HUT62573A - Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62573A HUT62573A HU9201116A HU9201116A HUT62573A HU T62573 A HUT62573 A HU T62573A HU 9201116 A HU9201116 A HU 9201116A HU 9201116 A HU9201116 A HU 9201116A HU T62573 A HUT62573 A HU T62573A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
A találmány tárgya piperidinszármazékok, eljárás előállításukra és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy NR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenilcsoport, piridin-4il-csoport vagy piridin-3-il-csoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport
X jelentése NR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
X jelentése 1-metil-etil-imino-csoport, és
Z jelentése hidrogénatom.
Az említett vegyületek lehetnek szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmas savakkal alkotott addíciós só formájában. A (I) általános képlet mezomerjeivel leírható vegyületek ugyan·« ·
- 3 csak a találmányunk körébe tartoznak.
A találmány szerint a (I) általános képletű vegyületek az
1. reakcióvázlaton ábrázolt eljárással állíthatók elő.
Az eljárást úgy végezzük, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk tömény nátrium-hidroxid jelenlétében oldószerben, például vízben. így (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a hidroxilcsoporton egy kilépőcsoportot hozunk létre, például úgy, hogy a vegyületet tozilkloriddal reagáltatjuk oldószerben, például piridinben. A reakcióban egy (VII) általános képletű vegyületet kapunk, amelyből bázis, például kálium-etilát jelenlétében abszolút etanolban egy instabil gyűrűs intermedier keletkezik. Ezt az intermediert hidrolizáljuk például tömény vizes sósavoldattal, és így egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet kálium-tio-cianáttal reagáltatjuk, és így egy (V) általános képletű merkaptocsoportot tartalmazó imidazolgyűrűvel rendelkező vegyületet kapunk. Ezt a merkaptocsoportot oxidálóoldattal, például vizes salétromsavval reagáltatva eltávolítjuk. így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a piridingyűrűjét katalitikusán hidrolizáljuk. Az így kapott (III) általános képletű piperidinszármazékot végül egy (II) általános képletű klórozott vegyülettel reagáltatjuk.
A kiindulási vegyületek a szakirodalomból ismertek vagy az ott ismertetett eljárással vagy szakember számára ismert eljárással előállíthatok.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében RÍ jelentése hidrogénatom, kereskedelmi forgalomban ·< * kaphatók. Azok a vegyületek, amelyeknél R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, 4-ciano-piridinből a megfelelő RÍ-CH2-MgHal általános képletű szerves magnéziumvegyülettel - ahol Hal jelentése brómatom vagy klóratom -, majd az azt követő savas hidrolízissel előállíthatok.
A (II) általános képletű klórszármazékok, ahol X jelentése oxigénatom, ismertek például a J. Med. Chem., 1988, 31, 1719-28. irodalmi helyről. Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése N-fenil-csoport, N-fenil-benzol1,2-diaminból előállíthatok úgy, hogy a vegyületet először karbamiddal reagáltatjuk, így 1-fenil-benzimidazolon keletkezik, majd ezt foszforil-kloriddal reagáltatjuk tovább.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése N-R3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése a fenti, hasonló eljárással állíthatók elő, mint amelyeket a J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-83 irodalmi és a 0039190. sz. európai szabadalmi leírásból ismertek.
Az l-(piridin-4-il)-etanon-0-[(4-metil-fenil)-szulfonil]oxim az Org. Synth., 1985, 64, 19-26 irodalmi helyről ismert.
Az l-(piridin-4-il)-etanon-oxim és az 1-(piridin-4-il)etanon-0-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-oxim az Org., Synth., 1985, 64, 19-26. irodalmi helyről ismert.
A 4-(lH-imidazol-4-il)-piperidint az Arch. Pharmaz., (Weinheim. Ger.) 1973, 306(12), 934-42 irodalmi helyről és a 0197840. sz. európai szabadalmi leírásból ismerjük.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk. Az 1. és 2. példában néhány (II) általános képletű vegyület előállítását mutatjuk be. A 3. és 4. példában a találmány sze*· *
- 5 rinti vegyületek előállítását mutatjuk be részletesen.
A mikroanalízis, valamint az IR és NMR spektrum eredménye igazolja a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa
2-Klór-5-fluor-1(1-metil-etil)-lH-benzimidazol
1.1. 4-Fluor-N-(1-metil-etil)-2-nitroanilin g (0,157 mól) 2,5-difluor-nitrobenzolt és 40,3 ml (0,47 mól) 1-metil-etil-amint egy lombikba helyezünk. A reakció exoterm. A reakcióelegyet éjszakán át pihentetjük, majd hozzáadunk 500 ml vizet, képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 31 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 48-50 °C.
1.2. 5-Fluor-l-(1-metil-etil)-lH-benzimidazol-2(3H)-on
Parr készülékbe 31 g (0,156 mól) előző lépésben előállított vegyület 200 ml metanollal készített oldatát és katalitikus mennyiségű Raney-nikkelt helyezünk. Másfél órán keresztül hidrogénezzük a reakcióelegyet 50 °C-on, 0,35 MPa nyomáson. A nikkelt ezután leszűrjük. A színtelen oldat a levegővel történő érintkezésre barnul. Az oldatot bepároljuk, hozzáadunk
12,4 g (0,207 mól) karbamidot. Az elegyet 180 °C-on tartjuk 3 órán keresztül. Egy szilárd masszát kapunk, amelyet kevés meleg vízzel felveszünk. A képződő csapadékot leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. 17 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 156 °C.
1.3. 2-Klór-5-fluor-1-(1-metil-etil)-lH-benzimidazol
Az előző lépésben előállított vegyületből 16 g-ot (0,082 ·· · ♦ ·
- 6 mól) 140 ml foszforil-kloriddal összekeverünk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és az így kapott oldatot nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. Ekkor az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres oldatot megszárítjuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etil-acetát/hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. 12 g tiszta vegyületet kapunk. O.p.: 60 °C.
2. példa
2-Klór-l-(1-metil-etil)-lH-benzimidazol
Egy lombikba 13,5 g (0,0885 mól) 2-klór-lH-benzimidazolt,
9,2 ml 1-bróm-l-metil-etilt, 230 g kálium-karbonátot és 200 ml dimetil-szulfoxidot helyezünk. A reakcióelegyet 4-órán keresztül erőteljes keverés mellett 60 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet többször dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk. A pasztaszerű maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát/hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml meleg hexánban feloldjuk, majd az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. A képződő kristályokat leszűrjük, kevés hexánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 12 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 62 °C.
3. példa
2-[4-(5-Metil-lH-imidazol-4-il)-piperidin-l-il]-1-(1-metil·· ϊ ·· ·
til)-lH-benzimidazol
3.1. 1-(Piridin-4-il)-propán-l-on-oxim g (1,13 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 1 1 jeges fürdőn lehűtött vízzel készített oldatához hozzáadunk 113 ml (1,13 mól) 10 n nátrium-hidroxidot, majd 5 perc alatt 107 g (0,79 mól) l-piridin-4-il-propán-l-ont, amelyet a WO 85/02402. sz. nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett eljárással 4ciano-piridinből állítunk elő.
A kapott oldathoz 300 ml metanolt adunk és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, a képződő csapadékot leszűrjük, majd foszfor-pentoxidon vákuumban megszárítjuk. 96 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 152 °C.
3.2. 1-(Piridin-4-il)-propán-l-on-0-[(4-metil-fenil)szulfonil]-oxim
142 g (0,75 mól) tozil-klorid 500 ml piridinnel készített oldatához hozzáadunk 96 g (0,65 mól) előző lépés szerint előállított vegyületet. A kapott reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük, majd az oldatot jeges vízre öntjük, a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 300 ml izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. 120 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 90 °C.
3.3. 2-Amino-l-(piridin-4-il)-propán-l-on-klór-hidrát (2:1)
Kétliteres reaktorba 28 g (0,32 mól) kálium-etilát 250 ml abszolút etanollal készített oldatát helyezzük argon atmoszférában. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, majd hozzáadjuk 79 g (0,26 mól) előző lépésben előállított vegyület 400 ml etanollal készített langyos oldatát. A kapott elegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 1 dietil-étert adunk hozzá és a képződő kálium-tozilát csapadékot leszűrjük. A visszamaradó szerves oldatot argon atmoszférában lassan 400 ml (0,8 mól) 2 n sósavoldatra öntjük. Az elegyet dekantáljuk, a szerves fázist 100 ml 2 n sósavoldattal mossuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük, vákuumban 40 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot etanol/toluol 50:50 térfogatarányú elegyével felvesszük. A kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk a víznyomok eltávolítása érdekében. A visszamaradó kristályokat 50 ml meleg etanollal felvesszük, majd az oldatot lehűtjük, leszűrjük, etanollal mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. 49 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 210 °C.
3.4. 4-(2-Merkapto-5-metil-lH-imidazol-4-il)-piridin
49,7 g (0,22 mól) előző lépésben előállított vegyület 210 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 25,6 (0,26 mól) kálium-tio-cianátot, majd a reakcióelegyet egy órán keresztül olajfürdőn 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután 30 °C-ra lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és keverés nélkül hozzáadunk nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 33 g kívánt terméket kapunk. O.p.: >290 °C.
3.5. 4-(5-Metil-lH-imidazol—4-il)-piridin literes reaktorba 33 g (0,172 mól) előző lépésben előállított vegyületet helyezünk 255 ml D=l,41-es salétromsav és
1,4 1 víz jelenlétében. A reakcióelegyet keverés közben 85 °Cra melegítjük, heves oxidációs reakció játszódik le kénes gőzök felszabadulása mellett, amelyeket híg nátrium-hidroxiddal fogunk fel. A reakció hőmérséklet 92 °C-ig emelkedik, majd azután egy órán keresztül 100 °C-ra állítjuk be. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgosítjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, az ásványi sókat 3x300 ml etanollal mossuk, majd az alkoholos szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot vízből átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, kevés vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 22 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 185 °C.
3.6. 4-(5-Metil-lH-imidazol-4-il)-piperidin-hidrogénklorid (2:1)
Parr készülékbe 22 g (0,138 mól) előző lépésben előállított vegyületet, 80 ml tömény sósavat, 500 ml vizet és 3 g 5 tömeg% ródiumot tartalmazó szenet helyezünk. Az elegyet 35 °Con 0,35 MPa nyomáson keverjük. 4 óra elteltével a hidrogénezés befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanol és toluol elegyével felvesszük, a képződő szuszpenziót vákuumban bepároljuk a víznyomók eltávolítása érdekében. A szilárd maradékot 50 ml meleg etanollal felvesszük, majd az oldatot lehűtjük, a képződő csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 26 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 320 °C.
• · • ···· · «···· · ···· · ··« · ··
3.7. 2-[4-(5-Metil-lH-imidazol-4-il)-piperidin-l-ilj-l(1- metil-etil)-lH-benzimidazol
21,5 g (0,0904 mól) előző lépésben előállított vegyület
100 ml metanollal készített szuszpenziójához 34 ml (0,18 mól)
5,3 n nátrium-metilátot adunk argon atmoszférában. Az elegyet 15 percig keverjük, majd vákuumban 2/3 részére bepároljuk. Ezután 200 ml diklór-metánt adunk hozzá és a nátrium-kloridot leszűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kristályosodó bázist kinyerjük. Ezután 400 ml 3-metil-bután-l-ol és 8,8 g (0,0452 mól) 2-klór-l-(l-metil-etil)-lH-benzimidazolt adunk hozzá. A kapott elegyet 120 °C-on melegítjük olajfürdőn 24 órán keresztül. A képződő feleslegben lévő (6 g) piperidinklór-hidrátot (1:1) leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szilárd anyagot acetonnal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 9,5 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 258 °C.
4. példa
2-[4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin-l-il]-1-(1-metil-etil)-1Hbenzimidazol
4.1. 1-(Piridin-4-il)-etanon-oxim
139 g (2 mól) hidroxil-amin-hidroklorid 280 ml vízzel készített oldatát egy lombikban hozzáadjuk 200 ml (2 mól) 10 n ·*·· ‘ ί . · · • ···· · ····· · ···· · ···· · ··
- 11 nátrium-hidroxid 180 ml vízzel készített oldatához, miközben a hőmérsékletet -5 °C körüli értéken tartjuk. Ezután az elegyhez gyorsan hozzáadunk 200 g (1,65 mól) 1-(piridin-4-il)-etanont és a keverést 2 órán keresztül 0 °C-on folytatjuk. A képződő csapadékot leszűrjük és többször jeges vízzel mossuk. A szilárd anyagot 4 1 meleg vízből átkristályosítjuk és az oldatot éjszakán át hűlni hagyjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, foszfor-pentoxid felett szárítószekrényben szárítjuk. 148 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 153 °C.
4.2. 1-(Piridin-4-il)-etanon-0-[(4-metil-fenil)szulfonil]-oxim
148 g (1,09 mól) előző lépésben előállított vegyületet hozzáadunk 261 g (1,37 mól) tozil-klorid 550 ml piridinnel készített 0 °C-ra lehűtött oldatához. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni, és 48 órán keresztül keverjük. Ezután az oldatot 3 1 jeges vízre öntjük, a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 600 ml izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, leszűrjük, hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 275 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 80 °C.
4.3. 2-Amino-l-(piridin-4-il)-etanon-hidrogén-klorid (2:1) literes, 500 ml abszolút etanolt tartalmazó reaktorban 100 g (1,19 mól) kálium-etilát port adunk 0 °C-on argon atmoszférában. Ezután 295 g (1,017 mól) előző lépésben elő• ·
- 12 állított vegyület 1,5 1 abszolút alkohollal készített langyos oldatát adjuk a reaktorba, és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 0 °C-ot. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre felmelegedni és még egy órán keresztül keverjük. Ezután 4 1 vízmentes dietil-étert adunk hozzá és a képződő kálium-tozilát csapadékot leszűrjük. A szerves szűrletet óvatosan, argon atmoszférában hozzáadjuk 350 ml (2,1 mól) 6 n sósav 800 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet dekantáljuk, a szerves fázist 200 ml 2 n sósavoldattal mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük és vákuumban legfeljebb 40 °C hőmérsékleten bepároljuk. A kristályos maradékot 200 ml meleg etanollal felvesszük, majd lehűtjük, leszűrjük, etanollal mossuk és a csapadékot vákuumban szárítjuk. 200 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 230 °C.
4.4. 4-(2-Merkapto-lH-imidazol-4-il)-piridin
200 g (0,956 mól) előző lépésben előállított vegyület 9,28 g (0,956 mól) kálium-tio-cianát és 800 ml víz elegyét másfél órán keresztül olajfürdőn 110 °C-on melegítjük. Az elegyet 40 °C körül hőmérsékletre hagyjuk lehűlni, a képződő csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Ezután kis részletekben hozzáadjuk 80 g (0,95 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 500 ml vízzel készített oldatát. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 66,5 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: >290 °C.
4.5. 4-(lH-imidazol-4-il)-piridin literes reaktorba 66 g (0,372 mól) előző lépésben elő• · • ···· · ····· · • ·· · · ···· · ··
- 13 állított vegyület 550 ml salétromsavval (d=l,41) és 3,2 1 vízzel készített oldatát helyezzük. Az elegyet erőteljes keverés közben 90 °C-ra melegítjük. Heves reakció játszódik le kénes gőzök felszabadulása mellett, amelyeket híg nátrium-hidroxiddal fogunk fel. A reakció hőmérséklete 95 °C-ra emelkedik, ezt azután egy órán keresztül 100 °C-ra állítjuk be. Ezután a reakcióelegyet -7 °C-ra lehűtjük, a képződő csapadékot leszűrjük és kévés jeges vízzel mossuk. A nedves csapadékot 130 ml meleg vízzel felvesszük, majd kis részletekben hozzáadunk 72 g nátrium-hidrogén-karbonátot poralakban, ez kristályosodást vált ki. Az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, a kristályokat leszűrjük és vákuumban szárítjuk. A kristályokat többször felvesszük diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú, felmelegített elegyével az ásványi sók eltávolítása érdekében. A szűrletet bepároljuk és így 42,4 g tiszta vegyületet kapunk. O.p.: 185 °C.
4.6. 4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin-hidrogén-klorid (2:1)
Parr készülékbe 42 g (0,289 mól) előző lépésben előállított vegyület 156 ml tömény sósavval és 900 ml vízzel készített oldatát helyezzük 5 tömeg%-os csontszénre vitt ródium jelenlétében. A hidrogénezést 35 °C-on 0,35 MPa nyomáson végezzük. 4 óra keverés után a reakció befejeződik. Ekkor a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanol és toluol 50:50 térfogatarányú elegyével felvesszük. A így kapott szuszpenziót vákuumban bepároljuk a víznyomok eltávolítása érdekében. A szilárd maradékot ekkor 100 ml meleg etanollal felvesszük, majd lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett ··· ··· · · • ···· · ····· · ···· · ···· · ·· szárítjuk. 61 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 290 °C.
4.7. 2-[4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin-l-il]-1-(1-metiletil)-lH-benzimidazol
27,6 g (0,123 mól) előző lépésben előállított vegyület oldatához 47,3 ml (0,25 mól) nátrium-metilátot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd térfogatának 2/3 részére vákuumban bepároljuk és hozzáadunk 200 ml diklór-metánt. A keletkező nátrium-klorid csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 12 g (0,061 mól) 2-klór-l-(lmetil-etil)-lH-benzimidazol 60 ml 3-metil-bután-l-ollal készített oldatával reagáltatjuk 120 °C-on 36 órán keresztül. A feleslegben lévő piperidin-monoklór-hidrát csapadékot (8 g) leszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán/metanol 95:5 és 90:10 között változó térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 14,3 g vegyületet kapunk. O.p.: 183 °C.
A következő 1. táblázatban összefoglaljuk néhány találmány szerint előállított vegyület szerkezetét és fizikai tulajdonságait. (I) (I) általános képletű vegyületek ·· · • · * • · · · · · · ··· · ♦ ♦ · « • ···· · ····· · ···· · ···· · ··
| N° | Rí | X | z | F (°C) | SC |
| 1 | ch3 | n-ch(ch3)2 | H | 258 182 163-165 | fűm. (3:2) mai. (1:2) |
| 2 | H | n-ch(ch3)2 | H | 183 | - |
| 3 | ch3 | s | H | 190 | mai. |
| 4 | H | N-C6H5 | H | 202 | fűm. (3:2) |
| 5 | H | N-n-C8H17 | H | 149-151 | fűm. |
| 6 | H | n-ch3 | H | 220-223 | - |
| 7 | H | N-CHj-cCgH^ | H | 85-95 | - |
| 8 | H | N-n-C3H7 | H | 152-155 | fűm. |
| 9 | H | n-ch2-ch(ch3)2 | H | 118-123 | - |
| 10 | H | N-CH2-4-CsH4N | H | 238-243 | - |
| 11 | H | N-CH2-3-CsH4N | H | 243 | |
| 12 | H | n-(ch2)2-och3 | H | 168-173 | oxa. |
| 13 | H | N-CH2-cC3H5 | H | 175-180 | fűm. |
| 14 | H | n-ch(ch3)2 | F | 185 | - |
| 15 | ch3 | n-c6hs | H | 142-145 | fűm. (3:2) |
• ·
··· ·· · ···· ···· • · *
····
| Ν° | X | z | F (°C) | Só | |
| 16 | ch3 | N-CH2-cC3H5 | H | 85-90 | - |
| 17 | ch3 | N-n-C^ | H | 1 77 | mai. (2:1) |
| 18 | ch3 | n-ch2-ch(ch3)2 | H | 214-215 | oxa. |
| 19 | ch3 | N-CH2-cC6Hn | H | 90-98 | - |
| 20 | ch3 | N-n-C-W._ « -0--17 | H | 121-123 | fűm. (5:2) |
| 21 | ch3 | N-CH2-3-C5H4N | H | 196 | - |
| 22 | ch3 | n-(ch2)2-och3 | H | 187-190 | oxa. |
| 23 | ch3 | NH | H | > 270 | chlor. (2:1) |
| 24 | ch3 | N-CH(CH3)2 | F | 270-275 | - |
| 25 | ch3 | n-ch3 | H | 248-250 | oxa. (1:2) |
| 26 | H | s | H | 174 | mai. |
| 27 | ch3 | N-CH2-4-C5H4N | H | 96-104 | - |
| 28 | H | 0 | H | 182-186 | - |
| 29 | H | NH | H | > 230 | - |
| 30 | ch3 | N-cC^Hg | H | 185-195 | fűm. |
| 31 | H | N-cC^g | H | 205-210 | - |
| 32 | CgHg | n-ch(gh3)2 | H | >210 | - |
| 33 | ch(ch3)2 | n-ch(ch3)2 | H | 108-115 (d) | - |
| 34 | cC6H11 | n-ch(ch3)2 | H | 130-135 (d) | - |
···· · • ·♦··
- 17 A táblázatban található jelölések magyarázata a következő:
A táblázat X oszlopában cC6h11 ciklohexilcsoportot jelent,
4-C5H4N piridin-4-il-csoportot jelent,
3-C5H4N piridin-3-il-csoportot jelent,
CC3H5 ciklopropilcsoportot jelent;
A táblázat O.p. (°C) oszlopában (d) bomlást jelent;
A táblázat só oszlopában az arányszám (x:y) azt jelenti, hogy y mól bázishoz x mól sav tartozik; ahol ilyen jelzés nem szerepel, a vegyület bázis formában fordul elő;
chlor. klór-hidrátot jelent, fűm. fumarátot jelent, mai. maleátot jelent, oxa. oxalátot jelent.
Megvizsgálatűk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságai. Eszerint ezek a vegyületek hatóanyagként használhatók a gyógyításban.
Megvizsgálatuk a vegyületek gátló hatását a [3H]kipazin és a patkányok agykéregében jelen lévő 5-HT3 típusú szerotoninerg receptorok közötti kötésre a J. Neurochem., 52, 17871792, 1989 irodalmi helyen ismertetett eljárás egy változata szerint.
Valamennyi kísérletben 150-200 grammos Sprague-Dawley hím patkányokat használunk. Kivesszük az agykérgüket és azt 20 térfogatrész (tömeg/térfogat) 25 mmólos Hepes pufferban vagy mmólos 180 mmól nátrium-kloridőt, 2,5 mmól kálcium-kloridot, 5 mmól kálium-kloridot és 1,2 mmól magnézium-kloridőt tartalmazó Hepes pufferban (pH=7,4) Polytron őrlő segítségével homogenizáljuk. A szuszpenziót 10 percig 45000xg-vel centrifugáljuk, majd az üledéket a kezdeti puffertérfogatban szuszpendáljuk, amely adott esetben 0,05 tömeg% Triton XlOO-at is tartalmaz és a szuszpenziót először 30 percig 37 °C-on inkubáljuk. Ezután még két centrifugálást végzünk a fentiek szerint és a végső üledéket 11,7 térfogatrész 25 mmólos pH=7,4-es Hepes pufferrel felvesszük.
A [3H]kipazin (51,6-69,8 Ci/mmól, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) kötést úgy határozzuk meg, hogy 150 μΐ membrán szuszpenziót 0,8 nm rádioliganddal együtt 1 ml végső térfogatban 30 percig 25 °C-on inkubálunk a vizsgálandó vegyület jelenlétében, illetve anélkül. Az inkubálást 0,1 μιηόΐ paroxetin és 1 gmól ketanszerin jelenlétében végezzük. A nem specifikus kötést 1 μπιόΐ ondansetron jelenlétében határozzuk meg. Inkubálás után a vizsgált elegyet 5 ml 50 mmólos jeges triszHC1 pufferrel hígítjuk (pH=7,4 0 °C-on). A membránokat szűréssel választjuk el, előzetesen 0,05 tömeg% polietilén-iminnel kezelt Whatman GF/B szűrőn szűrve le, majd 3x5 ml 50 mmólos jeges trisz-HCl pufferrel mossuk.
A szűrőn visszamaradó rádioaktivitást spektrometriásan és folyadékszcintillációs módszerrel határozzuk meg, 50-60 %-os hatékonysággal.
Az eredményeket a (CI50) vizsgált vegyület azon koncentrációjában fejezzük ki, amely 50 %-osan gátolja a [3H]kipazin kötést. Ezt grafikus vagy matematikai módszerrel határozzuk • *· · ·· • · · · · meg. A legaktívabb találmány szerinti vegyületek ebben a vizsgálatban >1 nmól (10-9 mól) CI5Q értékekkel rendelkeznek.
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek hatását a Bezold-Jarisch reflexre is, vagyis a szerotonin intravénás injektálásával kiváltott erőteljes szívverés lassulásra. Ebben a reflexben a kóborideg specifikus 5-HT receptora stimulálásáról van szó, amely depolarizálást hoz létre, ezáltal acetin-kolin választódik ki, ez pedig a kóborideg természetes neurotranszmittere.
Uretánnal (1-25 g/kg intraperitoneálisan) elaltattunk hím Sprague-Dawley patkányokat, megmértük a vérnyomásukat egy a fej verőérbe helyezett katéterrel és á nyomás impulziókat használjuk a kardiosztachométer aktiválására. A két combérbe kanülöket helyezünk a vegyületek intravénás adagolásának megkönnyítésére.
A 30 gg/kg szerotonin injektálásával kiváltott szívverés lassulást meghatározzuk a különböző dózisok esetén, ezt mérjük a vizsgálandó vegyület injektálása előtt és után. A kapott adatokból diagrammot rajzolunk. Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek közül a leghatékonyabbak mintegy 10 Mg/kg intravénásán adagolt dózis esetén legalább 50 %-ig gátolják a szerotonin által kiváltott bradycardiát (szívveréslassulást) . Elvégeztünk egy in vivő vizsgálatot is. Patkányoknál a gyomor ürítési vizsgálatot Scarpignato (J. Pharmacol., /Párizs/, 14(2), 261-268, 1983) módszere szerint. 180-200 grammos hím CD patkányokat vizsgálunk, amelyek 24 óra óta nem kaptak táplálékot. A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan vagy orálisan adagoljuk 15 vagy 30 perccel a nem emészt«4 · ··· · · 4 · · ♦·· * · » 4 · • ···· r «·*· « · ···· · ··*· · ·0
- 20 hetö folyékony étkezés (metil-cellulóz és fenol-vörös) előtt. Az állatokat 10 perccel az étel adagolása után leöljük és spektrofotometriás eljárással meghatározzuk a gyomorban maradó fenol-vörös mennyiséget. Összehasonlításul olyan patkánycsoportokat használunk, amelyeket közvetlenül az étkezés után ölünk le.
Az ebben a vizsgálatban leghatékonyabbnak mutatkozó találmány szerinti vegyületek már 1 mg/kg intraperitoneálisan vagy orálisan adagolt dózissei növelik a gyomor kiürülését.
A találmány szerinti vegyületek hányásra gyakorolt hatását is megvizsgálatuk vadászgörénynél (hím, 1-1,4 kg) Costall és munkatársai (Neuropharmacology 25(8), 959-961, 1986) módszere szerint.
A vizsgálandó vegyületeket vagy fiziológiás szérumot intravénásán adagoljuk (a nyakérbe) halotánnal végzett altatásban, közvetlenül 10 mg/kg ciszplatin 10 perc alatt történő intravénás perfúziója előtt. Ezután az állatokat 3 órán keresztül megfigyeljük és feljegyezzük a hányingerek számát, a görcsök és a hányások összes számát, valamint az első roham megjelenését. Ebben a vizsgálatban a legaktívabb találmány szerinti vegyületek már kevesebb mint 5 mg/kg dózis (intravénásán adagolva) esetén hányinger ellenes hatással rendelkeznek.
Végül a találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk hatását atipikus 5-HT receptorokra (5-HT4) tengerimalac ileumjában (Craig és Clarké, J. Pharm. Exp. Ther., 252 (3), 13781386 (1990)) módszere szerint.
300-400 grammos hímnemű Jegard háromszínű tengerimalacomintegy 3 • ♦ · • ···· • ·· * ·
- 21 kát elaltatunk és levágunk. Gyorsan kiveszünk egy cm-es csípőbél darabot a csípőbél és a vastagbél csatlakozásánál és azt 10 ml lágyított Krebs pufferrel mossuk (összetétele mmólban: NaCl=118, CaC12= 2,6, KC1= 4,9, NaH2P04= 1, MgSC>4= 1,2, NaHCO3= 25, glükóz= 11,7). A csípőbelet egy 2 ml-es pipettára helyezzük és a hosszirányú izmot óvatosan elválasztjuk egy Krebs pufferrel átitatott fogazott pamutszövettel. A szervet egy izometriás transzduktorhoz kapcsoljuk 0,5 g alapfeszültséggel és 37 °C-os Krebs fürdőben tartjuk, amelyet oxigén és szén-dioxid keverékével levegőztetünk. Mintegy 30 perces pihenés után elektromos stimulálást alkalmazunk (0,2 Hz;
1,5 monoszubsztituált, szupramaximális feszültség <45 V) Sachs féle F2H típusú elektródákkal, amelyeket egy Grass S88 stimulátorhoz kapcsolunk. Az összhúzódások (vagy twitches) stabilizálódásáig. Ekkor a fürdőbe 3xl0-7 mól fenoxi-benzamint adagolunk, amely kevesebb mint 30 perc alatt kb. a felére csökkenti az összehúzódások amplitúdóját. A szervet azután hatszor mossuk 5 percenként. A negyedik mosás előtt 3xl0“7 mól szerotonint adagolunk. Szükség esetén az összehúzódások amplitúdóját a szupermaximális amplitúdó 50 %-ára csökkentjük, a hatodik mosás után az elektromos feszültség csökkentésével. Felrajzolunk egy görbét a koncentráció-hatás összefüggéséről, a vizsgálandó vegyület kumulatív adagolásával 1 perc intervallumonként. A reakciót azzal a kapacitással fejezzük ki, amely szükséges az összehúzódási amplitúdó visszaállítására arra a szintre, amelyet a szupermaximális feszültséggel kapunk, és fenoxi-benzaminos kezelés után.
A találmány szerinti vegyületek agonistaként, részleges « «
- 22 agonistaként vagy antagonistaként viselkednek az említett receptorokkal szemben. A vegyületek közül néhány már 10 nm alatti koncentrációban is hatásos.
A biológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek a szerotoninerg receptorok ligandumai. Amint a fentiekben kimutattuk, különösen az 5-HT3 és az 5-HT4 típusú receptorokkal lépnek kölcsönhatásba.
A vegyületek tehát olyan rendellenességek kezelésére és megelőzésére használhatók, amelyekben az 5-HT receptorok szerepet játszanak. Ilyen például a hányinger és a hányás, például amikor ez daganatellenes kezelés vagy altatószer adagolása után jelentkezik; a központi idegrendszer zavarai, például skizofrénia, mániákusság, nyugtalanság vagy depresszió; a kognitív rendszer zavarai, például az Alzheimer-féle aggkori vagy azt megelőző elbutulás; mozgatóképesség zavarai, fájdalmak, migrének és fejfájások; alkohol vagy drogfüggőség vagy leszoktatás során fellépő zavarok; a gyomor-bélrendszer működési zavarai, például diszlepszia, gyomorfekély, gyomorsavval kapcsolatos zavarok, felfúvódás; szív- és érrendszeri zavarok és légzőszervi zavarok.
A vegyületek erre a célra bármely orális vagy parenterális adagolást alkalmas formában kiszerelhetők, például tabletta, drazsé, kocsonyaszerű pirula, kapszula, iható vagy injektálható szuszpenzió vagy oldat, és hasonlók formájában. A gyógyszerkészítmények megfelelő vivő- vagy hordozóanyagokat is tartalmaznak a hatóanyagokon kívül. A vegyületekből a napi dózis általában 0,005-5 mg/kg naponti 1-4 alkalommal.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek, ahol rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,X jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy NR3 általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
- 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenilcsoport, piridin-4il-csoport vagy piridin-3-il-csoport,Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, valamint győgyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sóik.Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy a (I) általános képletbenR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportX jelentése NR3 általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom.3. 2-[4-(5-Metil-lH-imidazol-4-il)-piperidin-l-il]-1-(1metil-etil)-ΙΗ-benzimidazol és győgyászatilag alkalmazható savakkal alkotott addíciós sói.
- 4. 2-[4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin-l-il]-1-(1-metiletil)-ΙΗ-benzimidazol és győgyászatilag alkalmas savakkal alkotott addíciós sói.
- 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyásza• ·- 24 tilag alkalmazható savakkal alkotott addíciős sóik előállítáJ sara, a (I) általános képletbenRÍ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,X jelentése oxigénatom, kénatom vagy egy NR3 általános képletű csoport, amelybenR3 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenilcsoport, piridin-4il-csoport vagy piridin-3-il-csoport,Z jelentése hidrogénatom vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogya) (IX) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti - hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti - tozil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyülethez kálium-etilát abszolút etanollal készített oldatát, majd tömény sósavat adunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti - káliumtio-cianáttal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti salétromsavval reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol Z és X jelentése- 25 a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, vagyb) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (II) általános képletű vegyülettel - ahol Z és X jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti célra alkalmas savval reagáltatjuk.
- 6. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
- 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagok mellett.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 5. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, X és Z jelentése az 5. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverünk és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9104009A FR2674855B1 (fr) | 1991-04-03 | 1991-04-03 | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201116D0 HU9201116D0 (en) | 1992-06-29 |
| HUT62573A true HUT62573A (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=9411394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201116A HUT62573A (en) | 1991-04-03 | 1992-04-02 | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5280030A (hu) |
| EP (1) | EP0507650B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0788378B2 (hu) |
| KR (1) | KR920019778A (hu) |
| CN (1) | CN1065459A (hu) |
| AT (1) | ATE138375T1 (hu) |
| AU (1) | AU646332B2 (hu) |
| CA (1) | CA2064924A1 (hu) |
| CS (1) | CS100192A3 (hu) |
| DE (1) | DE69210875T2 (hu) |
| FI (1) | FI921459A (hu) |
| FR (1) | FR2674855B1 (hu) |
| HU (1) | HUT62573A (hu) |
| IE (1) | IE921048A1 (hu) |
| IL (1) | IL101472A0 (hu) |
| MX (1) | MX9201507A (hu) |
| NO (1) | NO921281L (hu) |
| NZ (1) | NZ242214A (hu) |
| PL (1) | PL294088A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3361693A (en) * | 1992-01-23 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Plc | Use of 5-HT4 receptor antagonists as medicaments for treating migraine |
| US5380858A (en) * | 1992-04-01 | 1995-01-10 | The University Of Toledo | Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists |
| FR2696176B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US6096763A (en) * | 1995-02-23 | 2000-08-01 | Merck & Co., Inc. | α1a adrenergic receptor antagonists |
| FR2731707B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2731708B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2765221B1 (fr) * | 1997-06-25 | 1999-07-30 | Synthelabo | Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2765580B1 (fr) * | 1997-07-01 | 1999-08-06 | Synthelabo | Derives de (1h-imidazol-4-yl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2772377B1 (fr) * | 1997-12-12 | 2000-01-07 | Synthelabo | Derives de 1-(1-h-imidazol-2-yl)pyrrolidines et 1-(1-h-imidazol-2-ylpiperidines), leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US6770666B2 (en) | 1999-12-27 | 2004-08-03 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
| AU2002346216B2 (en) * | 1999-12-27 | 2005-12-08 | Japan Tobacco Inc. | Fused cyclic compounds and medicinal use thereof |
| CZ20013424A3 (cs) | 1999-12-27 | 2002-02-13 | Japan Tobacco Inc. | Sloučeniny s fúzovanými kruhy a jejich pouľití jako léčiva |
| US7030150B2 (en) * | 2001-05-11 | 2006-04-18 | Trimeris, Inc. | Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| AR035543A1 (es) * | 2001-06-26 | 2004-06-16 | Japan Tobacco Inc | Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con |
| ZA200600424B (en) * | 2003-08-01 | 2007-05-30 | Genelabs Tech Inc | Bicyclic imidazol derivatives against flaviviridae |
| RU2007130896A (ru) * | 2005-01-14 | 2009-02-20 | Дженелэбс Текнолоджиз, Инк. (Us) | Индольные производные для лечения вирусных инфекций |
| WO2006090224A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Pfizer Japan Inc. | Benzisoxazole derivatives |
| US9006268B2 (en) * | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| MX353991B (es) * | 2011-03-23 | 2018-02-07 | Raqualia Pharma Inc | Agonista del receptor de 5-ht4 como agente procinetico. |
| CN104662002A (zh) * | 2012-07-27 | 2015-05-27 | 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 | 取代脲类化合物的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4634704A (en) * | 1983-10-06 | 1987-01-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines |
| FR2579596B1 (fr) * | 1985-03-26 | 1987-11-20 | Inst Nat Sante Rech Med | (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3877406T2 (de) * | 1987-04-28 | 1993-06-09 | Fujisawa Astra Ltd | Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
-
1991
- 1991-04-03 FR FR9104009A patent/FR2674855B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-23 AT AT92400780T patent/ATE138375T1/de active
- 1992-03-23 EP EP92400780A patent/EP0507650B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-23 DE DE69210875T patent/DE69210875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-02 CS CS921001A patent/CS100192A3/cs unknown
- 1992-04-02 FI FI921459A patent/FI921459A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-02 US US07/862,376 patent/US5280030A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-02 IL IL101472A patent/IL101472A0/xx unknown
- 1992-04-02 HU HU9201116A patent/HUT62573A/hu unknown
- 1992-04-02 CN CN92102327A patent/CN1065459A/zh active Pending
- 1992-04-02 JP JP4080690A patent/JPH0788378B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-02 KR KR1019920005518A patent/KR920019778A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-04-02 MX MX9201507A patent/MX9201507A/es unknown
- 1992-04-02 AU AU13989/92A patent/AU646332B2/en not_active Ceased
- 1992-04-02 NO NO92921281A patent/NO921281L/no unknown
- 1992-04-02 NZ NZ242214A patent/NZ242214A/xx unknown
- 1992-04-02 PL PL29408892A patent/PL294088A1/xx unknown
- 1992-04-02 CA CA002064924A patent/CA2064924A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-02 IE IE104892A patent/IE921048A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI921459A0 (fi) | 1992-04-02 |
| US5280030A (en) | 1994-01-18 |
| IE921048A1 (en) | 1992-10-07 |
| NO921281D0 (no) | 1992-04-02 |
| FR2674855B1 (fr) | 1994-01-14 |
| PL294088A1 (hu) | 1993-02-08 |
| JPH05112563A (ja) | 1993-05-07 |
| AU1398992A (en) | 1992-10-08 |
| JPH0788378B2 (ja) | 1995-09-27 |
| DE69210875D1 (de) | 1996-06-27 |
| EP0507650B1 (fr) | 1996-05-22 |
| DE69210875T2 (de) | 1996-12-05 |
| NO921281L (no) | 1992-10-05 |
| ATE138375T1 (de) | 1996-06-15 |
| NZ242214A (en) | 1993-05-26 |
| AU646332B2 (en) | 1994-02-17 |
| CS100192A3 (en) | 1992-10-14 |
| IL101472A0 (en) | 1992-12-30 |
| MX9201507A (es) | 1992-10-01 |
| CN1065459A (zh) | 1992-10-21 |
| KR920019778A (ko) | 1992-11-20 |
| FR2674855A1 (fr) | 1992-10-09 |
| CA2064924A1 (en) | 1992-10-04 |
| EP0507650A1 (fr) | 1992-10-07 |
| FI921459A (fi) | 1992-10-04 |
| HU9201116D0 (en) | 1992-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| AU2001259190B2 (en) | Muscarinic agonists | |
| EP0553191B1 (en) | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diarylmethyl- piperidines or piperazines, compositions and use thereof | |
| US5985896A (en) | Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents | |
| SK103293A3 (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| EP0464604B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| HU201544B (en) | Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives | |
| JPH032180A (ja) | ５ｈｔ↓３拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 | |
| SK112398A3 (en) | Oxa- and thia-diazole muscarinic receptor antagonists | |
| RU2536688C2 (ru) | Новые бензамидные производные | |
| EP3700895B1 (en) | Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
| JPH09510706A (ja) | ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JPH06211838A (ja) | ピペリジン誘導体、その製造法および治療への応用 | |
| EP1742947B1 (fr) | Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique. | |
| US5663350A (en) | Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists | |
| US4003904A (en) | Anti-diarrheal oxadiazoles | |
| FR2674853A1 (fr) | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| HU201075B (en) | Process for producing 2-((piperidin-4-yl)-methyl)-benzofuro)2,3-c)- pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20050004200A1 (en) | Pyrazole compounds as integrin receptor antagonists derivatives | |
| WO1991007402A1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists | |
| FR2640975A1 (hu) | ||
| WO2011075470A1 (en) | Quaternary piperidine compounds and uses thereof | |
| JP2002539085A (ja) | トリアゾール及びテトラゾールの誘導体ならびにその治療上の使用 | |
| HU203474B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating ulcus ventriculi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |