSI-24Hからのベースラインの減少が治療時間において8
週間にわたって持続(維持)する。
る方法が提供され、この方法では、糖尿病性の患者において、べルセトラグを30mg/
日で用いた場合、14週目のプラセボGCSI-24Hからのベースラインの減少が約0
.1である。
方法に関し、この方法では、治療時間において、ベルセトラグを約0.5mg~約30m
gの1日投与量で用いた場合、特発性の患者におけるGCSI-24Hスコアのベースラ
インからの変化(減少変化)が約0.4である。
法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mgの1日投与量で
用いた場合、4週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が約0.
6である。
又は治療する方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mg
の1日投与量で用いた場合、8週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状
の減少が約0.6である。
法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mgの1日投与量で
用いた場合、12週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が約0
.6である。
方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mgの1日投与量
で用いた場合、GCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が、治療時間に
おいて持続(維持)する。
方法を提供し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを15mgの1日投
与量で用いた場合、4週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が
約0.3であり、この変化は治療時間において持続(維持)する。
、糖尿病性の患者と比較して特発性の患者では、8週目で約0.3ポイントのベースライ
ンからの症状の減少がみられる。別の実施態様において、本発明では、ベルセトラグを1
5mgの1日投与量で用いた場合、糖尿病性の患者に比べ、特発性の患者では、12週目
で約0.2ポイントのベースラインからの変化がみられる。
場合、糖尿病性の患者と比較して特発性の患者では、14週間で約0.1ポイントのベー
スラインからの症状の減少がみられる。
mg/日~約5mg/日の投与量での全ての治療において、各週(1-12)のGCSI
-24H各成分スコア(the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) sc
ore)のベースラインから少なくとも1ポイント改善する方法を含む。
I-24H総スコアにおいて、かつすべての治療時間において、統計的に有意な差、又は
減少、又は改善を提供する方法を含む。
又は治療する方法を提供し、この方法では、1~3週目及び5~12週目にわたる治療で
、一部の対象者(患者)において、各週(1-12)のGCSI-24H各成分スコア(
the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) score)のベースラインか
ら少なくとも1ポイント改善させる。一実施態様では、本発明は、4週目のGCSI-2
4H総スコアの統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する。
SI-24H総スコアにおいて、そして全ての治療時間にわたって、統計的に有意な差、
減少、及び/又は改善を提供する方法に関する。
早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症状に有意な改善を提供する
。
投与により、食後膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症
状に有意な改善を提供する。
治療する方法を提供し、この方法では、1~3週目及び5~12週目以上にわたる治療で
、治療期間中の平均複合GRSスコア(mean composite GRS score)のベースラインから
の症状の減少を提供する。同様に、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少
、緩和及び/又は治療する方法も提供し、この方法では、1~12週目にわたる治療で、
治療期間中の毎日の症状の平均複合GRS各成分スコア(daily in the treatment perio
d mean composite GRS individual component scores of the symptoms)のベースライン
からの症状の減少を提供する。別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽
減、改善、減少、緩和及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性又は特
発性の患者の1~3週目及び5~12週目にわたる治療及びそれ以上の治療で、一部の対
象者(患者)に、各週(1-12)のGRS各成分スコア(the GCSI-24 H individual c
omponents at each Week (1-12) score)のベースラインからの少なくとも1ポイントの
改善がみられる。
は治療する方法を提供し、この方法では、4週目のGRS総スコアの統計的に有意な差、
又は減少、又は改善を提供する。別の実施態様では、本発明は、糖尿病性及び特発性の患
者において、治療時間に伴って、4週目、8週目、12週目のGRS総スコアの統計的に
有意な差、又は減少、又は改善を提供する。
、約0.5mg~約5mg、又は約0.5mgの1日投与量でベルセトラグを投与するこ
とにより、4週目のGRS総スコアにおいて、統計的に有意な差、又は減少、又は改善を
提供する方法に関する。
メカニズムを有する化合物の投与により、胃不全麻痺の症状を予防、軽減、改善、減少、
緩和及び/又は治療する方法を提供する。
与することにより、食後膨満感/早期満腹、鼓腸及び上腹部痛を予防、軽減、改善、減少
、緩和及び/又は治療する方法を提供する。
予防、軽減、改善、減少、緩和及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、プラセ
ボと比較して、0.4ポイントより大きい、統計的に有意なLS平均差(最小二乗平均差
(LS mean difference))が得られる。
日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.5mg/日~約5mg/日、又は約5m
g/日の投与量で用いた場合、タキフィラキシーを伴うことなく(with no tachyphylaxi
s effect)、4週目のGRS総スコアにおいて、胃不全麻痺の関連症状に有意な改善をも
たらすことにより、胃不全麻痺の症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び/又は治療す
る方法に関する。
又は治療する方法に関し、この方法では、ベルセトラグを約5mgの1日投与量で用いた
場合、ベースラインGRS(baseline GRS)(因子1:膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部
痛、心窩部灼熱感)の症状の減少は、全ての治療時間で0.2より大きい。
、減少、緩和及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、ベルセトラグを約5mg
の1日投与量で用いた場合、ベースラインGRS(因子1)の症状の減少は、全ての治療
時間で0.5より大きい。
することにより、症状は、重度の症状から中等度/軽度の症状、又は中等度の症状から軽
度/無症状へ全体の症状負荷のレベルにおいて、ベースラインから0.1~1.5ポイン
トより大きく減少する。
ベルセトラグを投与することにより胃の機能を正常化する方法に関する。
治療する方法を提供し、この方法では、プラセボと比べ、統計的に有意なLS平均差(最
小二乗平均差(LS mean difference))が0.2ポイントより大きい。
する方法に関し、この方法は、胃不全麻痺の残りの症状を悪化させることなく、一部の中
心的な症状を治療するために、必要な患者に対して、ベルセトラグを、約0.5mg/日
~約30mg/日又はそれ以上の投与量で治療的に投与することを含む。
ベルセトラグ(VEL)は式Iの化合物であり、式IIで表される結晶性の塩酸塩を形
成する。
の適応症(例えば、米国特許第7,375,114号、米国特許第7,728,004号
、米国特許第8,404,711号に見られる適応症などを参照)の治療に役立つ高選択
性5-ヒドロキシトリプタミンサブタイプ4(5-HT4)である。
又は約5mgの1日投与量でベルセトラグの塩酸塩を用いた、ヒト患者における胃不全麻
痺に関連する症状の治療に関する。
する胃の多症状疾患である(Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5),
1592-1622)。根底にある胃遅延は、症状が生じるメカニズムであると考えられているが、
機能的な遅延と症状の正確な関係は一貫して実証されていない(Ardila-Hani, et al., Di
g. Dis. Sci., 2013, 58(2), 478-487)。
2b (DIGEST I) study)が実施された。この試験には、合計233人の胃不全麻痺の患者
が登録され、そのうち、約50%が糖尿病性の胃不全麻痺患者で、約50%が特発性の胃
不全麻痺患者であった。
、および症状の減少が可能となった。
全麻痺を治療するために使用してもよい。このベルセトラグの1日投与量は、約0.5m
g~約15mgであってもよく、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6
mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3
.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg
、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6
mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7
.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg
、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6
mg、9.8mg、10.0mg、10.2mg、10.4mg、10.6mg、10.
8mg、11.0mg、11.2mg、11.4mg、11.6mg、11.8mg、1
2.0mg、12.2.mg、12.4mg、12.6mg、12.8mg、13.0m
g、13.2mg、13.4mg、13.6mg、13.8mg、14.0mg、14.
2mg、14.4mg、14.6mg、14.8mgのベルセトラグの1日投与量を含む
。あるいは、ベルセトラグの1日投与量は、約1mg~約15mgであってもよく、1.
0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、
4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5m
g、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、
11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5m
g、14.0mg、14.5mgのベルセトラグの1日投与量を含む。好ましい実施態様
において、ベルゼトラグは、場合によりその薬学的に許容可能な塩の形態で、5mgの1
日投与量で投与される。ベルセトラグを薬学的に許容可能な塩の形態で使用する場合、上
記のベルセトラグの量を塩の重量に換算(調整)する。
である。本発明の結晶性の塩酸塩は、典型的には、式Iの化合物の1モル当量あたり約0
.8~1.2モル当量の塩酸を含み、式Iの化合物の1モル当量当たり約0.9~1.1
モル当量の塩酸を含んでいてもよい。
らに別の実施態様において、ベルセトラグは、米国特許第7,728,004号に記載さ
れ、かつ本明細書の実施例に記載されているように結晶形態である。
、自律神経機能不全(autonomic dysfunction)、コラーゲン血管疾患(collagen vascul
ar diseases)(強皮症、又はエーラー・ダンロス症候群(Ehlers-Danlos Syndrome))
、慢性疲労症候群などのさまざまな慢性疾患に続発する可能性がある。胃不全麻痺は、手
術(ニッセンの胃底皺襞形成術(フンドプリケーション)(Nissen fundoplication)、
ウィップル病(Whipple)、移植)又はウイルス感染に続いても起こりうる。より一般的
には、胃不全麻痺の原因は不明または特発性である。糖尿病性の及び特発性の胃不全麻痺
は、患者の大部分を占める(Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-24
04; Karamanolis, et al., Gut, 2007, 56(1), 29-36)。さらに、特発性の胃不全麻痺と
機能性ディスペプシアとはかなり重複しており、機能性ディスペプシアのRome II
基準(Rome II criteria)を満たす患者のうちの37%が胃排出遅延を有している(Tack,
J., et al., Gastroenterology, 2004, 127(4), 1239-1255)。
状に焦点を合わせる。さらに別の実施態様では、糖尿病性胃不全麻痺の患者にベルセトラ
グを投与しても、高血糖症及び/又はグルコースをほとんど又は全く増加させない。
であり、個人(罹患率(morbidity)と死亡率(mortality))と社会(ヘルスケアの利用
(healthcare utilization))の両方に大きな負担をかける可能性がある(Parkman, H.P.
, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Parkman, H.P., et al., Clin
. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064; Jung, et al., Gastroenterolog
y, 2009, 136(4), 1225-1233)。胃不全麻痺の登録簿(registry)に登録されている患者
の分析において、患者の89%が慢性症状を示し、かつ慢性症状を有する前記患者のうち
の75%が経時的な症状の悪化又は断続的な悪化を示した。メトクロプラミドのような、
短期的な治療の選択肢が有益である可能性が高い場合において、わずか11%の患者が事
実上、症状は周期的であると評価した(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. H
epatol., 2011, 9(12), 1056-1064)。
が含まれる(Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404)。患者は、
さまざまな重症度で各症状を組み合わせた症状に直面する可能性がある。悪心は、胃不全
麻痺の患者では、ある程度はほぼ普遍的な症状であり、胃不全麻痺の評価をする最も一般
的な理由(根拠)である(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 201
1, 9(12), 1056-1064)。悪心と上腹部痛は、最大90%の患者で報告されている(Soykan,
I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404; Cherian, D., et al., Clin. G
astroenterol. Hepatol., 2010, 8(8), 676-681)。これらの患者は、日常的な嘔吐、早期
満腹、食後膨満感及び鼓腸もしばしば報告している(Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenter
ol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453)。特に、痛みと鼓腸は、生活の質(QOL)及び雇
用を維持し得るか否かの影響の見地から最も限定された(制限のかかる)症状と考えられ
ており、これらの症状の強さは、他の症状の重症度と相関している(Hasler, W., Nat. Re
v. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gast
roenerol., 2011, 106(8), 1492-1502)。
て、症状の影響を受けている個人の数は、400万人を超えると推定されている(Stein,
B., et al., J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7))。この状態は、主に若い成人(1
0代の)女性から成人期にかけて影響を及ぼす。シンチグラフィーで確認された典型的な
症状や胃排出遅延の発生率は、地域ベースの調査(1996~2006年)では、男性で
、2.4/100,000、女性では、9.8/100,000であった(Jung, et al.,
Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233)。
全麻痺協会(the Gastroparesis Consortium)は、早期満腹と食後膨満感が患者の一般的
な症状であると報告している。これらの症状の重症度の上昇と、固形食の胃での貯留(ga
stric retention)の増加及び水負荷テスト(water load test)中の体積の減少とは関連
していた。さらに、これらの症状は、悪心/嘔吐、早期満腹/食後膨満感、鼓腸、上腹部痛
及び胃食道逆流疾患(GERD)のサブスコア(sub scores)を含む他の胃不全麻痺症状
とも関連していた。また、早期満腹及び食後膨満感の重症度の上昇は、上部消化管症状の
患者報告による重症度指標(Patient Assessment of Upper
Gastrointestinal Symptom Severity Index
(PAGI))-QOL及びショートフォーム(short form(SF))-36
身体健康調査(physical health survey)による胃不全麻痺の重症度の上昇、ボディマス
指数(body-mass-index(BMI))の減少、及び生活の質(quality of life(QOL))
の低下とも関連していた(Parkman, H.P., et al., Neurogastroenterol. Motil., 2017,
29(4))。
び悪心は、胃不全麻痺の最も限定された(制限のかかる)症状と考えられている。重要な
ことに、これらの症状の強さは、最終的に、健康関連QOL(health-related QOL)を著
しく損なう可能性がある他の症状の重症度と相関していることが多い(Hasler, W., Nat.
Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Ga
stroenerol., 2011, 106(8), 1492-1502; Jaffe, J. K., et al., J. Clin Gastroentero
l., 2011, 45(4), 317-321)。これらの症状がQOLに重大な影響を与えるだけでなく、
臨床的な結果が深刻になる可能性がある。例えば、患者が長引く悪心と嘔吐を患うと、臨
床医にとっては、十分な栄養供給、水分補給、及び治療手段が、実質的な課題となり得る
(Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95)。さらに、糖
尿病性の胃不全麻痺の患者では、胃排出が予測不能であったり、経口投与される血糖降下
薬(hypoglycemic)及び消化管運動改善薬(prokinetic drug)の吸収が変動するために
、血中グルコースをコントロールするのがますます難しくなる可能性がある(Alam, U., e
t al., Diabetes Ther., 2010, 1(1), 32-43; O’Donovan, D., et al., Curr. Treat. O
ptions Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309)。重度の症状は、栄養失調、脱水症状、
代謝異常、食道炎、及びレッチング(むかつき)(retching)や嘔吐に起因し得るマロリ
ー・ワイス裂傷(Mallory-Weiss tears)などの合併症を引き起こす可能性がある(O’Don
ovan, D., et al., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309; Parr
ish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95; Parkman, H. P.,
and Schwartz, S. S., Arch. Intern. Med., 1987, 147(8), 1477-1480; Younes, Z., an
d Johnson, D. A., J. Clin. Gastroenterol., 1999, 29(4), 306-317)。入院加療(hosp
italization)や病的状態(morbidity)など、胃不全麻痺の健康への影響について他にも
多くの例がある。
ら15mgまで、また、30mgまでの投与量において、症状スコアの投与量依存的な改
善が裏付けられた。このことは、初期のフェーズ2a(初期第2a相)試験(early Phas
e 2a study)で見られる客観的な胃排出と一致していた。したがって、本発明の重要な目
的は、4週間の投薬後の胃不全麻痺主症状指標(Gastroparesis Card
inal Symptom Index(GCSI))、4週間及び12週間での胃不全
麻痺評価尺度(Gastroparesis Rating Score(GRS))、
上部消化管症状の患者報告による重症度指標(Patient Assessment
of Upper Gastrointestinal Symptom Severi
ty Index(PAGI-SYM))及び改善された胃排出時間の客観的な測定値に
より評価された患者報告の症状スコアにより示されるような、投与量依存的な症状の緩和
の証拠を提供することであった。薬が使用される状況(clinical setting)で評価される
症状には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感
を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれるが、これらに限定されない。患者は、プ
ラセボ、ベルセトラグ5mg、ベルセトラグ15mg及びベルセトラグ30mgそれぞれ
の場合において、1日1回投与での14週間にわたる結果を報告した。また、毎週のGR
S総スコア(GRS total score)のベースラインからの変化を14週にわたって評価した
。なお、14週のうち最後の2週間については、患者が治療から離れていた間のスコアを
反映している。
セトラグを用いる場合、患者から報告される症状の緩和と、胃腸運動(機能)の向上(増
加)とは相関しないということが現在わかっている。
尿病患者の血糖コントロールを果たすことが含まれる(Camilleri, M., et al., Am. J. G
astroenterol., 2013, 108(1), 18-37)。食生活を変えたり、他の非薬理的な選択肢に対
しても効き目を示さない胃不全麻痺患者のための、ある程度安全で有効な薬理療法がある
。したがって、現在の取組みと治療法では、管理目標が未だ対処されていないことが多く
、胃不全麻痺の患者を治療するために、好ましいリスクとベネフィットの特性(リスクベ
ネフィットプロファイル)(risk-benefit profile)を有する薬剤の開発が医学的に緊急
に必要とされている(FDA Draft Guidance, July 2015)。
提示する。これらの症状には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、腹痛、心窩部
灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれ、胃排出のレベルの違いで
評価される。患者が報告した結果については、以下で説明するように、CGSI-24H
及びGRSの心理測定的な特性(psychometric properties)で評価した。
本明細書及び付随する特許請求の範囲において、特に明示しない限り、以下の用語は以
下の意味で定義される。
い限り、対応する複数形が含まれる。
という用語は、概して、標準偏差(standard deviation)の約2倍又は95%の信頼区間
(confidence interval)の半値幅である許容誤差(margin of error)によって定義され
る。本開示の他の分野において、「およその(approximate)」という用語を、ある一組
のデータ値の標準偏差又は変動量又は分散量(amount of variation or dispersion)を
示すために使用してもよい。本明細書において、特に明記しない限り、量を表す全ての数
値を、あらゆる場合で「約(about)」という用語で修飾すると解される。投与量に関連
して使用される場合の「約(about)」又は「およそ(approximately)」という用語は、
典型的には±0.5mg、好ましくは±0.2mgである。各数値は、報告された有効数
字を考慮して、かつ通常の丸め手法(rounding technique)を適用して解釈されるべきで
ある。
腹、嘔吐、腹痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれる
。「すべての症状(all symptoms)」という用語は、上記の全ての症状のうち、少なくと
も3つの症状、好ましくは全ての症状のうちの5つの症状、最も好ましくは全ての症状の
うちの9つの症状と定義される。
図しており、記載されている要素以外にも追加の要素があってもよいことを意味する。
om Index(GCSI))は、各症状ドメイン(symptom domain)の重症度を評価
するための最大9つの質問をして、3つの症状を評価する患者の報告結果である。3つの
症状とは、(1)単一症状としての悪心/嘔吐、(2)1つの症状としての食後膨満感/
早期満腹、及び(3)鼓腸である。
S))は、症状の重症度、症状の日々の頻度、1日基準で症状が生じる時間の長さ、かつ
症状が24時間を超えて続くかどうかを評価するための最大27の質問をして、9つの症
状を評価する患者の報告結果である。9つの症状とは、(1)悪心、(2)鼓腸、(3)
食後膨満感、(4)早期満腹、(5)嘔吐、(6)腹痛、(7)心窩部灼熱感、(8)灼
熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び(9)排便である。
。
of Upper Gastrointestinal Symptom Sever
ity Index(PAGI-SYM))は、2週間の治療(試験)を終える(行う)
患者(リコール患者)(recall patient)が報告する胃不全麻痺、機能性ディスペプシア
、胃食道逆流症(gastro-esophageal reflux disease)の評価基準であり、20の症状の
重症度の項目で評価され、以下の症状、(1)悪心、(2)嘔吐、(3)食後膨満感、(
4)早期満腹、(5)鼓腸、(6)上腹部痛、(7)下腹部痛、(8)胸やけ、及び(9
)反すう(regurgitation)を網羅する。
試験食後、胃内容物の半分が空になる推定時間である胃排出の半減期(gastric emptying
half time)(GE t1/2)が、4時間のオクタン酸呼気試験(octanoic breathe t
est)で、180分を超えること、胃排出シンチグラフィーのための試験食後4時間で胃
の固形食の滞留の割合が10%を超えること、及び試験食の摂取後、1分あたりの13C
O2の排出率が以下の閾値を下回ることで定義される。前記閾値は、スピルリナ呼気試験
(spirulina breath test)において、45分では12.9、90分では26.9、12
分では34.4、150分では39.5、180分では43、240分では35である。
用される場合、生物学的にも他の点においても許容可能な物質を指す。例えば、「薬学的
に許容可能な担体(pharmaceutically acceptable carrier)」という用語は、許容でき
ない生物学的な効果を引き起こすことなく、又は、組成物の他の成分と許容できない方法
(unacceptable manner)で相互作用することなく、組成物に組み込まれ、患者に投与で
きる物質を指す。そのような薬学的に許容可能な物質は、通常、毒性学的試験及び製造試
験の必要な基準を満たしており、米国食品医薬品局(the U.S. Food and Drug administr
ation)によって適切な不活性成分として同定された物質が含まれる。
類などの患者への投与に許容できる塩基又は酸から調製される塩(例えば、所定の投与計
画において、哺乳類に対して許容できる安全性を有する塩)を意味する。薬学的に許容可
能な塩は、薬学的に許容可能な無機塩基又は有機塩基、及び薬学的に許容可能な無機酸又
は有機酸由来の塩である。さらに、アミン、ピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分
(基)と、カルボン酸又はテトラゾールなどの酸性部分(基)とを両方含む化合物では、
両性イオンが形成され、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許
容可能な無機塩基に由来する塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、
第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(manganic)、亜マンガン塩(mang
anous)、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容可能な
有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二
級及び三級アミンの塩が含まれる。このようなアミンには、アルギニン、ベタイン、カフ
ェイン、コリン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチ
ルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、
ピペラジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、
プリン、テオブロミン、 トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、
トロメタミンなどが含まれる。薬学的に許容可能な無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭
酸、ハロゲン化水素(臭化水素、塩酸、フッ化水素又はヨウ化水素)、硝酸、リン酸、ス
ルファミン酸及び硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機酸に由来する塩には、脂
肪族ヒドロキシ酸(クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リン
ゴ酸、酒石酸など)、脂肪族モノカルボン酸(酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸、グルタミン酸など)、芳香族カルボン酸
(安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、トリフェニ
ル酢酸など)、芳香族ヒドロキシ酸(o-ヒドロキシ安息香酸、 p-ヒドロキシ安息香
酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸、3-ヒドロキシナフタレン-2-カル
ボン酸など)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハ
ク酸など)、グルコロン酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、
パントテン酸、スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジ
シル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸)、キシナホ酸などの塩が含まれる。
連する症状を予防、軽減、改善、緩和することが含まれる。
個々の単位(discrete unit)を指す。すなわち、単独で又は1つ以上のさらなる単位と
の組合せのいずれかで、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分(
有効成分)(active agent)を含む各単位を指す。
本発明はまた、胃不全麻痺の治療に使用する医薬組成物に関する。本発明の結晶性塩酸
塩は、通常、医薬組成物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、許容可能
な投与経路であれば、どのような経路であっても、患者に投与することができる。前記許
容可能な投与経路としては、経口投与、直腸投与、膣内投与、鼻腔投与、吸入、局所投与
(経皮投与を含む)及び非経口投与様式が含まれるが、投与経路はこれらに限定されない
。
賦形剤と、治療上有効な量の式Iの化合物の結晶性塩酸塩とを含む医薬組成物に関する。
任意で、このような医薬組成物は、必要に応じて他の治療薬及び/又は製剤化剤(formul
ating agent)を含んでもよい。
のような医薬組成物は、約0.1~約95重量%の活性成分を含み、約1~約70重量%
、例えば、約5~約60重量%の活性成分を含んでいてもよい。
の担体又は賦形剤であるか、担体又は賦形剤の組み合わせであるかの選択は、特定の患者
を治療するために使われる投与様式、又は医学的状態(medical condition)の型、又は
病状(disease state)に依存する。これに関し、特定の投与様式に適した医薬組成物の
調製は、十分に製薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、
例えば、Sigma,P.O.Box 14508,St.Louis,MO 6317
8から市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技術は、Remington: The Scien
ce and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimor
e, Maryland (2000)及びH.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De
livery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1
999)に記載されている。
トース、グルコース、スクロースなど)、(2)スターチ(デンプン)(例えば、コーン
スターチ、ポテトスターチなど)、(3)微結晶セルロースなどのセルロース;カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘
導体など、(4)トラガカント粉末、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8
)賦形剤(例えば、ココアバター、座薬ワックス(suppository wax)など)、(9)油
(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、
大豆油など)、(10)グリコール(例えば、プロピレングリコールなど)、(11)ポ
リオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール
など)、(12)エステル(例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなど)、(1
3)寒天、(14)緩衝化剤(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなど)
、(15)アルギン酸、(16)発熱物質を含まない水(pyrogen-free water)、(17
)等張生理食塩水(isotonic saline)、(18)リンガー溶液(Ringer's solution)、
(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、(21)医薬組成物に使用される他
の非毒性適合物質が挙げられるが、これらに限定されない。
上の任意の成分とを完全にかつ密接に(intimately)混合又はブレンドすることにより調
製される。さらに、必要に応じて、均一にブレンドして得られた混合物を、従来の手順や
装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤(pill)などに成形又は充填してもよい。
形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってもよい。
適した医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、オブラート(の薬包)(ca
chet)、小袋(sachet)、スティックパック(stick-pack)、糖衣錠、散剤(powders)
、顆粒剤の形態であってもよく、水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液の形態で、又
は、水中油あるいは油中水型の液体エマルジョンの形態で、又は、エリキシル剤、シロッ
プ剤の形態などであってもよく、各形態において、本発明の化合物が活性成分(有効成分
)として所定量含まれる。
与をする場合、本発明の医薬組成物は、通常、活性成分(有効成分)としての、本発明の
化合物と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体(例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二
カルシウムなど)とを含む。任意に、又は代わりに、このような固体剤形はまた、(1)
充填剤又は増量剤(例えば、スターチ(澱粉)、微結晶性セルロース、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトール及び/又はケイ酸など)、(2)結合剤(例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロー
ス及び/又はアカシアなど)、(3)保水剤(例えばグリセロールなど)、(4)崩壊剤
(disintegrating agent)(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ
澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び/又は炭酸ナトリウムなど)、(5)溶解遅延
剤(solution retarding agent)(例えば、パラフィンなど)、(6)吸収促進剤(例え
ば、四級アンモニウム化合物など)、(7)湿潤剤(例えば、セチルアルコール及び/又
はグリセロールモノステアレートなど)、(8)吸収剤(例えば、カオリン及び/又はベ
ントナイト粘土など)、(9)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及び/
又はこれらの混合物など)、(10)着色剤、(11)緩衝剤を含んでいてもよい。
、防腐剤及び抗酸化剤もまた、本発明の医薬組成物中に含まれていてもよい。薬学的に許
容可能な抗酸化剤の例としては、(1)水溶性抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、シス
テイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム(硫酸水素ナトリウム)、メタ重亜硫酸ナトリウム(二
亜硫酸ナトリウム)、亜硫酸ナトリウムなど)、(2)油溶性抗酸化剤(例えば、アスコ
ルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシ
トルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル(propyl gallate)、α-トコフェロ
ールなど)、(3)金属キレート剤(例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ED
TA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など)が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤な
どのために使用されるコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリ酢酸
ビニルフタレート(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタク
リル酸、メタクリル酸エステル共重合体、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、カル
ボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート(HPMCAS)などの腸溶コーティングに使用されるコーティング
剤であってもよい。
メチルセルロース、他のポリマーマトリックス(polymer matrices)、リポソーム(lipo
some)、及び/又はミクロスフェア(microsphere)を用いて、活性成分をゆっくり供給
するために製剤化したり、活性成分の遊離をコントロールしてもよい。
く、消化管の特定の部分で、任意に、遅効性の様式で活性成分だけを、又は優先的に活性
成分を遊離するように製剤化してもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー
物質(polymeric substance)及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上
記の賦形剤を1つ以上含むマイクロカプセル化形態(micro-encapsulated form)であっ
てもよい。
クロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような
液体剤形は、通常、活性成分及び不活性希釈剤(inert diluent)(例えば、水又は他の
溶媒など)、可溶化剤及び乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚
芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物など
)を含む。懸濁液は、活性成分に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水
酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカント
、及びこれらの混合物などの懸濁剤を含んでいてもよい。
適した医薬組成物は、通常、エアロゾル又は粉末の形態である。そのような組成物は、一
般に、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザー又は類似の供給装置(delivery devic
e)などの周知の供給装置(delivery device)を使用して投与される。
物には、通常、活性成分と、適切な噴霧材(propellant)(例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他
の適したガスなど)とが含まれる。
を含むカプセル剤又はカートリッジ(例えば、ゼラチン製)の形態であってもよい。適切
な粉末基剤(powder base)には、一例として、ラクトース又はデンプンが含まれる。
剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オンなどの透
過促進剤(permeation enhancer)と混合し、パッチ(patch)又は同様の供給システムに
組込むことができる。ゲル化剤(gelling agent)、乳化剤(emulsifier)、及び緩衝液
を含む追加の賦形剤を、必要に応じてそのような経皮組成物(transdermal composition
)に使用してもよい。
経口投与用のゼラチン硬カプセル(hard gelatin capsule)を次のように調製する。
)に充填する(1カプセルあたり組成物260mg)。
経口投与用のゼラチン硬カプセル(hard gelatin capsule)を次のように調製する。
. 45 mesh U.S. sieve ))に通し、ゼラチン硬カプセル(hard gelatin capsule)に充
填する(1カプセルあたり組成物200mg)。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
たり組成物310mg)。
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
メッシュU.S.シーブ(No. 45 mesh U.S. sieve ))に通し、完全に混する。ポリビ
ニルピロリドンの溶液と、得られた粉末とを混合し、次にこの混合物をふるい(No.1
4メッシュU.S.シーブ(No. 14 mesh U.S. sieve ))に通す。このようにして生成
した顆粒を、50-60ECで乾燥し、ふるい(No.18メッシュU.S.シーブ(No
. 18 mesh U.S. sieve ))に通す。次いで、カルボキシメチルスターチナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム及びタルク(前もって、ふるい(No.60メッシュU.S.シ
ーブ(No. 60 mesh U.S. sieve ))に通したもの)を顆粒に加える。混合後、混合物を
錠剤機(tablet machine)で圧縮して、100mgの重量の錠剤を得る。
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
(1錠剤あたり組成物440mg)。
経口投与用の一本割線入り錠剤(シングルスコア錠剤)(single-scored tablet)を次
のように調製する。
ングルスコア錠剤)の形態に成形する(1錠剤あたり組成物215mg)。
経口投与用の懸濁液を次のように調製する。
を作製する。
吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
、このブレンドした混合物を、ゼラチン製吸入カートリッジに充填する。カートリッジの
内容物を粉末吸入器で投与する。
定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
ズが10μm未満の微粒子化粒子として10gの活性化合物(active compound)を分散
させることで、5重量%の本発明の塩と、0.1重量%のレシチンとを含む懸濁液を調製
する。懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料(物質)を平均直径が1.5μm未満の粒子に
微粒子化(微粉化)する。得られた粒子を、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエ
タンとともにカートリッジに充填する。
注射製剤を次のように調製する。
いてpHを4±0.5に調整する。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
)に充填する(1カプセルあたり組成物264mg)。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
)に充填する(1カプセルあたり組成物148mg)。
本発明はまた、ヒト患者へのベルセトラグの許容可能な投与経路にも関し、その投与経
路には、経口、非経口、口腔(buccal)、舌下、直腸、腹腔内、又は気管内の投与経路が
含まれるが、これらに限定されない。例えば、非経口投与は、注入(infusion)、注射(
injection)、又は移植(implantation)によるものであってもよい。非経口的な投与に
は、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、経皮を介した経路、又は移植による経皮的な投
与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、ベルセトラグは液体、固体又はゲ
ルの形態であってもよい。 同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、ベルセトラグ
は液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
ものである。
1.0 臨床試験材料
1.1 結晶性ベルセトラグ塩酸塩の調製
ベルセトラグの調製については、米国特許第7,375,114B2号に記載され、ベ
ルセトラグ塩酸塩については、米国特許第7,728,004B2号に記載されている。
ルボン酸{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホ
ニル-メチル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル
}アミド(34.7g、0.069モル)を無水エタノール(210mL)に懸濁した。
濃HCl(1.1当量)を室温で撹拌しながら加えた。混合物を還流で30分間撹拌し、
室温に冷却し、2時間撹拌した。固体をろ過し、湿ったケーク(濾滓)を冷無水エタノー
ル(3×50mL)で洗浄した。固体を真空下、30℃で48時間乾燥させて、表題の化
合物(34.5g、収率93.7%、カールフィッシャー法による水分含有量0.13%
)を得た。
ベルセトラグ塩酸塩の水和物の調製については、米国特許第7,728,004B2号
にも記載されている。1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-
カルボン酸{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスル
ホニル-メチル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イ
ル}アミド塩酸塩(139mg、0.28ミリモル)を注射用滅菌水(2mL)に溶解し
た。数時間かけて、溶液は濁った懸濁液になった。懸濁液を撹拌し、周囲温度で一晩静置
すると、白色沈殿物が生じた。固体を濾過により収集し、周囲条件(約40~50%の相
対湿度)で2分間乾燥させ、表題の化合物(130mg、収率91%)を得た。
臨床環境(clinical setting)で試験された医薬組成物は、本質的に、原薬(ベルセト
ラグ塩酸塩(velusetrag HCI))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロ
ース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドであった。それ
ぞれ5mg、15mg又は30mgのベルセトラグを含む3つの配合製剤(blended form
ulation)を、ノバストラボ(Novast Lab)で製造した。配合製剤の組成(成分)を以下
の表1に示す。
2.1 フェーズ2a(第2a相)試験と試験結果
第2a相試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、不完備型3期固定シー
ケンスクロスオーバー(incomplete 3 period fixed sequence crossover)の第2相試験
として実施され、糖尿病性の胃不全麻痺患者(n=18)又は特発性の胃不全麻痺患者(
n=16)において、胃排出に対するベルセトラグの効果を評価した(4時間を超える[
13C]-オクタン酸呼気試験([13C]-octanoate breath testing)によって評価した)
。ベルセトラグの投与量が異なる3パターン(5mg[n=26]、15mg[n=25
]又は30mg[n=25])において、それぞれの量のベルセトラグを1週間の治療期
間に1日1回投与し、治療期間の間に1週間のウォッシュアウト(休薬)期間を設けた。
無作為抽出された被験者(又は患者、対象者)に、治験登録の前に少なくとも3ヶ月の間
、胃不全麻痺の症状を記録(文書化)させた。この研究において、スクリーニング時の胃
排出遅延の記録(文書化)が、重要な選択(算入)基準(inclusion criterion)であっ
た。遅延は、オクタン酸呼気試験の胃排出の半減期(gastric emptying half time)(G
E t1/2)において、GE t1/2>180分と定義される。180分とは、健康
な被験者の95%信頼区間の上限である。胃排出の半減期は、胃内容物の半分が空になっ
たとみなされるときに、胃排出曲線(gastric emptying curve)から推定される時間とし
て定義される。
)対象集団(intent-to-treat (ITT) population)において、7日目のGE t1/2が
、ベースラインから臨床的に関連して少なくとも20%減少した被験者(患者)の割合は
、すべてのベルセトラグ治療グループでプラセボと比較して数値的に大きく、ベルセトラ
グを30mg用いて治療した患者では、統計的有意性(P=0.002)がみられた(前
記割合が、プラセボの対象者では5%であるのに対し、ベルセトラグ30mgの対象者で
は52%であった)。ベルセトラグ5mg、15mgを用いた場合では、GE t1/2
がベースラインから20%減少した被験者(患者)の割合は、それぞれ26%、20%と
数値的には増加したが、その増加量はどちらも統計的に有意ではなかった。
が絶対的に、プラセボでは13分(2%)減少したのに対し、ベルセトラグを5mg、1
5mg、30mg用いた場合では、それぞれ35分(11%)、34分(8%)、52分
(21%)減少した。このことは、ベルセトラグ治療グループの胃排出で、臨床的に関連
のある変化が見られ、ベルセトラグ30mgの投与で統計的有意性があることを示してい
る。
の高い治療下で発現した有害事象(treatment-emergent AEs)(TEAEs)は、下痢、
悪心、腹痛、便秘、腹部の張り(鼓腸)、及び頭痛であった。TEAEの大部分は、ベル
セトラグ5mg及び15mgの投与後に報告され、ベルセトラグ5mgの治療を受けてい
る1人の被験者に、軽度の下痢、消化不良(dyspepsia)、及び悪心がみられたため試験
から除外した。ほとんどのAEは、ベルセトラグ5mg及び15mgでの治療中に報告さ
れたが、治療シーケンス(treatment sequence)の最後にベルゼトラグ30mgを投与す
ることによる脱感作が原因の可能性がある。
与量で、GE t1/2がベースラインから減少した。特発性胃不全麻痺のサブグループ
に比べ、糖尿病性胃不全麻痺のサブグループでは、ベースラインからの大幅な減少がみら
れた(糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、ベルセトラグ5mg、15mg、30mg
の投与で、ベースラインからGE t1/2がそれぞれ39分、47分、72分減少し、
特発性胃不全麻痺のサブグループでは、ベルセトラグ5mg、15mg、30mgの投与
で、ベースラインからGE t1/2がそれぞれ26分、15分、26分減少した)。
が糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺の被験者(患者)の胃排出を促進すること、かつ、ベ
ルセトラグがこれらの集団(患者)において忍容性が高いことが示された。ベルセトラグ
を30mgの投与量で治療を受けている患者では、胃排出量が最大となり、かつAEの発
生が最も少なかった。
DIGEST Iは、網羅的な第2b相(フェーズ2b)(Phase 2b)、12週間、多
施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行4群試験(parallel 4-group study)で
あり、この試験により、プラセボと比較して、ベルセトラグの3つの投与レベル(投与量
)(5mg、15mg、30mg)について評価した。この試験では、糖尿病性又は特発
性の胃不全麻痺(GP)の被験者(患者)に対し、約12週間、各投与量のベルセトラグ
を1日1回投与した。試験を完了した各被験者(患者)は、試験に約19週間携わった。
その内訳は、スクリーニング期間(1週間のベースライン期間を含む最長5週間)、治療
期間(12週間)及びフォローアップ期間(2週間)である。
した。これらの診断には、上部消化管症状の患者報告による重症度指標(Patient
Assessment of Upper Gastrointestinal Sy
mptom Severity Index(PAGI-SYM))の調査票(question
naire)(胃不全麻痺主症状指標(Gastroparesis Cardinal S
ymptom Index(GCSI))を含んだ2週間の治療(試験)を終える(行う
)患者が報告する指標(recall instrument)(この試験では、GCSI-2Wと表す)
(Gastroparesis: Clinical Evaluation of drugs for treatment Guidance for Industr
y-July 2015))やスクリーニング治療満足度調査票(Screening Treat
ment Satisfaction Questionnaire)、安全性試験(sa
fety laboratory test)、心電図(ECGs)を含む、完了した様々なPRO測定が含ま
れる。被験者に対し、胃排出試験(gastric emptying test)(4時間のテクネチウム標
識硫黄コロイド[99mTc]胃排出シンチグラフィー(technetium-labelled Sulphur
colloid [99mTc] gastric emptying scintigraphy)[GES]又は4時間の13C-ス
ピルリナ胃排出能呼気試験(13C-spirulina Gastric Emptying Breath Test)[GEBT
]のいずれか)もスクリーニング期間の間に行った。ただし、スクリーニング期間から遡
って1年以内に、比較できる適格な胃排出試験を受けた被験者については除外した。この
試験は、適格な過去の調査(試験)(historical test)を信頼するのではなく、スクリ
ーニング期間中に行われる胃排出試験によって、被験者の少なくとも50%が登録資格を
得るように設計された。
件とは、a)悪心、鼓腸、食後膨満感(feeling excessively full after meals)及び通
常サイズの食事を終えることができないという症状について、GCS1-2Wの複合スコ
アが、2ポイント及び5ポイント未満であること、b)スクリーニング時のGCS1-2
Wのスコアが、これら4つの症状のうち少なくとも2つの症状で3ポイント以上であるこ
と、c)4時間の99mTc GES又はGEBTのいずれかにおいて、胃排出遅延であ
ると決定されたこと、の3つである。被験者がスクリーニング時のGES又はGEBTの
いずれかにおいてクリアできなかった場合、試験への参加資格を得るために、スクリーニ
ング期間中にGEBTによる二次の胃排出試験(second gastric emptying test)を実施
した。さらなる試験に参加できる被験者は、ベースラインを確立するために7日間にわた
って、2つのPRO測定を毎日行った。2つの測定とは、胃不全麻痺評価尺度(Gast
roparesis Rating Scale[GRS])と、毎日のGCSI(胃不
全麻痺主症状指標)であり、この調査では、Gastroparesis Cardin
al Symptom Index-24 Hour Recall[GCSI-24H
]と表す。
y 1)(治療薬投与開始日)でのGCS.1-24Hの7日間の平均スコアが2.5ポ
イント以上5ポイント未満であることが必要である。適格な被験者は、上部消化管症状の
患者報告による重症度指標(Patient Assessment of Upper
Gastrointestinal Quality of Life(PAG1-Q
OL))の調査票(アンケート)に記入し、1日目(投薬開始日)にベースラインの測定
基準を確立した。その後、被験者を、ベルセトラグの3投与レベルの1つ又はプラセボに
、1:1:1:1の比で無作為に割り当て、両方の治験薬を、およそ12週間、二重盲検
法で1日1回投与した。
1回1カプセルの治験薬を服用し、電子日記に服薬の時間を記録するように指示をした。
被験者はまた、電子日記を使用して、日常的にGCSI-24HとGRSとを記録した。
被験者はまた、指定の時間に、PAG1-QOLの調査票(アンケート)に記入し、QO
Lの測定基準と治療満足度調査票(Treatment Satisfaction Q
uestionnaire)も評価した。さらに、被験者および臨床医は、GRS測定の
心理測定的な評価のアンカー手段(anchor instrument)として役立つように、総合的な
治療効果(Overall Treatment Effect)(OTE)と総合的な
胃不全麻痺の重症度(Overall Gastroparesis Severity
)(OGS)を記録した。試験手順の一覧表に詳述されているように、被験者は、安全性
と有効性の評価のために試験センターに戻った。
価することであった。患者の約半分は糖尿病性胃不全麻痺の患者で、残りの半分は特発性
胃不全麻痺の患者であった。
結果(patient reported outcome)(PRO)ツールを使用した。このツールは、現在の
FDA PROガイダンスに従って開発された。GRSは、以下の主要な症状ドメイン(
症状領域)である(1)悪心、(2)嘔吐、(3)食後膨満感/早期満腹、(4)鼓腸、
(5)上腹部痛、(6)胃逆流/灼熱感、(7)排便を網羅している。GRSの症状ドメ
イン(症状領域)はまた、因子1(満腹感、早期満腹感、鼓腸、上腹部痛及び心窩部灼熱
感)と因子2(悪心及び嘔吐)に分類又はグループ化される場合もある。
糖尿病性胃不全麻痺患者を対象にベルセトラグの試験を行い、以下の3点について評価し
た。3点とは、(1)糖尿病性又は特発性胃不全麻痺の患者の症状に対する、12週間の
治療期間中、1日1回、経口投与されたベルセトラグ(5mg、15mg及び30mg)
の効果(プラセボと比較)、(2)胃排出に対する、経口投与のベルセトラグ(5mg、
15mg及び30mg)の効果(プラセボと比較)、(3)12週間の治療中の経口投与
のベルセトラグ(5mg、15mg及び30mg)の安全性(プラセボと比較)である。
日付、重症度、治験薬との関係、結果、治験薬による作用などをeCRFに記録した。
軽度:兆候や症状を認識しているが、容易に耐えうる
中等度:通常の活動を妨げるほどの不快感がある
重度:無能力となり、仕事や通常の活動を行うことができない
プロトンポンプ阻害薬、セロトニン(5-HT3)拮抗薬、その他の制吐薬、ベンゾジア
ゼピン誘導体、推進薬(propulsive)、抗推進薬(antipropulsive)、ジフェヌルメタン
誘導体、H2受容体拮抗薬)を継続することが認められた。
表2に示すように、合計233人の患者を、無作為に3パターンの投与量のベルセトラ
グ(5mg、15mg、又は30mg)のいずれか又はプラセボを服用する者に割り付け
、12週間、食物とともに又は食物なしで1日1回(QD)、朝に投与した。
アが3.6~3.7ポイントの範囲であった。悪心及び/又は嘔吐のサブスケールは、重
症度が最も低く、平均1.7~2.1ポイントであった。本来のGCSIの2週間のリコ
ールPRO(2週間の治療(試験)を終える(行う)患者が行うPRO)(GCSI 2 week
recall PRO)には、痛みの質問が含まれていなかったため、GCSI-24Hには痛みの
サブスケールはなかった。ベースライン上腹部痛サブスコアについては、平均(SD)の
スコアが3.3(0.96)ポイントのGRS PROから導き出した。
総スコアを使用してGCSI PROを評価した。GCSI PROの平均3は症状ド
メインスコアを意味する。LS平均GCSI-24H総スコアとベースラインからの変化
を表5にまとめる。
与量グループに比べて、5mgの投与量グループで、より大きな治療効果が得られた。ベ
ルセトラグ5mgの投与量グループでは、4週目のGCSI-24H総スコアが、ITT
分析セットのプラセボと比較して、-0.4ポイント(95% CI:-0.75、-0
.03、-0.03、p=0.0327)で、名目上、統計的に有意な差(改善を意味す
る減少)がみられた。多重度調整の後、4週目以降のGCSI-24Hに、統計的有意性
はみられなかった。プラセボを含むすべてのグループにおいて、4週目を過ぎても症状は
改善傾向が続き、6週目から、8週目、12週目の治療終了まで、症状は安定して改善し
ていた。12週間の治療期間全体にわたって、5mgのベルセトラグ治療グループでは、
2つの高投与量グループとプラセボグループと比較して、症状の総スコアに明確な分離(
違い)がみられた(図1)。
ング(むかつき)、Q3:嘔吐)、食後膨満感/早期満腹(Q4:胃の膨満、Q5: 通常
サイズの食事を終えることができないこと、Q6:過度な満腹、Q7:食欲不振)、及び
鼓腸(Q8:鼓腸、Q9:胃が大きく感じる)に基づいて行われた。
週間にわたって観察されなかった。図2~8は、GCSI-24H総スコアにより、胃不
全麻痺に関連する症状の減少と軽減に関して、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効
性を明らかにする結果を示す。各サブグループのLS平均差は、週ごとのGCSI-24
H総スコアのベースラインからの変化とともに、反復測定混合効果モデル(repeated mea
sures mixed effect model)に基づいて計算される。前記反復測定混合効果モデルには、
従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、GE試験時期(過去対将来)、ベース
ラインGCSI-24H総スコア、時間、サブグループ変数、時間単位での治療の相互作
用効果、時間単位でのベースラインGCSI-24H総スコア、サブグループ変数単位で
の治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位かつサブグループ変数単位での治
療などによる固定効果と、サイト内(within site)でのランダム被験者効果(random ef
fect of subject)とが含まれ、非構造化共分散構造が用いられる。GCSIベースライ
ンサブグループ分析では、ベースライン24H総スコアがGCSIベースラインのカテゴ
リー変数に置き換えられる。
症状の減少と軽減に関して、プラセボに対するベルセトラグ投与の結果を示す。これらの
結果は、ベルセトラグ投与の有効性を示している。奏功する患者とは、ベースラインから
少なくとも1ポイント減少する対象者を意図している。各サブグループのオッド比(Odd
ratio)は、固定効果としての、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、G
E試験時期(過去対将来)、ベースラインGCSI-24H総スコア、時間、サブグループ
変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインGCSI-24H総
スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位
かつサブグループ変数単位での治療などの週ごとのGCSI-24H総スコアのレスポン
ダー(Y/N)と、自己回帰共分散構造を用いるサイト内でのランダム被験者効果との二
項分布を用いたロジスティック反復測定混合効果モデル(logistic repeated measures m
ixed effect model)に基づいて計算される。GCSIベースラインサブグループ分析で
は、ベースライン24H総スコアがGCSIベースラインのカテゴリー変数に置き換えら
れる。多重度調整をすることなく、公称のp値(nominal p-value)が報告される。
ルセトラグの有効性
表6及び7は、特発性サブグループと糖尿病性サブグループにおける、4、8、14週
GCSI-24H総スコアでのベースラインとプラセボからの最小二乗(LS)平均の変
化を示す。
GCSI-24Hの分析で、評価可能な232人の被験者のうち、2人の被験者のデー
タが欠落しており、分析から除外された。したがって、合計230人の被験者が分析に含
まれた。
ング(むかつき)、03:嘔吐)、食後膨満感/早期満腹(04:胃の膨満、05:通常
サイズの食事を終えることができないこと、06:過度な満腹、07:食欲不振)、及び
鼓腸(08:鼓腸、09:胃が大きく感じる)に基づいて行われた。3因子モデルの適合
統計量は低く、近似の二乗平均平方根誤差(root mean square error of approximation
)(RMSEA)=0.150、比較適合度指標(comparative fit index)(CFI)
/非標準適合指数(nonnormed fit index)(NNFI)=0.844/0.767、及び
標準化二乗平均平方根残差(standardized root mean square residual)(SRMR)=
0.098であった。しかし、これらの適合統計は、05と06、及び05と07の残余
相関を追加することでかなり改善された(RMSEA=0.071;CFI/NNFI=
0.968/0.948;SRMR=0.069)(表8)。
は、二因子モデル(bifactor model);高次モデル(higher order model);顕在変数と
してのドメインスコアや、単一の独立潜在変数のような潜在性総スコアを使用する方法で
ある。
では計算できなかった。
ルはすべて、よく適合した。
/嘔吐の適合統計は、以下の通りであった。RMSEA=<0.001、CFI/NNF
I=1.000。このドメインでのQ2レッチングと、Q3嘔吐の相関は、0.920で
あった。モデルのほぼ完全な適合と2項目間の高い相関性により、別のモデルについては
、食後膨満感/早期満腹を追加することにより、悪心/嘔吐ドメインに対して評価した。こ
のことにより、適切な適合が実証された。食後膨満感/早期満腹は、残留相関が含まれる
と良好に適合した。1ドメインごとに2項目しかない推定の確証的因子分析(confirmato
ry factor analysis)(CFA)モデルは煩わしいため、鼓腸、食後膨満感/早期満腹に
ついては、追加項目の強度(strength)を高めるために、1つのモデルで評価した。
一次エンドポイントの評価時点は4週目で、8週目と12週目に感度分析を実施した。
治療効果の持続性及び/又はタキフィラキシーを評価するために、12週目を二次エンド
ポイントとした。
ーンが観察され、5mgの投与量では、2つの高投与量と比較して、より大きい、より一
貫した症状の改善がみられた。このことは、胃不全麻痺を定義する中心的特性の胃排出で
みられる予期しない用量反応である。
GRS総スコアが-0.4ポイント(95%CI 0.71、-0.07;p=0.01
59)で、統計的に名目上有意な差がみられ、12週目(治療終了)でも同様の治療効果
と名目上、統計的有意性を示した(表10)。
症状の重症度のレベルで1~1.5ポイントを超えて変化し、重度の症状から中程度の症
状に、中程度の症状から軽度の症状に変化する。
比べ、12週間の治療全体を通して、GRS症状総スコアの差(分離)が明確である(図
17)。12週間の治療期間中、タキフィラキシー又は効果の減少の兆候は見受けられな
かった。予想通り、被験者が治療を受けていなかった13週目と14週目に症状スコアが
わずかに増加した。
、緩和、治療における、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果
を示す。各サブグループのLS平均差は、週ごとのGRS総スコアのベースラインからの
変化とともに、反復測定混合効果モデル(repeated measures mixed effect model)に基
づいて計算される。前記反復測定混合効果モデルには、従属変数、治療、胃不全麻痺型(
糖尿病性対特発性)、GE試験時期(過去対将来)、ベースラインGRS総スコア、時間、
サブグループ変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインGRS
総スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単
位かつサブグループ変数単位での治療などによる固定効果と、サイト内(within site)
でのランダム被験者効果(random effect of subject)とが含まれ、非構造化共分散構造
が用いられる。
合計で、232人の被験者でGRSの心理測定評価がなされた。初期の心理測定レビュ
ーが実施された後、GRSのスコアリングから4項目が削除され、別の項目を1つのドメ
インから別のドメインに移動した。解釈(観察)の問題により、便秘のドメインは削除さ
れた。その後の心理測定分析により、残りの6つのGRSドメインに対する一次元の適切
な適合性が確立された。
ドメイン(領域)を含み、GRS因子2(サマリスコア2)は悪心及び嘔吐ドメインを含
んでいた。ベースラインデータでの項目とスケールの心理測定により、項目の特別な重み
づけは不要であることが明らかとなった。ベースラインデータでの項目及びスケールレベ
ルの心理測定により、嘔吐ドメインの分散スコアが予想よりもわずかに高いことを除いて
、すべてのドメインとサマリスコアで有望な(強力な)研究結果が明らかとなった。膨満
/早期満腹ドメインでは、試験の信頼性及び再試験の信頼性が低く、これは、症状の特徴
の可能性がある。
は、膨満/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感ドメインを組み合わせ、サマリスコ
ア2は、悪心及び嘔吐ドメインを組み合わせた。個々の症状ドメインにおいて、悪心及び
嘔吐が、ベルセトラグ治療で最も作用しなかった症状ドメインであると言及したように、
サマリスコア2に比べてサマリスコア1でより大きな効果がみられた。しかし、これら2
つの症状(悪心及び嘔吐)においても改善傾向はあった。
ラセボと比較して、統計的に有意なLS平均差が-0.4ポイント(95%CI:-0.
72、-0.08;p=0.0143)であった。数値的な効果は12週目(治療終了)
でも維持していた(-0.4ポイント 95%CI:-0.75、0.01;p=0.0
536)(表11)。
(95%CI:-0.43、0.03;p=0.0841)であり、数値的な傾向はみら
れた(表9)。
状負荷のレベルにおいて、ベースラインから1~1.5ポイントを超える変化を示し、重
度の症状から中等度/軽度の症状へ、又は中等度の症状から軽度/無症状へ変化する。
通して、ベルゼトラグ5mgのグループでは、より高投与量のグループ及びプラセボグル
ープに比べ、明確であった。12週間の治療期間中、タキフィラキシー又は効果の減少の
兆候は見受けられなかった。被験者が治療を受けていなかった13週目と14週目に症状
スコアがわずかに増加した。
個々の症状ドメインで症状を見ると、ベルセトラグ5mgを用いた場合、GRSのすべ
ての症状ドメインで改善がみられた(図26~28参照)。
及び軽減について、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果を示
す。LS平均差は、週ごとのGRS総スコアのベースラインからの変化とともに、従属変
数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、GE試験時期(過去対将来)、ベースライン
サブスケールスコア、時間、時間単位での治療の相互作用効果、非構造化共分散構造を用
いたベースラインによる(基づく)反復測定混合効果モデル(repeated measures mixed
effect model)に基づいて計算される。
効果が最小であったが、両方の症状ドメインにおいて改善の傾向はある。GRS総スコア
は、主に食後膨満感/早期満腹、鼓腸、及び上部腹痛ドメインの変化に伴って変化する。
これら3つの症状ドメインは、ベルセトラグが5HT-4受容体複合体を介する直接的な
メカニズムを有している可能性が高いためと考えられる。5mgの投与量グループでのベ
ースラインからの変化は、全症状において、最初の1週以内に観察され、6~8週におい
ても安定して改善し、総体的に12週の治療終了まで継続して改善がみられた。驚くべき
ことに、ベルセトラグを5mgの投与量で用いたことで、上腹部痛で大幅な減少がみられ
たように、内臓過敏症(visceral hypersensitivity)の減少に対して効果があった。
7)。特発性グループでは、プラセボと比較してより大きな変化がみられた。これは、2
つのサブグループ間のプラセボ反応の違いによってこの違いが完全に引き起こされるため
である。ベルセトラグを5mg用いた場合、ベースラインからのLS平均の変化は、糖尿
病性のグループでは1.3ポイント、特発性のグループでは1.3ポイントであったが、
2つのグループにはプラセボ変化に違いがあり、糖尿病性のグループでは1.0ポイント
、特発性のグループでは0.8ポイント、症状が減少した。
、その差は小さく、ベースラインスコアが大きいほど変化の見込みが大きいことに起因す
る可能性がある。GRSの総変化を胃排出の重症度のレンズを通して見ると、図23に、
軽度、中等度、重度と一覧にされているように、標本サイズが小さいにもかかわらず、よ
り重度の患者でより大きな反応がみられる。
比較では、4週目と12週目の両方で、GRSサブスケールスコアで測定された被験者に
おいて、プラセボよりもベルセトラグを用いた場合によい作用(効果)をもたらすことが
示された。
コアがそれぞれ16%および20%増加している(表13参照)。
サマリスコア1について、糖尿病性胃不全麻痺に羅患した患者グループで評価した。結
果を表14に示す。
な違いがある。
サマリスコア2は、糖尿病性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで評価された。結果
を表15に示す。
。ベルセトラグ15mg及び30mgのグループでは、プラセボと比較した場合に悪化す
る結果(効果)は認められなかった。
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで要約スコア1について評価した。結果を
表16に示す。
グループでは、唯一5mgの投与量の場合にプラセボより大きな有効性を示したが、特発
性のサブグループでは5mg及び15mgのベルセトラググループの両方において、同様
の有効性を示した。
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループでサマリスコア2について評価した。結果
を表17示す。
キフィラキシーの兆候もみられなかった。
認められた。疾患の重症度が増すにつれて、より大きな効果をもたらす傾向があった。ベ
ースラインGCSI総スコアが低い(3未満;無症状から軽度の症状)被験者に比べ、ベ
ースラインGCSI総スコアが高い(3以上;中等度から重度の症状)被験者では、より
大きな治療効果がみられた。胃排出の重症度(軽度、中等度、および重度)に基づいてサ
マリスコアの変化を考慮すると、重度の(胃排出)遅延の被験者でより大きな反応がみら
れた。今回の試験では、男性の被験者の数が少なかったため、男性被験者と女性被験者の
違いについて結論付けることができなかった。個々の症状では、サイズが小さかった。
目限界有意性(nominal marginal significance)(<0.10)から統計的有意性(<
0.05)がみられた。同様の傾向が、12週目でも認められた(図26~35)。
毎週のレスポンダーを、症状がベースラインから臨床的に関連して変化した被験者とし
て規定(定義)した。ベースラインからの変化に対する反応閾値(response thresholds
)又はMCIOを表18にまとめる。
6週間で最大かつ安定した反応に達し、持続した。
4週間のうち少なくとも3週間の治療において、週ごとのレスポンダーである被験者であ
る。ある週にデータが欠落している被験者(ドロップアウト)は、その週のノンレスポン
ダー(non-responder)と規定した。
ベルセトラグ5mgを投与された被験者の半数以上(54%)が、サマリスコア1のレ
スポンダー規定(定義)を満たした。ベルゼトラグ5mg(LS比率(LS proportion)
:0.53)とプラセボ(LS比率:0.37)の間のレスポンダーの割合の差は16%
で、被験者はITT分析セット(ITT analysis set)の症状において、1.9倍の割合で
持続的な臨床反応を示している可能性が高い(表16)。週ごとのレスポンダーにとって
、ベルゼトラグ5mgでは、1週目から14週目まで、プラセボよりも高い奏功率(反応
率)(response rate)を示した。ベルセトラグ5mgとプラセボとの違いは、1週目か
ら4週目及び9週目で統計的に有意であった。
der)の両方のまとめで、逆用量反応(reverse dose-response)の傾向が認められ、用量
が増加するにつれ、奏効率が低下した。
サマリスコア1と同様に、ベルセトラグ5mgを投与された被験者の半数以上(54%
)が、サマリスコア2のレスポンダー規定(定義)を満たした。ベルゼトラグ5mg(L
S比率:0.53)とプラセボ(LS比率:0.33)の間のレスポンダーの割合の差は
20%で、被験者はITT分析セット(ITT analysis set)の症状において、2.2倍の
割合で持続的な臨床反応を示している可能性が高い(表20)。週ごとのレスポンダーに
とって、1週目から14週目まで、ベルゼトラグ5mgでは、プラセボよりも高い奏功率
(反応率)(response rate)を示した。5mgのベルセトラググループとプラセボグル
ープとの結果の違いは、2、3、7、10、及び12週で統計的に有意であった。
(ベルセトラグ/プラセボのオッズ比[OR])は、サマリスコア1の2つのサブグルー
プ間では類似していた(1.8~2.0)が、サマリスコア2では、特発性のサブグルー
プに対して、糖尿病性のサブグループでより大きく、特発性のサブグループで1.6~1
.9であるのに対し、糖尿病性のサブグループでは2.3~2.6であった。
糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのLS比率は、プラセボグループ
の37%と比較して、サマリスコア1の5mgベルセトラググループで51%であった(
OR:1.8[p=0.2871])。
て、5mgベルセトラググループで56%であった(OR:2.6[p=0.0773])
。表22に示されているように、糖尿病性のサブグループのサマリスコア2のレスポンダ
ーでより大きな治療効果が得られた。
特発性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのLS比率は、プラセボグループの
被験者の38%と比較して、サマリスコア1の5mgベルセトラググループで54%であ
った(OR:2.0[p=0.2224])。
と比較して、5mgベルセトラググループで50%であった(OR:1.9p=0.24
69])(表21)。
全体として、28日目の平均GES保持率(貯留率)(retention)の結果は、3つの
ベルセトラグ治療グループのすべてと比較して、プラセボグループ(26.0%~81.
2%の範囲)で高かった。
のベルセトラググループでの4時間の保持率(貯留率)が9.5%で最も低かった。28
日目のGESの結果を表25に示す。
目の4時間でのGES値で比較すると、プラセボ治療グループでは被験者の30%が悪化
するのに対し、ベルセトラグ治療グループでは、被験者の3%だけが悪化した。
二次エンドポイントとして、スクリーニングの間にGESを行い、28日目のGESを
完了した一部の被験者(各治療グループ内の約半分の被験者)の胃排出の変化を評価した
。結果を表28にまとめる。
遅延が正常化することもなかった。正常化は、胃遅延の基準(GESによる4時間の保持
率が10%を超える)を満たさないことと定義された。対照的に、4時間での評価により
、ベルセトラグの3つの投与量レベルのすべてにおいて、顕著で注目すべき割合の被験者
で胃の機能の正常化が認められ、ベルセトラグを5mg、15mg、30mg投与した被
験者において、それぞれ、44%、65%、71%の被験者で胃機能が正常化した。
4.1 有害事象
治療中に発生した有害事象(treatment-emergent adverse events)の概要を表29に
示す。治療中に発生した有害事象は、各治療グループの少なくとも50%の被験者で報告
され、その割合は、30mgのベルセトラググループで最も小さかった(50%)。有害
事象の大部分は軽度であり、治験薬とは無関係であった。治験薬の中止に至る有害事象の
発生率は低く、治療中に発生した有害事象のうち、試験の間に死亡に至った有害事象はな
かった。中等度又は重度の有害事象のために治験薬を中止する頻度は、ベルセトラグ5m
gのグループで最も低く、治験薬と関連がある可能性がある有害事象の発生頻度も同様に
最も低かった。
特発性又は糖尿病性胃不全麻痺の合計232人の被験者に、ベルセトラグを少なくとも
1回投与した。DIGEST I試験では、重大な有害事象は報告されなかった。
裏付けられている。ベルセトラグは、5-HT3受容体に対する5-HT4受容体の固有
活性(intrinsic activity)が3,000倍高く、かつ他のセロトニン作動性受容体サブ
タイプに対する5-HT4受容体の固有活性が70倍である高選択性5-HT4受容体ア
ゴニスト(作用薬)であるため、他の5-HTサブタイプに関連する有害反応(副作用)
がベルセトラグで認められる可能性は低い。ベルセトラグでは、(ヒトを含む複数の種に
わたる)冠動脈の緊張(coronary artery tone)又は血小板凝集(platelet aggregation
)に影響を与えることなく、オフターゲット効果(off-target effect)に対するリスク
も低い。
忍容性が良好であった。ベルセトラグは、特発性及び糖尿病性の両方の被験者において、
胃不全麻痺のすべての主要な症状で改善を実証している。12週の治療の間にタキフィラ
キシー又は治療効果の減少の兆候はみられず、ベルセトラグが胃不全麻痺の症状に対する
初期の慢性維持療法(chronic maintenance therapy)となる可能性があることを示唆し
た。
口治療の選択肢を与え、胃不全麻痺の症状、胃排出遅延、全体的な生活の質(overall qu
ality of life)を改善し、疾患状態に関連する全死亡率を減らし得る好機となる。
、膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心、嘔吐が数値的に改善した。
GCSI-24HおよびGRS PROの症状ドメインの大部分で逆用量反応がみられ、
15mg及び30mgの投与量グループに比べて5mgのグループで症状が最も大きく減
少した。逆用量反応パターンは、サマリスコアでもみられた。サマリスコアについては、
プラセボと比較して、わずかな(名目上の)統計的改善を示したのは、5mgの投与量の
場合のみであった。
差(改善を意味する減少)を示した(プラセボ(指定された一次エンドポイント)と比較
して、-0.4ポイント[95%CI:-0.75、-0.03;p=0.0327])
。12週目においても、プラセボと比較して、(4週目のGCSI-24H総スコアの)
数値的な減少が認められた(-0.3ポイント[95%CI:-0.73、0.10;p
=0.1331])。
上統計的に有意な差(-0.4ポイント[95%CI:-0.72、-0.08;p=0
.0143])を示した。(GRSサマリスコア1の)数値的な効果は12週目(治療終
了)でも持続していた(-0.4ポイント[95%CI:-0.75、0.01;p=0
.0536])。ベルセトラグ5mgでは、プラセボと比較して、4週目のGRSサマリ
スコア2で数値的な差(-0.1ポイント[95%CI:-0.38、0.09;p=0
.2240])を示した。12週目でも、プラセボと比較して(GRSサマリスコア2の
)数値の減少が認められた(-0.2ポイント[95%CI:-0.43、0.03;p
=0.0841])。
ブグループよりも特発性のサブグループの患者で、GCSI-24H総スコアがより大き
なポイントで減少し、より大きな効果を示した。特発性のサブグループでは、5mgの投
与後14週間で0.3ポイントの減少がみられ、15mgの投与後8週間で0.3ポイン
ト減少した。
スコア1のレスポンダーの割合(responder rate)(12週間のうちの少なくとも6週間
かつ治療の最後の4週間のうち少なくとも3週間、ベースラインから少なくともIポイン
ト改善していると定義)がプラセボの37%と比較して、53%であり、結果として、そ
の割合の差として16%の改善又はオッズ比1.9が得られた。オッズ比1.9とは、す
なわち、ベルセトラグ5mgの被験者では、ITT分析セットのプラセボより臨床的に関
連する症状スコアの低下がみられる可能性が1.9倍高かったということである。同様に
、GRSサマリスコア2に対しても、ベルセトラグ5mgのグループとプラセボグループ
との間の割合(奏効率(反応率))の差は、20%であり、ITT分析セットのプラセボ
より臨床的に関連する症状スコアの低下を2.2倍の割合で示す可能性がある。レスポン
ダーの割合の違いは数値的であり、直接的な推論のために統計的に検出されない。
灼熱感、悪心及び嘔吐の症状が改善した。5mgのベルセトラグ5mgグループでは、す
べての症状のベースラインからの変化が最初の1週間以内にみられ、その変化は6週目ま
で改善し続け、12週目(治療終了)まで安定して改善した(治療終了)。タキフィラキ
シー効果は見受けられなかった。個々の症状ドメインで認められているように、サマリス
コア2に比べてGRSサマリスコア1でより大きな効果が得られた。悪心及び嘔吐は、ベ
ースラインスコアが低いためにこれらのドメインのうち最も影響の少ない症状ドメインで
あるが、これらの2つの症状でも改善傾向は見受けられた。
が認められた。各治療グループのGRSサマリスコア1のベースラインからの変化におい
て、サブグループ間に違いはなかった(糖尿病性グループでは-1.5ポイント、特発性
グループでも-1.5ポイントであった)。同様のパターンがGRSサマリスコア2でも
みられ、プラセボグループと比較した、ベルセトラググループのベースラインからの変化
に、サブグループ間にわずかな差も認められなかった。しかし、2つのサブグループの間
にはプラセボ反応(placebo response)に違いがみられ、糖尿病性のサブグループでは特
発性のサブグループに比べてプラセボ反応が大きく、2つのサブグループ間でベースライ
ン又はベースラインからの変化に差はなかったが、結果として、特発性のサブグループで
より高い治療効果が得られた。
おいて、4時間の保持率(貯留率)(LS平均[±SE])は、ベルセトラグ治療グルー
プ(用量依存的に12.4%[4.3%]~16.1%[4.2%]の範囲)に比べ、プ
ラセボグループでより高かった(29.5%[4.0%])。このことは、28日目では
、ベルセトラググループよりプラセボグループでより大きく胃排出遅延が生じていること
を示している。10%未満の4時間の胃の保持率(貯留率)を示す被験者が、プラセボで
は0%であるのに対し、ベルセトラグの3つの投与量レベルの全グループでは、統計的に
多数(用量依存的に44%~71%)認められ、ベルセトラグの3つの投与量レベルのす
べてにおいて、胃排出の正常化が認められた。
発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、又は等価物に置き換え
ることができることを当業者は理解する。さらに、適用される特許法及び規則で許可され
る範囲で、ここに引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、各文書が、個々に
参照により本明細書に組み込まれた場合と同程度に、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれている。
発明の分野
本発明は、ベルセトラグ又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒト患者に約0.5mg/
日~約30mg/日投与することによってそのヒト患者の特発性又は糖尿病性胃不全麻痺
に関連する症状を治療するため及び/又はその症状の治療における使用のための、ベルセ
トラグ(1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸{
(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホニル-メチ
ル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}アミド)
及びそれを含む医薬組成物に関する。
上部消化管の胃十二指腸領域で発生する基本的な消化機能の変化は、多くの人々に影響
を与える非常に一般的な状態である。消化管のさまざまな性質の障害は、1つ以上の消化
管の機能を損なう。構造的及び神経的異常は、消化管のあらゆるレベルで腸内容物の動き
を遅らせるか、閉塞するか、又は加速する可能性がある。胃腸壁が炎症性及び潰瘍性の状
態になると、分泌、運動及び吸収が妨げられる。肝臓、膵臓若しくは胆嚢の炎症又は閉塞
により、代謝が変化し、局所若しくは全身症状、又はその両方を引き起こす可能性がある
。消化管障害の多くの臨床徴候は非特異的であり、さまざまな障害によって引き起こされ
る可能性がある。人口の少なくとも20%は、胃十二指腸機能の障害に起因する慢性症状
を有しており、この状態は患者の通常の活動に大きく影響を与え、以下の1つ以上の症状
によって特徴付けられる。その症状とは、悪心(吐き気)、鼓腸、食後膨満感、早期満腹
、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び胃腸運動障
害である。症状は慢性的であり、少なくとも週に1回、かつ少なくとも6か月間にわたっ
て生じるが、臓器的(器質的)には説明できない(Tack,J.,et al.Gastroenterology.200
6; 130; 1466-1479(非特許文献1))。
る同様の臨床徴候は、機械的(器質的)閉塞がない場合の胃排出(GE)遅延の存在によ
って定義され、生活の質(QOL)を大きく損なう可能性のある重大な症状(総体的症状
)(例えば、悪心、嘔吐、早期満腹、鼓腸及び腹痛)に関連する(Parkman, H.P. et al.
, Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622(非特許文献2);Stein, B. et al, J.
Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)(非特許文献3);Parkman, et al., Clin. Gastro
enterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064(非特許文献4))。
J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7)(非特許文献3);Bharucha, A. E., Gastroent
erol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 9-19(非特許文献5))。しかし、患者のほぼ5
0%において、根本的な原因を特定することができない(例えば、特発性疾患など)。
り、患者、医師、研究者による理解及び解釈が潜在的に困難であり、それにより肯定的な
治療成果への到達が遅れる。これらの症状に基づく病態生理学的機構は、複雑でかつ多因
子的である。胃不全麻痺の症状は、関連するGE遅延を伴う上部消化管疾患の症状と大部
分は重複している。上部消化管障害の4名に1名以上の患者が胃排出遅延のエビデンスを
有し(Sarnelli G. et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 783-788(非特許文献6))
、ある研究では、胃不全麻痺患者の86%が胃十二指腸の関与を示唆する症状(悪心、鼓
腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わな
い胃逆流、及び排便、これらの状態の考えられる類似の病態生理学的特徴の現れ(revela
tory))を示している。
プラミドはドーパミンD2受容体拮抗薬(antagonist)及び弱い5-HT4アゴニスト活
性を有する5-HT3受容体拮抗薬であって、長くても12週の治療で急性及び再発性の
糖尿病性胃停滞(gastric stasis)に関連する症状の緩和が示されている。メトクロプラ
ミドは、ドンペリドンと比較した場合、糖尿病性胃不全麻痺の症状の短期のコントロール
において同等に有効であることが見出されている。しかし、CNS(中枢神経系)の副作
用はメトクロプラミドの方が著しく多くみられ、一般に重症度がより高い(Patterson, D
., et al., Am. J. Gastroenterol., 1999, 94(5), 1230-1234(非特許文献7))。メト
クロプラミドの効果は時間の経過とともに急速に減少し、長期的に使用することは、鎮静
及び不穏並びに頻度の低い錐体外路作用(extrapyramidal effect)を含む比較的一般的
なCNSの有害作用(毎日の治療に対して患者の30%までに報告されている)、最も一
般的には急性ジストニアによって制限される。従って、メトクロプラミドは、有効性及び
副作用(不可逆的な遅発性ジスキネジアを含む)が不確実であるため、日常的には推奨さ
れない。
めるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である(Kusunoki H. et al. Neurogastroentero
l Motil 2012; 24: 540-545(非特許文献8))。日本における機能性ディスペプシア患
者を対象とした二重盲検プラセボ対照試験では、プラセボに割り当てられた患者の35%
と比較して、積極的治療に割り当てられた患者の52%において症状が改善し(Matsueda
K. et al. Gut 2012; 61: 821-828(非特許文献9))、食後膨満感、上腹部鼓腸及び早
期満腹において有意な改善が認められたが、上腹部痛又は不快感には認められなかった。
5-ヒドロキシトリプタミン-1A受容体に作用して胃底の弛緩をもたらすブスピロン及
びタンドスピロンなどの薬物もまた機能性ディスペプシアに関して試験されており、ブス
ピロンは、ランダム化クロスオーバー試験に登録された17名の機能性ディスペプシア患
者において胃底の弛緩や鼓腸及び食後膨満感の減少に有効であることが証明された(Tack
J. et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1239-1245(非特許文献10))。
144名の患者を対象とした二重盲検プラセボ対照研究では、4週間のタンドスピロン治
療後の奏効率(response rate)は、プラセボの12.7%と比較して31.5%であっ
た(Miwa H. et al. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2779-2787(非特許文献11))。
胃排出を改善することが示されているが、胃不全麻痺の症状管理における有効性に関する
臨床データには一貫性がない(Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013,
108(1), 18-37(非特許文献12);Maganti, K., et al., Am. J. Gastroenterol., 200
3, 98(2), 259-263(非特許文献13);Sturm, A., et al., Digestion, 1999, 60(5),
422-427(非特許文献14))。メトクロプラミドと同様に、タキフィラキシーの急速な
発症によって効果は制限される。エリスロマイシンはQT間隔を延長し、特に、共存する
危険因子(例えば、性別としての女性(female gender))、うっ血性心不全、心筋症(c
ardiomyopathies)、QT延長症候群)を有する患者において心律動異常(心不整脈)(
トルサード・ド・ポアントを含む)に関連している。エリスロマイシンに関連する他の有
害作用としては、低血圧症及びクロストリジウム・ディフィシル(C. difficile)腸炎が
挙げられる。さらに、抗生物質耐性の発生が起こり得る。
な有害作用の危険性は低い。ドンペリドンは、メトクロプラミドと同様の有効性を示して
いるが、いかなる適応症に対してもFDAに承認されておらず、利点が潜在的なリスクを
上回る可能性がある患者に対しては、治験薬への拡大アクセスプログラム(Expanded Acc
ess to Investigational Drugs program)を通じてのみ利用可能である。拡大アクセスプ
ログラムでは、処方する医師がIND及びIRBの承認を得る必要があり、これにより、
ドンペリドンへのアクセスがさらに制限される。ドンペリドンは、主にQT間隔の延長に
起因する心停止や突然死などの循環器系の有害作用のリスクの増加に関係しているが、こ
れらの事象の発生率は低い(Camilleri, M., et al., Am. J. Gastroenterol., 2013, 108
(1), 18-37(非特許文献12))。
最も重度なケースにおいては、一般的な又は類似の病態生理学的なメカニズムに関連しそ
うな症状をクラスター化することで、患者の3分の1以上において、消化性の症状がかな
り重複している。因子分析により、満腹感、鼓腸、早期満腹を含むクラスター、悪心、嘔
吐を含む第2のクラスター、不快感、痛み、げっぷ、逆流を含む第3のクラスターの少な
くとも3つのクラスターが明らかになった。
度の副作用を伴う。胃不全麻痺の治療に関して、最近の大規模な地域調査では、回答者の
たった19%が、薬理的な及び非薬理的な選択肢の両方を含む有効な治療に満足したと評
価し、その内訳は、ある程度満足している(15%)から満足している(4%)であり、
60%が満足度を不満からやや不満と評価していることが示された(Yu, D., et al., Dig
. Dis. Sci., 2017, 62(4), 879-893(非特許文献15))。
運動性及び症状クラスター内のこれらの様々な組み合わせなどの、上部消化管に関連する
主症状で、慢性的な特発性胃不全麻痺でみられ得る症状を有する胃不全麻痺患者の治療/
薬剤に対し、未だ対処されていない強い医学的なニーズがある。この問題は、症状の顕著
な変動(variability)や重複レベルのために、誤解を招く診断の原因となることが多く
、特に解決することが困難である。胃不全麻痺、特に、特発性及び/又は糖尿病性の胃不
全麻痺の全ての症状を効果的に治療するのに適した治療/薬剤も必要である。また、胃排
出遅延をもたらすことなく、又は胃排出を正常化することで、胃不全麻痺に関連する症状
を治療、減少、改善及び/又は軽減することができる薬を見つけることも必要である。
を有する新規で強力な胃腸全体の(pan-GI)、強力な高選択性5-ヒドロキシトリ
プタミンサブタイプ4(5-HT4)受容体作動薬(agonist)である。ベルセトラグの
化学名は、1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホニル-メ
チル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}アミド
であり、化学構造を以下の式Iに示す:
提出の米国仮出願番号60/560,076(特許文献1)、2005年4月6日提出の
米国特許出願番号11/100,113(特許文献2)で開示され、結晶形が、2005
年4月6日提出の米国仮出願番号60/668,780(特許文献3)、EP1 735
304(特許文献5)に対応する2016年4月5日提出の米国特許出願番号11/3
98,119(特許文献4)で開示された。本明細書に引用されたすべての特許、特許出
願及び文書は、参照によりその全体がそれぞれ本明細書に組み込まれている。
。未だ対処されていない医学的なニーズに基づいて、そして、ベルセトラグでの治療によ
る胃排出の改善についてのデータによって裏付けられ、糖尿病性及び特発性胃不全麻痺を
対象に、胃不全麻痺の症状に対するベルセトラグ(5mg、15mg及び30mg)の影
響を見極め、胃排出シンチグラフィー(gastric emptying scintigraphy)を用いて胃排
出を評価する開発プログラムが開始された。主な評価項目、すなわち、4週間の投与後、
患者報告の症状のスコアにおいてプラセボで補正したベースラインからの変化に対する先
験的統計分析では、データが約0.5mgから約30mgにおいては用量に依存して症状
スコアが改善すると裏付けると仮定した。
を治療するために使用する場合、患者によって報告される症状の緩和は、胃腸運動(機能
)の向上(増加)と相関しないことがわかっている。初期のフェーズ2a(初期第2a相
)試験(earlier Phase 2a study)に基づいて、胃排出が最大になると患者の症状が改善
すると予想されたが、代わりに予想外にも、患者は、15mg/日又は30mg/日以上
のような、より大きな胃排出をもたらす高用量に比較して、5mg/日以下の用量でより
大きな症状の緩和を報告する。これまで、低用量と患者から報告される症状との間に逆の
関係が存在することは認識されていなかった。したがって、本発明は、一般に、胃排出の
量と患者が報告する症状との間の適切なバランスを見つけ、胃不全麻痺患者(gastropare
tic patients)を効果的に治療することに関する。
しで、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.
5mg/日~約5mg/日、約5mg/日投与することによって、ヒト患者における胃不
全麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。本発
明はまた、前記方法で使用するための対応する組成物に関する。本発明によれば、胃不全
麻痺に関連する症状を予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法は、ベルセトラグ
を約0.5mg/日、1.0mg/日、1.5mg/日、2.0mg/日、2.5mg/
日、3.0mg/日、3.5mg/日、4.0mg/日、4.5mg/日、5.0mg/
日、10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、又は30mg/日又は
それ以上で投与することに基づいている。本発明によれば、胃不全麻痺のすべての症状、
特にすべての中心的な症状(膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心、
嘔吐)の改善が達成される。
又は改善する方法に関する。
/又は改善する方法に関する。
態様において、糖尿病性の胃不全麻痺患者にベルセトラグを投与しても、高血糖症及び/
又はグルコースがほとんど又は全く増加しない。別の実施態様では、薬学的に許容可能な
塩は塩酸塩である。さらに別の実施形態では、ベルセトラグは、米国特許第7,728,
004号に記載されているように結晶形である。
トラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/
日、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、胃不全麻痺の症状
を治療、予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.
5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、悪心及び嘔吐から選択される
症状を治療、予防、軽減及び/又は改善する方法に関する。
を治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約
0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、食後膨満感及び早期満腹
から選択される症状を予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
トラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/
日、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、上腹部痛を予防、
軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法である。
0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.5mg/
日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、心窩部灼熱感を予防、軽減、改善、緩
和及び/又は治療する方法に関する。
ラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/日
、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、排便を予防、軽減、
改善、緩和及び/又は治療する方法である。
トラグを治療上、約0.5mg/日~約30mg/日、約0.5mg/日~約15mg/
日、約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量を投与して、悪心及び/又は嘔
吐、及び/又は食後膨満感、及び/又は早期満腹、及び/又は鼓腸、上腹部痛、及び/又
は心窩部灼熱感及び/又は排便又はこれらの組み合わせを予防及び/又は軽減及び/又は
改善、及び/又は治療する方法である。
反応(reverse dose response)を得る方法である。
胃腸の症状を予防、及び/又は軽減、及び/又は改善、及び/又は減少、及び/又は治療
する方法に関する。
状の重症度のレベルにおいて、症状が0.5~1.5ポイントより大きな値で減少変化し
、重度から中等度の症状に、中等度から軽度の症状に変化する方法に関する。
限り、例えば、1週間、4週間、8週間、12週間以上投与し、予防、軽減、改善、緩和
及び/又は治療する方法に関する。さらに別の実施態様では、前記方法において、0.5
mg/日~15mg/日、より好ましくは0.5mg/日~5mg/日、最も好ましくは
約5mg/日の量で投与される。
/又は軽減、及び/又は改善、及び/又は治療、及び/又は減少、及び/又は十分に緩和
する方法を含む。
熱感及び排便から選択される1つ又は複数の症状の減少を含む胃不全麻痺の症状の十分な
緩和も包含する。1つ以上の症状の減少において、ベルセトラグの有効性が胃排出に影響
を及ぼさない。また、症状の減少は、症状のベースライン値からの減少によって確認され
る。一実施態様では、治療の前に症状のベースラインが定められる。
の「はい(‘Yes’)」の回答と収集したアンケートによる(評価される)。
(QOL)測定値を改善する方法である。
る方法であって、ベルセトラグを投与することを含む方法が提供される。
であって、ベルセトラグを1日投与量約0.5mg/日~約30mg/日で1週間、2週
間、4週間、8週間、12週間、14週間以上の期間、投与することを含む方法を提供す
る。さらに別の実施態様では、この方法において、約0.5mg/日~約15mg/日、
約0.5mg/日~約5mg/日、約5mg/日の量で投与される。
、排便、身体違和感、身体像(body image)、健康上の心配、社会的な反応や関係から選
択される症状を含む1つ又は複数のQOL測定値がベルセトラグの投与で改善される。
に別の実施態様では、医薬組成物は、本質的に原薬(ベルセトラグ塩酸塩(velusetrag H
CI))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びス
テアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドである。
elease pharmaceutical composition)に関する。
、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛、灼熱感、及び排便から選択される症状を減少
、予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療する方法に関する。
(患者)における胃不全麻痺の関連症状を減少、予防、軽減、改善、緩和及び/又は治療
する方法に関する。
対象において、胃不全麻痺の症状を減少、予防、改善、軽減、緩和及び/又は治療する方
法に関する。
組成物も含まれる。投与経路には、とりわけ、経口、非経口、口腔(buccal)、舌下、直
腸、腹腔内、または気管内の投与経路が含まれる。例えば、非経口投与は、注入(infusi
on)、注射(injection)又は移植(implantation)によるものであってもよい。非経口
投与には、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮を介した投与又は移植による経皮的
な投与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、その形態は液体、固体又はゲ
ルの形態であってもよい。同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、その形態は液体
、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
用及び投薬の説明書を含むキットを提供する。別の実施態様では、添付文書には、患者に
ベルゼトラグを1週間、2週間、4週間、8週間、12週間以上の期間で投与するよう指
示されている。
ためにラベル化又は表示(labeled)された約0.5mg~約30mgの量のベルセトラ
グが含まれる。さらに別の実施態様では、前記医薬品又はキットには、胃不全麻痺の症状
の治療のために表示(添付文書情報)又はラベル化(labeled)された約0.5mg~約
15mg、約0.5mg~約5mg、又は約5mgの量のベルセトラグが含まれる。
痺症状の治療のために表示(添付文書情報)又はラベル化(labeled)された約0.5m
g~約30mg、約0.5mg~約15mg、約0.5mg~約5mg、又は約5mgの
量のベルセトラグが含まれる。
g/日、0.5mg/日~15mg/日、0.5mg/日~5mg/日、又は約5mg/
日の1日投与量で投与することにより、悪心、嘔吐、食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹
部痛、心窩部灼熱感、排便を予防、軽減、改善、減少、緩和及び/又は治療する方法を提
供した。
g/日~15mg/日、0.5mg/日~5mg/日、又は約5mg/日の量での治療の
前に、少なくとも1週間、前記症状が発生している患者において、胃不全麻痺の症状を予
防、減少、改善、軽減、緩和及び/又は治療する方法を提供する。
、GCSI-24Hの症状領域(症状ドメイン)(symptom domain)の大部分で逆用量反
応(reverse dose response)を提供する。別の実施態様では、本発明は、1つ以上の胃
不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少、緩和、及び/又は治療する方法を提供し、この
方法では、症状領域の大部分で逆用量反応(reverse dose response)が実現される。
緩和及び/又は治療する方法に関し、この方法では、約0.5mg~約30mgの1日投
与量のベルセトラグ治療の間、GCSI-24H総スコア(GCSI-24H Total Score)にお
いて、プラセボと比較して少なくとも0.4又はそれを超える値で症状が減少する。
又は治療する方法が含まれ、この方法では、4週目のGCSI-24H総スコア(Week 4
, GCSI-24H Total Score)において、プラセボと比較して少なくとも0.4又はそれを超
える値で症状が減少する。4週目のGCSI総スコア(GCSI Total Score)における症状
の減少が、プラセボと比較して0.4以上であってもよい。
及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、7日間の平均GCSI-24H複合ス
コア(the 7 day mean GCSI-24H composite score)において、ベースライン及びプラセ
ボと比較して、症状の減少が4週目にみられる。
療する方法を提供し、この方法では、治療の1~3週目と5~12週目にわたって、毎日
、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily and 7-day mean composite GCSI-24
H score)において、ベースラインからの症状の減少がみられる。
法を提供し、この方法では、治療の1~12週目にわたって、毎日、7日間の平均複合G
CSI-24H各成分スコア(daily and 7-day mean composite GCSI-24 H individual
component score)において、ベースラインからの症状の減少がみられる。
は治療する方法を提供し、この方法では、ベルセトラグを約0.5mg/日~約30mg
/日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.5mg/日~約5mg/日、又は約5
mg/日の1日投与量で用いた場合、より高い有効性を示す糖尿病性の患者に比べ、特発
性の患者の方が、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily and 7-day me
an composite GCSI-24 H score)でのベースラインからの症状の減少が大きい。また、ベ
ルセトラグの1日投与量が0.5~30mgで、特発性の患者における、毎日、7日間の
平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の患者における
変化より大きい。
比べ、特発性の患者の方が、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily an
d 7-day mean composite GCSI-24 H score)でのベースラインからの症状の減少が大きい
。
る方法を提供し、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを5mg/日で
用いた場合、4週目のプラセボGCSI-24H(placebo GCSI-24H)からのベースライ
ンの症状の減少が約0.2である。
及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラ
グを5mg/日で用いた場合、8週目のプラセボGCSI-24Hからのベースラインの
症状の減少が約0.1である。
方法が提供され、この方法では、糖尿病性の患者において、ベルセトラグを5mg/日で
用いた場合、プラセボGCSI-24Hからのベースラインの減少が治療時間において8
週間にわたって持続(維持)する。
る方法が提供され、この方法では、糖尿病性の患者において、べルセトラグを30mg/
日で用いた場合、14週目のプラセボGCSI-24Hからのベースラインの減少が約0
.1である。
方法に関し、この方法では、治療時間において、ベルセトラグを約0.5mg~約30m
gの1日投与量で用いた場合、特発性の患者におけるGCSI-24Hスコアのベースラ
インからの変化(減少変化)が約0.4である。
法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mgの1日投与量で
用いた場合、4週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が約0.
6である。
又は治療する方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mg
の1日投与量で用いた場合、8週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状
の減少が約0.6である。
法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mgの1日投与量で
用いた場合、12週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が約0
.6である。
方法に関し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを5mgの1日投与量
で用いた場合、GCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が、治療時間に
おいて持続(維持)する。
方法を提供し、この方法では、特発性の患者において、ベルセトラグを15mgの1日投
与量で用いた場合、4週目のGCSI-24Hスコアのベースラインからの症状の減少が
約0.3であり、この変化は治療時間において持続(維持)する。
、糖尿病性の患者と比較して特発性の患者では、8週目で約0.3ポイントのベースライ
ンからの症状の減少がみられる。特発性の患者において、ベルセトラグの1日投与量が1
5mgで、8週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースライン
からの変化が、糖尿病性の患者と比較して0.3ポイントを超えていてもよい。別の実施
態様において、本発明では、ベルセトラグを15mgの1日投与量で用いた場合、糖尿病
性の患者に比べ、特発性の患者では、12週目で約0.2ポイントのベースラインからの
変化がみられる。特発性の患者において、ベルセトラグの1日投与量が15mgで、12
週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が
、糖尿病性の患者と比較して0.2ポイントを超えていてもよい。
場合、糖尿病性の患者と比較して特発性の患者では、14週間で約0.1ポイントのベー
スラインからの症状の減少がみられる。特発性の患者において、ベルセトラグの1日投与
量が15mgで、14週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベー
スラインからの変化が、糖尿病性の患者と比較して0.1ポイントを超えていてもよい。
また、特発性の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、14週目での、毎
日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、糖尿病性の
患者と比較して0.3ポイントを超えていてもよい。
mg/日~約5mg/日の投与量での全ての治療において、各週(1-12)のGCSI
-24H各成分スコア(the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) sc
ore)のベースラインから少なくとも1ポイント改善する方法を含む。
I-24H総スコアにおいて、かつすべての治療時間において、統計的に有意な差、又は
減少、又は改善を提供する方法を含む。
又は治療する方法を提供し、この方法では、1~3週目及び5~12週目にわたる治療で
、一部の対象者(患者)において、各週(1-12)のGCSI-24H各成分スコア(
the GCSI-24 H individual components at each Week (1-12) score)のベースラインか
ら少なくとも1ポイント改善させる。一実施態様では、本発明は、4週目のGCSI-2
4H総スコアの統計的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する。
SI-24H総スコアにおいて、そして全ての治療時間にわたって、統計的に有意な差、
減少、及び/又は改善を提供する方法に関する。
早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症状に有意な改善を提供する
。
投与により、食後膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心及び嘔吐の症
状に有意な改善を提供する。
治療する方法を提供し、この方法では、1~3週目及び5~12週目以上にわたる治療で
、治療期間中の平均複合GRSスコア(mean composite GRS score)のベースラインから
の症状の減少を提供する。同様に、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽減、改善、減少
、緩和及び/又は治療する方法も提供し、この方法では、1~12週目にわたる治療で、
治療期間中の毎日の症状の平均複合GRS各成分スコア(daily in the treatment perio
d mean composite GRS individual component scores of the symptoms)のベースライン
からの症状の減少を提供する。別の実施態様では、本発明は、胃不全麻痺症状を予防、軽
減、改善、減少、緩和及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、糖尿病性又は特
発性の患者の1~3週目及び5~12週目にわたる治療及びそれ以上の治療で、一部の対
象者(患者)に、各週(1-12)のGRS各成分スコア(the GCSI-24 H individual c
omponents at each Week (1-12) score)のベースラインからの少なくとも1ポイントの
改善がみられる。
は治療する方法を提供し、この方法では、4週目のGRS総スコアの統計的に有意な差、
又は減少、又は改善を提供する。別の実施態様では、本発明は、糖尿病性及び特発性の患
者において、治療時間に伴って、4週目、8週目、12週目のGRS総スコアの統計
的に有意な差、又は減少、又は改善を提供する。
、約0.5mg~約5mg、又は約0.5mgの1日投与量でベルセトラグを投与するこ
とにより、4週目のGRS総スコアにおいて、統計的に有意な差、又は減少、又は改善を
提供する方法に関する。
メカニズムを有する化合物の投与により、胃不全麻痺の症状を予防、軽減、改善、減少、
緩和及び/又は治療する方法を提供する。
与することにより、食後膨満感/早期満腹、鼓腸及び上腹部痛を予防、軽減、改善、減少
、緩和及び/又は治療する方法を提供する。
予防、軽減、改善、減少、緩和及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、プラセ
ボと比較して、0.4ポイントより大きい、統計的に有意なLS平均差(最小二乗平均差
(LS mean difference))が得られる。
日、約0.5mg/日~約15mg/日、約0.5mg/日~約5mg/日、又は約5m
g/日の投与量で用いた場合、タキフィラキシーを伴うことなく(with no tachyphylaxi
s effect)、4週目のGRS総スコアにおいて、胃不全麻痺の関連症状に有意な改善をも
たらすことにより、胃不全麻痺の症状を予防、軽減、改善、減少、緩和及び/又は治療す
る方法に関する。
又は治療する方法に関し、この方法では、ベルセトラグを約5mgの1日投与量で用いた
場合、ベースラインGRS(baseline GRS)(因子1:膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部
痛、心窩部灼熱感)の症状の減少は、全ての治療時間で0.2より大きい。
、減少、緩和及び/又は治療する方法を提供し、この方法では、ベルセトラグを約5mg
の1日投与量で用いた場合、ベースラインGRS(因子1)の症状の減少は、全ての治療
時間で0.5より大きい。
することにより、症状は、重度の症状から中等度/軽度の症状、又は中等度の症状から軽
度/無症状へ全体の症状負荷のレベルにおいて、ベースラインから0.1~1.5ポイン
トより大きく減少する。
ベルセトラグを投与することにより胃の機能を正常化する方法に関する。
治療する方法を提供し、この方法では、プラセボと比べ、統計的に有意なLS平均差(最
小二乗平均差(LS mean difference))が0.2ポイントより大きい。
する方法に関し、この方法は、胃不全麻痺の残りの症状を悪化させることなく、一部の中
心的な症状を治療するために、必要な患者に対して、ベルセトラグを、約0.5mg/日
~約30mg/日又はそれ以上の投与量で治療的に投与することを含む。
ベルセトラグ(VEL)は式Iの化合物であり、式IIで表される結晶性の塩酸塩を形
成する。
の適応症(例えば、米国特許第7,375,114号、米国特許第7,728,004号
、米国特許第8,404,711号に見られる適応症などを参照)の治療に役立つ高選択
性5-ヒドロキシトリプタミンサブタイプ4(5-HT4)である。
又は約5mgの1日投与量でベルセトラグの塩酸塩を用いた、ヒト患者における胃不全麻
痺に関連する症状の治療に関する。
する胃の多症状疾患である(Parkman, H.P., et al., Gastroenterology, 2004, 127(5),
1592-1622)。根底にある胃遅延は、症状が生じるメカニズムであると考えられているが、
機能的な遅延と症状の正確な関係は一貫して実証されていない(Ardila-Hani, et al., Di
g. Dis. Sci., 2013, 58(2), 478-487)。
2b (DIGEST I) study)が実施された。この試験には、合計233人の胃不全麻痺の患者
が登録され、そのうち、約50%が糖尿病性の胃不全麻痺患者で、約50%が特発性の胃
不全麻痺患者であった。
、および症状の減少が可能となった。
全麻痺を治療するために使用してもよい。このベルセトラグの1日投与量は、約0.5m
g~約15mgであってもよく、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6
mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3
.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg
、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6
mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7
.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg
、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6
mg、9.8mg、10.0mg、10.2mg、10.4mg、10.6mg、10.
8mg、11.0mg、11.2mg、11.4mg、11.6mg、11.8mg、1
2.0mg、12.2.mg、12.4mg、12.6mg、12.8mg、13.0m
g、13.2mg、13.4mg、13.6mg、13.8mg、14.0mg、14.
2mg、14.4mg、14.6mg、14.8mgのベルセトラグの1日投与量を含む
。あるいは、ベルセトラグの1日投与量は、約1mg~約15mgであってもよく、1.
0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、
4.5mg、5.0mg、5.5mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5m
g、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0mg、10.5mg、
11.0mg、11.5mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5m
g、14.0mg、14.5mgのベルセトラグの1日投与量を含む。好ましい実施態様
において、ベルゼトラグは、場合によりその薬学的に許容可能な塩の形態で、5mgの1
日投与量で投与される。ベルセトラグを薬学的に許容可能な塩の形態で使用する場合、上
記のベルセトラグの量を塩の重量に換算(調整)する。
である。本発明の結晶性の塩酸塩は、典型的には、式Iの化合物の1モル当量あたり約0
.8~1.2モル当量の塩酸を含み、式Iの化合物の1モル当量当たり約0.9~1.1
モル当量の塩酸を含んでいてもよい。
らに別の実施態様において、ベルセトラグは、米国特許第7,728,004号に記載さ
れ、かつ本明細書の実施例に記載されているように結晶形態である。
、自律神経機能不全(autonomic dysfunction)、コラーゲン血管疾患(collagen vascul
ar diseases)(強皮症、又はエーラー・ダンロス症候群(Ehlers-Danlos Syndrome))
、慢性疲労症候群などのさまざまな慢性疾患に続発する可能性がある。胃不全麻痺は、手
術(ニッセンの胃底皺襞形成術(フンドプリケーション)(Nissen fundoplication)、
ウィップル病(Whipple)、移植)又はウイルス感染に続いても起こりうる。より一般的
には、胃不全麻痺の原因は不明または特発性である。糖尿病性の及び特発性の胃不全麻痺
は、患者の大部分を占める(Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-24
04; Karamanolis, et al., Gut, 2007, 56(1), 29-36)。さらに、特発性の胃不全麻痺と
機能性ディスペプシアとはかなり重複しており、機能性ディスペプシアのRome II
基準(Rome II criteria)を満たす患者のうちの37%が胃排出遅延を有している(Tack,
J., et al., Gastroenterology, 2004, 127(4), 1239-1255)。
状に焦点を合わせる。さらに別の実施態様では、糖尿病性胃不全麻痺の患者にベルセトラ
グを投与しても、高血糖症及び/又はグルコースをほとんど又は全く増加させない。
であり、個人(罹患率(morbidity)と死亡率(mortality))と社会(ヘルスケアの利用
(healthcare utilization))の両方に大きな負担をかける可能性がある(Parkman, H.P.
, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1592-1622; Parkman, H.P., et al., Clin
. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 9(12), 1056-1064; Jung, et al., Gastroenterolog
y, 2009, 136(4), 1225-1233)。胃不全麻痺の登録簿(registry)に登録されている患者
の分析において、患者の89%が慢性症状を示し、かつ慢性症状を有する前記患者のうち
の75%が経時的な症状の悪化又は断続的な悪化を示した。メトクロプラミドのような、
短期的な治療の選択肢が有益である可能性が高い場合において、わずか11%の患者が事
実上、症状は周期的であると評価した(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. H
epatol., 2011, 9(12), 1056-1064)。
が含まれる(Soykan, I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404)。患者は、
さまざまな重症度で各症状を組み合わせた症状に直面する可能性がある。悪心は、胃不全
麻痺の患者では、ある程度はほぼ普遍的な症状であり、胃不全麻痺の評価をする最も一般
的な理由(根拠)である(Parkman, H.P., et al., Clin. Gastroenterol. Hepatol., 201
1, 9(12), 1056-1064)。悪心と上腹部痛は、最大90%の患者で報告されている(Soykan,
I., et al., Dig Dis Sci., 1998, 43(11), 2398-2404; Cherian, D., et al., Clin. Ga
stroenterol. Hepatol., 2010, 8(8), 676-681)。これらの患者は、日常的な嘔吐、早期
満腹、食後膨満感及び鼓腸もしばしば報告している(Hasler, W., Nat. Rev. Gastroenter
ol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453)。特に、痛みと鼓腸は、生活の質(QOL)及び雇
用を維持し得るか否かの影響の見地から最も限定された(制限のかかる)症状と考えられ
ており、これらの症状の強さは、他の症状の重症度と相関している(Hasler, W., Nat. Re
v. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Gast
roenerol., 2011, 106(8), 1492-1502)。
て、症状の影響を受けている個人の数は、400万人を超えると推定されている(Stein,
B., et al., J. Clin. Gastroenterol., 2015, 49(7))。この状態は、主に若い成人(1
0代の)女性から成人期にかけて影響を及ぼす。シンチグラフィーで確認された典型的な
症状や胃排出遅延の発生率は、地域ベースの調査(1996~2006年)では、男性で
、2.4/100,000、女性では、9.8/100,000であった(Jung, et al.,
Gastroenterology, 2009, 136(4), 1225-1233)。
全麻痺協会(the Gastroparesis Consortium)は、早期満腹と食後膨満感が患者の一般的
な症状であると報告している。これらの症状の重症度の上昇と、固形食の胃での貯留(ga
stric retention)の増加及び水負荷テスト(water load test)中の体積の減少とは関連
していた。さらに、これらの症状は、悪心/嘔吐、早期満腹/食後膨満感、鼓腸、上腹部痛
及び胃食道逆流疾患(GERD)のサブスコア(sub scores)を含む他の胃不全麻痺症状
とも関連していた。また、早期満腹及び食後膨満感の重症度の上昇は、上部消化管症状の
患者報告による重症度指標(Patient Assessment of Upper
Gastrointestinal Symptom Severity Index
(PAGI))-QOL及びショートフォーム(short form(SF))-36
身体健康調査(physical health survey)による胃不全麻痺の重症度の上昇、ボディマス
指数(body-mass-index(BMI))の減少、及び生活の質(quality of life(QOL))
の低下とも関連していた(Parkman, H.P., et al., Neurogastroenterol. Motil., 2017,
29(4))。
び悪心は、胃不全麻痺の最も限定された(制限のかかる)症状と考えられている。重要な
ことに、これらの症状の強さは、最終的に、健康関連QOL(health-related QOL)を著
しく損なう可能性がある他の症状の重症度と相関していることが多い(Hasler, W., Nat.
Rev. Gastroenterol. Hepatol., 2011, 8(8), 438-453; Hasler, W., et al., Am. J. Ga
stroenerol., 2011, 106(8), 1492-1502; Jaffe, J. K., et al., J. Clin Gastroentero
l., 2011, 45(4), 317-321)。これらの症状がQOLに重大な影響を与えるだけでなく、
臨床的な結果が深刻になる可能性がある。例えば、患者が長引く悪心と嘔吐を患うと、臨
床医にとっては、十分な栄養供給、水分補給、及び治療手段が、実質的な課題となり得る
(Parrish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95)。さらに、糖
尿病性の胃不全麻痺の患者では、胃排出が予測不能であったり、経口投与される血糖降下
薬(hypoglycemic)及び消化管運動改善薬(prokinetic drug)の吸収が変動するために
、血中グルコースをコントロールするのがますます難しくなる可能性がある(Alam, U., e
t al., Diabetes Ther., 2010, 1(1), 32-43; O’Donovan, D., et al., Curr. Treat. O
ptions Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309)。重度の症状は、栄養失調、脱水症状、
代謝異常、食道炎、及びレッチング(むかつき)(retching)や嘔吐に起因し得るマロリ
ー・ワイス裂傷(Mallory-Weiss tears)などの合併症を引き起こす可能性がある(O’Don
ovan, D., et al., Curr. Treat. Options Gastroenterol., 2003, 6(4), 299-309; Parr
ish, C. R., Gastroenterol. Clin. North Am., 2015, 44(1), 83-95; Parkman, H. P.,
and Schwartz, S. S., Arch. Intern. Med., 1987, 147(8), 1477-1480; Younes, Z., an
d Johnson, D. A., J. Clin. Gastroenterol., 1999, 29(4), 306-317)。入院加療(hosp
italization)や病的状態(morbidity)など、胃不全麻痺の健康への影響について他にも
多くの例がある。
ら15mgまで、また、30mgまでの投与量において、症状スコアの投与量依存的な改
善が裏付けられた。このことは、初期のフェーズ2a(初期第2a相)試験(early Phas
e 2a study)で見られる客観的な胃排出と一致していた。したがって、本発明の重要な目
的は、4週間の投薬後の胃不全麻痺主症状指標(Gastroparesis Card
inal Symptom Index(GCSI))、4週間及び12週間での胃不全
麻痺評価尺度(Gastroparesis Rating Score(GRS))、
上部消化管症状の患者報告による重症度指標(Patient Assessment
of Upper Gastrointestinal Symptom Severi
ty Index(PAGI-SYM))及び改善された胃排出時間の客観的な測定値に
より評価された患者報告の症状スコアにより示されるような、投与量依存的な症状の緩和
の証拠を提供することであった。薬が使用される状況(clinical setting)で評価される
症状には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、上腹部痛、心窩部灼熱感、灼熱感
を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれるが、これらに限定されない。患者は、プ
ラセボ、ベルセトラグ5mg、ベルセトラグ15mg及びベルセトラグ30mgそれぞれ
の場合において、1日1回投与での14週間にわたる結果を報告した。また、毎週のGR
S総スコア(GRS total score)のベースラインからの変化を14週にわたって評価した
。なお、14週のうち最後の2週間については、患者が治療から離れていた間のスコアを
反映している。
セトラグを用いる場合、患者から報告される症状の緩和と、胃腸運動(機能)の向上(増
加)とは相関しないということが現在わかっている。
尿病患者の血糖コントロールを果たすことが含まれる(Camilleri, M., et al., Am. J. G
astroenterol., 2013, 108(1), 18-37)。食生活を変えたり、他の非薬理的な選択肢に対
しても効き目を示さない胃不全麻痺患者のための、ある程度安全で有効な薬理療法がある
。したがって、現在の取組みと治療法では、管理目標が未だ対処されていないことが多く
、胃不全麻痺の患者を治療するために、好ましいリスクとベネフィットの特性(リスクベ
ネフィットプロファイル)(risk-benefit profile)を有する薬剤の開発が医学的に緊急
に必要とされている(FDA Draft Guidance, July 2015)。
提示する。これらの症状には、悪心、鼓腸、食後膨満感、早期満腹、嘔吐、腹痛、心窩部
灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれ、胃排出のレベルの違いで
評価される。患者が報告した結果については、以下で説明するように、GCSI-24H
及びGRSの心理測定的な特性(psychometric properties)で評価した。
本明細書及び付随する特許請求の範囲において、特に明示しない限り、以下の用語は以
下の意味で定義される。
い限り、対応する複数形が含まれる。
という用語は、概して、標準偏差(standard deviation)の約2倍又は95%の信頼区間
(confidence interval)の半値幅である許容誤差(margin of error)によって定義され
る。本開示の他の分野において、「およその(approximate)」という用語を、ある一組
のデータ値の標準偏差又は変動量又は分散量(amount of variation or dispersion)を
示すために使用してもよい。本明細書において、特に明記しない限り、量を表す全ての数
値を、あらゆる場合で「約(about)」という用語で修飾すると解される。投与量に関連
して使用される場合の「約(about)」又は「およそ(approximately)」という用語は、
典型的には±0.5mg、好ましくは±0.2mgである。各数値は、報告された有効数
字を考慮して、かつ通常の丸め手法(rounding technique)を適用して解釈されるべきで
ある。
腹、嘔吐、腹痛、心窩部灼熱感、灼熱感を伴うか又は伴わない胃逆流及び排便が含まれる
。「すべての症状(all symptoms)」という用語は、上記の全ての症状のうち、少なくと
も3つの症状、好ましくは全ての症状のうちの5つの症状、最も好ましくは全ての症状の
うちの9つの症状と定義される。
図しており、記載されている要素以外にも追加の要素があってもよいことを意味する。
om Index(GCSI))は、各症状ドメイン(symptom domain)の重症度を評価
するための最大9つの質問をして、3つの症状を評価する患者の報告結果である。3つの
症状とは、(1)単一症状としての悪心/嘔吐、(2)1つの症状としての食後膨満感/
早期満腹、及び(3)鼓腸である。
S))は、症状の重症度、症状の日々の頻度、1日基準で症状が生じる時間の長さ、かつ
症状が24時間を超えて続くかどうかを評価するための最大27の質問をして、9つの症
状を評価する患者の報告結果である。9つの症状とは、(1)悪心、(2)鼓腸、(3)
食後膨満感、(4)早期満腹、(5)嘔吐、(6)腹痛、(7)心窩部灼熱感、(8)灼
熱感を伴うか又は伴わない胃逆流、及び(9)排便である。
。
of Upper Gastrointestinal Symptom Sever
ity Index(PAGI-SYM))は、2週間の治療(試験)を終える(行う)
患者(リコール患者)(recall patient)が報告する胃不全麻痺、機能性ディスペプシア
、胃食道逆流症(gastro-esophageal reflux disease)の評価基準であり、20の症状の
重症度の項目で評価され、以下の症状、(1)悪心、(2)嘔吐、(3)食後膨満感、(
4)早期満腹、(5)鼓腸、(6)上腹部痛、(7)下腹部痛、(8)胸やけ、及び(9
)反すう(regurgitation)を網羅する。
試験食後、胃内容物の半分が空になる推定時間である胃排出の半減期(gastric emptying
half time)(GE t1/2)が、4時間のオクタン酸呼気試験(octanoic breathe te
st)で、180分を超えること、胃排出シンチグラフィーのための試験食後4時間で胃の
固形食の滞留の割合が10%を超えること、及び試験食の摂取後、1分あたりの13CO
2の排出率が以下の閾値を下回ることで定義される。前記閾値は、スピルリナ呼気試験(
spirulina breath test)において、45分では12.9、90分では26.9、120
分では34.4、150分では39.5、180分では43、240分では35である。
用される場合、生物学的にも他の点においても許容可能な物質を指す。例えば、「薬学的
に許容可能な担体(pharmaceutically acceptable carrier)」という用語は、許容でき
ない生物学的な効果を引き起こすことなく、又は、組成物の他の成分と許容できない方法
(unacceptable manner)で相互作用することなく、組成物に組み込まれ、患者に投与で
きる物質を指す。そのような薬学的に許容可能な物質は、通常、毒性学的試験及び製造試
験の必要な基準を満たしており、米国食品医薬品局(the U.S. Food and Drug administr
ation)によって適切な不活性成分として同定された物質が含まれる。
類などの患者への投与に許容できる塩基又は酸から調製される塩(例えば、所定の投与計
画において、哺乳類に対して許容できる安全性を有する塩)を意味する。薬学的に許容可
能な塩は、薬学的に許容可能な無機塩基又は有機塩基、及び薬学的に許容可能な無機酸又
は有機酸由来の塩である。さらに、アミン、ピリジン又はイミダゾールなどの塩基性部分
(基)と、カルボン酸又はテトラゾールなどの酸性部分(基)とを両方含む化合物では、
両性イオンが形成され、本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許
容可能な無機塩基に由来する塩には、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、
第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(manganic)、亜マンガン塩(mang
anous)、カリウム塩、ナトリウム塩、及び亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容可能な
有機塩基に由来する塩には、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二
級及び三級アミンの塩が含まれる。このようなアミンには、アルギニン、ベタイン、カフ
ェイン、コリン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチ
ルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジア
ミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒス
チジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、
ピペラジン(piperazine)、ピペラジン(piperadine)、ポリアミン樹脂、プロカイン、
プリン、テオブロミン、 トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、
トロメタミンなどが含まれる。薬学的に許容可能な無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭
酸、ハロゲン化水素(臭化水素、塩酸、フッ化水素又はヨウ化水素)、硝酸、リン酸、ス
ルファミン酸及び硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容可能な有機酸に由来する塩には、脂
肪族ヒドロキシ酸(クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リン
ゴ酸、酒石酸など)、脂肪族モノカルボン酸(酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフ
ルオロ酢酸など)、アミノ酸(アスパラギン酸、グルタミン酸など)、芳香族カルボン酸
(安息香酸、p-クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチジン酸、馬尿酸、トリフェニ
ル酢酸など)、芳香族ヒドロキシ酸(o-ヒドロキシ安息香酸、 p-ヒドロキシ安息香
酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸、3-ヒドロキシナフタレン-2-カル
ボン酸など)、アスコルビン酸、ジカルボン酸(フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハ
ク酸など)、グルコロン酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモ酸、
パントテン酸、スルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジ
シル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2,6-ジスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸)、キシナホ酸などの塩が含まれる。
連する症状を予防、軽減、改善、緩和することが含まれる。
個々の単位(discrete unit)を指す。すなわち、単独で又は1つ以上のさらなる単位と
の組合せのいずれかで、所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の活性成分(
有効成分)(active agent)を含む各単位を指す。
本発明はまた、胃不全麻痺の治療に使用する医薬組成物に関する。本発明の結晶性塩酸
塩は、通常、医薬組成物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、許容可能
な投与経路であれば、どのような経路であっても、患者に投与することができる。前記許
容可能な投与経路としては、経口投与、直腸投与、膣内投与、鼻腔投与、吸入、局所投与
(経皮投与を含む)及び非経口投与様式が含まれるが、投与経路はこれらに限定されない
。
賦形剤と、治療上有効な量の式Iの化合物の結晶性塩酸塩とを含む医薬組成物に関する。
任意で、このような医薬組成物は、必要に応じて他の治療薬及び/又は製剤化剤(formul
ating agent)を含んでもよい。
のような医薬組成物は、約0.1~約95重量%の活性成分を含み、約1~約70重量%
、例えば、約5~約60重量%の活性成分を含んでいてもよい。
の担体又は賦形剤であるか、担体又は賦形剤の組み合わせであるかの選択は、特定の患者
を治療するために使われる投与様式、又は医学的状態(medical condition)の型、又は
病状(disease state)に依存する。これに関し、特定の投与様式に適した医薬組成物の
調製は、十分に製薬分野の当業者の範囲内である。さらに、このような組成物の成分は、
例えば、Sigma,P.O.Box 14508,St.Louis,MO 6317
8から市販されている。さらなる例示として、従来の製剤技術は、Remington: The Scien
ce and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimor
e, Maryland (2000)及びH.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De
livery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1
999)に記載されている。
トース、グルコース、スクロースなど)、(2)スターチ(デンプン)(例えば、コーン
スターチ、ポテトスターチなど)、(3)微結晶セルロースなどのセルロース;カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘
導体など、(4)トラガカント粉末、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8
)賦形剤(例えば、ココアバター、座薬ワックス(suppository wax)など)、(9)油
(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、
大豆油など)、(10)グリコール(例えば、プロピレングリコールなど)、(11)ポ
リオール(例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール
など)、(12)エステル(例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチルなど)、(1
3)寒天、(14)緩衝化剤(例えば、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなど)
、(15)アルギン酸、(16)発熱物質を含まない水(pyrogen-free water)、(17
)等張生理食塩水(isotonic saline)、(18)リンガー溶液(Ringer's solution)、
(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、(21)医薬組成物に使用される他
の非毒性適合物質が挙げられるが、これらに限定されない。
上の任意の成分とを完全にかつ密接に(intimately)混合又はブレンドすることにより調
製される。さらに、必要に応じて、均一にブレンドして得られた混合物を、従来の手順や
装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤(pill)などに成形又は充填してもよい。
形は、カプセル剤、錠剤、丸剤などであってもよい。
適した医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、トローチ剤、オブラート(の薬包)(ca
chet)、小袋(sachet)、スティックパック(stick-pack)、糖衣錠、散剤(powders)
、顆粒剤の形態であってもよく、水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液の形態で、又
は、水中油あるいは油中水型の液体エマルジョンの形態で、又は、エリキシル剤、シロッ
プ剤の形態などであってもよく、各形態において、本発明の化合物が活性成分(有効成分
)として所定量含まれる。
与をする場合、本発明の医薬組成物は、通常、活性成分(有効成分)としての、本発明の
化合物と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体(例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二
カルシウムなど)とを含む。任意に、又は代わりに、このような固体剤形はまた、(1)
充填剤又は増量剤(例えば、スターチ(澱粉)、微結晶性セルロース、ラクトース、スク
ロース、グルコース、マンニトール及び/又はケイ酸など)、(2)結合剤(例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロー
ス及び/又はアカシアなど)、(3)保水剤(例えばグリセロールなど)、(4)崩壊剤
(disintegrating agent)(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ
澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び/又は炭酸ナトリウムなど)、(5)溶解遅延
剤(solution retarding agent)(例えば、パラフィンなど)、(6)吸収促進剤(例え
ば、四級アンモニウム化合物など)、(7)湿潤剤(例えば、セチルアルコール及び/又
はグリセロールモノステアレートなど)、(8)吸収剤(例えば、カオリン及び/又はベ
ントナイト粘土など)、(9)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及び/
又はこれらの混合物など)、(10)着色剤、(11)緩衝剤を含んでいてもよい。
、防腐剤及び抗酸化剤もまた、本発明の医薬組成物中に含まれていてもよい。薬学的に許
容可能な抗酸化剤の例としては、(1)水溶性抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、シス
テイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム(硫酸水素ナトリウム)、メタ重亜硫酸ナトリウム(二
亜硫酸ナトリウム)、亜硫酸ナトリウムなど)、(2)油溶性抗酸化剤(例えば、アスコ
ルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシ
トルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル(propyl gallate)、α-トコフェロ
ールなど)、(3)金属キレート剤(例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ED
TA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸など)が挙げられる。錠剤、カプセル剤、丸剤な
どのために使用されるコーティング剤は、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ポリ酢酸
ビニルフタレート(PVAP)、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタク
リル酸-メタクリル酸エステル共重合体、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、カル
ボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシネート(HPMCAS)などの腸溶コーティングに使用されるコーティング
剤であってもよい。
メチルセルロース、他のポリマーマトリックス(polymer matrices)、リポソーム(lipo
some)、及び/又はミクロスフェア(microsphere)を用いて、活性成分をゆっくり供給
するために製剤化したり、活性成分の遊離をコントロールしてもよい。
く、消化管の特定の部分で、任意に、遅効性の様式で活性成分だけを、又は優先的に活性
成分を遊離するように製剤化してもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー
物質(polymeric substance)及びワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、上
記の賦形剤を1つ以上含むマイクロカプセル化形態(micro-encapsulated form)であっ
てもよい。
クロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。そのような
液体剤形は、通常、活性成分及び不活性希釈剤(inert diluent)(例えば、水又は他の
溶媒など)、可溶化剤及び乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコ
ール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚
芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油など)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物など
)を含む。懸濁液は、活性成分に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水
酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカント
、及びこれらの混合物などの懸濁剤を含んでいてもよい。
適した医薬組成物は、通常、エアロゾル又は粉末の形態である。そのような組成物は、一
般に、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザー又は類似の供給装置(delivery devic
e)などの周知の供給装置(delivery device)を使用して投与される。
物には、通常、活性成分と、適切な噴霧材(propellant)(例えば、ジクロロジフルオロ
メタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他
の適したガスなど)とが含まれる。
を含むカプセル剤又はカートリッジ(例えば、ゼラチン製)の形態であってもよい。適切
な粉末基剤(powder base)には、一例として、ラクトース又はデンプンが含まれる。
剤を使用して経皮投与することもできる。例えば、本発明の化合物は、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン-2-オンなどの透
過促進剤(permeation enhancer)と混合し、パッチ(patch)又は同様の供給システムに
組込むことができる。ゲル化剤(gelling agent)、乳化剤(emulsifier)、及び緩衝液
を含む追加の賦形剤を、必要に応じてそのような経皮組成物(transdermal composition
)に使用してもよい。
経口投与用のゼラチン硬カプセル(hard gelatin capsule)を次のように調製する。
)に充填する(1カプセルあたり組成物260mg)。
経口投与用のゼラチン硬カプセル(hard gelatin capsule)を次のように調製する。
. 45 mesh U.S. sieve ))に通し、ゼラチン硬カプセル(hard gelatin capsule)に充
填する(1カプセルあたり組成物200mg)。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
たり組成物310mg)。
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
メッシュU.S.シーブ(No. 45 mesh U.S. sieve ))に通し、完全に混する。ポリビ
ニルピロリドンの溶液と、得られた粉末とを混合し、次にこの混合物をふるい(No.1
4メッシュU.S.シーブ(No. 14 mesh U.S. sieve ))に通す。このようにして生成
した顆粒を、50-60℃で乾燥し、ふるい(No.18メッシュU.S.シーブ(No.
18 mesh U.S. sieve ))に通す。次いで、カルボキシメチルスターチナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム及びタルク(前もって、ふるい(No.60メッシュU.S.シ
ーブ(No. 60 mesh U.S. sieve ))に通したもの)を顆粒に加える。混合後、混合物を
錠剤機(tablet machine)で圧縮して、100mgの重量の錠剤を得る。
経口投与用の錠剤を次のように調製する。
(1錠剤あたり組成物440mg)。
経口投与用の一本割線入り錠剤(シングルスコア錠剤)(single-scored tablet)を次
のように調製する。
ングルスコア錠剤)の形態に成形する(1錠剤あたり組成物215mg)。
経口投与用の懸濁液を次のように調製する。
を作製する。
吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
、このブレンドした混合物を、ゼラチン製吸入カートリッジに充填する。カートリッジの
内容物を粉末吸入器で投与する。
定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉末を次のように調製する。
ズが10μm未満の微粒子化粒子として10gの活性化合物(active compound)を分散
させることで、5重量%の本発明の塩と、0.1重量%のレシチンとを含む懸濁液を調製
する。懸濁液を噴霧乾燥し、得られた材料(物質)を平均直径が1.5μm未満の粒子に
微粒子化(微粉化)する。得られた粒子を、加圧した1,1,1,2-テトラフルオロエ
タンとともにカートリッジに充填する。
注射製剤を次のように調製する。
いてpHを4±0.5に調整する。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
)に充填する(1カプセルあたり組成物264mg)。
経口投与用のカプセル剤を次のように調製する。
)に充填する(1カプセルあたり組成物148mg)。
本発明はまた、ヒト患者へのベルセトラグの許容可能な投与経路にも関し、その投与経
路には、経口、非経口、口腔(buccal)、舌下、直腸、腹腔内、又は気管内の投与経路が
含まれるが、これらに限定されない。例えば、非経口投与は、注入(infusion)、注射(
injection)、又は移植(implantation)によるものであってもよい。非経口的な投与に
は、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、経皮を介した経路、又は移植による経皮的な投
与も含まれる。ベルセトラグが非経口投与される場合、ベルセトラグは液体、固体又はゲ
ルの形態であってもよい。 同様に、ベルセトラグが経口投与される場合、ベルセトラグ
は液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態であってもよい。
ものである。
1.0 臨床試験材料
1.1 結晶性ベルセトラグ塩酸塩の調製
ベルセトラグの調製については、米国特許第7,375,114B2号に記載され、ベ
ルセトラグ塩酸塩については、米国特許第7,728,004B2号に記載されている。
ルボン酸{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホ
ニル-メチル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル
}アミド(34.7g、0.069モル)を無水エタノール(210mL)に懸濁した。
濃HCl(1.1当量)を室温で撹拌しながら加えた。混合物を還流で30分間撹拌し、
室温に冷却し、2時間撹拌した。固体をろ過し、湿ったケーク(濾滓)を冷無水エタノー
ル(3×50mL)で洗浄した。固体を真空下、30℃で48時間乾燥させて、表題の化
合物(34.5g、収率93.7%、カールフィッシャー法による水分含有量0.13%
)を得た。
ベルセトラグ塩酸塩の水和物の調製については、米国特許第7,728,004B2号
にも記載されている。1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-
カルボン酸{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスル
ホニル-メチル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イ
ル}アミド塩酸塩(139mg、0.28ミリモル)を注射用滅菌水(2mL)に溶解し
た。数時間かけて、溶液は濁った懸濁液になった。懸濁液を撹拌し、周囲温度で一晩静置
すると、白色沈殿物が生じた。固体を濾過により収集し、周囲条件(約40~50%の相
対湿度)で2分間乾燥させ、表題の化合物(130mg、収率91%)を得た。
臨床環境(clinical setting)で試験された医薬組成物は、本質的に、原薬(ベルセト
ラグ塩酸塩(velusetrag HCI))、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロ
ース、乳糖一水和物及びステアリン酸マグネシウムからなる固体ブレンドであった。それ
ぞれ5mg、15mg又は30mgのベルセトラグを含む3つの配合製剤(blended form
ulation)を、ノバストラボ(Novast Lab)で製造した。配合製剤の組成(成分)を以下
の表1に示す。
2.1 フェーズ2a(第2a相)試験と試験結果
第2a相試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、不完備型3期固定シー
ケンスクロスオーバー(incomplete 3 period fixed sequence crossover)の第2相試験
として実施され、糖尿病性の胃不全麻痺患者(n=18)又は特発性の胃不全麻痺患者(
n=16)において、胃排出に対するベルセトラグの効果を評価した(4時間を超える[
13C]-オクタン酸呼気試験([13C]-octanoate breath testing)によって評価した)
。ベルセトラグの投与量が異なる3パターン(5mg[n=26]、15mg[n=25
]又は30mg[n=25])において、それぞれの量のベルセトラグを1週間の治療期
間に1日1回投与し、治療期間の間に1週間のウォッシュアウト(休薬)期間を設けた。
無作為抽出された被験者(又は患者、対象者)に、治験登録の前に少なくとも3ヶ月の間
、胃不全麻痺の症状を記録(文書化)させた。この研究において、スクリーニング時の胃
排出遅延の記録(文書化)が、重要な選択(算入)基準(inclusion criterion)であっ
た。遅延は、オクタン酸呼気試験の胃排出の半減期(gastric emptying half time)(G
E t1/2)において、GE t1/2>180分と定義される。180分とは、健康
な被験者の95%信頼区間の上限である。胃排出の半減期は、胃内容物の半分が空になっ
たとみなされるときに、胃排出曲線(gastric emptying curve)から推定される時間とし
て定義される。
)対象集団(intent-to-treat (ITT) population)において、7日目のGE t1/2が
、ベースラインから臨床的に関連して少なくとも20%減少した被験者(患者)の割合は
、すべてのベルセトラグ治療グループでプラセボと比較して数値的に大きく、ベルセトラ
グを30mg用いて治療した患者では、統計的有意性(P=0.002)がみられた(前
記割合が、プラセボの対象者では5%であるのに対し、ベルセトラグ30mgの対象者で
は52%であった)。ベルセトラグ5mg、15mgを用いた場合では、GE t1/2
がベースラインから20%減少した被験者(患者)の割合は、それぞれ26%、20%と
数値的には増加したが、その増加量はどちらも統計的に有意ではなかった。
が絶対的に、プラセボでは13分(2%)減少したのに対し、ベルセトラグを5mg、1
5mg、30mg用いた場合では、それぞれ35分(11%)、34分(8%)、52分
(21%)減少した。このことは、ベルセトラグ治療グループの胃排出で、臨床的に関連
のある変化が見られ、ベルセトラグ30mgの投与で統計的有意性があることを示してい
る。
の高い治療下で発現した有害事象(treatment-emergent AEs)(TEAEs)は、下痢、
悪心、腹痛、便秘、腹部の張り(鼓腸)、及び頭痛であった。TEAEの大部分は、ベル
セトラグ5mg及び15mgの投与後に報告され、ベルセトラグ5mgの治療を受けてい
る1人の被験者に、軽度の下痢、消化不良(dyspepsia)、及び悪心がみられたため試験
から除外した。ほとんどのAEは、ベルセトラグ5mg及び15mgでの治療中に報告さ
れたが、治療シーケンス(treatment sequence)の最後にベルゼトラグ30mgを投与す
ることによる脱感作が原因の可能性がある。
与量で、GE t1/2がベースラインから減少した。特発性胃不全麻痺のサブグループ
に比べ、糖尿病性胃不全麻痺のサブグループでは、ベースラインからの大幅な減少がみら
れた(糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、ベルセトラグ5mg、15mg、30mg
の投与で、ベースラインからGE t1/2がそれぞれ39分、47分、72分減少し、
特発性胃不全麻痺のサブグループでは、ベルセトラグ5mg、15mg、30mgの投与
で、ベースラインからGE t1/2がそれぞれ26分、15分、26分減少した)。
が糖尿病性又は特発性の胃不全麻痺の被験者(患者)の胃排出を促進すること、かつ、ベ
ルセトラグがこれらの集団(患者)において忍容性が高いことが示された。ベルセトラグ
を30mgの投与量で治療を受けている患者では、胃排出量が最大となり、かつAEの発
生が最も少なかった。
DIGEST Iは、網羅的な第2b相(フェーズ2b)(Phase 2b)、12週間、多
施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行4群試験(parallel 4-group study)で
あり、この試験により、プラセボと比較して、ベルセトラグの3つの投与レベル(投与量
)(5mg、15mg、30mg)について評価した。この試験では、糖尿病性又は特発
性の胃不全麻痺(GP)の被験者(患者)に対し、約12週間、各投与量のベルセトラグ
を1日1回投与した。試験を完了した各被験者(患者)は、試験に約19週間携わった。
その内訳は、スクリーニング期間(1週間のベースライン期間を含む最長5週間)、治療
期間(12週間)及びフォローアップ期間(2週間)である。
した。これらの診断には、上部消化管症状の患者報告による重症度指標(Patient
Assessment of Upper Gastrointestinal Sy
mptom Severity Index(PAGI-SYM))の調査票(question
naire)(胃不全麻痺主症状指標(Gastroparesis Cardinal S
ymptom Index(GCSI))を含んだ2週間の治療(試験)を終える(行う
)患者が報告する指標(recall instrument)(この試験では、GCSI-2Wと表す)
(Gastroparesis: Clinical Evaluation of drugs for treatment Guidance for Industr
y-July 2015))やスクリーニング治療満足度調査票(Screening Treat
ment Satisfaction Questionnaire)、安全性試験(sa
fety laboratory test)、心電図(ECGs)を含む、完了した様々なPRO測定が含ま
れる。被験者に対し、胃排出試験(gastric emptying test)(4時間のテクネチウム標
識硫黄コロイド[99mTc]胃排出シンチグラフィー(technetium-labelled Sulphur
colloid [99mTc] gastric emptying scintigraphy)[GES]又は4時間の13C-ス
ピルリナ胃排出能呼気試験(13C-spirulina Gastric Emptying Breath Test)[GEBT
]のいずれか)もスクリーニング期間の間に行った。ただし、スクリーニング期間から遡
って1年以内に、比較できる適格な胃排出試験を受けた被験者については除外した。この
試験は、適格な過去の調査(試験)(historical test)を信頼するのではなく、スクリ
ーニング期間中に行われる胃排出試験によって、被験者の少なくとも50%が登録資格を
得るように設計された。
件とは、a)悪心、鼓腸、食後膨満感(feeling excessively full after meals)及び通
常サイズの食事を終えることができないという症状について、GCSI-2Wの複合スコ
アが、2ポイント以上及び5ポイント未満であること、b)スクリーニング時のGCSI
-2Wのスコアが、これら4つの症状のうち少なくとも2つの症状で3ポイント以上であ
ること、c)4時間の99mTc GES又はGEBTのいずれかにおいて、胃排出遅延
であると決定されたこと、の3つである。被験者がスクリーニング時のGES又はGEB
Tのいずれかにおいてクリアできなかった場合、試験への参加資格を得るために、スクリ
ーニング期間中にGEBTによる二次の胃排出試験(second gastric emptying test)を
実施した。さらなる試験に参加できる被験者は、ベースラインを確立するために7日間に
わたって、2つのPRO測定を毎日行った。2つの測定とは、胃不全麻痺評価尺度(Ga
stroparesis Rating Scale[GRS])と、毎日のGCSI(
胃不全麻痺主症状指標)であり、この調査では、Gastroparesis Card
inal Symptom Index-24 Hour Recall[GCSI-2
4H]と表す。
y 1)(治療薬投与開始日)でのGCSI-24Hの7日間の平均スコアが2.5ポイ
ント以上5ポイント未満であることが必要である。適格な被験者は、上部消化管症状の患
者報告による重症度指標(Patient Assessment of Upper
Gastrointestinal Quality of Life(PAGI-QO
L))の調査票(アンケート)に記入し、1日目(投薬開始日)にベースラインの測定基
準を確立した。その後、被験者を、ベルセトラグの3投与レベルの1つ又はプラセボに、
1:1:1:1の比で無作為に割り当て、両方の治験薬を、およそ12週間、二重盲検法
で1日1回投与した。
1回1カプセルの治験薬を服用し、電子日記に服薬の時間を記録するように指示をした。
被験者はまた、電子日記を使用して、日常的にGCSI-24HとGRSとを記録した。
被験者はまた、指定の時間に、PAGI-QOLの調査票(アンケート)に記入し、QO
Lの測定基準と治療満足度調査票(Treatment Satisfaction Q
uestionnaire)も評価した。さらに、被験者および臨床医は、GRS測定の
心理測定的な評価のアンカー手段(anchor instrument)として役立つように、総合的な
治療効果(Overall Treatment Effect)(OTE)と総合的な
胃不全麻痺の重症度(Overall Gastroparesis Severity
)(OGS)を記録した。試験手順の一覧表に詳述されているように、被験者は、安全性
と有効性の評価のために試験センターに戻った。
価することであった。患者の約半分は糖尿病性胃不全麻痺の患者で、残りの半分は特発性
胃不全麻痺の患者であった。
結果(patient reported outcome)(PRO)ツールを使用した。このツールは、現在の
FDA PROガイダンスに従って開発された。GRSは、以下の主要な症状ドメイン(
症状領域)である(1)悪心、(2)嘔吐、(3)食後膨満感/早期満腹、(4)鼓腸、
(5)上腹部痛、(6)胃逆流/灼熱感、(7)排便を網羅している。GRSの症状ドメ
イン(症状領域)はまた、因子1(満腹感、早期満腹感、鼓腸、上腹部痛及び心窩部灼熱
感)と因子2(悪心及び嘔吐)に分類又はグループ化される場合もある。
糖尿病性胃不全麻痺患者を対象にベルセトラグの試験を行い、以下の3点について評価し
た。3点とは、(1)糖尿病性又は特発性胃不全麻痺の患者の症状に対する、12週間の
治療期間中、1日1回、経口投与されたベルセトラグ(5mg、15mg及び30mg)
の効果(プラセボと比較)、(2)胃排出に対する、経口投与のベルセトラグ(5mg、
15mg及び30mg)の効果(プラセボと比較)、(3)12週間の治療中の経口投与
のベルセトラグ(5mg、15mg及び30mg)の安全性(プラセボと比較)である。
日付、重症度、治験薬との関係、結果、治験薬による作用などをeCRFに記録した。
軽度:兆候や症状を認識しているが、容易に耐えうる
中等度:通常の活動を妨げるほどの不快感がある
重度:無能力となり、仕事や通常の活動を行うことができない
プロトンポンプ阻害薬、セロトニン(5-HT3)拮抗薬、その他の制吐薬、ベンゾジア
ゼピン誘導体、推進薬(propulsive)、抗推進薬(antipropulsive)、ジフェニルメタン
誘導体、H2受容体拮抗薬)を継続することが認められた。
表2に示すように、合計233人の患者を、無作為に3パターンの投与量のベルセトラ
グ(5mg、15mg、又は30mg)のいずれか又はプラセボを服用する者に割り付け
、12週間、食物とともに又は食物なしで1日1回(QD)、朝に投与した。
アが3.6~3.7ポイントの範囲であった。悪心及び/又は嘔吐のサブスケールは、重
症度が最も低く、平均1.7~2.1ポイントであった。本来のGCSIの2週間のリコ
ールPRO(2週間の治療(試験)を終える(行う)患者が行うPRO)(GCSI 2 week
recall PRO)には、痛みの質問が含まれていなかったため、GCSI-24Hには痛みの
サブスケールはなかった。ベースライン上腹部痛サブスコアについては、平均(SD)の
スコアが3.3(0.96)ポイントのGRS PROから導き出した。
総スコアを使用してGCSI PROを評価した。GCSI PROの平均3は症状ド
メインスコアを意味する。LS平均GCSI-24H総スコアとベースラインからの変化
を表5にまとめる。
与量グループに比べて、5mgの投与量グループで、より大きな治療効果が得られた。ベ
ルセトラグ5mgの投与量グループでは、4週目のGCSI-24H総スコアが、ITT
分析セットのプラセボと比較して、-0.4ポイント(95% CI:-0.75、-0
.03、p=0.0327)で、名目上、統計的に有意な差(改善を意味する減少)がみ
られた。多重度調整の後、4週目以降のGCSI-24Hに、統計的有意性はみられなか
った。プラセボを含むすべてのグループにおいて、4週目を過ぎても症状は改善傾向が続
き、6週目から、8週目、12週目の治療終了まで、症状は安定して改善していた。12
週間の治療期間全体にわたって、5mgのベルセトラグ治療グループでは、2つの高投与
量グループとプラセボグループと比較して、症状の総スコアに明確な分離(違い)がみら
れた(図1)。
ング(むかつき)、Q3:嘔吐)、食後膨満感/早期満腹(Q4:胃の膨満、Q5: 通常
サイズの食事を終えることができないこと、Q6:過度な満腹、Q7:食欲不振)、及び
鼓腸(Q8:鼓腸、Q9:胃が大きく感じる)に基づいて行われた。
週間にわたって観察されなかった。図2~8は、GCSI-24H総スコアにより、胃不
全麻痺に関連する症状の減少と軽減に関して、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効
性を明らかにする結果を示す。各サブグループのLS平均差は、週ごとのGCSI-24
H総スコアのベースラインからの変化とともに、反復測定混合効果モデル(repeated mea
sures mixed effect model)に基づいて計算される。前記反復測定混合効果モデルには、
従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、GE試験時期(過去対将来)、ベース
ラインGCSI-24H総スコア、時間、サブグループ変数、時間単位での治療の相互作
用効果、時間単位でのベースラインGCSI-24H総スコア、サブグループ変数単位で
の治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位かつサブグループ変数単位での治
療などによる固定効果と、サイト内(within site)でのランダム被験者効果(random ef
fect of subject)とが含まれ、非構造化共分散構造が用いられる。GCSIベースライ
ンサブグループ分析では、ベースライン24H総スコアがGCSIベースラインのカテゴ
リー変数に置き換えられる。
症状の減少と軽減に関して、プラセボに対するベルセトラグ投与の結果を示す。これらの
結果は、ベルセトラグ投与の有効性を示している。奏功する患者とは、ベースラインから
少なくとも1ポイント減少する対象者を意図している。各サブグループのオッド比(Odd
ratio)は、固定効果としての、従属変数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、G
E試験時期(過去対将来)、ベースラインGCSI-24H総スコア、時間、サブグループ
変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインGCSI-24H総
スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単位
かつサブグループ変数単位での治療などの週ごとのGCSI-24H総スコアのレスポン
ダー(Y/N)と、自己回帰共分散構造を用いるサイト内でのランダム被験者効果との二
項分布を用いたロジスティック反復測定混合効果モデル(logistic repeated measures m
ixed effect model)に基づいて計算される。GCSIベースラインサブグループ分析で
は、ベースライン24H総スコアがGCSIベースラインのカテゴリー変数に置き換えら
れる。多重度調整をすることなく、公称のp値(nominal p-value)が報告される。
ルセトラグの有効性
表6及び7は、特発性サブグループと糖尿病性サブグループにおける、4、8、14週
GCSI-24H総スコアでのベースラインとプラセボからの最小二乗(LS)平均の変
化を示す。
GCSI-24Hの分析で、評価可能な232人の被験者のうち、2人の被験者のデー
タが欠落しており、分析から除外された。したがって、合計230人の被験者が分析に含
まれた。
ング(むかつき)、Q3:嘔吐)、食後膨満感/早期満腹(Q4:胃の膨満、Q5:通常
サイズの食事を終えることができないこと、Q6:過度な満腹、Q7:食欲不振)、及び
鼓腸(Q8:鼓腸、Q9:胃が大きく感じる)に基づいて行われた。3因子モデルの適合
統計量は低く、近似の二乗平均平方根誤差(root mean square error of approximation
)(RMSEA)=0.150、比較適合度指標(comparative fit index)(CFI)
/非標準適合指数(nonnormed fit index)(NNFI)=0.844/0.767、及び
標準化二乗平均平方根残差(standardized root mean square residual)(SRMR)=
0.098であった。しかし、これらの適合統計は、Q5とQ6、及びQ5とQ7の残余
相関を追加することでかなり改善された(RMSEA=0.071;CFI/NNFI=
0.968/0.948;SRMR=0.069)(表8)。
は、二因子モデル(bifactor model);高次モデル(higher order model);顕在変数と
してのドメインスコアや、単一の独立潜在変数のような潜在性総スコアを使用する方法で
ある。
では計算できなかった。
ルはすべて、よく適合した。
/嘔吐の適合統計は、以下の通りであった。RMSEA=<0.001、CFI/NNF
I=1.000。このドメインでのQ2レッチングと、Q3嘔吐の相関は、0.920で
あった。モデルのほぼ完全な適合と2項目間の高い相関性により、別のモデルについては
、食後膨満感/早期満腹を追加することにより、悪心/嘔吐ドメインに対して評価した。こ
のことにより、適切な適合が実証された。食後膨満感/早期満腹は、残留相関が含まれる
と良好に適合した。1ドメインごとに2項目しかない推定の確証的因子分析(confirmato
ry factor analysis)(CFA)モデルは煩わしいため、鼓腸、食後膨満感/早期満腹に
ついては、追加項目の強度(strength)を高めるために、1つのモデルで評価した。
一次エンドポイントの評価時点は4週目で、8週目と12週目に感度分析を実施した。
治療効果の持続性及び/又はタキフィラキシーを評価するために、12週目を二次エンド
ポイントとした。
ーンが観察され、5mgの投与量では、2つの高投与量と比較して、より大きい、より一
貫した症状の改善がみられた。このことは、胃不全麻痺を定義する中心的特性の胃排出で
みられる予期しない用量反応である。
GRS総スコアが-0.4ポイント(95%CI 0.71、-0.07;p=0.01
59)で、統計的に名目上有意な差がみられ、12週目(治療終了)でも同様の治療効果
と名目上、統計的有意性を示した(表10)。
症状の重症度のレベルで1~1.5ポイントを超えて変化し、重度の症状から中程度の症
状に、中程度の症状から軽度の症状に変化する。
比べ、12週間の治療全体を通して、GRS症状総スコアの差(分離)が明確である(図
17)。12週間の治療期間中、タキフィラキシー又は効果の減少の兆候は見受けられな
かった。予想通り、被験者が治療を受けていなかった13週目と14週目に症状スコアが
わずかに増加した。
、緩和、治療における、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果
を示す。各サブグループのLS平均差は、週ごとのGRS総スコアのベースラインからの
変化とともに、反復測定混合効果モデル(repeated measures mixed effect model)に基
づいて計算される。前記反復測定混合効果モデルには、従属変数、治療、胃不全麻痺型(
糖尿病性対特発性)、GE試験時期(過去対将来)、ベースラインGRS総スコア、時間、
サブグループ変数、時間単位での治療の相互作用効果、時間単位でのベースラインGRS
総スコア、サブグループ変数単位での治療、サブグループ変数単位での時間、及び時間単
位かつサブグループ変数単位での治療などによる固定効果と、サイト内(within site)
でのランダム被験者効果(random effect of subject)とが含まれ、非構造化共分散構造
が用いられる。
合計で、232人の被験者でGRSの心理測定評価がなされた。初期の心理測定レビュ
ーが実施された後、GRSのスコアリングから4項目が削除され、別の項目を1つのドメ
インから別のドメインに移動した。解釈(観察)の問題により、便秘のドメインは削除さ
れた。その後の心理測定分析により、残りの6つのGRSドメインに対する一次元の適切
な適合性が確立された。
ドメイン(領域)を含み、GRS因子2(サマリスコア2)は悪心及び嘔吐ドメインを含
んでいた。ベースラインデータでの項目とスケールの心理測定により、項目の特別な重み
づけは不要であることが明らかとなった。ベースラインデータでの項目及びスケールレベ
ルの心理測定により、嘔吐ドメインの分散スコアが予想よりもわずかに高いことを除いて
、すべてのドメインとサマリスコアで有望な(強力な)研究結果が明らかとなった。膨満
/早期満腹ドメインでは、試験の信頼性及び再試験の信頼性が低く、これは、症状の特徴
の可能性がある。
は、膨満/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感ドメインを組み合わせ、サマリスコ
ア2は、悪心及び嘔吐ドメインを組み合わせた。個々の症状ドメインにおいて、悪心及び
嘔吐が、ベルセトラグ治療で最も作用しなかった症状ドメインであると言及したように、
サマリスコア2に比べてサマリスコア1でより大きな効果がみられた。しかし、これら2
つの症状(悪心及び嘔吐)においても改善傾向はあった。
ラセボと比較して、統計的に有意なLS平均差が-0.4ポイント(95%CI:-0.
72、-0.08;p=0.0143)であった。数値的な効果は12週目(治療終了)
でも維持していた(-0.4ポイント 95%CI:-0.75、0.01;p=0.0
536)(表11)。
(95%CI:-0.43、0.03;p=0.0841)であり、数値的な傾向はみら
れた(表12)。
状負荷のレベルにおいて、ベースラインから1~1.5ポイントを超える変化を示し、重
度の症状から中等度/軽度の症状へ、又は中等度の症状から軽度/無症状へ変化する。
通して、ベルゼトラグ5mgのグループでは、より高投与量のグループ及びプラセボグル
ープに比べ、明確であった。12週間の治療期間中、タキフィラキシー又は効果の減少の
兆候は見受けられなかった。被験者が治療を受けていなかった13週目と14週目に症状
スコアがわずかに増加した。
個々の症状ドメインで症状を見ると、ベルセトラグ5mgを用いた場合、GRSのすべ
ての症状ドメインで改善がみられた(図26~28参照)。
及び軽減について、プラセボに対するベルセトラグ投与の有効性を明らかにする結果を示
す。LS平均差は、週ごとのGRS総スコアのベースラインからの変化とともに、従属変
数、治療、胃不全麻痺型(糖尿病性対特発性)、GE試験時期(過去対将来)、ベースライン
サブスケールスコア、時間、時間単位での治療の相互作用効果、非構造化共分散構造を用
いたベースラインによる(基づく)反復測定混合効果モデル(repeated measures mixed
effect model)に基づいて計算される。
効果が最小であったが、両方の症状ドメインにおいて改善の傾向はある。GRS総スコア
は、主に食後膨満感/早期満腹、鼓腸、及び上部腹痛ドメインの変化に伴って変化する。
これら3つの症状ドメインは、ベルセトラグが5HT-4受容体複合体を介する直接的な
メカニズムを有している可能性が高いためと考えられる。5mgの投与量グループでのベ
ースラインからの変化は、全症状において、最初の1週以内に観察され、6~8週におい
ても安定して改善し、総体的に12週の治療終了まで継続して改善がみられた。驚くべき
ことに、ベルセトラグを5mgの投与量で用いたことで、上腹部痛で大幅な減少がみられ
たように、内臓過敏症(visceral hypersensitivity)の減少に対して効果があった。
7)。特発性グループでは、プラセボと比較してより大きな変化がみられた。これは、2
つのサブグループ間のプラセボ反応の違いによってこの違いが完全に引き起こされるため
である。ベルセトラグを5mg用いた場合、ベースラインからのLS平均の変化は、糖尿
病性のグループでは1.3ポイント、特発性のグループでは1.3ポイントであったが、
2つのグループにはプラセボ変化に違いがあり、糖尿病性のグループでは1.0ポイント
、特発性のグループでは0.8ポイント、症状が減少した。
、その差は小さく、ベースラインスコアが大きいほど変化の見込みが大きいことに起因す
る可能性がある。GRSの総変化を胃排出の重症度のレンズを通して見ると、図23に、
軽度、中等度、重度と一覧にされているように、標本サイズが小さいにもかかわらず、よ
り重度の患者でより大きな反応がみられる。
状の比較では、4週目と12週目の両方で、GRSサブスケールスコアで測定された被験
者において、プラセボよりもベルセトラグを用いた場合によい作用(効果)をもたらすこ
とが示された。
コアがそれぞれ16%および20%増加している(表13参照)。
サマリスコア1について、糖尿病性胃不全麻痺に羅患した患者グループで評価した。結
果を表14に示す。
な違いがある。
サマリスコア2は、糖尿病性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで評価された。結果
を表15に示す。
。ベルセトラグ15mg及び30mgのグループでは、プラセボと比較した場合に悪化す
る結果(効果)は認められなかった。
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループで要約スコア1について評価した。結果を
表16に示す。
グループでは、唯一5mgの投与量の場合にプラセボより大きな有効性を示したが、特発
性のサブグループでは5mg及び15mgのベルセトラググループの両方において、同様
の有効性を示した。
特発性胃不全麻痺に罹患した患者のグループでサマリスコア2について評価した。結果
を表17示す。
キフィラキシーの兆候もみられなかった。
認められた。疾患の重症度が増すにつれて、より大きな効果をもたらす傾向があった。ベ
ースラインGCSI総スコアが低い(3未満;無症状から軽度の症状)被験者に比べ、ベ
ースラインGCSI総スコアが高い(3以上;中等度から重度の症状)被験者では、より
大きな治療効果がみられた。胃排出の重症度(軽度、中等度、および重度)に基づいてサ
マリスコアの変化を考慮すると、重度の(胃排出)遅延の被験者でより大きな反応がみら
れた。今回の試験では、男性の被験者の数が少なかったため、男性被験者と女性被験者の
違いについて結論付けることができなかった。個々の症状では、サイズが小さかった。
目限界有意性(nominal marginal significance)(<0.10)から統計的有意性(<
0.05)がみられた。同様の傾向が、12週目でも認められた(図26~35)。
毎週のレスポンダーを、症状がベースラインから臨床的に関連して変化した被験者とし
て規定(定義)した。ベースラインからの変化に対する反応閾値(response thresholds
)又はMCIOを表18にまとめる。
6週間で最大かつ安定した反応に達し、持続した。
4週間のうち少なくとも3週間の治療において、週ごとのレスポンダーである被験者であ
る。ある週にデータが欠落している被験者(ドロップアウト)は、その週のノンレスポン
ダー(non-responder)と規定した。
ベルセトラグ5mgを投与された被験者の半数以上(54%)が、サマリスコア1のレ
スポンダー規定(定義)を満たした。ベルゼトラグ5mg(LS比率(LS proportion)
:0.53)とプラセボ(LS比率:0.37)の間のレスポンダーの割合の差は16%
で、被験者はITT分析セット(ITT analysis set)の症状において、1.9倍の割合で
持続的な臨床反応を示している可能性が高い(表19)。週ごとのレスポンダーにとって
、ベルゼトラグ5mgでは、1週目から14週目まで、プラセボよりも高い奏功率(反応
率)(response rate)を示した。ベルセトラグ5mgとプラセボとの違いは、1週目か
ら4週目及び9週目で統計的に有意であった。
der)の両方のまとめで、逆用量反応(reverse dose-response)の傾向が認められ、用量
が増加するにつれ、奏効率が低下した。
サマリスコア1と同様に、ベルセトラグ5mgを投与された被験者の半数以上(54%
)が、サマリスコア2のレスポンダー規定(定義)を満たした。ベルゼトラグ5mg(L
S比率:0.53)とプラセボ(LS比率:0.33)の間のレスポンダーの割合の差は
20%で、被験者はITT分析セット(ITT analysis set)の症状において、2.2倍の
割合で持続的な臨床反応を示している可能性が高い(表20)。週ごとのレスポンダーに
とって、1週目から14週目まで、ベルゼトラグ5mgでは、プラセボよりも高い奏功率
(反応率)(response rate)を示した。5mgのベルセトラググループとプラセボグル
ープとの結果の違いは、2、3、7、10、及び12週で統計的に有意であった。
(ベルセトラグ/プラセボのオッズ比[OR])は、サマリスコア1の2つのサブグルー
プ間では類似していた(1.8~2.0)が、サマリスコア2では、特発性のサブグルー
プに対して、糖尿病性のサブグループでより大きく、特発性のサブグループで1.6~1
.9であるのに対し、糖尿病性のサブグループでは2.3~2.6であった。
糖尿病性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのLS比率は、プラセボグループ
の37%と比較して、サマリスコア1の5mgベルセトラググループで51%であった(
OR:1.8[p=0.2871])。
て、5mgベルセトラググループで56%であった(OR:2.6[p=0.0773])
。表22に示されているように、糖尿病性のサブグループのサマリスコア2のレスポンダ
ーでより大きな治療効果が得られた。
特発性胃不全麻痺サブグループでは、レスポンダーのLS比率は、プラセボグループの
被験者の38%と比較して、サマリスコア1の5mgベルセトラググループで54%であ
った(OR:2.0[p=0.2224])。
と比較して、5mgベルセトラググループで50%であった(OR:1.9p=0.24
69])(表24)。
全体として、28日目の平均GES保持率(貯留率)(retention)の結果は、3つの
ベルセトラグ治療グループのすべてと比較して、プラセボグループ(26.0%~81.
2%の範囲)で高かった。
のベルセトラググループでの4時間の保持率(貯留率)が9.5%で最も低かった。28
日目のGESの結果を表25に示す。
目の4時間でのGES値で比較すると、プラセボ治療グループでは被験者の30%が悪化
するのに対し、ベルセトラグ治療グループでは、被験者の3%だけが悪化した。
二次エンドポイントとして、スクリーニングの間にGESを行い、28日目のGESを
完了した一部の被験者(各治療グループ内の約半分の被験者)の胃排出の変化を評価した
。結果を表28にまとめる。
遅延が正常化することもなかった。正常化は、胃遅延の基準(GESによる4時間の保持
率が10%を超える)を満たさないことと定義された。対照的に、4時間での評価により
、ベルセトラグの3つの投与量レベルのすべてにおいて、顕著で注目すべき割合の被験者
で胃の機能の正常化が認められ、ベルセトラグを5mg、15mg、30mg投与した被
験者において、それぞれ、44%、65%、71%の被験者で胃機能が正常化した。
特発性又は糖尿病性胃不全麻痺の合計232人の被験者に、ベルセトラグを少なくとも
1回投与した。DIGEST I試験では、重大な有害事象は報告されなかった。
裏付けられている。ベルセトラグは、5-HT3受容体に対する5-HT4受容体の固有
活性(intrinsic activity)が3,000倍高く、かつ他のセロトニン作動性受容体サブ
タイプに対する5-HT4受容体の固有活性が70倍である高選択性5-HT4受容体ア
ゴニスト(作用薬)であるため、他の5-HTサブタイプに関連する有害反応(副作用)
がベルセトラグで認められる可能性は低い。ベルセトラグでは、(ヒトを含む複数の種に
わたる)冠動脈の緊張(coronary artery tone)又は血小板凝集(platelet aggregation
)に影響を与えることなく、オフターゲット効果(off-target effect)に対するリスク
も低い。
に忍容性が良好であった。ベルセトラグは、特発性及び糖尿病性の両方の被験者において
、胃不全麻痺のすべての主要な症状で改善を実証している。12週の治療の間にタキフィ
ラキシー又は治療効果の減少の兆候はみられず、ベルセトラグが胃不全麻痺の症状に対す
る初期の慢性維持療法(chronic maintenance therapy)となる可能性があることを示唆
した。
口治療の選択肢を与え、胃不全麻痺の症状、胃排出遅延、全体的な生活の質(overall qu
ality of life)を改善し、疾患状態に関連する全死亡率を減らし得る好機となる。
、膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感、悪心、嘔吐が数値的に改善した。
GCSI-24HおよびGRS PROの症状ドメインの大部分で逆用量反応がみられ、
15mg及び30mgの投与量グループに比べて5mgのグループで症状が最も大きく減
少した。逆用量反応パターンは、サマリスコアでもみられた。サマリスコアについては、
プラセボと比較して、わずかな(名目上の)統計的改善を示したのは、5mgの投与量の
場合のみであった。
差(改善を意味する減少)を示した(プラセボ(指定された一次エンドポイント)と比較
して、-0.4ポイント[95%CI:-0.75、-0.03;p=0.0327])
。12週目においても、プラセボと比較して、(4週目のGCSI-24H総スコアの)
数値的な減少が認められた(-0.3ポイント[95%CI:-0.73、0.10;p
=0.1331])。
上統計的に有意な差(-0.4ポイント[95%CI:-0.72、-0.08;p=0
.0143])を示した。(GRSサマリスコア1の)数値的な効果は12週目(治療終
了)でも持続していた(-0.4ポイント[95%CI:-0.75、0.01;p=0
.0536])。ベルセトラグ5mgでは、プラセボと比較して、4週目のGRSサマリ
スコア2で数値的な差(-0.1ポイント[95%CI:-0.38、0.09;p=0
.2240])を示した。12週目でも、プラセボと比較して(GRSサマリスコア2の
)数値の減少が認められた(-0.2ポイント[95%CI:-0.43、0.03;p
=0.0841])。
ブグループよりも特発性のサブグループの患者で、GCSI-24H総スコアがより大き
なポイントで減少し、より大きな効果を示した。特発性のサブグループでは、5mgの投
与後14週間で0.3ポイントの減少がみられ、15mgの投与後8週間で0.3ポイン
ト減少した。
スコア1のレスポンダーの割合(responder rate)(12週間のうちの少なくとも6週間
かつ治療の最後の4週間のうち少なくとも3週間、ベースラインから少なくとも1ポイン
ト改善していると定義)がプラセボの37%と比較して、53%であり、結果として、そ
の割合の差として16%の改善又はオッズ比1.9が得られた。オッズ比1.9とは、す
なわち、ベルセトラグ5mgの被験者では、ITT分析セットのプラセボより臨床的に関
連する症状スコアの低下がみられる可能性が1.9倍高かったということである。同様に
、GRSサマリスコア2に対しても、ベルセトラグ5mgのグループとプラセボグループ
との間の割合(奏効率(反応率))の差は、20%であり、ITT分析セットのプラセボ
より臨床的に関連する症状スコアの低下を2.2倍の割合で示す可能性がある。レスポン
ダーの割合の違いは数値的であり、直接的な推論のために統計的に検出されない。
灼熱感、悪心及び嘔吐の症状が改善した。5mgのベルセトラグ5mgグループでは、す
べての症状のベースラインからの変化が最初の1週間以内にみられ、その変化は6週目ま
で改善し続け、12週目(治療終了)まで安定して改善した(治療終了)。タキフィラキ
シー効果は見受けられなかった。個々の症状ドメインで認められているように、サマリス
コア2に比べてGRSサマリスコア1でより大きな効果が得られた。悪心及び嘔吐は、ベ
ースラインスコアが低いためにこれらのドメインのうち最も影響の少ない症状ドメインで
あるが、これらの2つの症状でも改善傾向は見受けられた。
が認められた。各治療グループのGRSサマリスコア1のベースラインからの変化におい
て、サブグループ間に違いはなかった(糖尿病性グループでは-1.5ポイント、特発性
グループでも-1.5ポイントであった)。同様のパターンがGRSサマリスコア2でも
みられ、プラセボグループと比較した、ベルセトラググループのベースラインからの変化
に、サブグループ間にわずかな差も認められなかった。しかし、2つのサブグループの間
にはプラセボ反応(placebo response)に違いがみられ、糖尿病性のサブグループでは特
発性のサブグループに比べてプラセボ反応が大きく、2つのサブグループ間でベースライ
ン又はベースラインからの変化に差はなかったが、結果として、特発性のサブグループで
より高い治療効果が得られた。
おいて、4時間の保持率(貯留率)(LS平均[±SE])は、ベルセトラグ治療グルー
プ(用量依存的に12.4%[4.3%]~16.1%[4.2%]の範囲)に比べ、プ
ラセボグループでより高かった(29.5%[4.0%])。このことは、28日目では
、ベルセトラググループよりプラセボグループでより大きく胃排出遅延が生じていること
を示している。10%未満の4時間の胃の保持率(貯留率)を示す被験者が、プラセボで
は0%であるのに対し、ベルセトラグの3つの投与量レベルの全グループでは、統計的に
多数(用量依存的に44%~71%)認められ、ベルセトラグの3つの投与量レベルのす
べてにおいて、胃排出の正常化が認められた。
発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、又は等価物に置き換え
ることができることを当業者は理解する。さらに、適用される特許法及び規則で許可され
る範囲で、ここに引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、各文書が、個々に
参照により本明細書に組み込まれた場合と同程度に、参照によりその全体が本明細書に組
み込まれている。
Claims (15)
- 糖尿病性又は特発性胃不全麻痺のヒト患者における食後膨満感、早期満腹、鼓腸、上腹部痛及び心窩部灼熱感を含む胃不全麻痺の主要な症状を予防、軽減、改善、緩和、治療するための医薬組成物であって、
1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸{(1S,3R,5R)-8-[(R)-2-ヒドロキシ-3-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}アミド(ベルセトラグ)又はその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ
前記医薬組成物の投与量が、ベルセトラグ換算で5mg/日である医薬組成物。 - 薬学的に許容可能な塩が塩酸塩である請求項1記載の医薬組成物。
- ベルセトラグが、結晶形及び/又は水和物である請求項1記載の医薬組成物。
- 特発性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、4週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコア(daily and 7-day mean composite GCSI-24H score)のベースラインからの変化が、プラセボと比較して0.6ポイントを超える、又は、特発性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、8週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して0.6ポイントを超える、若しくは、特発性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して、治療時間にわたって持続する請求項1記載の医薬組成物。
- 糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、4週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して0.2ポイントを超える、又は、糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、8週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して0.1ポイントを超える、又は、糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が5mgで、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して、治療時間にわたって持続する、若しくは、糖尿病性胃不全麻痺の患者において、ベルセトラグの1日投与量が30mgで、14週目での、毎日、7日間の平均複合GCSI-24Hスコアのベースラインからの変化が、プラセボと比較して0.1ポイントを超える請求項1記載の医薬組成物。
- ベルセトラグの投与が、治療期間中に、GRSの個々の構成要素のベースラインから少なくとも1ポイントを改善する請求項1記載の医薬組成物。
- 症状が、膨満感/早期満腹、鼓腸、上腹部痛、心窩部灼熱感又はこれらの様々な組み合わせであって、GRS総スコア(GRS total score)がプラセボと比較して0.4ポイントを超える症状である請求項1記載の医薬組成物。
- 症状GRS総スコアのベースラインからの変化が、0.1~1.5ポイントを超え、全体の症状負荷のレベルにおいて、重度の症状から中等度/軽度の症状、又は中等度の症状から軽度/無症状の症状である請求項1記載の医薬組成物。
- ヒト患者において、医薬組成物を用いた治療が、高血糖症又は血液中のグルコースの著しい増加を引き起こさない請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、口腔(buccal)、舌下、直腸、腹腔内、又は気管内投与される請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 非経口投与が、注入(infusion)、注射(injection)、移植(implantation)又は経
皮的である請求項10記載の医薬組成物。 - 経皮的投与が、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮を介した投与又は移植によるものである請求項11記載の医薬組成物。
- 液体、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠又は溶解性フィルムの形態で経口投与される請求項10記載の医薬組成物。
- 液体、固体又はゲルの形態で非経口投与される請求項10記載の医薬組成物。
- 食物とともに又は食物なしで経口摂取する請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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