CN1067887A - 2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用 - Google Patents

2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和医疗应用 Download PDF

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Abstract

呈纯对映体或对映体的混合物形式，相应于通式 (I)的化合物及其在医疗方面的应用。通式(I)中， X代表由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧 基中选择的一个或几个取代基，n代表2或3，m代 表1，在此情况下p为1，或者m代表0，在此情况下 p为2，q代表0或1，R1代表氢原子。

Description

本发明的目的是2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及其在医疗方面的应用。
本发明的化合物相应于通式（Ⅰ）
Figure 921050771_IMG7
其中
x代表由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的一个或几个取代基，
n代表2或3，
m代表1，在此情况下p为1，或者
m代表0，在此情况下p为2，
q代表0或1，和
R1代表氢原子。
本发明化合物可以呈碱或与酸的加成盐的形式，以及呈纯的对映体或对映体的混合物形式，例如外消旋体。
按照本发明，根据由下边反应式1和反应式2所述的两种方法中的一种可以制备通式（Ⅰ）的化合物。
Figure 921050771_IMG8
反应式1只是涉及通式（Ⅰ）中m＝p＝1和q＝0的化合物，这相应于通式（Ⅰ′）。
根据此反应式，在2-丁酮中，在无机碱例如碳酸钾的存在下，于80℃，使式（Ⅱ′）的取代哌啶和通式（Ⅲ）的苯氧烷基卤反应，在通式Ⅲ中，x和n定义如前述，Y表示氯原子或溴原子。然后，得到的缩醛经水解例如用盐酸转化成通式（Ⅳ′）的酮。
当所有取代基X均不是卤素原子时，可以在氢气氛中，在脂肪醇如甲醇中，在10%的钯/炭存在下，通过与氨反应，将通式（Ⅳ′）的酮转化成通式（Ⅴ′）的胺。
当一个取代基X是卤素原子时，可以在含水乙醇中使通式（Ⅳ′）的酮和甲氧基胺反应，然后用碱金属氢化物如氢化锂铝，在醚溶剂如四氢呋喃中还原得到的肟，制得通式（Ⅴ′）的胺。
在非质子传递溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱如碳酸钾存在下，于20～40℃下，使式（Ⅴ′）的胺和式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应，得到通式（Ⅰ′）的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺。
式（Ⅱ′）的取代哌啶，或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷在商业上有售。
通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤可以按照类似于J.Pharm.Sci.，1984，73/9，1241～1244或者Synthesis，1990，1069～1071中所述的方法制备。
式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出发在甲酸中用HCl气体处理来制备，所述的腈本身按照J.Het.Chem.，1964，1，130～133中所述的方法制备。
根据下述反应式2，首先在非质子传递溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如无机碱如碳酸钾的存在下，于40～100℃，使通式（Ⅱ）的胺（其中m、p、q和R1均如前面所定义，R代表胺的保护基，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基）和通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤（其中X和n均如前面所定义，Y代表氯或溴原子）进行反应。
得到通式（Ⅳ）的二胺，然后根据保护基R的性质，用类似于文献中所述的方法将其脱保护，例如在钯炭存在下加氢（在苄氧羰基的情况下），或者在二氯甲烷中与三氟乙酸反应（在叔丁氧羰基的情况下）。
得到通式（Ⅴ）的二胺，最后在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如无机碱如碳酸钾的存在下，于20～60℃使二胺与式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应。
其中q代表1的通式（Ⅱ）的被保护二胺可以用与在专利DE-2831431.EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯（q＝0）类似的方法制备。
通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤和通式（Ⅵ）的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以按反应式1所述方法制备。
下边诸实施例详细说明制备按本发明的一些化合物的方法。元素微量分析及红外和核磁共振光谱证实了得到产物的结构。在标题中括号内的编号相应于后面给出的表中的编号。
实施例1（化合物1）
2-[1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
1.1.8-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
在一个1升的园底烧瓶中，加入32.2克（0.139摩尔）2-（2-甲氧基苯氧基）乙基溴、19.95克（0.139摩尔）1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、28.8克（0.208摩尔）碳酸钾和322毫升2-丁酮。加热并搅拌混合物至溶剂回流7小时。冷却该混合物，经过滤除去不溶物并在减压下浓缩滤液，得到40.8克油状物。
1.2.1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-酮
将40.8克（0.139摩尔）8-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷溶解在408毫升醋酸和40.8毫升浓盐酸中。将反应混合物升温至回流温度30分钟。在减压下浓缩该混合物然后再用一点水和二氯甲烷处理残余物。用浓氨水碱化该溶液，用二氯甲烷抽提，然后用硫酸镁干燥有机相，并在减压下蒸发溶剂。在异丙醇中将得到的固体重结晶，得到25.4克产物。
熔点：73～75℃。
1.3.1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-胺盐酸盐。
在一个500毫升Parr装置的烧瓶中，加入5.4克（0.0216摩尔）1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-酮和200毫升甲醇。用冰浴将混合物冷却并用氨将溶液饱和，然后加入0.5克10%的钯炭。在常压和氢气氛下搅拌该混合物5小时，然后过滤和在减压下浓缩滤液。
制备化合物的盐酸盐，在异丙醇/醋酸乙酯混合物中重结晶。得到2.2克化合物。
熔点：128～131℃。
1.4.2-[1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
在一个100毫升园底烧瓶中，加入2.1克（0.0073摩尔）1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-4-胺，1.15克（0.0073摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺和3克（0.0219摩尔）碳酸钾在42毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。
在室温下，将混合物搅拌48小时，将其倒入水中，然后用醋酸乙酯抽提3次。用水洗有机相1次，将其用硫酸钠干燥，将其过滤并在减压下浓缩滤液。在异丙醇中重结晶，得到0.7克碱。
在二氯甲烷和异丙醇的混合物中的该碱溶液中加入19毫升0.1N在异丙醇中的盐酸溶液。在减压下蒸发溶剂并在异丙醇中将盐酸盐重结晶，得到0.26克化合物。
熔点：194～196℃。
实施例2（化合物2）
2-[1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
2.1.8-[2-（4-氟苯氧基）乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
在250毫升2-丁酮中加入21.91克（0.1摩尔）2-（4-氟苯氧基）乙基溴，14.32克（0.1摩尔）1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和20.73克（0.15摩尔）碳酸钾，并加热混合物沸腾7小时。
将混合物冷却至室温，过滤，用200毫升乙醚洗不溶物，并在减压下蒸发溶剂。得到29克黄色油状物，直接用于下一步中。
2.2.1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-酮
在28.13克（0.1摩尔）8-[2-（4-氟苯氧基）乙基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷在300毫升醋酸中的溶液中，加入30毫升浓盐酸。加热混合物沸腾1小时，在减压下将其蒸发，向残余物中加入150毫升1N的氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷抽提。用硫酸镁干燥有机相，过滤和在减压下蒸发溶剂。得到24.9克产物，直接用于下边步骤中。
2.3.1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-胺
将20.15克（0.085摩尔）1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-酮，10.65克（0.1275摩尔）甲氧基胺盐酸盐和11.51克（0.140摩尔）醋酸钠加入300毫升乙醇和80毫升水中，并加热混合物2小时。
蒸发乙醇，加入100毫升水并用二氯甲烷抽提。用硫酸镁干燥有机相，过滤和在减压下蒸发。使4.84克（0.127摩尔）氢化锂铝悬浮在150毫升四氢呋喃中，然后滴加前边得到的粗产物。加热该混合物回流18小时。
用5毫升氢氧化钠溶液水解过量的氢化物，在硫酸镁上过滤并在减压下蒸发溶剂。再用水处理残余物，加入100毫升2N氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷抽提。用硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发溶剂。得到碱形式的化合物。
加入在800毫升0.1N异丙醇中的盐酸溶液制备盐酸盐。得到9.93克化合物。
熔点：159～162℃。
2.4.2-[1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺盐酸盐
在氩气下，将5.5克（0.02摩尔）1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-胺，3.15克（0.02摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺，6.91克（0.05摩尔）碳酸钾和0.4碘化钠悬浮在40毫升的N，N-二甲基甲酰胺中。
在室温下搅拌该混合物17小时，然后在40～45℃下搅拌8小时。将该混合物冷却至室温，将其倒入150毫升的水中并用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，用硫酸镁将其干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶柱上用色谱法层析（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97.5/2.5～90/10）之后，得到4.95克碱。
通过与0.1N在异丙醇中的盐酸溶液反应制备盐酸盐。在乙醇中重结晶之后，得到4.1克化合物。
熔点：202～205℃。
实施例3（化合物8）
2-[[[1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐。
3.1.[[1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在一个250毫升的三颈园底烧瓶中，加入6.8克（0.031摩尔）2-（4-氟苯氧基）乙基溴，6.0克（0.028摩尔）[（哌啶-4-基）甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，5.8克碳酸钾和60毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氩气气氛和90～100℃下加热混合物8小时。
将该混合物冷却至室温，将其倒入250毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。
在硅胶柱上用色谱法层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2～92/8）之后，分离出9克油状产物，直接用于以后步骤中。
3.2.1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-甲胺
在一个500毫升的三颈园底烧瓶中，加入8.8克（0.025摩尔）[[1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，90毫升二氯甲烷和90毫升三氟乙酸，并在40℃加热混合物4.5小时。
在减压下将该混合物浓缩，在粗残余物中加入200毫升1N氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷抽提。
用水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，将其过滤并在减压下蒸发溶剂。
得到6.2克黄色油状物直接用于以后步骤中。
3.3.2-[[[1-（2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
在氩气氛下，制得3.1克（0.0123摩尔）1-[2-（4-氟苯氧基）乙基]哌啶-4-甲胺，2.0克（0.0127摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克（0.0185摩尔）碳酸钾，0.3克碘化钠和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液，并在60℃加热7.5小时。
将其冷却至室温，将其倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有机相，用硫酸镁将其干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。再用乙醚处理残余物，得到3.5克碱。
将1.07克（0.009摩尔）富马酸在100毫升乙醇中的溶液加入3.45克（0.009摩尔）碱在200毫升乙醇中的溶液中制备富马酸盐。在减压下蒸发溶剂并在异丙醇中重结晶残余物。
最后得到2.9酸式富马酸盐。
熔点：167～169.5℃。
实施例4（化合物10）
2-[[[1-（2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
4.1.[[1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-3-基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在一个150毫升Keller烧瓶中，加入4.62克（0.02摩尔）2-（2-甲氧基苯氧基）乙基溴，4.29克（0.02摩尔）[（哌啶-3-基）甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，3.32克（0.024摩尔）碳酸钾和40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氩气氛中和80～90℃之间将混合物加热6小时。将其冷却至室温，倒入500毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，过滤并在减压下蒸发溶剂。
用石油醚处理残余物，得到6.8克固体，直接用于以后的步骤中。
熔点：78～79℃。
4.2.1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-3-甲胺
在一个250毫升园底烧瓶中，加入6.8克（0.0186摩尔）[[1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，55毫升二氯甲烷和55毫升三氟乙酸，并在40℃加热混合物4.5小时。
在减压下浓缩该混合物，在粗残余物中加入200毫升1N氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷抽提。
用水洗有机相，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发溶剂。
得到4.76克浅黄色油状物，直接用于以后步骤中。
4.3.2-[[[1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
在氩气氛中，制备4.76克（0.018摩尔）1-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙基]哌啶-3-甲胺，2.84克（0.018摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺，3克（0.0216摩尔）碳酸钾，0.3克碘化钠和36毫升N，N-二甲基甲酰胺悬浮液，在室温下搅拌混合物24小时。
将该混合物倒入500毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有机相，用硫酸镁将其干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。
在硅胶柱上用色谱法纯化残余物之后（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2～90/10），最后分离出4.4克碱。
将1.33克（0.0114摩尔）富马酸在100毫升乙醇中的溶液加入4.4克（0.0114摩尔）碱在100毫升乙醇中的溶液中制备富马酸盐。在减压下蒸发溶剂并在异丙醇和乙醇混合物中重结晶残余物。
最后得到2.65克酸式富马酸盐。
熔点：154～156℃
实施例5（化合物4）
2-[1-[2-[5-甲基-2-（1-甲基乙基）苯氧基]乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
5.1.[1-[2-[5-甲基-2-（1-甲基乙基）苯氧基]乙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在一个250毫升的三颈园底烧瓶中，加入5.48克（0.0231摩尔）2-[5-甲基-2-（1-甲基乙基）苯氧基]-乙基溴，3.87克（0.0193摩尔）（哌啶-4-基）氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，4.0克（0.029摩尔）碳酸钾和40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氩气氛中将混合物在90～100℃之间加热8小时。
将混合物冷却至室温，将其倒入200毫升水中并用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，将有机相过滤并在减压下蒸发溶剂。在硅胶柱上用色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇（98/2～95/5）混合物进行洗脱。得到7.1克无定形固体，直接用于以后的步骤中。
5.2.1-[2-[5-甲基-2-（1-甲基乙基）苯氧基]乙基]哌啶-4-胺
在一个250毫升的三颈园底烧瓶中，加入7.0克（0.0186摩尔）的[1-[2-[5-甲基-2-（1-甲基乙基）苯氧基]乙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，70毫升二氯甲烷和70毫升三氟乙酸，并在40℃加热混合物4小时。
用150毫升二氯甲烷稀释该混合物，将其冷却至0℃，并向里边通氨气流。经过滤除去不溶物，在减压下蒸发溶剂，再用二氯甲烷处理残余物，用硫酸镁干燥此溶液，将其过滤并在减压下蒸发。
得到5.05克桔黄色油状物，直接用于以后步骤中。
5.3.2-[1-[2-[5-甲基-2-（1-甲基乙基）苯氧基]乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
在氩气氛下，制备3.4克（0.0123摩尔）1-[2-[5-甲基-2（1-甲基乙基）苯氧基]乙基]哌啶-4-胺，2.0克（0.0127摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克（0.0185摩尔）碳酸钾，0.3克碘化钠和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液，将其在60℃加热7.5小时。
将混合物冷却至室温，将其倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有机相，将其用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。用乙醚处理残余物，得到3.4克碱，在甲苯中重结晶，得到2.6克白色固体。
熔点：157.5～160℃
为了制备富马酸盐，将其溶解于150毫升乙醇中，加入0.76克（0.0064摩尔）富马酸在100毫升乙醇中的溶液，在减压下蒸发溶剂，并在甲醇中重结晶残余物。
最后得到3.6克酸式富马酸盐。
熔点：241-244℃。
实施例6（化合物5）
2-[1-[3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
6.1.[1-[3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
在一个250毫升三颈园底烧瓶中，加入6.35克（0.0241摩尔）3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基溴，4.37克（0.0218摩尔）（哌啶-4-基）氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，4.5克碳酸钾和45毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氩气氛下，将混合物在90～100℃加热8.5小时。
将混合物冷却至室温，倒入250毫升水中，用醋酸乙酯抽提。用水洗有机相，用硫酸镁干燥，将其过滤并在减压下蒸发。在硅胶柱上经色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇（97/3～92/8）混合物洗脱。得到7.3克无定形固体，直接用于以后步骤中。
6.2.1-[3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）苯基]哌啶-4-胺
在一个250毫升的三颈园底烧瓶中，加入5.7克（0.0149摩尔）[1-[3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，60毫升二氯甲烷和60毫升三氟乙酸，在40℃加热混合物4小时。
用200毫升二氯甲烷将该混合物稀释，将其冷却至0℃，并向里边通入氨气。经过滤除去不溶物，在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷处理残余物，用硫酸镁干燥溶液，过滤并在减压下蒸发溶剂。
得到4.1克桔黄色油状物，直接用于下边步骤中。
6.3.2-[1-[3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐
在氩气氛下，制备3.5克（0.0123摩尔）1-[3-（5-氟-2-甲氧基苯氧基）丙基]哌啶-4-胺，2.0克（0.0127摩尔）2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克（0.0158摩尔）碳酸钾，0.3碘化钠和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液，并将其在60℃加热7小时。
将混合物冷却至室温，倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。用乙醚处理残余物，得到3.3克碱，在甲苯中重结晶，得到2.55克固体。
将后者溶解在150毫升乙醇中，加入0.74克（0.00632摩尔）富马酸在80毫升乙醇中的溶液，在减压下蒸发溶剂并在甲醇中重结晶残余物。
最终得到2.5克酸式富马酸盐。
熔点：244.5～247℃。
下表说明根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。
Figure 921050771_IMG10
注：在X栏内，“iC3H7”表示1-甲基乙基;在“盐”栏内，“HCl”表示盐酸盐，“fum.”表示富马酸盐（每1摩尔二酸1摩尔碱）和“2/3fum.”表示由2摩尔碱和3摩尔二酸组成的富马酸盐。
对本发明的化合物已进行了有关其作为下泌尿器α1-肾上腺素能受体拮抗剂的活性研究。
用离体的免尿道对本发明化合物的体外活性进行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，（1984），103，249～254中所述方法，制得成年兔尿道环形体，然后，在对去甲肾上腺素致敏之后，在有和没有要研究的化合物的存在下，测苯福林的浓度-响应曲线。
通过计算pA2，评价各种化合物对α1-肾上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗剂摩尔浓度的反对数，在该浓度下，兴奋剂浓度加倍才能产生和在没有拮抗剂的存在下的同样的作用。
本发明化合物的pA2约为5.5～9。
对本发明化合物的体内活性的研究是用被麻醉的猫进行的，研究了它们对刺激下腹部交感神经纤维所引起的尿道高度紧张的作用。
用戊巴比妥钠将成年雄猫麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，（1983），3，235～239的方法准备，目的是通过刺激下腹神经的交感神经纤维而造成尿道高度紧张。在静脉注入要研究的化合物之前和之后（累积剂量为1～1000微克/千克）记下尿道对电刺激下腹神经的收缩响应。
通过计算ID50值，评价各种化合物对α1-肾上腺素能的拮抗能力，ID50为抑制50%尿道的高度紧张的剂量。
本发明化合物的ID50值约为0.01～1毫克/千克。
试验结果表明，本发明化合物在体外对受α1-肾上腺素能兴奋剂（苯福林）刺激的下泌尿器（尿道）平滑肌的α1-肾上腺素能受体具有拮抗活性。
在体内，它们抑制由于刺激交感神经而引起的尿道高度紧张。
因此，本发明的化合物可以用于在下泌尿器与α1-肾上腺素能系统作用过强有关的疾病和感染的症状治疗，特别是治疗前列腺良性肥大，排尿困难和尿频。
为此，它们可以以适于经肠道或不经肠道给药的、与药物赋形剂结合在一起的任何形式给药，如片剂、糖衣丸、胶囊剂、囊剂、口服或注射用溶液或悬浮液、或栓剂，这些剂型允许日剂量为0.5～500毫克活性物质。

Claims (4)

1、呈纯对映体或对映体混合物形式，相应于通式(I)的化合物，
其中：
X代表一个或几个由氢、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中选择的取代基，
n代表2或3，
m代表1，在此情况下，p为1，或者
m代表0，在此情况下，p为2，
q代表0或1，和
R1代表氢原子，该化合物呈碱或与酸的加成盐的形式。
2、制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，首先在非质子传递溶剂中，在碱存在下，将通式（Ⅱ）的胺与通式（Ⅲ）的苯氧基烷基卤反应，以制得通式（Ⅳ）的二胺，
Figure 921050771_IMG3
其中m、p、q和R1均如上所定义，R代表胺的保护基，
其中X和n如上所定义和Y代表氯或溴原子，
Figure 921050771_IMG5
然后将其脱保护，以得到通式（Ⅴ）的二胺
Figure 921050771_IMG6
最后在非质子传递溶剂中，在碱存在下，使之与2-氯嘧啶-4-甲酰胺反应。
3、一种药物，其特征在于由权利要求1的化合物组成。
4、一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1的化合物和任何适当的赋形剂相结合。
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