JPH05194419A - ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途 - Google Patents
２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規なアドレナリン作動性アンタゴニストを
提供する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３であ
り、ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが
２である場合は０であり、ｑは０又は１であり、Ｒ１は
水素原子である]で示される、純粋なエナンチオマー型
又は各エナンチオマーの混合物状態にある化合物、その
製造方法ならびに該化合物を含有する医薬組成物。 【効果】 式(Ｉ)の化合物は下部尿器官レベルにおける
α−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び
愁訴、特に非尿障害及び頻尿症における前立腺の良性肥
大を処置するために使用できる。
提供する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３であ
り、ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが
２である場合は０であり、ｑは０又は１であり、Ｒ１は
水素原子である]で示される、純粋なエナンチオマー型
又は各エナンチオマーの混合物状態にある化合物、その
製造方法ならびに該化合物を含有する医薬組成物。 【効果】 式(Ｉ)の化合物は下部尿器官レベルにおける
α−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び
愁訴、特に非尿障害及び頻尿症における前立腺の良性肥
大を処置するために使用できる。
Description
【０００１】本発明は、２−アミノピリミジン−４−カ
ルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途
に関する。本発明の化合物は、式(Ｉ)：
ルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途
に関する。本発明の化合物は、式(Ｉ)：
【化８】 [式中、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３であ
り、ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが
２である場合は０であり、ｑは０又は１であり、Ｒ１は
水素原子である]で示される。本発明の化合物は遊離塩
基又は酸付加塩の形態、並びに純粋なエナンチオマー型
又は各エナンチオマーの混合物の形態、例えばラセミ体
として存在することができる。
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３であ
り、ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが
２である場合は０であり、ｑは０又は１であり、Ｒ１は
水素原子である]で示される。本発明の化合物は遊離塩
基又は酸付加塩の形態、並びに純粋なエナンチオマー型
又は各エナンチオマーの混合物の形態、例えばラセミ体
として存在することができる。
【０００２】本発明では、式(Ｉ)で示される化合物は下
記の反応式１及び反応式２に説明する２つの方法のいず
れかによって製造することができる。
記の反応式１及び反応式２に説明する２つの方法のいず
れかによって製造することができる。
【化９】
【０００３】反応式１は、ｍ＝ｐ＝１であり、ｑ＝０で
ある式(Ｉ)の化合物、即ち式(Ｉ')で示される化合物の
みを製造するための方法に関する。この反応式では、式
(II')で示される置換ピペリジン体を２−ブタノン中、
無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に温度８０℃で
式(III)で示されるフェノキシアルキル・ハライド[式
中、Ｘ及びｎは前記と同意義であり、Ｙは塩素又は臭素
原子である]と反応させる。次いで、得られたアセター
ル化合物を例えば塩酸による加水分解によって式(IV')
で示されるケトン体に変換する。すべての置換分Ｘがハ
ロゲン原子でない場合、式(IV')で示されるケトン化合
物は、水素雰囲気下、１０％パラジウム−炭素の存在下
に脂肪族アルコール、例えばメタノール中、アンモニア
と反応させることにより、式(Ｖ')で示されるアミン化
合物に変換することができる。置換分Ｘのひとつがハロ
ゲン原子である場合、式(IV')で示されるケトン化合物
は水性エタノール中メトキシアミンと反応させ、得られ
たオキシム体をテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒
中、アルキル金属ハイドライド、例えば水素化アルミニ
ウムリチウムと反応させれば、式(Ｖ')で示されるアミ
ン化合物を得ることができる。
ある式(Ｉ)の化合物、即ち式(Ｉ')で示される化合物の
みを製造するための方法に関する。この反応式では、式
(II')で示される置換ピペリジン体を２−ブタノン中、
無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に温度８０℃で
式(III)で示されるフェノキシアルキル・ハライド[式
中、Ｘ及びｎは前記と同意義であり、Ｙは塩素又は臭素
原子である]と反応させる。次いで、得られたアセター
ル化合物を例えば塩酸による加水分解によって式(IV')
で示されるケトン体に変換する。すべての置換分Ｘがハ
ロゲン原子でない場合、式(IV')で示されるケトン化合
物は、水素雰囲気下、１０％パラジウム−炭素の存在下
に脂肪族アルコール、例えばメタノール中、アンモニア
と反応させることにより、式(Ｖ')で示されるアミン化
合物に変換することができる。置換分Ｘのひとつがハロ
ゲン原子である場合、式(IV')で示されるケトン化合物
は水性エタノール中メトキシアミンと反応させ、得られ
たオキシム体をテトラヒドロフランなどのエーテル溶媒
中、アルキル金属ハイドライド、例えば水素化アルミニ
ウムリチウムと反応させれば、式(Ｖ')で示されるアミ
ン化合物を得ることができる。
【０００４】式(Ｉ')で示される２−アミノピリミジン
−４−カルボキサミド化合物は、式(Ｖ')で示されるア
ミン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プ
ロトン系溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下
に温度２０−４０℃において式(IV)で示される２−クロ
ロピリミジン−４−カルボキサミド化合物と反応させる
ことにより得られる。式(II')で示される置換ピペリジ
ン化合物、又は１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４．５]デカンは市販されている。式(III)で示される
フェノキシアルキル・ハライドは、J.Pharm.Sci.1984,7
3/9,1241-1244、又はSynthesis 1990,1069-1071に記載
されている方法の類似方法によって製造することができ
る。式(VI)で示される２−クロロピリミジン−４−カル
ボキサミド化合物は、２−クロロピリミジン−４−カル
ボニトリルをギ酸中、塩酸ガスで処理することにより、
それ自体はJ.Het.Chem.,1964,1,130-133に記載の方法に
従って製造される当該カルボニトリル化合物から製造す
ることができる。
−４−カルボキサミド化合物は、式(Ｖ')で示されるア
ミン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プ
ロトン系溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下
に温度２０−４０℃において式(IV)で示される２−クロ
ロピリミジン−４−カルボキサミド化合物と反応させる
ことにより得られる。式(II')で示される置換ピペリジ
ン化合物、又は１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４．５]デカンは市販されている。式(III)で示される
フェノキシアルキル・ハライドは、J.Pharm.Sci.1984,7
3/9,1241-1244、又はSynthesis 1990,1069-1071に記載
されている方法の類似方法によって製造することができ
る。式(VI)で示される２−クロロピリミジン−４−カル
ボキサミド化合物は、２−クロロピリミジン−４−カル
ボニトリルをギ酸中、塩酸ガスで処理することにより、
それ自体はJ.Het.Chem.,1964,1,130-133に記載の方法に
従って製造される当該カルボニトリル化合物から製造す
ることができる。
【０００５】以下に記載する反応式２では、ｍ、ｐ、ｑ
及びＲ１が前記と同意義であり、Ｒがベンジルオキシカ
ルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基などのアミノ
保護基である式(II)で示されるアミン化合物を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン系溶媒中、塩
基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、温
度４０−１００℃でまず式(III)で示されるフェノキシ
アルキル・ハライド化合物[式中、Ｘ及びｎは前記と同
意義であり、Ｙは塩素又は臭素原子である]と反応させ
る。式(IV)で示されるジアミン化合物を入手し、次いで
保護基Ｒの性質に応じて文献記載の方法に類似する方法
により、例えばパラジウム−炭素の存在下に接触還元す
る(ベンジルオキシカルボニル基の場合)か、又はジクロ
ロメタン中、トリフルオロ酢酸との反応(tert-ブトキシ
カルボニル基の場合)によって脱保護する。
及びＲ１が前記と同意義であり、Ｒがベンジルオキシカ
ルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基などのアミノ
保護基である式(II)で示されるアミン化合物を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン系溶媒中、塩
基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、温
度４０−１００℃でまず式(III)で示されるフェノキシ
アルキル・ハライド化合物[式中、Ｘ及びｎは前記と同
意義であり、Ｙは塩素又は臭素原子である]と反応させ
る。式(IV)で示されるジアミン化合物を入手し、次いで
保護基Ｒの性質に応じて文献記載の方法に類似する方法
により、例えばパラジウム−炭素の存在下に接触還元す
る(ベンジルオキシカルボニル基の場合)か、又はジクロ
ロメタン中、トリフルオロ酢酸との反応(tert-ブトキシ
カルボニル基の場合)によって脱保護する。
【０００６】これにより、式(Ｖ)で示されるジアミン化
合物を入手し、最後に、得られた化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの非プロトン系溶媒中、塩基、
例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、温度２
０−６０℃で式(VI)で示される２−クロロピリミジン−
４−カルボキサミド化合物と反応させる。ｑが１である
式(II)で示される保護ジアミン化合物は、特許出願ＤＥ
−２８３１４３１、ＥＰ−４１０２７８及びＥＰ−４１
７６９８においてtert-ブチル・ピペリジン−４−カル
バメート(ｑ＝０)の合成に関して記載されている方法に
類似する方法によって製造することができる。
合物を入手し、最後に、得られた化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの非プロトン系溶媒中、塩基、
例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、温度２
０−６０℃で式(VI)で示される２−クロロピリミジン−
４−カルボキサミド化合物と反応させる。ｑが１である
式(II)で示される保護ジアミン化合物は、特許出願ＤＥ
−２８３１４３１、ＥＰ−４１０２７８及びＥＰ−４１
７６９８においてtert-ブチル・ピペリジン−４−カル
バメート(ｑ＝０)の合成に関して記載されている方法に
類似する方法によって製造することができる。
【０００７】式(III)で示されるフェノキシアルキル・
ハライド化合物及び式(VI)で示される２−クロロピリミ
ジン−４−カルボキサミド化合物は反応式１において既
に記載しているようにして製造することができる。
ハライド化合物及び式(VI)で示される２−クロロピリミ
ジン−４−カルボキサミド化合物は反応式１において既
に記載しているようにして製造することができる。
【化１０】
【０００８】本発明の化合物の幾つかについて以下に実
施例を記載し、詳細に説明する。得られた生成物の構造
は、元素分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルにより確認
している。実施例の冒頭に記載している括弧内の化合物
番号は以後に記載する表の化合物番号に対応している。
施例を記載し、詳細に説明する。得られた生成物の構造
は、元素分析及びＩＲ及びＮＭＲスペクトルにより確認
している。実施例の冒頭に記載している括弧内の化合物
番号は以後に記載する表の化合物番号に対応している。
【０００９】実施例１(化合物１)２−［１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］
ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボ
キサミド・塩酸塩 １．１． ８−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン ２−（２−メトキシフェノキシ）エチル・ブロミド３
２．２ｇ(０．１３９mol)、１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン１９．９５ｇ(０．１３９mo
l)、炭酸カリウム２８．８ｇ(０．２０８mol)、及び２
−ブタノン３２２mlを１リットル容量丸底フラスコ中に
入れた。この混合物を加熱し、溶媒の還流温度で７時間
撹拌した。得られた混合物を冷却し、不溶性の物質を濾
過して除去し、濾液を減圧下に濃縮し、油状物質４０．
８ｇを入手した。 １．２． １−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］ピペリジン−４−オン ８−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン４０．
８ｇ(０．１３９mol)を酢酸４０８ml 及び濃塩酸４０．
８ml に溶解した。その混合物を還流温度で３０分間加
熱した。その混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物
を少量の水及びジクロロメタンに取った。その溶液を濃
アンモニア水でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出
し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。これにより得られた固形物を２−
プロパノールから再結晶し、生成物２５．４ｇを得た。
融点：７３−７５℃。
ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボ
キサミド・塩酸塩 １．１． ８−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン ２−（２−メトキシフェノキシ）エチル・ブロミド３
２．２ｇ(０．１３９mol)、１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ［４．５］デカン１９．９５ｇ(０．１３９mo
l)、炭酸カリウム２８．８ｇ(０．２０８mol)、及び２
−ブタノン３２２mlを１リットル容量丸底フラスコ中に
入れた。この混合物を加熱し、溶媒の還流温度で７時間
撹拌した。得られた混合物を冷却し、不溶性の物質を濾
過して除去し、濾液を減圧下に濃縮し、油状物質４０．
８ｇを入手した。 １．２． １−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］ピペリジン−４−オン ８−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン４０．
８ｇ(０．１３９mol)を酢酸４０８ml 及び濃塩酸４０．
８ml に溶解した。その混合物を還流温度で３０分間加
熱した。その混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物
を少量の水及びジクロロメタンに取った。その溶液を濃
アンモニア水でアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出
し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。これにより得られた固形物を２−
プロパノールから再結晶し、生成物２５．４ｇを得た。
融点：７３−７５℃。
【００１０】１．３． １−［２−（２−メトキシフェ
ノキシ）エチル］ピペリジン−４−アミン・塩酸塩 １−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−オン５．４ｇ(０．０２１６mol)、及びメタ
ノール２００ml をＰarr装置の５００ml 容量フラスコ
に入れた。その混合物を氷浴中で冷却し、溶液をアンモ
ニアで飽和させ、次いで１０％パラジウム−炭素０．５
ｇを加えた。大気圧下、水素雰囲気下にその混合物を５
時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下に濃縮した。得られ
た化合物の塩酸塩を調製し、それを２−プロパノール／
酢酸エチルの混液から再結晶し、化合物２．２ｇを得
た。 融点：１２８−１３１℃。
ノキシ）エチル］ピペリジン−４−アミン・塩酸塩 １−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−オン５．４ｇ(０．０２１６mol)、及びメタ
ノール２００ml をＰarr装置の５００ml 容量フラスコ
に入れた。その混合物を氷浴中で冷却し、溶液をアンモ
ニアで飽和させ、次いで１０％パラジウム−炭素０．５
ｇを加えた。大気圧下、水素雰囲気下にその混合物を５
時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下に濃縮した。得られ
た化合物の塩酸塩を調製し、それを２−プロパノール／
酢酸エチルの混液から再結晶し、化合物２．２ｇを得
た。 融点：１２８−１３１℃。
【００１１】１．４． ２−［１−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル−アミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １−［２−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］
ピペリジン−４−アミン２．１ｇ(０．００７３mol)、
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド１．１５ｇ
(０．００７３mol)、及び炭酸カリウム３ｇ(０．０２１
９mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２ml 溶液を
１００ml 容量丸底フラスコ中に入れた。その混合物を
室温で４８時間撹拌し、水に注加し、次いで酢酸エチル
で３回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
た。得られた塩基を２−プロパノールから再結晶し、塩
基０．７ｇを得た。２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩
酸溶液１９ml を、ジクロロメタン及び２−プロパノー
ルの混液中、塩基の溶液に加えた。溶媒を減圧下に蒸発
させ、２−プロパノールから塩酸塩を再結晶し、化合物
０．２６ｇを得た。 融点：１９４−１９６℃。
シフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル−アミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １−［２−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］
ピペリジン−４−アミン２．１ｇ(０．００７３mol)、
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド１．１５ｇ
(０．００７３mol)、及び炭酸カリウム３ｇ(０．０２１
９mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２ml 溶液を
１００ml 容量丸底フラスコ中に入れた。その混合物を
室温で４８時間撹拌し、水に注加し、次いで酢酸エチル
で３回抽出した。得られた有機層を水で１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
た。得られた塩基を２−プロパノールから再結晶し、塩
基０．７ｇを得た。２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩
酸溶液１９ml を、ジクロロメタン及び２−プロパノー
ルの混液中、塩基の溶液に加えた。溶媒を減圧下に蒸発
させ、２−プロパノールから塩酸塩を再結晶し、化合物
０．２６ｇを得た。 融点：１９４−１９６℃。
【００１２】実施例２(化合物２)２−［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］
ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボ
キサミド・塩酸塩 ２．１． ８−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチ
ル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン ２−（４−フルオロフェノキシ）エチル・ブロミド２
１．９１ｇ(０．１mol)、１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４．５］デカン１４．３２ｇ(０．１mol)、及
び炭酸カリウム２０．７３ｇ(０．１５mol)を２−ブタ
ノン２５０ml に導入し、得られた混合物を沸騰温度で
７時間加熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し、
濾過し、不溶性の物質をエーテル２００ml で洗浄し、
減圧下に溶媒を留去した。黄色の油状物質２９ｇを入手
し、それを以後の工程に使用した。 ２．２． １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチ
ル］ピペリジン−４−オン ８−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン２８．
１３ｇ(０．１mol)の酢酸３００ml 溶液に濃塩酸３０ml
を加えた。その混合物を沸点で１時間加熱し、減圧下
に蒸発させ、得られた残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
溶液１５０ml で処理し、ジクロロメタンで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
溶媒を留去した。生成物２４．９ｇを入手し、それを以
後の工程に使用した。
ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボ
キサミド・塩酸塩 ２．１． ８−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチ
ル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン ２−（４−フルオロフェノキシ）エチル・ブロミド２
１．９１ｇ(０．１mol)、１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ［４．５］デカン１４．３２ｇ(０．１mol)、及
び炭酸カリウム２０．７３ｇ(０．１５mol)を２−ブタ
ノン２５０ml に導入し、得られた混合物を沸騰温度で
７時間加熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し、
濾過し、不溶性の物質をエーテル２００ml で洗浄し、
減圧下に溶媒を留去した。黄色の油状物質２９ｇを入手
し、それを以後の工程に使用した。 ２．２． １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチ
ル］ピペリジン−４−オン ８−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン２８．
１３ｇ(０．１mol)の酢酸３００ml 溶液に濃塩酸３０ml
を加えた。その混合物を沸点で１時間加熱し、減圧下
に蒸発させ、得られた残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム
溶液１５０ml で処理し、ジクロロメタンで抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に
溶媒を留去した。生成物２４．９ｇを入手し、それを以
後の工程に使用した。
【００１３】２．３． １−［２−（４−フルオロフェ
ノキシ）エチル］ピペリジン−４−アミン １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−オン２０．１５ｇ(０．０８５mol)、メトキ
シアミン塩酸塩１０．６５ｇ(０．１２７５mol)、及び
酢酸ナトリウム１１．５１ｇ(０．１４０mol)をエタノ
ール３００ml 及び水８０ml 中に入れ、その混合物を２
時間加熱した。エタノールを蒸発させ、水１００ml を
加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させた。水素化アルミニウムリチウム４．８４ｇ
(０．１２７mol)をテトラヒドロフラン１５０ml 中に懸
濁し、次いで上記にて得られた粗製の生成物を滴加し
た。その混合物を還流温度で１８時間加熱した。過剰の
水素化物を水酸化ナトリウム溶液５ml で加水分解し、
その混合物を硫酸マグネシウムで濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残留物を水に取り、２Ｎ 水酸化
ナトリウム溶液１００ml を加え、ジクロロメタンでそ
の混合物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を留去した。これにより塩基形態の化
合物を得た。２−プロパノール８００ml 中、０．１Ｎ
塩酸溶液を加え、塩酸塩を調製した。これにより、化合
物９．９３ｇを得た。 融点：１５９−１６２℃。
ノキシ）エチル］ピペリジン−４−アミン １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−オン２０．１５ｇ(０．０８５mol)、メトキ
シアミン塩酸塩１０．６５ｇ(０．１２７５mol)、及び
酢酸ナトリウム１１．５１ｇ(０．１４０mol)をエタノ
ール３００ml 及び水８０ml 中に入れ、その混合物を２
時間加熱した。エタノールを蒸発させ、水１００ml を
加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させた。水素化アルミニウムリチウム４．８４ｇ
(０．１２７mol)をテトラヒドロフラン１５０ml 中に懸
濁し、次いで上記にて得られた粗製の生成物を滴加し
た。その混合物を還流温度で１８時間加熱した。過剰の
水素化物を水酸化ナトリウム溶液５ml で加水分解し、
その混合物を硫酸マグネシウムで濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残留物を水に取り、２Ｎ 水酸化
ナトリウム溶液１００ml を加え、ジクロロメタンでそ
の混合物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を留去した。これにより塩基形態の化
合物を得た。２−プロパノール８００ml 中、０．１Ｎ
塩酸溶液を加え、塩酸塩を調製した。これにより、化合
物９．９３ｇを得た。 融点：１５９−１６２℃。
【００１４】２．４． ２−［１−［２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］
ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−アミン５．５ｇ(０．０２mol)、２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド３．１５ｇ(０．０２m
ol)、炭酸カリウム６．９１ｇ(０．０５mol)、及びヨウ
化ナトリウム０．４ｇをアルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４０ml 中に懸濁した。この混合物
を室温で１７時間撹拌し、次いで４０−４５℃で８時間
撹拌した。得られた混合物を室温にまで冷却し、水１５
０ml に注加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧下に留去した。シリカのクロマトグラフィー
にかけた後(溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９
７．５／２．５から９０／１０)、塩基４．９５ｇを得
た。得られた塩基を２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩
酸溶液と反応させて塩酸塩を調製した。エタノールから
再結晶し、化合物４．１ｇを得た。 融点：２０２−２０５℃。
ロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イルアミノ］
ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−アミン５．５ｇ(０．０２mol)、２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド３．１５ｇ(０．０２m
ol)、炭酸カリウム６．９１ｇ(０．０５mol)、及びヨウ
化ナトリウム０．４ｇをアルゴン雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４０ml 中に懸濁した。この混合物
を室温で１７時間撹拌し、次いで４０−４５℃で８時間
撹拌した。得られた混合物を室温にまで冷却し、水１５
０ml に注加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
溶媒を減圧下に留去した。シリカのクロマトグラフィー
にかけた後(溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９
７．５／２．５から９０／１０)、塩基４．９５ｇを得
た。得られた塩基を２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩
酸溶液と反応させて塩酸塩を調製した。エタノールから
再結晶し、化合物４．１ｇを得た。 融点：２０２−２０５℃。
【００１５】実施例３(化合物８)２−［［［１−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチ
ル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ３．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−
（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−
イル］メチル］カルバメート ２−（４−フルオロフェノキシ）エチル・ブロミド６．
８ｇ(０．０３１mol)、１，１−ジメチルエチル ［（ピ
ペリジン−４−イル）メチル］カルバメート６．０ｇ
(０．０２８mol)、炭酸カリウム５．８ｇ、及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６０ml を２５０ml 容量３頚丸
底フラスコに入れ、その混合物をアルゴン雰囲気下、９
０−１００℃で８時間加熱した。その混合物を室温にま
で冷却し、水２５０ml に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにかけた後(溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール ９８／２から９２／８)、油状の生成
物９ｇを単離し、それを以後の工程に使用した。
ル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミノ］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ３．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−
（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−
イル］メチル］カルバメート ２−（４−フルオロフェノキシ）エチル・ブロミド６．
８ｇ(０．０３１mol)、１，１−ジメチルエチル ［（ピ
ペリジン−４−イル）メチル］カルバメート６．０ｇ
(０．０２８mol)、炭酸カリウム５．８ｇ、及びＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６０ml を２５０ml 容量３頚丸
底フラスコに入れ、その混合物をアルゴン雰囲気下、９
０−１００℃で８時間加熱した。その混合物を室温にま
で冷却し、水２５０ml に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにかけた後(溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール ９８／２から９２／８)、油状の生成
物９ｇを単離し、それを以後の工程に使用した。
【００１６】３．２． １−［２−（４−フルオロフェ
ノキシ）エチル］ピペリジン−４−メタンアミン １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチ
ル］カルバメート８．８ｇ(０．０２５mol)、ジクロロ
メタン９０ml、及びトリフルオロ酢酸９０ml を５００m
l 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物を４０
℃で４．５時間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮
し、得られた粗製の残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶
液２００ml で処理し、その混合物をジクロロメタンで
抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。黄色がか
った油状物質６．２ｇを得、それを以後の工程に使用し
た。
ノキシ）エチル］ピペリジン−４−メタンアミン １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−（４−フルオ
ロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メチ
ル］カルバメート８．８ｇ(０．０２５mol)、ジクロロ
メタン９０ml、及びトリフルオロ酢酸９０ml を５００m
l 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物を４０
℃で４．５時間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮
し、得られた粗製の残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶
液２００ml で処理し、その混合物をジクロロメタンで
抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。黄色がか
った油状物質６．２ｇを得、それを以後の工程に使用し
た。
【００１７】３．３． ２−［［［１−［２−（４−フ
ルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メ
チル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フマ
ル酸塩 １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−メタンアミン３．１ｇ(０．０１２３mol)、
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２．０ｇ
(０．０１２７mol)、炭酸カリウム２．５５ｇ(０．０１
８５mol)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６５ml の懸濁液をアルゴン雰囲気
下に調製し、その混合物を６０℃で７．５時間加熱し
た。得られた混合物を室温にまで冷却し、水１５０ml
中に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルに取
り、塩基３．５ｇを得た。フマル酸１．０７ｇ(０．０
０９mol)のエタノール１００ml 溶液を塩基３．４５ｇ
(０．００９mol)のエタノール２００ml 溶液に加え、フ
マル酸塩を調製した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
残留物を２−プロパノールから再結晶した。これによ
り、酸フマル酸塩２．９ｇを最終的に入手した。 融点：１６７−１６９．５℃。
ルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン−４−イル］メ
チル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フマ
ル酸塩 １−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−４−メタンアミン３．１ｇ(０．０１２３mol)、
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２．０ｇ
(０．０１２７mol)、炭酸カリウム２．５５ｇ(０．０１
８５mol)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド６５ml の懸濁液をアルゴン雰囲気
下に調製し、その混合物を６０℃で７．５時間加熱し
た。得られた混合物を室温にまで冷却し、水１５０ml
中に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルに取
り、塩基３．５ｇを得た。フマル酸１．０７ｇ(０．０
０９mol)のエタノール１００ml 溶液を塩基３．４５ｇ
(０．００９mol)のエタノール２００ml 溶液に加え、フ
マル酸塩を調製した。溶媒を減圧下に留去し、得られた
残留物を２−プロパノールから再結晶した。これによ
り、酸フマル酸塩２．９ｇを最終的に入手した。 融点：１６７−１６９．５℃。
【００１８】実施例４(化合物１０)２−［［［１−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］ピペリジン−３−イル］メチル］アミノ］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ４．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−
（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−３−
イル］メチル］カルバメート ２−（２−メトキシフェノキシ）エチル・ブロミド４．
６２ｇ(０．０２mol)、１，１−ジメチルエチル ［（ピ
ペリジン−３−イル）メチル］カルバメート４．２９ｇ
(０．０２mol)、炭酸カリウム３．３２ｇ(０．０２４mo
l)、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml を１５
０ml 容量ケーラーフラスコに入れ、その混合物をアル
ゴン雰囲気下、８０−９０℃で６時間加熱した。その混
合物を室温にまで冷却し、水５００ml に注加し、酢酸
エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残留物を石油エーテルに取り、固形物６．
８ｇを得、それを以後の工程に使用した。 融点：７８−７９℃。
ル］ピペリジン−３−イル］メチル］アミノ］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ４．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−
（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−３−
イル］メチル］カルバメート ２−（２−メトキシフェノキシ）エチル・ブロミド４．
６２ｇ(０．０２mol)、１，１−ジメチルエチル ［（ピ
ペリジン−３−イル）メチル］カルバメート４．２９ｇ
(０．０２mol)、炭酸カリウム３．３２ｇ(０．０２４mo
l)、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ml を１５
０ml 容量ケーラーフラスコに入れ、その混合物をアル
ゴン雰囲気下、８０−９０℃で６時間加熱した。その混
合物を室温にまで冷却し、水５００ml に注加し、酢酸
エチルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去し
た。得られた残留物を石油エーテルに取り、固形物６．
８ｇを得、それを以後の工程に使用した。 融点：７８−７９℃。
【００１９】４．２． １−［２−（２−メトキシフェ
ノキシ）エチル］ピペリジン−３−メタンアミン １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）エチル］ピペリジン−３−イル］メチ
ル］カルバメート６．８ｇ(０．０１８６mol)、ジクロ
ロメタン５５ml、及びトリフルオロ酢酸５５ml を２５
０ml 容量丸底フラスコに入れ、その反応混合物を４０
℃で４．５時間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮
し、得られた粗製の残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶
液２００ml で処理し、その混合物をジクロロメタンで
抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。黄色がか
った油状物質４．７６ｇを得、それを以後の工程に使用
した。
ノキシ）エチル］ピペリジン−３−メタンアミン １，１−ジメチルエチル ［［１−［２−（２−メトキ
シフェノキシ）エチル］ピペリジン−３−イル］メチ
ル］カルバメート６．８ｇ(０．０１８６mol)、ジクロ
ロメタン５５ml、及びトリフルオロ酢酸５５ml を２５
０ml 容量丸底フラスコに入れ、その反応混合物を４０
℃で４．５時間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮
し、得られた粗製の残留物を１Ｎ 水酸化ナトリウム溶
液２００ml で処理し、その混合物をジクロロメタンで
抽出した。その有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。黄色がか
った油状物質４．７６ｇを得、それを以後の工程に使用
した。
【００２０】４．３． ２−［［［１−［２−（２−メ
トキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−３−イル］メ
チル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フマ
ル酸塩 １−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−３−メタンアミン４．７６ｇ(０．０１８mol)、
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２．８４ｇ
(０．０１８mol)、炭酸カリウム３ｇ(０．０２１６mo
l)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３６ml の懸濁液をアルゴン雰囲気下に調
製し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた
混合物を水５００ml 中に注加し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにかけた後(溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール ９８／２から９０／１０)、塩基４．
４ｇを最終的に得た。フマル酸１．３３ｇ(０．０１１
４mol)のエタノール１００ml 溶液を塩基４．４ｇ(０．
０１１４mol)のエタノール１００ml 溶液に加え、フマ
ル酸塩を調製した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残
留物を２−プロパノール及びエタノールの混液から再結
晶した。これにより、酸フマル酸塩２．６５ｇを最終的
に単離した。 融点：１５４−１５６℃。
トキシフェノキシ）エチル］ピペリジン−３−イル］メ
チル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フマ
ル酸塩 １−［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］ピペリ
ジン−３−メタンアミン４．７６ｇ(０．０１８mol)、
２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド２．８４ｇ
(０．０１８mol)、炭酸カリウム３ｇ(０．０２１６mo
l)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３６ml の懸濁液をアルゴン雰囲気下に調
製し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた
混合物を水５００ml 中に注加し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に溶媒を留去した。シリカゲルカラムの
クロマトグラフィーにかけた後(溶出液：ジクロロメタ
ン／メタノール ９８／２から９０／１０)、塩基４．
４ｇを最終的に得た。フマル酸１．３３ｇ(０．０１１
４mol)のエタノール１００ml 溶液を塩基４．４ｇ(０．
０１１４mol)のエタノール１００ml 溶液に加え、フマ
ル酸塩を調製した。溶媒を減圧下に留去し、得られた残
留物を２−プロパノール及びエタノールの混液から再結
晶した。これにより、酸フマル酸塩２．６５ｇを最終的
に単離した。 融点：１５４−１５６℃。
【００２１】実施例５(化合物４)２−［１−［２−［５−メチル−２−（１−メチルエチ
ル）フェノキシ］エチル］ピペリジン−４−イルアミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ５．１． １，１−ジメチルエチル ［１−［２−［５
−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチ
ル］ピペリジン−４−イル］カルバメート ２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキ
シ］エチル・ブロミド５．４８ｇ(０．０２３１mol)、
１，１−ジメチルエチル （ピペリジン−４−イル）カ
ルバメート３．８７ｇ(０．０１９３mol)、炭酸カリウ
ム４．０ｇ(０．０２９mol)、及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４０ml を２５０ml 容量３頚丸底フラスコに
入れ、その反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０−１０
０℃で８時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却
し、水２００ml に注加し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、ジク
ロロメタン／メタノール混液９８／２から９５／５で溶
出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精
製した。これにより非晶質の固形物７．１ｇを得、それ
を以後の工程に使用した。
ル）フェノキシ］エチル］ピペリジン−４−イルアミ
ノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ５．１． １，１−ジメチルエチル ［１−［２−［５
−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチ
ル］ピペリジン−４−イル］カルバメート ２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェノキ
シ］エチル・ブロミド５．４８ｇ(０．０２３１mol)、
１，１−ジメチルエチル （ピペリジン−４−イル）カ
ルバメート３．８７ｇ(０．０１９３mol)、炭酸カリウ
ム４．０ｇ(０．０２９mol)、及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド４０ml を２５０ml 容量３頚丸底フラスコに
入れ、その反応混合物をアルゴン雰囲気下、９０−１０
０℃で８時間加熱した。その混合物を室温にまで冷却
し、水２００ml に注加し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、ジク
ロロメタン／メタノール混液９８／２から９５／５で溶
出するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精
製した。これにより非晶質の固形物７．１ｇを得、それ
を以後の工程に使用した。
【００２２】５．２． １−［２−［５−メチル−２−
（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン
−４−アミン １，１−ジメチルエチル ［１−［２−［５−メチル−
２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］ピペリ
ジン−４−イル］カルバメート７．０ｇ(０．０１８６m
ol)、ジクロロメタン７０ml、及びトリフルオロ酢酸７
０ml を２５０ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反
応混合物を４０℃で４時間加熱した。その混合物をジク
ロロメタン１５０ml で希釈し、０℃に冷却し、そこに
アンモニアガス気流を通した。不溶性の物質を濾過によ
り除去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジ
クロロメタンに取り、その溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。オレンジ色の油状
物質５．０５ｇを得、それを以後の工程に使用した。
（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］ピペリジン
−４−アミン １，１−ジメチルエチル ［１−［２−［５−メチル−
２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］ピペリ
ジン−４−イル］カルバメート７．０ｇ(０．０１８６m
ol)、ジクロロメタン７０ml、及びトリフルオロ酢酸７
０ml を２５０ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反
応混合物を４０℃で４時間加熱した。その混合物をジク
ロロメタン１５０ml で希釈し、０℃に冷却し、そこに
アンモニアガス気流を通した。不溶性の物質を濾過によ
り除去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジ
クロロメタンに取り、その溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。オレンジ色の油状
物質５．０５ｇを得、それを以後の工程に使用した。
【００２３】５．３． ２−［１−［２−［５−メチル
−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］ピペ
リジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサ
ミド・フマル酸塩 １−［２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フ
ェノキシ］エチル］ピペリジン−４−アミン３．４ｇ
(０．０１２３mol)、２−クロロピリミジン−４−カル
ボキサミド２．０ｇ(０．０１２７mol)、炭酸カリウム
２．５５ｇ(０．０１８５mol)、ヨウ化ナトリウム０．
３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ml の懸
濁液をアルゴン雰囲気下に調製し、その混合物を６０℃
で７．５時間加熱した。得られた混合物を室温にまで冷
却し、水１５０ml 中に注加し、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をジエチ
ルエーテルに取り、塩基３．４ｇを得、それをトルエン
から再結晶し、白色固形物２．６ｇを得た。融点：１５
７．５−１６０℃。得られた固形物からフマル酸塩を調
製するため、固形物をエタノール１５０mlに溶解し、そ
れにフマル酸０．７６ｇ(０．００６４mol)のエタノー
ル１００ml溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残留物をメタノールから再結晶した。これにより、酸
フマル酸塩３．６ｇを最終的に得た。 融点：２４１−２４４℃。
−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］ピペ
リジン−４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサ
ミド・フマル酸塩 １−［２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フ
ェノキシ］エチル］ピペリジン−４−アミン３．４ｇ
(０．０１２３mol)、２−クロロピリミジン−４−カル
ボキサミド２．０ｇ(０．０１２７mol)、炭酸カリウム
２．５５ｇ(０．０１８５mol)、ヨウ化ナトリウム０．
３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ml の懸
濁液をアルゴン雰囲気下に調製し、その混合物を６０℃
で７．５時間加熱した。得られた混合物を室温にまで冷
却し、水１５０ml 中に注加し、酢酸エチルで抽出し、
有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をジエチ
ルエーテルに取り、塩基３．４ｇを得、それをトルエン
から再結晶し、白色固形物２．６ｇを得た。融点：１５
７．５−１６０℃。得られた固形物からフマル酸塩を調
製するため、固形物をエタノール１５０mlに溶解し、そ
れにフマル酸０．７６ｇ(０．００６４mol)のエタノー
ル１００ml溶液を加え、溶媒を減圧下に留去し、得られ
た残留物をメタノールから再結晶した。これにより、酸
フマル酸塩３．６ｇを最終的に得た。 融点：２４１−２４４℃。
【００２４】実施例６(化合物５)２−［１−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノ
キシ）プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミ
ジン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ６．１． １，１−ジメチルエチル ［１−［３−（５
−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペ
リジン−４−イル］カルバメート ３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピ
ル・ブロミド６．３５ｇ(０．０２４１mol)、１，１−
ジメチルエチル （ピペリジン−４−イル）カルバメー
ト４．３７ｇ(０．０２１８mol)、炭酸カリウム４．５
ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ml を２５
０ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物を
アルゴン雰囲気下、９０−１００℃で８．５時間加熱し
た。その混合物を室温にまで冷却し、水２５０ml に注
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去
した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール
混液９７／３から９２／８で溶出するシリカゲルカラム
のクロマトグラフィーにより精製した。これにより非晶
質の固形物７．３ｇを得、それを以後の工程に使用し
た。
キシ）プロピル］ピペリジン−４−イルアミノ］ピリミ
ジン−４−カルボキサミド・フマル酸塩 ６．１． １，１−ジメチルエチル ［１−［３−（５
−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペ
リジン−４−イル］カルバメート ３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピ
ル・ブロミド６．３５ｇ(０．０２４１mol)、１，１−
ジメチルエチル （ピペリジン−４−イル）カルバメー
ト４．３７ｇ(０．０２１８mol)、炭酸カリウム４．５
ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４５ml を２５
０ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物を
アルゴン雰囲気下、９０−１００℃で８．５時間加熱し
た。その混合物を室温にまで冷却し、水２５０ml に注
加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去
した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール
混液９７／３から９２／８で溶出するシリカゲルカラム
のクロマトグラフィーにより精製した。これにより非晶
質の固形物７．３ｇを得、それを以後の工程に使用し
た。
【００２５】６．２． １−［３−（５−フルオロ−２
−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−ア
ミン １，１−ジメチルエチル ［１−［３−（５−フルオロ
−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４
−イル］カルバメート５．７ｇ(０．０１４９mol)、ジ
クロロメタン６０ml、及びトリフルオロ酢酸６０ml を
２５０ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合
物を４０℃で４時間加熱した。得られた混合物をジクロ
ロメタン２００ml で希釈し、０℃に冷却し、そこにア
ンモニアガス気流を通した。不溶性の物質を濾過により
除去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジク
ロロメタンに取り、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。オレンジ色の油
状物質４．１ｇを得、それを以後の工程に使用した。
−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４−ア
ミン １，１−ジメチルエチル ［１−［３−（５−フルオロ
−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−４
−イル］カルバメート５．７ｇ(０．０１４９mol)、ジ
クロロメタン６０ml、及びトリフルオロ酢酸６０ml を
２５０ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合
物を４０℃で４時間加熱した。得られた混合物をジクロ
ロメタン２００ml で希釈し、０℃に冷却し、そこにア
ンモニアガス気流を通した。不溶性の物質を濾過により
除去し、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジク
ロロメタンに取り、その溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。オレンジ色の油
状物質４．１ｇを得、それを以後の工程に使用した。
【００２６】６．３． ２−［１−［３−（５−フルオ
ロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−
４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フ
マル酸塩 １−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）
プロピル］ピペリジン−４−アミン３．５ｇ(０．０１
２３mol)、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
２．０ｇ(０．０１２７mol)、炭酸カリウム２．５５ｇ
(０．０１５８mol)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ml の懸濁液をアル
ゴン雰囲気下に調製し、その混合物を６０℃で７時間加
熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し、水１５０
ml 中に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルに取
り、塩基３．３ｇを得、それをトルエンから再結晶し、
固形物２．５５ｇを得た。得られた固形物をエタノール
１５０ml に溶解し、それにフマル酸０．７４ｇ(０．０
０６３２mol)のエタノール８０ml 溶液を加え、溶媒を
減圧下に留去し、得られた残留物をメタノールから再結
晶した。これにより、酸フマル酸塩２．５ｇを最終的に
入手した。 融点：２４４．５−２４７℃。
ロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］ピペリジン−
４−イルアミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド・フ
マル酸塩 １−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）
プロピル］ピペリジン−４−アミン３．５ｇ(０．０１
２３mol)、２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド
２．０ｇ(０．０１２７mol)、炭酸カリウム２．５５ｇ
(０．０１５８mol)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ml の懸濁液をアル
ゴン雰囲気下に調製し、その混合物を６０℃で７時間加
熱した。得られた混合物を室温にまで冷却し、水１５０
ml 中に注加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた残留物をジエチルエーテルに取
り、塩基３．３ｇを得、それをトルエンから再結晶し、
固形物２．５５ｇを得た。得られた固形物をエタノール
１５０ml に溶解し、それにフマル酸０．７４ｇ(０．０
０６３２mol)のエタノール８０ml 溶液を加え、溶媒を
減圧下に留去し、得られた残留物をメタノールから再結
晶した。これにより、酸フマル酸塩２．５ｇを最終的に
入手した。 融点：２４４．５−２４７℃。
【００２７】下記の表１は、本発明化合物の化学構造及
び物理的性質を示すものである。
び物理的性質を示すものである。
【表１】 注：表中、「Ｘ」欄の「iＣ3Ｈ7」は１−メチルエチル
基を表し、「塩」欄の「ＨＣl」は塩酸塩を、「fum.」
は水素フマル酸塩(二酸１モル当たり１モルの塩基)を、
そして「2/3fum」は二酸３モル及び塩基２モルから構成
されるフマル酸塩を表す。
基を表し、「塩」欄の「ＨＣl」は塩酸塩を、「fum.」
は水素フマル酸塩(二酸１モル当たり１モルの塩基)を、
そして「2/3fum」は二酸３モル及び塩基２モルから構成
されるフマル酸塩を表す。
【００２８】本発明化合物について、下部尿器官でのそ
のα1−アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニス
ト活性を試験した。単離したウサギ尿道を用いて本発明
化合物のインビトロ活性を試験した。ウエダ(Ueda)らの
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254に記載の方法に
従って、成熟ウサギ尿道リングを調製し、次いでノルア
ドレナリンに対して感作させた後、フェニレフリンに対
する濃度−応答曲線を試験化合物の存在及び不存在下に
測定した。各試験化合物におけるα1−アドレナリン作
動性拮抗作用の強度は、アンタゴニストが存在しない時
と同じ作用を引き起こすのに２倍濃度としなければなら
ないアゴニスト濃度の存在下におけるアンタゴニストの
モル濃度の逆対数である、ｐＡ2を計算することにより
評価した。各化合物のｐＡ2値は５．５−９の次数であ
った。麻酔をかけたネコの下腹神経の交感神経線維の刺
激によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する作用に
ついて、本発明化合物のインビボ活性を試験した。成熟
雄性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、下
腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道緊張亢進させ
るため、ＴheobaldのJ.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-2
39の方法に従って準備した。下腹神経の電気的刺激に対
する尿道の収縮応答を、試験化合物の蓄積用量１−１０
００μg／kgの静脈内投与の前後において記録した。
のα1−アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニス
ト活性を試験した。単離したウサギ尿道を用いて本発明
化合物のインビトロ活性を試験した。ウエダ(Ueda)らの
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254に記載の方法に
従って、成熟ウサギ尿道リングを調製し、次いでノルア
ドレナリンに対して感作させた後、フェニレフリンに対
する濃度−応答曲線を試験化合物の存在及び不存在下に
測定した。各試験化合物におけるα1−アドレナリン作
動性拮抗作用の強度は、アンタゴニストが存在しない時
と同じ作用を引き起こすのに２倍濃度としなければなら
ないアゴニスト濃度の存在下におけるアンタゴニストの
モル濃度の逆対数である、ｐＡ2を計算することにより
評価した。各化合物のｐＡ2値は５．５−９の次数であ
った。麻酔をかけたネコの下腹神経の交感神経線維の刺
激によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する作用に
ついて、本発明化合物のインビボ活性を試験した。成熟
雄性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、下
腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道緊張亢進させ
るため、ＴheobaldのJ.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-2
39の方法に従って準備した。下腹神経の電気的刺激に対
する尿道の収縮応答を、試験化合物の蓄積用量１−１０
００μg／kgの静脈内投与の前後において記録した。
【００２９】各化合物のα1−アドレナリン作動性拮抗
作用の強度を、尿道緊張亢進の５０％を現す用量である
ＩＤ50を計算することにより評価した。本発明化合物の
ＩＤ50値は０．０１−１mｇ／kgの次数であった。この
試験結果は、本発明の化合物が、α1−アドレナリン作
動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺激される下
部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−アドレナリン作動性レ
セプターに対するインビトロアンタゴニスト活性を有し
ていることを示している。インビボでは、本発明化合物
は、交感神経刺激に起因する尿道緊張亢進を示した。従
って、本発明の化合物は、下部尿器官レベルにおけるα
−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び愁
訴を対症的に処置するために、及び特に排尿障害及び頻
尿症における前立腺の良性肥大を処置するために使用で
きる。この目的のために、本発明化合物は、医薬賦形剤
と共に小腸又は腸管外投与に適したあらゆる剤形、例え
ば錠剤、糖コーティングピル剤、ゼラチンカプセル剤、
カプセル剤、飲用もしくは注射用溶液剤又は懸濁剤、又
は坐剤とすることができ、それらには１日投与量が活性
物質０．５−５００mｇとなるように本発明化合物を含
有させればよい。
作用の強度を、尿道緊張亢進の５０％を現す用量である
ＩＤ50を計算することにより評価した。本発明化合物の
ＩＤ50値は０．０１−１mｇ／kgの次数であった。この
試験結果は、本発明の化合物が、α1−アドレナリン作
動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺激される下
部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−アドレナリン作動性レ
セプターに対するインビトロアンタゴニスト活性を有し
ていることを示している。インビボでは、本発明化合物
は、交感神経刺激に起因する尿道緊張亢進を示した。従
って、本発明の化合物は、下部尿器官レベルにおけるα
−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び愁
訴を対症的に処置するために、及び特に排尿障害及び頻
尿症における前立腺の良性肥大を処置するために使用で
きる。この目的のために、本発明化合物は、医薬賦形剤
と共に小腸又は腸管外投与に適したあらゆる剤形、例え
ば錠剤、糖コーティングピル剤、ゼラチンカプセル剤、
カプセル剤、飲用もしくは注射用溶液剤又は懸濁剤、又
は坐剤とすることができ、それらには１日投与量が活性
物質０．５−５００mｇとなるように本発明化合物を含
有させればよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベノワ・マラボー フランス91300マシー、リュ・ジョルジ ュ・リッツ６番 (72)発明者 ジャン−ピエール・メルリ フランス92330ソー、アブニュー・ジュー ル・ゲスド11番
Claims (3)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、 ｎは２又は３であり、 ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが２で
ある場合は０であり、 ｑは０又は１であり、 Ｒ１は水素原子である]で示される、純粋なエナンチオ
マー型又は各エナンチオマーの混合物状態にある化合
物。 - 【請求項２】 式(Ｉ)： 【化２】 [式中、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、 ｎは２又は３であり、 ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが２で
ある場合は０であり、 ｑは０又は１であり、 Ｒ１は水素原子である]で示される、純粋なエナンチオ
マー型又は各エナンチオマーの混合物状態にある化合物
の製造方法であって、式(II)： 【化３】 [式中、ｍ、ｐ、ｑ及びＲ１は前記と同意義であり、Ｒ
はアミノ保護基である]で示されるアミン化合物を非プ
ロトン系溶媒中、塩基の存在下に式(III)： 【化４】 [式中、Ｘ及びｎは前記と同意義であり、Ｙは塩素又は
臭素原子である]で示されるフェノキシアルキル・ハラ
イドと反応させ、式(IV)： 【化５】 で示されるジアミン化合物を入手し、次いで得られたジ
アミン化合物を脱保護し、式(Ｖ)： 【化６】 で示されるジアミン体を得、そのジアミン体を非プロト
ン系溶媒中、塩基の存在下に２−クロロピリミジン−４
−カルボキサミドと最終的に反応させることを特徴とす
る方法。 - 【請求項３】 式(Ｉ)： 【化７】 [式中、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、 ｎは２又は３であり、 ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが２で
ある場合は０であり、 ｑは０又は１であり、 Ｒ１は水素原子である]で示される、純粋なエナンチオ
マー型又は各エナンチオマーの混合物状態にある化合物
を、適当な賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107938 | 1991-06-27 | ||
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| FR9206005A FR2691148B1 (fr) | 1992-05-18 | 1992-05-18 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9206005 | 1992-05-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3159525B2 JP3159525B2 (ja) | 2001-04-23 |
Family
ID=26228783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16899192A Expired - Fee Related JP3159525B2 (ja) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途 |
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| JP (1) | JP3159525B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1067887A (ja) |
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| CZ (1) | CZ9202001A3 (ja) |
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| ES (1) | ES2077376T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| GB9319534D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| AU3883099A (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-23 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| BR112018075598A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-26 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | compostos químicos |
| KR102177766B1 (ko) * | 2019-03-15 | 2020-11-11 | 주식회사 엠에스바이오 | 양막링 및 이의 제조방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| HU206337B (en) * | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
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- 1992-06-24 ES ES92401771T patent/ES2077376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-24 DE DE69203401T patent/DE69203401T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-24 DK DK92401771.8T patent/DK0520882T3/da active
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- 1992-06-26 CZ CS922001A patent/CZ9202001A3/cs unknown
- 1992-06-26 CA CA002072434A patent/CA2072434A1/en not_active Abandoned
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