CZ9202001A3 - 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised - Google Patents
2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9202001A3 CZ9202001A3 CS922001A CS200192A CZ9202001A3 CZ 9202001 A3 CZ9202001 A3 CZ 9202001A3 CS 922001 A CS922001 A CS 922001A CS 200192 A CS200192 A CS 200192A CZ 9202001 A3 CZ9202001 A3 CZ 9202001A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mol
- formula
- mixture
- ethyl
- piperidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
2-Aminopyrimidin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká 2-aminopyrimidin-4-karboxamidových derivátu, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X znamená jeden nebo několik substituentů zvolených z mno žiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu a methoxylovou skupinu, n znamená číslo 2 nebo 3, m znamená číslo 1 a v tomto případě p znamená číslo 1 nebo m znamená číslo 0 a v tomto případě p znamená číslo 2, q znameňá číslo 0 nebo 1 a
R.j znamená atom vodíku.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě bází nebo adičních solí s kyselinami, jakož ve formě čistých enantiomerů nebo enantiomerních směsí, například racemických· směsí.
V souladu s vynálezem mohou být sloučeniny obecného vzorce I připraveny jedním ze dvou způsobů ilustrovaných následujícími reakčními schématy 1 a 2.
Reakční schéma 1 se týká pouze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m = p = 1 a q = 0, což odpovídá obecnému vzorci I '.
Podle tohoto reakčního schématu se uvede v reakci substituovaný piperidin obecného vzorce II* s fenoxyalkylhalogenidem obecného vzorce III, ve kterém X a n mají výše uvedené významy a Y znamená atom chloru nebo atom bromu, ve 2-butanonu v přitom nosti minerální báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 80 °C. Potom se takto získaný acetal převede na keton obecného vzorce IV* hydrolýzou, která se provede například kyselinou chlorovodíkovou.
V případě, že jsou všechny obecné substituenty X odlišné od atomu halogenu, potom je možné převést keton obecného vzorce IV* na amin obecného vzorce V* reakcí s amoniakem v alifatickém alkoholu, například v methanolu, v přítomnosti 10% paladia na uhlí pod atmosférou vodíku.
V případě, že jeden z obecných substituentů X znamená atom halogenu, potom je možné uvést v reakci keton obecného vzorce IV* s methoxyaminem ve vodném ethanolu, načež se redukuje získaný oxim hydridem alkalického kovu, například lithiumaluminiumhydridem, v etherovém rozpouštědle, jakým je tetrahydro furan, za vzniku aminu obecného vzorce V*.
2-aminopyrimidin-4-karboxamidový derivát obecného vzorce I se získá reakcí aminu obecného vzorce V*s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, jakým je například Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti minerální báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 20 až 40 °C.
(II’)
Reakční schéma 1
(III) (IV)
X
Substituovaný piperidin obecného vzorce II', tj. 1,4-dioxa8-azaspiro/4.5/dekan je komerčně dostupným produktem.
Fenoxyalkylhalogenidy obecného vzorce III mohou být připraveny postupy, které jsou analogické s postupy popsanými v J. Pharm. Sci., 1984, 73/9, 1241-1244 nebo v Synthesis, 1990, 1069-1071.
2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid obecného vzorce VI může být připraven z 2-chlorpyrimidin-4-karbonitrilu působením plynného chlorovodíku v kyselině mravenčí, přičemž uvedený nitril může být zase připraven postupem popsaným v J. Het. Chem., 1964, 1, 130-133.
Podle reakčního schématu 2 se nejdříve uvede v reakci amin obecného vzorce II, ve kterém m, p, q a R1 mají výše uvedené významy a R znamená ochrannou skupinu aminové funkce, například benzyloxykarbonylovou skupinu nebo terč.butoxykarbonylovou skupinu, s fenoxyalkylhalogenidem obecného vzorce III, ve kterém X a n mají výše uvedené významy a Y znamená atom chloru nebo atom bromu, v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethyl formamidu, v přítomnosti báze, například minerální báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 40 až 100 °C.
Získá se diamin obecného vzorce IV, který se potom zbaví ochranné skupiny a to podle charakteru ochranné skupiny R postupem, který je analogický s postupi popsanýmiv příslušné odborné literatuře, například hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí (v případě benzyloxykarbonylové skupiny) nebo reakcí s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (v případě terc.butoxykarbonylové skupiny).
Získá se diamin obecného vzorce V, který se nakonec uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti báze, například minerální báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 20 až 60 °C.
Reakční schéma 2
(II) (III) (IV)
I1 ,NH (V) <CH2><
•ir
'NH, (VI) (I)
Chráněné diaminy obecného vzorce II, ve kterém q znamená číslo 1, mohou být připraveny postupem, který je analogický s postupy popsanými pro syntézu terč.butyl-piperidin-4-karbamátu (q = 0) v patentových přihláškách DE-2831431, EP-410278 a EP417698.
Fenoxyalkylhalogenidy obecného vzorce III a 2-chlorpyri midin-4-karboxamid obecného vzorce VI mohou být připraveny postupy popsanými v souvislosti s reakčním schématem 1.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patento vých nároků. Chemické struktury produktů připravených postupy, uvedenými v těchto příkladech, jsou potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleárními magnetickorezonančními spektry. Čísla sloučenin uvedená v závorkách v zá hlaví jednotlivých příkladů odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uvedeny·v dále zařazené tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.1)
2-/1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 1.1
8-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/-1,4-dioxa-8-azaspiro/4.5/dekan
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 32,2 g (0,139 molu)
2-(2-methoxyfenoxy)ethylbromidu, 19,95 g (0,139 molu)
28,8 g (0,208 molu) uhličitanu draselného a 322 ml 2-butanonu. Tato směs se zahřívá na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom ochladí a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací. Filtrát se zahustí za sní ženěho tlaku, přičemž se získá 40,8 g oleje.
Stupeň 1.2
1-/2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-4-on
40,8 g (0,139 molu)'8-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/-1,4dioxa-8-azaspiro/4.5/dekanu se rozpustí ve 408 ml kyseliny octové a 40,8 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme malým množstvím vody a dichlormethanu. Roztok se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku..Získaný pevný produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu za vzniku 25,4 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 73-75 °C.
Stupeň 1.3
1- /2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-4-amin, hydrochlorid
Do 500 ml nádobky Parrova aparátu se zavede 5,4 g (0,0216 molu) 1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-4-onu a 200 ml methanolu. Směs se ochladí na lázni ledu a vody a roztok se nasytí amoniakem, načež se k němu přidá0,5 g 10% paladia na uhlí. Směs se potom míchá pod atmosférou vodíku za okolního tlaku po dobu 5 hodin, načež se odfiltruje hydrogenační katalyzátor a filtrát se zahustí za sníženého tlaku.
Připraví se hydrochlorid získané sloučeniny, který se potom rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu a ethylacetátu. Získá se 2,2 g produktu.
Teplota tání: 128-131 °C.
Stupeň 1.4
2- /1-/2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin4-karboxamid, hydrochlorid
Do baňky o obsahu 100 ml ze zavede 2,1 g (0,0073 molu)
1- /2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-4-aminu, 1,15 g (0,0073 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxami.du a 3 g (0,0219)uhličitanu draselného, jakož i 42 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Tato směs se potom míchá po dobu 48 hodin při okolní teplotě, načež se nalije do vody a takto třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltru je a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá 0,7 g báze.
K roztoku báze ve směsi dichlormethanu a 2-propanolu se přidá 19 ml 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu. Získá se 0,26 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 194-196 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.2)
2- /1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin-4karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 2.1
8-/2-(4-Fluorfenoxy)ethyl/-1,4-dioxa-8-azaspiro/4.5/dekan
Do 250 ml 2-butanonu se zavede 21,91 g (0,1 molu) 2-(4fluorfenoxy)ethylbromidu, 14,32 g (0,1 molu) 1,4-dioxa-8-azaspiro/4.5/dekanu a 20,73 g (0,15 molu) uhličitanu draselného a tato směs se zahřívá k varu po dobu 7 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, zfiltruje a nerozpuštěný podíl se promyje 200 ml etheru. Rozpouštědla se potom odpaří za sníženého tlaku. Získá se 29 g žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2.2
1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-on
K roztoku 28,13· g (0,1 molu) 8-/2-( 4-f luorfenoxy) ethyl/9
1,4-dioxa-8-azaspiro/4.5/dekanu ve 300 ml kyseliny octové se přidá 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se zahřívá k varu po dobu jedné hodiny, načež se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 150 ml 1N hydroxidu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 24,9 g produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 2.3
1-/2-(4-Fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-amin
DO 80 ml vody a 300 ml ethanolu se přidá 20,15 g (0,085 molu) 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-onu, 10,65 g (0,1275 molu) methoxyaminhydrochloridua 11,51 g (0,140 molu) octanu sodného a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin. Ethanol se odpaří a ke zbytku se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. 4,84 g (0,127 molu) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 150 ml tetrahydrofuranu a k této suspenzi se po kapkách přidá výše uvedeným způsobem získaný surový produkt. Směs se potom zahřívá na teplotu varu po dobu 18 hodin. Přebytek hydridu se hydrolyzuje 5 ml roztoku hydroxidu sodného, směs se zfiltruje přes síran hořečnatý a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme vodou, načež se přidá 2N hydroxid sodný a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením Získá se sloučenina ve formě báze.
Hydrochlorid se připraví přidáním 0,1N kyseliny chlorovodíkové v 800 ml 2-propanolu. Získá se 9,93 g požadované sloučeniny .
Teplota tání: 159-162 °C.
Stupeň 2.4
2-/1-/2-(4-Fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin-410 karboxamid, hydrochlorid
5,5 g (0,02 molu) 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin4-aminu, 3,15 g (0,02 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu,
6,91 g (0,05 molu) uhličitanu draselného a 0,4 g jodidu sodného se pod atmosférou argonu suspenduje ve 40 ml N,N-dimethylformamidu. Tato suspenze se potom míchá při okolní teplotě po dobu 17 hodin a potom ještě při teplotě 40 až 45 °C po dobu 8 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu a potom se nalije do 150 ml vody, načež se získaná směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografii na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 97,5/2,5 do 90 se získá 4,95 g báze.
Hydrochlorid se připraví reakcí s 0,1M roztokem kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu. Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 4,1 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 202-205 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.8)
2-///1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-y1/methyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Stupeň 3.1
1,1-dimethylethyl-//1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-y 1/methyl/karbamát
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 6,8 g (0,031 molu) 2-(4-fluorfenoxy)ethylbromidu, 6,0 g (0,028 molu) 1,1-dimethylethyl-/(piperidin-4-yl)methyl/karbamátu, 5,8 uhličitanu draselného a 60 ml N,N-dimethylformamidu a takto získaná směs se zahřívá pod atmosférou argonu na teplotu 90 až 100 °C po dobu 8 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se nalije do 250 ml vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem.
Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 92/8 se izoluje 9 g olejovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3.2
1- /2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-methanámin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml se zavede 8,8 g (0,025 molu)) 1,1-dimethylethyl-//1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin4-yl/methyl/karbamátu, 90 ml dichlormethanu a 90 ml kyseliny trifluoroctové a takto získaná směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4,5 hodiny. Směs se potom zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 200 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, načež se tato směs extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 6,2 g žlutého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 3.3
2- ///1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-yl/methyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Pod atmosférou argonu se připraví suspenze 3,1 g (0,0123 molu) 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperidin-4-methanaminu, 2,0 g (0,0127 molu) 2-c’nlorpyrimidin-4-karboxamidu, 2,55 g (0,0185 molu) uhličitanu draselného a 0,3 g jodidu sodného v 65 ml N,Ndimethylformamidu a tato suspenze se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 7,5 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se nalije do 150 ml vody a získaná směs se extrahu je ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme diethyletherem, přičemž se získá 3,5 g báze.
Fumará.t se připraví přidáním 1,07 g (0,009 molu) kyseliny fumarové v roztoku ve 100 ml ethanolu ke 3,45 g (0,009 molu) báze v roztoku ve 200 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme 2-propanolem. Nakonec se získá 2,9 g kyselého fumarátu.
Teplota tání: 167-169,5 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.10)
2-///1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-3-yl/methyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Stupeň 4.1
1,1-Dimethylethyl-//1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-3-yl/metnyl/karbamát .Do Kellerovy baňky o obsahu 150 ml se zavede 4,62 g (0,02 molu) 2-{2-methoxyfenoxy)ethylbromidu, 4,29 g (0,02 molu) 1,1— dimethylethyl-/(piperidin-3-yl)methyl/karbamátu, 3,32 g (0,024 molu) uhličitanu draselného a 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato směs se potom zahřívá na teplotu 80 až 90 °C pod atmosférou argo nu po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a potom se nalije do 500 ml vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sní ženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme petroletherem, přičemž se získá 6,8 g pevného produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 78 až 79 °C.
Stupeň 4.2
1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-3-methanamin
Do baňky o obsahu 250 ml se zavede 6,8 g (0,0186 molu)
1,1-dimethylethyl-//1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-3-yl/karbamátu, 55 ml dichlormethanu a 55 ml kyseliny trifluoroctové a tato směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a k surovému zbytku se přidá 200 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, načež se tato směs extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Získá se 4,76 g nažloutlé ho oleje, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 4.3
2-///1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-3-yl/methyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Pod atmosférou argonu se připraví suspenze 4,76 g (0,018 molu) 1-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/piperidin-3-methanaminu, 2,84 g (0,018 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 3 g (0,0216 molu) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a 36 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom nalije do 500 ml vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 98/2 do 90/10 se izoluje nakonec 4,4 g báze.
Fumarát se připraví přidáním 1,33 g (0,0114 molu) kyseliny fumarové v roztoku ve 100 ml ethanolu k 4,4 g (0,0114 molu) báze v roztoku ve 100 ml ethanolu. Potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku, načež se zbytek rekrystalizuje ze směsi 2propanolu a ethanolu. Nakonec se získá 2,65 g kyselého fumarátu. Teplota tání: 154-156 °C.
Příklad 5 (sloučenina 4)
2-/1-/2-/5-methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin-4-karboxámid, fumarát
Stupeň 5.1 ,1-Dimethylethyl-/1-/2-/5-methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/ piperidin-4-yl/karbamát
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 5,48 g (0,0231 molu) 2-/5-methy-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethylbromidu, 3,87 g (0,0193 molu) 1,1-dimethylethyl(piperidin-4-yl)karbamátu, 4,0 g (0,029 molu) uhličitanu draselného a 40 ml N,N-dimethylformamidu a tato směs se pod atmosférou argonu zahřívá na teplotu 90 až 100 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se nalije do 200 vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpa řením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98/2 až 95/5. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 7,1 g pevného amorfního produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.2
-/2-/5-methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/piperidin-4-amin
Do tříhrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 7,0 g (0,0186 molu) 1,1-dimethylethyl-/1-/2-/5-methyl-2-(1-methylethyl ) f enoxy/ethyl/piperidin-4-yl/karbamátu , 70 ml dichlormethanu a 70 ml kyseliny trifluoroctové a tato směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom zředí 150 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C, načež se takto ochlazenou směsí nechá procházet proud plynného amoniaku. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem, načež se získaný roztok vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 5,05 g oranžového oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.3
2-/1-/2-/5-Methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Pod atmosférou argonu se připraví suspenze 3,4 g (0,0123 molu) 1-/2-/5-methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/piperidin-4aminu, 2,0 g (0,0127 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 2,55 g (0,0185 molu) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a 65 ml N,N-dimethylformamidu a tato směs se potom zahřívá na teplotu 60 C po dobu 7,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a takto ochlazená směs se nalije do 150 ml vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme diethyletherem, přičemž se získá 3,4 g báze, která se rekrystalizuje z toulenu, přičemž se získá 2,6 g pevného bílého produktu.
Teplota tání: 157,5-160 °C
Za účelem přípravy fumarátu se báze rozpustí ve 150 ml ethanolu a k získanému roztoku se potom přidá 0,76 g (0,0064 molu) kyseliny fumarové v roztoku ve 100 ml ethanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Nakonec se získá 3,6 g kyselého fumarátu.
Teplota tání: 241-244 °C.
Přiklad 6 (sloučenina č.5)
2-/1-/3-(5-Fluor-2-methoxyfenoxy)propy1/piperidin-4-ylamino)pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Stupeň 6.1
1,1-Dimethylethyl-/1-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)propyl/piperidin-4-yl/karbamát
Do třihrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 6,35 g (0,0241 molu) 3-( 5-f luor-2-methoxyf enoxy) propylbrom.idu, 4,37 g (0,0218 molu) 1,1-dimethylethyl·^piperidin-4-yl)karbamátu, 4,5 g uhličitanu draselného a 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato w O směs se zahřívá pod atmosférou argonu na teplotu 90 az 100 C po dobu 8,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a takto ochlazená směs se nalije do 250 ml vody a získá ná směs se extrahuje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční směsi tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 97/3 do 92/8. Tímto způsobem se získá 7,3 g pevného amorfního produktu, který se jako takový použije v následujícím stupni.
Stupeň 6.2
1-/3-(5-Fluor-2-methoxyfenoxy)propyl/piperidin-4-amin
Do třihrdlé baňky o obsahu 250 ml se zavede 5,7 g 0,0149 molu) 1,1-dimethylethyl-/1-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)propyl/piperidin-4-yl/karbamátu, 60 ml dichlormethanu a 60 ml kyseliny trifluoroctové a tato směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí 200 ml dichlormethanu, načež se ochladí na teplotu 0 °C a takto ochlazenou směsí se nechá procházet proud plynného amoniaku. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, rozpouštědlo se oddělí odpařením za sníženého tlaku, zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem, získaný roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 4,1 g oranžového oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.3
2-/1-/3-(5-Fluor-2-methoxyfenoxy)propyl/piperidin-4-ylamino/pyrimidin-4-karboxamid, fumarát
Pod atmosférou argonu se připraví suspenze 3,5 g (0,0123 molu ) 1-/3-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)propyl/piperidin-4-aminu,
2,0 g (0,0127 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 2,55 g (0,0158 molu) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a 65 ml N,N-dimethylformamidu a tato suspenze se potom zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a takto ochlazená směs se potom nalije do 150 ml vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se vyjme diethyletherem, přičemž se získá 3,3 g báze, která se rekrystalizuje z toluenu. Získá se 2,55 g pevného produktu.
Tento produkt se rozpustí ve 150 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 0,74 g (0,00632 molu) kyseliny fumarové v roztoku v 80 ml ethanolu. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se rekrystalizuje z methanolu. Nakonec se získá 2,5 g kyselého fumarátu.
Teplota tání: 244,5-247 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
Tabulka zm
‘NHz (I)
| č. | X | n | m,p | q | R« | Sůl | T.t. (°c) |
| 1 | 2-OCHj | 2 | 1,1 | 0 | H | HC1 | 194-196 |
| 2 | 4-F | 2 | 1,1 | 0 | H | HC1 | 202-205 |
| 3 | 2-OCH3, 5-F | 2 | 1,1 | 0 | H | fum | 211-213,5 |
| 4 | 2-ÍC3H7, 5-CHj | 2 | 1,1 | 0 | H | fum | 241-244 |
| 5 | 2-OCH3, 5-F | 3 | 1,1 | 0 | H | fum | 244,5-247 |
| 6 | 4-F | 3 | 1,1 | 0 | H | fum | 239-241 |
| 7 | H | 2 | 0,2 | 1 | H | fum | 167,5-170 |
| 8 | 4-F | 2 | 1,1 | 1 | H | fum | 167-169,5 |
| 9 | 4-F | 2 | 0,2 | 1 | H | %fum | 170-173 |
| 10 | 2-OCH3 | 2 | 0,2 | 1 | H | fum | 154-156 |
| 11 | 2-OCH3/ 5-Cl | 2 | 1,1 | 1 | H | fum | 172,5-175 |
Legenda: ve sloupci X ^C3H7 znamená 1-methylethylovou skupinu ve sloupci Sůl HC1 znamená hydrochlorid, fum. znamená kyselý fumarát (1 mol báze na jeden mol dikyseliny) a 2/3fum. znamená fumarát tvořený 2 moly báze a 3 moly dikyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu byly předmětem studií zkoumajících jejich antagonizující účinnost vůči alfa^-adrenergickým receptorům v úrovni spodního močového ústrojí.
Uvedený účinek těchto sloučenin byl studován izolované močové trubici králíka.
Technikou popsanou Ueda-em a kol. v Eur.J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 se připraví prstence močové trubice dospělého králíka. Po sensibilizaci noradrenalinem se stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefrin a to v nepřítomnosti a přítomnosti studované sloučeniny.
Míra alfa^-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty pA^, což je antilogaritmus molární koncentrace antagonizujícího činidla v přítomnosti které musí být zdvojnásobena koncentrace agonizujícího činidla, aby účinek tohoto činidla byl stejný jako původně v nepřítomnosti antagonizujícího činidla.
Hodnoty pA2 sloučenin podle vynálezu se pohybují od 5,5 do 9.
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo byla studována s ohledem na jejich účinek na uretrální hypertonii indukovanou stimulaci sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizovaného kocoura.
Dospělí kocouři se anestetizují pentobarbitalem sodným a připraví se technikou popsanou J. Theobald-em v Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239 tak, aby u nich bylo možné vyvolat uretrální hypertonii stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu. Potom se před a po inravenózním podání studovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do 1000/Ug/kg zaznamenává kontrakční odezva močové trubice na elektrickou stimulaci hypogastrického nervu. Míra alfa-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty ϋΐ^θ, což je dávka která z 50 % inhibuje uvedenou uretrální hypertonii.
Hodnoty sloučenin podle vynálezu se pohybují od
0,01 do 1 mg/kg.
Výsledky výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují in vitro antagonizující účinek vůči alfa-adrenergickým receptorům hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice), stimulovaných alfa1-adrenergickým agonizujícím činidlem (fenylefrin). Pokud jde o účinnost in vivo, inhibují sloučenina podle vynálezu uretrální hypertonii indukovanou stimulací sympatických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro sympto matické léčení nemocí a stavů zahrnujících hyperaktivitu alfaadrenergického systému v úrovni spodního močového ústrojí a zejména pro léčení benigní hypertrofie prostaty, dysurie a polakisurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány společně s farmaceutickými pomocnými látkami do libovolné galenické formy vhodné pro enterální nebo parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž tyto aplikační formy by měly umožňovat podání denních dávek 0,5 až 500 mg účinné látky.
Claims (4)
- NÁROKY
- 2. Od- 721. Sloučenina ve formě čistého měrní směsi obecného vzorce I enantiomeru nebo enantio- ve kterém znamená jeden nebo několik substituentu zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu a methoxylovou skupinu, znamená číslo 2 nebo 3, znamená číslo 1 a v tomto případě p znamená číslo 1 nebo znamená znamená znamená číslo 0 a v tomto číslo 0 nebo 1 a atom vodíku, případě p znamená číslo 2, ve formě báze nebo adiční -soli s kyselinou.2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že se nejdříve uvede v reakci amin obecného vzorce IIII (II) ve kterém m, p, q a mají výše uvedené významy a R znamená ochrannou skupinu aminové funkce, s fenoxyalkylhalogenidem obecného vzorce III ve kterém X a n mají výše uvedený význam a Y znamená atom chlo ru nebo atom bromu, v aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti báze za vzniku diaminu obecného vzorce IV(IV) který se potom zbaví ochranné skupiny za vzniku diaminu obecného vzorce VIII (CH-k ( ) 2 k 'I1 ,NH (V) který se nakonec uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle a v přítomnosti báze.
- 3. Léčivo ,vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
- 4. Farmaceutická kompozice ,vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s libovolnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou.Zastupuje:Vzorec pro anotaci (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107938A FR2678268B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9206005A FR2691148B1 (fr) | 1992-05-18 | 1992-05-18 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9202001A3 true CZ9202001A3 (en) | 1993-01-13 |
Family
ID=26228783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922001A CZ9202001A3 (en) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5246939A (cs) |
| EP (1) | EP0520882B1 (cs) |
| JP (1) | JP3159525B2 (cs) |
| KR (1) | KR930000507A (cs) |
| CN (1) | CN1067887A (cs) |
| AT (1) | ATE124942T1 (cs) |
| AU (1) | AU645429B2 (cs) |
| CA (1) | CA2072434A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ9202001A3 (cs) |
| DE (1) | DE69203401T2 (cs) |
| DK (1) | DK0520882T3 (cs) |
| ES (1) | ES2077376T3 (cs) |
| FI (1) | FI922981A (cs) |
| GR (1) | GR3017612T3 (cs) |
| HU (1) | HUT61745A (cs) |
| IE (1) | IE922092A1 (cs) |
| IL (1) | IL102329A0 (cs) |
| MX (1) | MX9203332A (cs) |
| NO (1) | NO922523L (cs) |
| PL (1) | PL295046A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9319534D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU3883099A (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-23 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| BR112018075598A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-26 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | compostos químicos |
| KR102177766B1 (ko) * | 2019-03-15 | 2020-11-11 | 주식회사 엠에스바이오 | 양막링 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618436B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-06-24 AT AT92401771T patent/ATE124942T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-24 EP EP92401771A patent/EP0520882B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 ES ES92401771T patent/ES2077376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DE DE69203401T patent/DE69203401T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-24 DK DK92401771.8T patent/DK0520882T3/da active
- 1992-06-25 MX MX9203332A patent/MX9203332A/es unknown
- 1992-06-26 CZ CS922001A patent/CZ9202001A3/cs unknown
- 1992-06-26 CA CA002072434A patent/CA2072434A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-26 FI FI922981A patent/FI922981A/fi unknown
- 1992-06-26 US US07/903,977 patent/US5246939A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 AU AU18587/92A patent/AU645429B2/en not_active Ceased
- 1992-06-26 HU HU9202142A patent/HUT61745A/hu unknown
- 1992-06-26 IL IL102329A patent/IL102329A0/xx unknown
- 1992-06-26 NO NO92922523A patent/NO922523L/no unknown
- 1992-06-26 KR KR1019920011215A patent/KR930000507A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-26 CN CN92105077A patent/CN1067887A/zh active Pending
- 1992-06-26 PL PL29504692A patent/PL295046A1/xx unknown
- 1992-06-26 JP JP16899192A patent/JP3159525B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE209292A patent/IE922092A1/en not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402725T patent/GR3017612T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0520882T3 (da) | 1995-12-11 |
| HU9202142D0 (en) | 1992-10-28 |
| EP0520882A1 (fr) | 1992-12-30 |
| AU645429B2 (en) | 1994-01-13 |
| AU1858792A (en) | 1993-01-07 |
| MX9203332A (es) | 1992-12-01 |
| KR930000507A (ko) | 1993-01-15 |
| NO922523L (no) | 1992-12-28 |
| CA2072434A1 (en) | 1993-01-28 |
| FI922981A0 (fi) | 1992-06-26 |
| ATE124942T1 (de) | 1995-07-15 |
| HUT61745A (en) | 1993-03-01 |
| GR3017612T3 (en) | 1996-01-31 |
| NO922523D0 (no) | 1992-06-26 |
| FI922981A (fi) | 1992-12-28 |
| US5246939A (en) | 1993-09-21 |
| IL102329A0 (en) | 1993-01-14 |
| DE69203401D1 (de) | 1995-08-17 |
| IE922092A1 (en) | 1992-12-30 |
| JP3159525B2 (ja) | 2001-04-23 |
| ES2077376T3 (es) | 1995-11-16 |
| DE69203401T2 (de) | 1996-03-07 |
| JPH05194419A (ja) | 1993-08-03 |
| EP0520882B1 (fr) | 1995-07-12 |
| CN1067887A (zh) | 1993-01-13 |
| PL295046A1 (en) | 1993-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5210086A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy | |
| EP0784055B1 (en) | Pyrimidinylpyrazole derivative | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| CS405291A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy | |
| IE910747A1 (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl)-piperidine, their preparation¹and their therapeutic application | |
| JPH0225481A (ja) | ２―［（４―ピペリジニル）メチル］―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製造方法およびその治療への適用 | |
| CZ9202001A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| US5254560A (en) | 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| JPH05117243A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用 | |
| CZ112699A3 (cs) | Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| JP3285421B2 (ja) | ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用 | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| RU2128176C1 (ru) | Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция | |
| NZ243336A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivative, pharmaceutical compositions |