JPH07173152A - ２−ピペリジニルピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途 - Google Patents
２−ピペリジニルピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途Info
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- JPH07173152A JPH07173152A JP4168982A JP16898292A JPH07173152A JP H07173152 A JPH07173152 A JP H07173152A JP 4168982 A JP4168982 A JP 4168982A JP 16898292 A JP16898292 A JP 16898292A JP H07173152 A JPH07173152 A JP H07173152A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なアドレナリン作動性アンタゴニストを
提供する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒは水素原子又はメチル基又は式： 【化２】 で示されるフェノキシアルキル基であり、ｍは、ｐが整
数１である場合は整数１であるか、又はｍは、ｐが整数
２である場合は整数０であり、ｑは整数０又は１であ
り、Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で示される化
合物及びその酸付加塩、その製造方法、並びにその医薬
用途に関する。
提供する。 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒは水素原子又はメチル基又は式： 【化２】 で示されるフェノキシアルキル基であり、ｍは、ｐが整
数１である場合は整数１であるか、又はｍは、ｐが整数
２である場合は整数０であり、ｑは整数０又は１であ
り、Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で示される化
合物及びその酸付加塩、その製造方法、並びにその医薬
用途に関する。
Description
【０００１】本発明は、２−ピペリジニルピリミジン−
４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療
上用途に関する。本発明の化合物は、式(Ｉ)：
４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療
上用途に関する。本発明の化合物は、式(Ｉ)：
【化１２】 [式中、Ｒは水素原子又はメチル基又は式：
【化１３】 (ここに、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３の整数
である)で示されるフェノキシアルキル基であり、ｍ
は、ｐが整数１である場合は整数１であるか、又はｍ
は、ｐが整数２である場合は整数０であり、ｑは整数０
又は１であり、Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で
示される。
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３の整数
である)で示されるフェノキシアルキル基であり、ｍ
は、ｐが整数１である場合は整数１であるか、又はｍ
は、ｐが整数２である場合は整数０であり、ｑは整数０
又は１であり、Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で
示される。
【０００２】本発明の化合物は遊離塩基又は酸付加塩の
形態、並びに純粋なエナンチオマー型又は各エナンチオ
マーの混合物の形態、例えばラセミ体として存在するこ
とができる。本発明では、式(Ｉ)で示される化合物は下
記の反応式１及び反応式２に説明する方法のいずれかに
よって製造することができる。反応式１は、ｍ＝ｐ＝１
であり、ｑ＝０である式(Ｉ)の化合物、即ち式(Ｉ')で
示される化合物のみを製造するための方法に関する。
形態、並びに純粋なエナンチオマー型又は各エナンチオ
マーの混合物の形態、例えばラセミ体として存在するこ
とができる。本発明では、式(Ｉ)で示される化合物は下
記の反応式１及び反応式２に説明する方法のいずれかに
よって製造することができる。反応式１は、ｍ＝ｐ＝１
であり、ｑ＝０である式(Ｉ)の化合物、即ち式(Ｉ')で
示される化合物のみを製造するための方法に関する。
【０００３】
【化１４】
【０００４】この反応式では、式(II')で示される置換
ピペリジン体を非プロトン系溶媒、例えばアセトニトリ
ル中、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に式(II
I)で示される２−クロロピリミジン−４−カルボキサミ
ドと反応させる。得られたアセタール化合物を例えば塩
酸による加水分解によって式(IV')で示されるケトン体
に変換する。次いで、式(Ｉ')で示される誘導体を入手
するに当たり、以下のいずれかの方法を行う： (１) 式(IV')で示されるケトン体を、溶液のpＨを５−
６に維持させつつ、メタノールなどのアルコール中、酢
酸アンモニウムの存在下に水素化シアノホウ素アルカリ
金属、例えば水素化シアノホウ素リチウムを用いて還元
的にアミノ化反応させる、１段階法、あるいは (２) 式(IV')で示されるケトン体を、ジクロロメタン
などの溶液中、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下
に式(Ｖ')[式中、Ｒ及びＲ１は前記と同意義である]で
示されるアミン化合物と反応させ、次いで得られたイミ
ン中間体をエタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナト
リウムなどのアルカリ金属ハイドライドによって還元す
る、２段階法。
ピペリジン体を非プロトン系溶媒、例えばアセトニトリ
ル中、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に式(II
I)で示される２−クロロピリミジン−４−カルボキサミ
ドと反応させる。得られたアセタール化合物を例えば塩
酸による加水分解によって式(IV')で示されるケトン体
に変換する。次いで、式(Ｉ')で示される誘導体を入手
するに当たり、以下のいずれかの方法を行う： (１) 式(IV')で示されるケトン体を、溶液のpＨを５−
６に維持させつつ、メタノールなどのアルコール中、酢
酸アンモニウムの存在下に水素化シアノホウ素アルカリ
金属、例えば水素化シアノホウ素リチウムを用いて還元
的にアミノ化反応させる、１段階法、あるいは (２) 式(IV')で示されるケトン体を、ジクロロメタン
などの溶液中、硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下
に式(Ｖ')[式中、Ｒ及びＲ１は前記と同意義である]で
示されるアミン化合物と反応させ、次いで得られたイミ
ン中間体をエタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナト
リウムなどのアルカリ金属ハイドライドによって還元す
る、２段階法。
【０００５】あるいは、Ｒが上述のフェノキシアルキル
基である式(Ｉ)で示される化合物は、下記の反応式２に
おける工程(Ｖ)→(Ｉ'')に記載しているように、Ｒが水
素である式(Ｉ)で示される化合物から入手することがで
きる。式(II')で示される置換ピペリジン化合物又は
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５]デカンは市
販されている。式(III)で示される２−クロロピリミジ
ン−４−カルボキサミドは、２−クロロピリミジン−４
−カルボニトリルをギ酸中、塩酸ガスで処理することに
より、それ自体はJ.Het.Chem.,1964,1,130-133に記載の
方法に従って製造される当該カルボニトリル化合物から
製造することができる。以下の反応式２では、Ｒ1、
ｍ、ｐ及びｑが前記と同意義であり、Ｒ'がベンジルオ
キシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基などの
アミノ保護基である式(II)で示されるジアミン化合物
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン系
溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存
在下に、温度２０−４０℃でまず式(III)で示される２
−クロロピリミジン−４−カルボキサミドと反応させ
る。
基である式(Ｉ)で示される化合物は、下記の反応式２に
おける工程(Ｖ)→(Ｉ'')に記載しているように、Ｒが水
素である式(Ｉ)で示される化合物から入手することがで
きる。式(II')で示される置換ピペリジン化合物又は
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５]デカンは市
販されている。式(III)で示される２−クロロピリミジ
ン−４−カルボキサミドは、２−クロロピリミジン−４
−カルボニトリルをギ酸中、塩酸ガスで処理することに
より、それ自体はJ.Het.Chem.,1964,1,130-133に記載の
方法に従って製造される当該カルボニトリル化合物から
製造することができる。以下の反応式２では、Ｒ1、
ｍ、ｐ及びｑが前記と同意義であり、Ｒ'がベンジルオ
キシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基などの
アミノ保護基である式(II)で示されるジアミン化合物
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン系
溶媒中、塩基、例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存
在下に、温度２０−４０℃でまず式(III)で示される２
−クロロピリミジン−４−カルボキサミドと反応させ
る。
【０００６】
【化１５】
【０００７】式(IV)で示されるアミノピリミジン化合物
を入手し、次いで保護基Ｒ'の性質に応じて文献記載の
方法に類似する方法により、例えばパラジウム−炭素の
存在下に接触還元する(ベンジルオキシカルボニル基の
場合)か、又はジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と
の反応(tert-ブトキシカルボニル基の場合)によって脱
保護する。これにより、Ｒが水素の場合の式(Ｉ)に相当
する式(Ｖ)で示されるアミノピリミジン化合物が入手さ
れる。要すれば最後に、得られた化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの非プロトン系溶媒中、塩基、
例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、温度６
０−８０℃で式(VI)[式中、Ｘ及びｎは前記と同意義で
あり、Ｙは塩素又は臭素原子である]で示されるフェノ
キシアルキル・ハライド化合物と反応させる。ｑが１で
ある式(II)で示される保護ジアミン化合物は、特許出願
ＤＥ−２８３１４３１、ＥＰ−４１０２７８及びＥＰ−
４１７６９８においてtert-ブチル・ピペリジン−４−
カルバメート(ｑ＝０)の合成に関して記載されている方
法に類似する方法によって製造することができる。
を入手し、次いで保護基Ｒ'の性質に応じて文献記載の
方法に類似する方法により、例えばパラジウム−炭素の
存在下に接触還元する(ベンジルオキシカルボニル基の
場合)か、又はジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と
の反応(tert-ブトキシカルボニル基の場合)によって脱
保護する。これにより、Ｒが水素の場合の式(Ｉ)に相当
する式(Ｖ)で示されるアミノピリミジン化合物が入手さ
れる。要すれば最後に、得られた化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの非プロトン系溶媒中、塩基、
例えば炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、温度６
０−８０℃で式(VI)[式中、Ｘ及びｎは前記と同意義で
あり、Ｙは塩素又は臭素原子である]で示されるフェノ
キシアルキル・ハライド化合物と反応させる。ｑが１で
ある式(II)で示される保護ジアミン化合物は、特許出願
ＤＥ−２８３１４３１、ＥＰ−４１０２７８及びＥＰ−
４１７６９８においてtert-ブチル・ピペリジン−４−
カルバメート(ｑ＝０)の合成に関して記載されている方
法に類似する方法によって製造することができる。
【０００８】式(III)で示される２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミド化合物は反応式１において既に記
載している。式(VI)で示されるフェノキシアルキル・ハ
ライド体は、J.Pharm.Sci.1984,73/9,1241-4、又はSynt
hesis 1990,1069-71に記載されている方法の類似方法に
よって製造することができる。本発明の化合物の幾つか
について以下に実施例を記載する。元素分析及びＩＲ及
びＮＭＲスペクトルにより、得られた生成物の構造を確
認している。実施例の冒頭に記載している括弧内の化合
物番号は以後に記載する表の化合物番号に対応してい
る。
−４−カルボキサミド化合物は反応式１において既に記
載している。式(VI)で示されるフェノキシアルキル・ハ
ライド体は、J.Pharm.Sci.1984,73/9,1241-4、又はSynt
hesis 1990,1069-71に記載されている方法の類似方法に
よって製造することができる。本発明の化合物の幾つか
について以下に実施例を記載する。元素分析及びＩＲ及
びＮＭＲスペクトルにより、得られた生成物の構造を確
認している。実施例の冒頭に記載している括弧内の化合
物番号は以後に記載する表の化合物番号に対応してい
る。
【０００９】実施例１(化合物３)２−［４−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−
カルボキサミド・塩酸塩 １．１． ２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド ２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド５ｇ(０．
０３１８mol)、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン４．５５ｇ(０．０３１８mol)、及び
炭酸カリウム６．６ｇ(０．０４７７mol)を２−ブタノ
ン１００ml 中に導入した。この混合物を加熱し、還流
温度で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮した。生成物８．２ｇを入手し、それを
２−プロパノールから再結晶した。それにより生成物
４．１ｇを得た。 融点：１７３−１７５℃。 １．２． ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド ２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド４．
１ｇ(０．０１５５mol)、酢酸４１ml、及び濃塩酸４．
１ml の混合物を還流温度で３０分間加熱した。その混
合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタ
ン及び水の混液中に取り、それをアンモニア水でアルカ
リ性にし、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留
去した。これにより、化合物３ｇを得た。 融点：２０８−２１２℃。
ル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−
カルボキサミド・塩酸塩 １．１． ２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド ２−クロロピリミジン−４−カルボキサミド５ｇ(０．
０３１８mol)、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
［４．５］デカン４．５５ｇ(０．０３１８mol)、及び
炭酸カリウム６．６ｇ(０．０４７７mol)を２−ブタノ
ン１００ml 中に導入した。この混合物を加熱し、還流
温度で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮した。生成物８．２ｇを入手し、それを
２−プロパノールから再結晶した。それにより生成物
４．１ｇを得た。 融点：１７３−１７５℃。 １．２． ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピ
リミジン−４−カルボキサミド ２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド４．
１ｇ(０．０１５５mol)、酢酸４１ml、及び濃塩酸４．
１ml の混合物を還流温度で３０分間加熱した。その混
合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタ
ン及び水の混液中に取り、それをアンモニア水でアルカ
リ性にし、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留
去した。これにより、化合物３ｇを得た。 融点：２０８−２１２℃。
【００１０】１．３． ２−［４−［［２−（２−メト
キシフェノキシ）エチル］イミノ］ピペリジン−１−イ
ル］ピリミジン−４−カルボキサミド ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド２．６ｇ(０．０１１８mol)、２−
（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン１．９７ｇ
(０．０１８８mol)、硫酸マグネシウム４．２６ｇ(０．
０３５４mol)、及びジクロロメタン１５２ml を５００m
l 容量フラスコ中に導入し、その混合物を室温で２４時
間撹拌した。得られた混合物を濾過し、沈殿物をジクロ
ロメタンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。これによ
り，油状物質４．３５ｇが得られ、それを以後の工程に
使用した。
キシフェノキシ）エチル］イミノ］ピペリジン−１−イ
ル］ピリミジン−４−カルボキサミド ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド２．６ｇ(０．０１１８mol)、２−
（２−メトキシフェノキシ）エチルアミン１．９７ｇ
(０．０１８８mol)、硫酸マグネシウム４．２６ｇ(０．
０３５４mol)、及びジクロロメタン１５２ml を５００m
l 容量フラスコ中に導入し、その混合物を室温で２４時
間撹拌した。得られた混合物を濾過し、沈殿物をジクロ
ロメタンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。これによ
り，油状物質４．３５ｇが得られ、それを以後の工程に
使用した。
【００１１】１．４． ２−［４−［［２−（２−メト
キシフェノキシ）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イ
ル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−［４−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］イミノ］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−
カルボキサミド４．３５ｇ(０．０１１８mol)をメタノ
ール１５０ml 中に導入した。その混合物を氷浴中で冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ(０．０３５
４mol)を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。次
いで、その混合物を濃縮し、酢酸エチル及び希塩酸の混
液に取り、水層を酢酸エチルで洗浄し、次いでアンモニ
ア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮した。得られた塩基を２−プロパノール５０
ml に溶解し、２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸溶液
５０ml を加えた。その容量を半分に濃縮し、結晶化し
た化合物１．２ｇを得た。 融点：２３１−２３３℃。
キシフェノキシ）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イ
ル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−［４−［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］イミノ］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−
カルボキサミド４．３５ｇ(０．０１１８mol)をメタノ
ール１５０ml 中に導入した。その混合物を氷浴中で冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ(０．０３５
４mol)を加え、得られた混合物を１８時間撹拌した。次
いで、その混合物を濃縮し、酢酸エチル及び希塩酸の混
液に取り、水層を酢酸エチルで洗浄し、次いでアンモニ
ア水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮した。得られた塩基を２−プロパノール５０
ml に溶解し、２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸溶液
５０ml を加えた。その容量を半分に濃縮し、結晶化し
た化合物１．２ｇを得た。 融点：２３１−２３３℃。
【００１２】実施例２(化合物１)２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド１．１ｇ(０．００５mol)及び酢酸
アンモニウム４．６３ｇ(０．０６０mol)をメタノール
１５ml 中に懸濁した。水素化シアノホウ素リチウム
０．２４ｇ(０．００５mol)を加え、１Ｎ 塩酸を添加す
ることによりその混合物のpＨを５−６に維持しつつ、
混合物を室温で５６時間撹拌した。メタノールを留去
し、濃水酸化ナトリウム溶液でpＨ＝１４にまで水層を
アルカリ性にし、次いで塩化ナトリウムで飽和した。得
られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、
生成物０．５５ｇを得た。 融点：１０４−１０５℃。 これに２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸２５ml を加
え、塩酸塩を調製した。それにより、生成物０．６５ｇ
を得た。 融点：３０４−３０７℃。
４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド１．１ｇ(０．００５mol)及び酢酸
アンモニウム４．６３ｇ(０．０６０mol)をメタノール
１５ml 中に懸濁した。水素化シアノホウ素リチウム
０．２４ｇ(０．００５mol)を加え、１Ｎ 塩酸を添加す
ることによりその混合物のpＨを５−６に維持しつつ、
混合物を室温で５６時間撹拌した。メタノールを留去
し、濃水酸化ナトリウム溶液でpＨ＝１４にまで水層を
アルカリ性にし、次いで塩化ナトリウムで飽和した。得
られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて、
生成物０．５５ｇを得た。 融点：１０４−１０５℃。 これに２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸２５ml を加
え、塩酸塩を調製した。それにより、生成物０．６５ｇ
を得た。 融点：３０４−３０７℃。
【００１３】実施例３(化合物７)２−［４−［［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ノキシ）プロピル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド１．７ｇ(０．００７６８mol)、３
−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル
アミン２．０ｇ(０．００７６８mol)、炭酸カリウム
１．６ｇ(０．０１１５mol)、及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０ml をアルゴン雰囲気下に１００ml 容量
３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物を温度７０℃
で８時間維持させた。その混合物を水及び氷の混合物に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し，乾燥
し、減圧下に濃縮した。黄色の油状物質を入手し、塩基
１．７ｇ(０．００４２mol)及び２−プロパノール中
０．１Ｎ 塩酸を反応させて、塩酸塩を調製した。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノールから再
結晶した。これにより、化合物１．３ｇを得た。 融点：２３０−２３２．５℃。
ノキシ）プロピル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド１．７ｇ(０．００７６８mol)、３
−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）プロピル
アミン２．０ｇ(０．００７６８mol)、炭酸カリウム
１．６ｇ(０．０１１５mol)、及びＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３０ml をアルゴン雰囲気下に１００ml 容量
３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物を温度７０℃
で８時間維持させた。その混合物を水及び氷の混合物に
注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し，乾燥
し、減圧下に濃縮した。黄色の油状物質を入手し、塩基
１．７ｇ(０．００４２mol)及び２−プロパノール中
０．１Ｎ 塩酸を反応させて、塩酸塩を調製した。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をエタノールから再
結晶した。これにより、化合物１．３ｇを得た。 融点：２３０−２３２．５℃。
【００１４】実施例４(化合物１４)２−［４−［［［２−［５−メチル−２−（１−メチル
エチル）フェノキシ］エチル］アミノ］メチル］ピペリ
ジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩
酸塩 ４．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−
（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ
ン−４−イル］メチル］カルバメート １，１−ジメチルエチル ［（ピペリジン−４−イル）
メチル］カルバメート１４ｇ(０．０６５３mol)、２−
クロロピリミジン−４−カルボキサミド１０．４５ｇ
(０．０６６３mol)、炭酸カリウム１３．５５ｇ(０．０
９８mol)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３３０ml を１リットル容量３頚丸
底フラスコに入れた。その反応混合物をアルゴン雰囲気
下、室温で２４時間撹拌し、次いで水５００ml に注加
した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に溶媒を留去した。得られた粗製の結晶化生成物
をエチルエーテルに取り、白色固形物２０．４ｇを得
た。 融点：１７２−１７４．５℃。
エチル）フェノキシ］エチル］アミノ］メチル］ピペリ
ジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩
酸塩 ４．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−
（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ
ン−４−イル］メチル］カルバメート １，１−ジメチルエチル ［（ピペリジン−４−イル）
メチル］カルバメート１４ｇ(０．０６５３mol)、２−
クロロピリミジン−４−カルボキサミド１０．４５ｇ
(０．０６６３mol)、炭酸カリウム１３．５５ｇ(０．０
９８mol)、ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３３０ml を１リットル容量３頚丸
底フラスコに入れた。その反応混合物をアルゴン雰囲気
下、室温で２４時間撹拌し、次いで水５００ml に注加
した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に溶媒を留去した。得られた粗製の結晶化生成物
をエチルエーテルに取り、白色固形物２０．４ｇを得
た。 融点：１７２−１７４．５℃。
【００１５】４．２． ２−［４−（アミノメチル）ピ
ペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−（アミノカル
ボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イ
ル）メチル］カルバメート２０．３ｇ(０．０６０５mo
l)、ジクロロメタン２００ml、及びトリフルオロ酢酸２
００ml を１リットル容量丸底フラスコに入れ、その反
応混合物を４０℃で４．５時間加熱した。得られた反応
混合物をジクロロメタン３００ml で希釈し、０℃に冷
却し、それにアンモニアガス流を通した。不溶性の物質
を濾過して除去し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
留物をジクロロメタンに取り、溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。結晶化した脱
保護アミン化合物１３．８ｇが入手され、それを以後の
工程に使用した。 融点：１４４−１４８℃。
ペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−（アミノカル
ボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イ
ル）メチル］カルバメート２０．３ｇ(０．０６０５mo
l)、ジクロロメタン２００ml、及びトリフルオロ酢酸２
００ml を１リットル容量丸底フラスコに入れ、その反
応混合物を４０℃で４．５時間加熱した。得られた反応
混合物をジクロロメタン３００ml で希釈し、０℃に冷
却し、それにアンモニアガス流を通した。不溶性の物質
を濾過して除去し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
留物をジクロロメタンに取り、溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。結晶化した脱
保護アミン化合物１３．８ｇが入手され、それを以後の
工程に使用した。 融点：１４４−１４８℃。
【００１６】４．３． ２−［４−［［［２−［５−メ
チル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］
アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−
４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド３ｇ(０．０１２８mo
l)、２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェ
ノキシ］エチル・ブロミド３．３ｇ(０．０１２８mo
l)、及び炭酸カリウム２．６５ｇ(０．０１９２mol)を
アルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
ml 中に懸濁し、その混合物を７０℃に９時間加熱し
た。得られた混合物を室温にまで冷却し、水２５０ml
に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。シリカのクロマトグラフィーによって精製
した後(溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９６／
４から９０／１０)、塩基１．８５ｇを単離した。塩酸
塩を調製するため、その塩基をメタノール５０ml に溶
解し、２−プロパノール中０．１Ｎ 塩酸４５ml を加
え、減圧下に溶媒を留去した。得られた蒸発残留物をエ
タノールから再結晶し、化合物１．４ｇを得た。 融点：１９７−１９９．５℃。
チル−２−（１−メチルエチル）フェノキシ］エチル］
アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−
４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド３ｇ(０．０１２８mo
l)、２−［５−メチル−２−（１−メチルエチル）フェ
ノキシ］エチル・ブロミド３．３ｇ(０．０１２８mo
l)、及び炭酸カリウム２．６５ｇ(０．０１９２mol)を
アルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０
ml 中に懸濁し、その混合物を７０℃に９時間加熱し
た。得られた混合物を室温にまで冷却し、水２５０ml
に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒
を留去した。シリカのクロマトグラフィーによって精製
した後(溶出液：ジクロロメタン／メタノール ９６／
４から９０／１０)、塩基１．８５ｇを単離した。塩酸
塩を調製するため、その塩基をメタノール５０ml に溶
解し、２−プロパノール中０．１Ｎ 塩酸４５ml を加
え、減圧下に溶媒を留去した。得られた蒸発残留物をエ
タノールから再結晶し、化合物１．４ｇを得た。 融点：１９７−１９９．５℃。
【００１７】実施例５(化合物１３)２−［３−［［［２−（２−メトキシフェノキシ）エチ
ル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ５．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−
（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ
ン−３−イル］メチル］カルバメート １，１−ジメチルエチル ［（ピペリジン−３−イル）
メチル］カルバメート１０ｇ(０．０４６７mol)、２−
クロロピリミジン−４−カルボキサミド７．５ｇ(０．
０４７６mol)、炭酸カリウム９．７ｇ(０．０７mol)、
ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２３０ml を１リットル容量３頚丸底フラスコ
に入れた。その反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で
２４時間撹拌し、次いで水５００ml に注加した。得ら
れた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた粗製の結晶化生成物を石油エー
テルに取り、白色固形物１５ｇを得た。 融点：１３１−１３５℃。
ル］アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］ピリミジ
ン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ５．１． １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−
（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジ
ン−３−イル］メチル］カルバメート １，１−ジメチルエチル ［（ピペリジン−３−イル）
メチル］カルバメート１０ｇ(０．０４６７mol)、２−
クロロピリミジン−４−カルボキサミド７．５ｇ(０．
０４７６mol)、炭酸カリウム９．７ｇ(０．０７mol)、
ヨウ化ナトリウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２３０ml を１リットル容量３頚丸底フラスコ
に入れた。その反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で
２４時間撹拌し、次いで水５００ml に注加した。得ら
れた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶
媒を留去した。得られた粗製の結晶化生成物を石油エー
テルに取り、白色固形物１５ｇを得た。 融点：１３１−１３５℃。
【００１８】５．２． ２−［３−（アミノメチル）ピ
ペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−（アミノカル
ボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イ
ル］メチル］カルバメート１５ｇ(０．０４４７mol)、
ジクロロメタン１５０ml、及びトリフルオロ酢酸１５０
ml を１リットル容量丸底フラスコに入れ、その反応混
合物を４０℃で５時間加熱した。得られた反応混合物を
ジクロロメタン２３０ml で希釈し、０℃に冷却し、そ
れにアンモニアガス流を通した。不溶性の物質を濾過し
て除去し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をジ
クロロメタンに取り、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に蒸発させた。黄色がかった油状の
アミン化合物１０．２ｇが入手され、それを以後の工程
に使用した。
ペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド １，１−ジメチルエチル ［［１−［４−（アミノカル
ボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−イ
ル］メチル］カルバメート１５ｇ(０．０４４７mol)、
ジクロロメタン１５０ml、及びトリフルオロ酢酸１５０
ml を１リットル容量丸底フラスコに入れ、その反応混
合物を４０℃で５時間加熱した。得られた反応混合物を
ジクロロメタン２３０ml で希釈し、０℃に冷却し、そ
れにアンモニアガス流を通した。不溶性の物質を濾過し
て除去し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をジ
クロロメタンに取り、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に蒸発させた。黄色がかった油状の
アミン化合物１０．２ｇが入手され、それを以後の工程
に使用した。
【００１９】５．３． ２−［３−［［［２−（２−メ
トキシフェノキシ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジ
ン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸
塩 ２−［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド３．５ｇ(０．０１４９m
ol)、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル・ブロミ
ド３．５ｇ(０．０１５１mol)、及び炭酸カリウム３．
１ｇ(０．０２２４mol)をアルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド６０ml 中に懸濁し、その混合物
を７０℃で１２．５時間加熱した。得られた混合物を室
温にまで冷却し、水２５０ml に注加し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。シリカのクロ
マトグラフィーによって精製した後(溶出液：ジクロロ
メタン／メタノール ９６／４から９０／１０)、塩基
１．７ｇを単離した。塩酸塩を調製するため、得られた
塩基をメタノール３０ml に溶解し、２−プロパノール
中０．１Ｎ 塩酸４４ml を加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を２−プロパノールから再結晶し
た。それにより、化合物１．３ｇを最終的に入手した。 融点：１９９−２０１℃。
トキシフェノキシ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジ
ン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸
塩 ２−［３−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］ピ
リミジン−４−カルボキサミド３．５ｇ(０．０１４９m
ol)、２−（２−メトキシフェノキシ）エチル・ブロミ
ド３．５ｇ(０．０１５１mol)、及び炭酸カリウム３．
１ｇ(０．０２２４mol)をアルゴン雰囲気下にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド６０ml 中に懸濁し、その混合物
を７０℃で１２．５時間加熱した。得られた混合物を室
温にまで冷却し、水２５０ml に注加し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。シリカのクロ
マトグラフィーによって精製した後(溶出液：ジクロロ
メタン／メタノール ９６／４から９０／１０)、塩基
１．７ｇを単離した。塩酸塩を調製するため、得られた
塩基をメタノール３０ml に溶解し、２−プロパノール
中０．１Ｎ 塩酸４４ml を加え、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物を２−プロパノールから再結晶し
た。それにより、化合物１．３ｇを最終的に入手した。 融点：１９９−２０１℃。
【００２０】実施例６(化合物１)２−（４−アミノピペリジン−１−イル］ピリミジン−
４−カルボキサミド・塩酸塩 ６．１． １，１−ジメチルエチル ［１−［４−（ア
ミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−
４−イル］カルバメート １，１−ジメチルエチル （ピペリジン−４−イル）カ
ルバメート７．７ｇ(０．０３８５mol)、２−クロロピ
リミジン−４−カルボキサミド６．１５ｇ(０．０３９m
ol)、炭酸カリウム８ｇ(０．０５７８mol)、ヨウ化ナト
リウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
００ml を５００ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その
反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌し
た。得られた混合物を水５００ml に注加し、ジクロロ
メタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た粗製の結晶化生成物をジエチルエーテルに取り、白色
固形物１１．８ｇを得た。 融点：２１６．５−２１８℃。
４−カルボキサミド・塩酸塩 ６．１． １，１−ジメチルエチル ［１−［４−（ア
ミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−
４−イル］カルバメート １，１−ジメチルエチル （ピペリジン−４−イル）カ
ルバメート７．７ｇ(０．０３８５mol)、２−クロロピ
リミジン−４−カルボキサミド６．１５ｇ(０．０３９m
ol)、炭酸カリウム８ｇ(０．０５７８mol)、ヨウ化ナト
リウム０．３ｇ、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
００ml を５００ml 容量３頚丸底フラスコに入れ、その
反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２４時間撹拌し
た。得られた混合物を水５００ml に注加し、ジクロロ
メタンで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られ
た粗製の結晶化生成物をジエチルエーテルに取り、白色
固形物１１．８ｇを得た。 融点：２１６．５−２１８℃。
【００２１】６．２． ２−（４−アミノピペリジン−
１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １，１−ジメチルエチル ［１−［４−（アミノカルボ
ニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］
カルバメート１３．９ｇ(０．０４３３mol)、ジクロロ
メタン１４０ml、及びトリフルオロ酢酸１４０ml を１
リットル容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物
を４０℃で４時間加熱した。得られた混合物をジクロロ
メタン３００ml で希釈し、０℃に冷却し、それにアン
モニアガス流を通した。不溶性の物質を濾過して除去
し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をジクロロ
メタンに取り、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。結晶化した脱保護アミン
化合物８．３ｇが得られた。 融点：１０５−１０７．５℃ ２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸によって、得られ
た化合物から塩酸塩を調製した。 融点：３０４−３０７℃
１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 １，１−ジメチルエチル ［１−［４−（アミノカルボ
ニル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］
カルバメート１３．９ｇ(０．０４３３mol)、ジクロロ
メタン１４０ml、及びトリフルオロ酢酸１４０ml を１
リットル容量３頚丸底フラスコに入れ、その反応混合物
を４０℃で４時間加熱した。得られた混合物をジクロロ
メタン３００ml で希釈し、０℃に冷却し、それにアン
モニアガス流を通した。不溶性の物質を濾過して除去
し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物をジクロロ
メタンに取り、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下に溶媒を留去した。結晶化した脱保護アミン
化合物８．３ｇが得られた。 融点：１０５−１０７．５℃ ２−プロパノール中、０．１Ｎ 塩酸によって、得られ
た化合物から塩酸塩を調製した。 融点：３０４−３０７℃
【００２２】実施例７(化合物５)２−［４−［［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェ
ノキシ）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピリ
ミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド０．６ｇ(０．００２７１mol)、２
−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エチル・
ブロミド０．６８ｇ(０．００２７１mol)、及び炭酸カ
リウム０．５６ｇ(０．００４０７mol)のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ml 中懸濁液をアルゴン雰囲気下
に調製し、その混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで
９０℃で３．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に
まで冷却し、水１００ml に注加し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた蒸発残
留物を、ジクロロメタン／メタノール混液９５／５から
９２／８で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにより精製し、塩基０．６ｇを入手した。塩酸塩を
調製するため、得られた塩基をメタノール１０ml に溶
解し、２−プロパノール中０．１Ｎ 塩酸１５．５ml を
加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をエタ
ノール及び２−プロパノールの混液から再結晶し、塩酸
塩０．４ｇを最終的に入手した。 融点：２３６−２３７．５℃。
ノキシ）エチル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピリ
ミジン−４−カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド０．６ｇ(０．００２７１mol)、２
−（５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）エチル・
ブロミド０．６８ｇ(０．００２７１mol)、及び炭酸カ
リウム０．５６ｇ(０．００４０７mol)のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ml 中懸濁液をアルゴン雰囲気下
に調製し、その混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで
９０℃で３．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に
まで冷却し、水１００ml に注加し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた蒸発残
留物を、ジクロロメタン／メタノール混液９５／５から
９２／８で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにより精製し、塩基０．６ｇを入手した。塩酸塩を
調製するため、得られた塩基をメタノール１０ml に溶
解し、２−プロパノール中０．１Ｎ 塩酸１５．５ml を
加え、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をエタ
ノール及び２−プロパノールの混液から再結晶し、塩酸
塩０．４ｇを最終的に入手した。 融点：２３６−２３７．５℃。
【００２３】実施例８(化合物８)２−［４−［［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピ
ル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−
カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド１．５ｇ(０．００６７８mol)、３
−（４−フルオロフェノキシ）プロピル・ブロミド１．
６ｇ(０．００６７８mol)、及び炭酸カリウム１．４ｇ
(０．０１０２mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
５ml 中懸濁液をアルゴン雰囲気下に調製し、その混合
物を７０℃で７．５時間加熱した。得られた混合物を室
温にまで冷却し、水２５０ml 中に注加し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
留物を、ジクロロメタン／メタノール混液９５／５から
９０／１０で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーにより精製し、塩基１．０５ｇを入手した。塩酸
塩を調製するため、得られた塩基をメタノール２０ml
に溶解し、２−プロパノール中０．１Ｎ 塩酸２８ml を
加え、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノ
ール及びエタノールの混液から再結晶した。それによ
り、塩酸塩０．６ｇを最終的に入手した。 融点：２４３−２４６℃。
ル］アミノ］ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−
カルボキサミド・塩酸塩 ２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−
４−カルボキサミド１．５ｇ(０．００６７８mol)、３
−（４−フルオロフェノキシ）プロピル・ブロミド１．
６ｇ(０．００６７８mol)、及び炭酸カリウム１．４ｇ
(０．０１０２mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２
５ml 中懸濁液をアルゴン雰囲気下に調製し、その混合
物を７０℃で７．５時間加熱した。得られた混合物を室
温にまで冷却し、水２５０ml 中に注加し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残
留物を、ジクロロメタン／メタノール混液９５／５から
９０／１０で溶出するシリカゲルカラムのクロマトグラ
フィーにより精製し、塩基１．０５ｇを入手した。塩酸
塩を調製するため、得られた塩基をメタノール２０ml
に溶解し、２−プロパノール中０．１Ｎ 塩酸２８ml を
加え、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をメタノ
ール及びエタノールの混液から再結晶した。それによ
り、塩酸塩０．６ｇを最終的に入手した。 融点：２４３−２４６℃。
【００２４】下記の表１は、本発明化合物の化学構造及
び物理的性質を示すものである。
び物理的性質を示すものである。
【表１】 注：表中、「Ｘ」欄の「iＣ3Ｈ7」は１−メチルエチル
基を、「塩」欄の「ＨＣl」は塩酸塩を表す。
基を、「塩」欄の「ＨＣl」は塩酸塩を表す。
【００２５】本発明化合物について、下部尿器官でのそ
のα1−アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニス
ト活性を試験した。単離したウサギ尿道を用いて本発明
化合物のインビトロ活性を試験した。ウエダ(Ueda)らの
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254に記載の方法に
従って、成熟ウサギ尿道リングを調製し、次いでノルア
ドレナリンに対して感作させた後、フェニレフリンに対
する濃度−応答曲線を試験化合物の存在及び不存在下に
測定した。各試験化合物におけるα1−アドレナリン作
動性拮抗作用の強度は、アンタゴニストが存在しない時
と同じ作用を引き起こすのに２倍濃度としなければなら
ないアゴニスト濃度の存在下におけるアンタゴニストの
モル濃度の逆対数である、ｐＡ2を計算することにより
評価した。各化合物のｐＡ2値は５．５−９の次数であ
った。麻酔をかけたネコの下腹神経の交感神経線維の刺
激によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する作用に
ついて、本発明化合物のインビボ活性を試験した。成熟
雄性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、下
腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道緊張亢進させ
るため、ＴheobaldのJ.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-2
39の方法に従って準備した。下腹神経の電気的刺激に対
する尿道の収縮応答を、試験化合物の蓄積用量１−１０
００μg／kgの静脈内投与の前後において記録した。
のα1−アドレナリン作動性レセプターのアンタゴニス
ト活性を試験した。単離したウサギ尿道を用いて本発明
化合物のインビトロ活性を試験した。ウエダ(Ueda)らの
Eur.J.Pharmacol.,(1984),103,249-254に記載の方法に
従って、成熟ウサギ尿道リングを調製し、次いでノルア
ドレナリンに対して感作させた後、フェニレフリンに対
する濃度−応答曲線を試験化合物の存在及び不存在下に
測定した。各試験化合物におけるα1−アドレナリン作
動性拮抗作用の強度は、アンタゴニストが存在しない時
と同じ作用を引き起こすのに２倍濃度としなければなら
ないアゴニスト濃度の存在下におけるアンタゴニストの
モル濃度の逆対数である、ｐＡ2を計算することにより
評価した。各化合物のｐＡ2値は５．５−９の次数であ
った。麻酔をかけたネコの下腹神経の交感神経線維の刺
激によって引き起こされる尿道緊張亢進に対する作用に
ついて、本発明化合物のインビボ活性を試験した。成熟
雄性ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、下
腹神経の交感神経線維の刺激によって尿道緊張亢進させ
るため、ＴheobaldのJ.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-2
39の方法に従って準備した。下腹神経の電気的刺激に対
する尿道の収縮応答を、試験化合物の蓄積用量１−１０
００μg／kgの静脈内投与の前後において記録した。
【００２６】各化合物のα1−アドレナリン作動性拮抗
作用の強度を、尿道緊張亢進の５０％を現す用量である
ＩＤ50を計算することにより評価した。本発明化合物の
ＩＤ50値は０．０１−１mｇ／kgの次数であった。この
試験結果は、本発明の化合物が、α1−アドレナリン作
動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺激される下
部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−アドレナリン作動性レ
セプターに対するインビトロアンタゴニスト活性を有し
ていることを示している。インビボでは、本発明化合物
は、交感神経刺激に起因する尿道緊張亢進を示した。従
って、本発明の化合物は、下部尿器官レベルにおけるα
−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び愁
訴を対症的に処置するために、及び特に排尿障害及び頻
尿症における前立腺の良性肥大を処置するために使用で
きる。この目的のために、本発明化合物は、医薬賦形剤
と共に小腸又は腸管外投与に適したあらゆる剤形、例え
ば錠剤、糖コーティングピル剤、ゼラチンカプセル剤、
カプセル剤、飲用もしくは注射用溶液剤又は懸濁剤、又
は坐剤とすることができ、それらには１日投与量が活性
物質０．５−５００mｇとなるように本発明化合物を含
有させればよい。
作用の強度を、尿道緊張亢進の５０％を現す用量である
ＩＤ50を計算することにより評価した。本発明化合物の
ＩＤ50値は０．０１−１mｇ／kgの次数であった。この
試験結果は、本発明の化合物が、α1−アドレナリン作
動性アゴニスト(フェニレフリン)によって刺激される下
部尿器官(尿道)の平滑筋のα1−アドレナリン作動性レ
セプターに対するインビトロアンタゴニスト活性を有し
ていることを示している。インビボでは、本発明化合物
は、交感神経刺激に起因する尿道緊張亢進を示した。従
って、本発明の化合物は、下部尿器官レベルにおけるα
−アドレナリン作動系の活動亢進に関連する疾患及び愁
訴を対症的に処置するために、及び特に排尿障害及び頻
尿症における前立腺の良性肥大を処置するために使用で
きる。この目的のために、本発明化合物は、医薬賦形剤
と共に小腸又は腸管外投与に適したあらゆる剤形、例え
ば錠剤、糖コーティングピル剤、ゼラチンカプセル剤、
カプセル剤、飲用もしくは注射用溶液剤又は懸濁剤、又
は坐剤とすることができ、それらには１日投与量が活性
物質０．５−５００mｇとなるように本発明化合物を含
有させればよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベノワ・マラボー フランス91300マシー、リュ・ジョルジ ュ・リッツ６番 (72)発明者 ジャン−ピエール・メルリ フランス92330ソー、アブニュー・ジュー ル・ゲスド11番
Claims (4)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ｒは水素原子又はメチル基又は式： 【化２】 (ここに、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３であ
る)で示されるフェノキシアルキル基であり、 ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが２で
ある場合は０であり、ｑは０又は１であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で示される、純粋
なエナンチオマー型又は各エナンチオマーの混合物状態
にある塩基形態の化合物、及びその酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒが式： 【化３】 で示される基であり、ｎが２であり、ｍが１であり、ｐ
が１であり、ｑが０である請求項１に記載の化合物及び
その酸付加塩。 - 【請求項３】 式(Ｉ)： 【化４】 [式中、Ｒは水素原子又はメチル基又は式： 【化５】 (ここに、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３の整数
である)で示されるフェノキシアルキル基であり、 ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが２で
ある場合は０であり、 ｑは０又は１であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で示される、純粋
なエナンチオマー型又は各エナンチオマーの混合物状態
にある塩基形態の化合物、及びその酸付加塩の製造方法
であって、式(II)： 【化６】 [式中、Ｒ1、ｍ、ｐ及びｑは前記と同意義であり、Ｒ'
はアミノ保護基である]で示されるアミン化合物を非プ
ロトン系溶媒中、塩基の存在下に２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミドとまず反応させ、式(IV)： 【化７】 で示されるアミノピリミジン化合物を得、次いでその化
合物を脱保護し、式(Ｖ)： 【化８】 で示されるアミノピリミジン体を得、次に要すれば、こ
のアミノピリミジン体を非プロトン系溶媒中、塩基の存
在下に式(VI)： 【化９】 [式中、Ｘ及びｎは前記と同意義であり、Ｙは塩素又は
臭素原子である]で示されるフェノキシアルキル・ハラ
イドと最終的に反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 式(Ｉ)： 【化１０】 [式中、Ｒは水素原子又はメチル基又は式： 【化１１】 (ここに、Ｘは、水素、フッ素及び塩素原子並びにメチ
ル、１−メチルエチル及びメトキシ基の中から選ばれる
１つ又はそれ以上の置換分であり、ｎは２又は３の整数
である)で示されるフェノキシアルキル基であり、 ｍは、ｐが１である場合は１であり、又はｍはｐが２で
ある場合は０であり、 ｑは０又は１であり、 Ｒ１は水素原子又はメチル基である]で示される、純粋
なエナンチオマー型又は各エナンチオマーの混合物状態
にある塩基形態の化合物、及びその酸付加塩を、適当な
賦形剤と共に含有してなる医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9107938A FR2678268B1 (fr) | 1991-06-27 | 1991-06-27 | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9107938 | 1991-06-27 | ||
| FR9206004A FR2691147B1 (fr) | 1992-05-18 | 1992-05-18 | Derives de 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR9206004 | 1992-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07173152A true JPH07173152A (ja) | 1995-07-11 |
Family
ID=26228782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4168982A Pending JPH07173152A (ja) | 1991-06-27 | 1992-06-26 | ２−ピペリジニルピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造方法及びその医療上用途 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254560A (ja) |
| EP (1) | EP0522914A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07173152A (ja) |
| KR (1) | KR930000504A (ja) |
| CN (1) | CN1067888A (ja) |
| AU (1) | AU645697B2 (ja) |
| CA (1) | CA2072529A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ9202000A3 (ja) |
| FI (1) | FI922980A (ja) |
| HU (1) | HUT61740A (ja) |
| IE (1) | IE922091A1 (ja) |
| MX (1) | MX9203453A (ja) |
| NO (1) | NO922522L (ja) |
| PL (1) | PL295042A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2702211B1 (fr) * | 1993-03-04 | 1995-06-02 | Pf Medicament | Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| EP1075486A1 (en) * | 1998-05-06 | 2001-02-14 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| OA13248A (en) * | 2003-09-03 | 2007-01-31 | Pfizer | Benzimidazolone coumpounds having 5-HT4 receptor agonistic activity. |
| GEP20094638B (en) | 2004-06-15 | 2009-03-10 | Pfizer | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| JP5366688B2 (ja) | 2009-07-16 | 2013-12-11 | 日本航空電子工業株式会社 | ソケット、基板組立体及びそれを備える装置 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2618436B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JP3169188B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2001-05-21 | 杏林製薬株式会社 | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 |
-
1992
- 1992-06-24 EP EP92401770A patent/EP0522914A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-06-26 JP JP4168982A patent/JPH07173152A/ja active Pending
- 1992-06-26 AU AU18586/92A patent/AU645697B2/en not_active Ceased
- 1992-06-26 HU HU9202141A patent/HUT61740A/hu unknown
- 1992-06-26 KR KR1019920011214A patent/KR930000504A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-06-26 NO NO92922522A patent/NO922522L/no unknown
- 1992-06-26 PL PL29504292A patent/PL295042A1/xx unknown
- 1992-06-26 CZ CS922000A patent/CZ9202000A3/cs unknown
- 1992-06-26 US US07/904,061 patent/US5254560A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 CA CA002072529A patent/CA2072529A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-26 FI FI922980A patent/FI922980A/fi unknown
- 1992-06-26 MX MX9203453A patent/MX9203453A/es unknown
- 1992-06-26 CN CN92105087A patent/CN1067888A/zh active Pending
- 1992-07-01 IE IE209192A patent/IE922091A1/en not_active Application Discontinuation
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| CZ9202000A3 (en) | 1993-01-13 |
| AU1858692A (en) | 1993-01-14 |
| CA2072529A1 (en) | 1993-01-28 |
| US5254560A (en) | 1993-10-19 |
| HU9202141D0 (en) | 1992-10-28 |
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| MX9203453A (es) | 1992-12-01 |
| CN1067888A (zh) | 1993-01-13 |
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| EP0522914A1 (fr) | 1993-01-13 |
| PL295042A1 (en) | 1993-03-08 |
| FI922980A0 (fi) | 1992-06-26 |
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