JPWO2007139211A1 - 光学活性ピペリジン化合物の製法 - Google Patents

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Abstract

一般式〔ＩＩ〕：式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｍはアルカリ金属または水素原子を表す、で示される化合物を還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕：式中、太実線はピペリジン環の２位及び４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物またはその塩の製法。

Description

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物の中間体の製法及びその中間体を用いた優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物の製法に関する。
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰと呼ぶ）、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが知られている。これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２及び／又はニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、及び末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）及びジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
タキキニン受容体拮抗活性を有する化合物として、特許文献１には、式：
Figure 2007139211
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ１ａは置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有しているチオール基、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基、または式：
Figure 2007139211
で示される基であり、
Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって、水素原子、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキル基もしくはヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基を表し、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子は酸化されていてもよいか、あるいはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、それらが結合している窒素原子とともに、ピペリジノ基、アザシクロへプチル基、ピロリジノ基、イミダゾリジニル基、ヘキサヒドロピリミジニル基、チアゾリジル基、モルホリノ基、トリアゾリル基、テトラゾリル基およびプリニル基から選ばれる複素環式基を形成し、当該複素環式基は置換基を有していてもよく、さらに当該複素環式基に含まれる窒素原子は酸化されていてもよく、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、Ｚは酸素原子または−Ｎ(Ｒ３)−で示される基を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表す、
で示されるピペリジン誘導体またはその薬理的に許容し得る塩が記載されており、それら中間体の製法についても記載されている。
国際公開第２００３／０９９７８７パンフレット フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。 ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
公知の製法では、タキキニン受容体拮抗薬の中間体である光学活性な化合物を効率的に製造することができず、製造コスト面で課題があった。本発明の目的は、タキキニン受容体拮抗薬の中間体であるｓｙｎ体ピペリジン化合物及び光学活性なピペリジン化合物の工業的に有利な製造方法、ならびにこれら光学活性な中間体を用いたタキキニン受容体拮抗作用を有する光学活性ピペリジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
本発明は、一般式〔ＩＩ〕：
Figure 2007139211
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、
Ｍはアルカリ金属または水素原子を表す、
で示される化合物を還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕：
Figure 2007139211
式中、太実線はピペリジン環の２位及び４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物またはその塩の製法に関する。
また、本発明は、一般式〔ＩＩＩ〕：
Figure 2007139211
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、
Ｒはアミノ基の保護基を表す、
で示される化合物またはその塩と塩基とを反応させ、一般式〔ＩＩ〕：
Figure 2007139211
式中、Ｍはアルカリ金属または水素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
で示される化合物を製し、次いで得られた化合物〔ＩＩ〕を還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕：
Figure 2007139211
式中、太実線はピペリジン環の２位および４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物またはその塩の製法に関する。
上記製法の好ましい実施形態では、環Ａが、式：
Figure 2007139211
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａ２が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒがアルコキシカルボニル基またはアリールアルコキシカルボニル基である。
上記製法のより好ましい実施形態では、塩基がアルカリ金属アルコラートであり、Ｍがアルカリ金属である。
さらに、上記記載の方法により、一般式〔Ｉ〕：
Figure 2007139211
式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、太実線はピペリジン環の２位および４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表す、
で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物を製し、得られたｓｙｎ体ピペリジン化合物〔Ｉ〕と光学分割剤とを作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取し、次いで当該塩を分解することを特徴とする、一般式〔Ｉ−ａ〕または一般式〔Ｉ−ｂ〕：
Figure 2007139211
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される光学活性ピペリジン化合物の製法に関する。
さらにまた、上記記載の方法により、得られた一般式〔Ｉ−ａ〕または一般式〔Ｉ−ｂ〕：
Figure 2007139211
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示された光学活性ピペリジン化合物のピペリジン環の４位の水酸基に、必要に応じて、常法により、置換基Ｒ１を導入し、得られる一般式〔Ｉ−ｃ〕または一般式〔Ｉ−ｄ〕：
Figure 2007139211
式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕：
Figure 2007139211
式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、またはＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になってアルキレン基を形成している、
で示される化合物と式：
Figure 2007139211
式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
で示されるウレア化剤とを反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｖ−ａ〕または一般式〔Ｖ−ｂ〕：
Figure 2007139211
式中、記号は前記と同一意味を表す、
で示される光学活性ピペリジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法に関する。
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する化合物の中間体であるｓｙｎ体ピペリジン化合物及び光学活性ピペリジン化合物の製法ならびにこれら光学活性な中間体を用いた優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する光学活性ピペリジン化合物の製法を提供するものである。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物〔Ｉ〕は、化合物〔ＩＩ〕を還元させることにより製造することができる。
化合物〔ＩＩ〕の還元反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中または無溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフルフリルアルコールなどのアルコール、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、アセトニトリルなどのニトリル、エチレングリコールなどのグリコール、水またはこれらの混合溶媒を適宜用いることができるが、アルコールが好適に用いられ、より好適には、メタノール又はイソプロパノールが用いられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛などのホウ素化合物を用いることができ、このうち、水素化ホウ素ナトリウムが好適に用いられる。還元剤の量は、化合物〔ＩＩ〕に対して、１当量から３当量が好ましく、１．８〜２．２当量がより好ましい。本還元反応の反応温度は、２０℃〜６０℃が好ましく、３０℃〜５０℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。本還元反応では、ピペリジン環の２位及び４位の置換基のシン（ｓｙｎ）選択性が、シン（ｓｙｎ）／アンチ（ａｎｔｉ）＝９／１以上と極めて高く、特別な立体選択的還元剤を用いることなく、立体選択的にｓｙｎ体化合物〔Ｉ〕を効率よく製造することができる。
また、本発明において用いられるＭとしては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属または水素原子が挙げられ、このうち、ナトリウムが好適に用いられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物〔Ｉ〕は、化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩と塩基とを反応させ、化合物〔ＩＩ〕を製し、次いで得られた化合物〔ＩＩ〕を還元させることにより製造することもできる。
化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩と塩基との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフルフリルアルコールなどのアルコール、水またはこれらの混合溶媒を適宜用いることができるが、メタノール又はエタノールが好適に用いられる。本反応の反応温度は、１５℃〜６０℃が好ましく、４５℃〜５５℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。
本発明で用いられる塩基としては、アルカリ金属アルコラート、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属などが挙げられ、このうち、アルカリ金属アルコラートが好適に用いられる。当該アルカリ金属アルコラートとしては、リチウムメチラート、リチウムエチラート、リチウムプロピラート、リチウムイソプロピラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート、カリウムプロピラート、カリウムイソプロピラート、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピラート、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられ、このうち、ナトリウムメチラートが好適に用いられる。また、当該水酸化アルカリ金属としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。当該水酸化アルカリ土類金属としては、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。
塩基の量は、化合物〔ＩＩＩ〕に対して、１〜３当量が好ましく、１．１〜１．３当量がより好ましい。
本発明で用いられるアルカリ金属アルコラートは、上記反応系内または系外で、アルカリ金属またはアルカリ金属塩とアルコールを用いて製造することもできる。当該アルカリ金属としては、リチウム、カリウム、ナトリウムなどが用いられる。当該アルカリ金属塩としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ金属が用いられ、このうち、水酸化ナトリウムが好適に用いられる。また、アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが用いられ、このうち、メタノールが好適に用いられる。アルカリ金属アルコラートの量は、化合物〔ＩＩＩ〕に対して、１〜３当量が好ましく、１．１〜１．３当量がより好ましい。
本発明の好ましい実施形態では、塩基がアルカリ金属アルコラートであり、Ｍがアルカリ金属である。本発明のさらに好ましい実施形態では、塩基がナトリウムメチラートであり、Ｍがナトリウムである。
本発明の化合物〔Ｉ〕は、常法により、単離・精製することができる。
化合物〔Ｖ〕の公知の製法としては、例えば、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレットなどに記載される製法が挙げられるが、必ずしも収率が良くない。本発明では、化合物［Ｖ］を効率よく製造することができ、例えば、以下のようにして製造することができる。
Figure 2007139211
（式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表し、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
化合物〔Ｉ−ａ〕または化合物〔Ｉ−ｂ〕は、化合物〔Ｉ〕を、常法により、光学分割することにより得ることができる。光学分割は、例えば、化合物〔Ｉ〕と光学分割剤を作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取することにより実施することができる。
光学分割剤としては、例えば、ナプロキセン、Ｎ，ο−ジベンゾイル−Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、Ｎ−トシル−Ｌ−フェニルグリシン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、Ｎ−トシル−Ｄ−バリン、ジ−ο−トルオイル−Ｄ−酒石酸、Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ−メントキシ酢酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンなどが挙げられ、このうち、Ｎ−トシル−Ｄ−バリン、ジ−ο−トルオイル−Ｄ−酒石酸、Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−ベンゾイル−Ｄ−フェニルグリシン、Ｌ−メントキシ酢酸、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンが好適に用いられる。特に、（２Ｒ，４Ｓ）体である化合物〔Ｉ−ａ〕を取得する場合、Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニンが好適に用いられる。当該光学分割剤の量は、化合物〔Ｉ〕に対して、０．５〜０．８当量が好ましく、０．６〜０．７当量がより好ましい。
化合物〔Ｉ〕と光学分割剤との反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコールが挙げられ、このうちメタノールが好適に用いられる。本化合物〔Ｉ〕と光学分割剤との反応の反応温度は、５℃〜７０℃が好ましく、５５℃〜６５℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。
本反応により生成する２種のジアステレオマー塩は、溶解度差を利用して、分別結晶などの常法を使用することにより、分離・採取することができる。
得られた一方のジアステレオマー塩をフリー体にする分解反応は、常法により、該塩を酸または塩基と反応することにより実施できる。本反応は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素またはそれらの混合溶媒が挙げられ、このうち水と酢酸イソプロピルの混合溶媒が好適に用いられる。用いられる酸または塩基としては、塩酸、硫酸などの鉱酸、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機アミンなど、慣用のものが挙げられるが、塩酸が好適に用いられる。本反応の反応温度は、３０℃〜６０℃が好ましく、３５℃〜４５℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。
化合物〔Ｉ−ｃ〕または化合物〔Ｉ−ｄ〕は、常法により、上記のようにして得られた化合物〔Ｉ−ａ〕または化合物〔Ｉ−ｂ〕のピペリジン環の４位の水酸基へ置換基Ｒ１を導入することで製造することができる。本反応は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレットなどに記載の公知の方法によって、実施できるが、本反応は、例えば、適当な溶媒中または無溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、酢酸イソプロピル、酢酸エチルなどのエステル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテルなどのエーテル、またはそれらの混合溶媒が挙げられ、このうち、酢酸イソプロピル及びトルエンの混合溶媒が好適に用いられる。本反応の反応温度は、１０℃〜５０℃が好ましく、１０℃〜３０℃がより好ましい。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。
化合物〔Ｉ−ｃ〕または化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤との反応は、国際公開第２００３／０９９７８７パンフレットなどに記載の公知の方法によって、実施できるが、本方法は、例えば、適当な溶媒中で実施することができる。ウレア化剤としては、式：
Figure 2007139211
式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
で示されるようなものが挙げられる。Ｗ１およびＷ２としては、同一または異なってイミダゾリル基、ハロゲン原子またはフェノキシ基などが挙げられる。ウレア化剤の具体例としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンまたはホスゲン等のカルボニルジハライドが好ましく挙げられる。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリルなどのニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテルを適宜用いることができる。本反応は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜６０℃で実施することができる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。
化合物〔Ｉ−ｃ〕または化合物〔Ｉ−ｄ〕と化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤との反応は、例えば、以下のようにして実施することもできる。化合物〔Ｉ−ｃ〕または化合物〔Ｉ−ｄ〕と式：
Figure 2007139211
式中、Ｗ１およびＷ２は、前記と同一意味を表す、
で表されるウレア化剤を反応させ、一般式〔ＶＩ−ａ〕または一般式〔ＶＩ−ｂ〕：
Figure 2007139211
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＷ２は前記と同一意味を有する、
で表される化合物とした後、次いで、所望により、化合物〔ＶＩ−ａ〕または化合物〔ＶＩ−ｂ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔ＩＶ〕と反応させることにより、化合物〔Ｖ−ａ〕または化合物〔Ｖ−ｂ〕を製することができる。または、化合物〔ＩＶ〕と式：
Figure 2007139211
式中、Ｗ１およびＷ２は前記と同一意味を有する、
で表されるウレア化剤を反応させ、一般式〔ＶＩＩ〕：
Figure 2007139211
式中、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＷ２は前記と同一意味を有する、
で表される化合物とした後、次いで、所望により、化合物〔ＶＩＩ〕をその反応性誘導体へ導き、化合物〔Ｉ−ｃ〕または化合物〔Ｉ−ｄ〕と反応させることにより、化合物〔Ｖ−ａ〕または化合物〔Ｖ−ｂ〕を製することもできる。
化合物〔ＶＩ−ａ〕もしくは化合物〔ＶＩ−ｂ〕または化合物〔ＶＩＩ〕の反応性誘導体としては、例えば、化合物〔ＶＩ−ａ〕もしくは化合物〔ＶＩ−ｂ〕または化合物〔ＶＩＩ〕において、Ｗ２を、式：
Figure 2007139211
で示されるような基に誘導した化合物が挙げられる。
化合物〔Ｉ−ｃ〕もしくは化合物〔Ｉ−ｄ〕または化合物〔ＩＶ〕とウレア化剤の反応は、適当な溶媒中で実施することができる。本反応の反応温度は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜６０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリルなどのニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテルを適宜用いることができる。
化合物〔ＶＩ−ａ〕もしくは化合物〔ＶＩ−ｂ〕または化合物〔ＶＩＩ〕をその反応性誘導体へ導く反応は、ヨウ化メチルのような反応性誘導化剤を用いて、溶媒中で実施することができる。本反応の反応温度は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜６０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。また、溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリルなどのニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテルを適宜用いることができる。
それぞれの反応性誘導体と化合物〔Ｉ−ａ〕もしくは化合物〔Ｉ−ｂ〕または化合物〔ＩＶ〕との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。本反応の反応温度は、例えば、０℃〜８０℃、好ましくは、０℃〜６０℃である。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、３０分間〜２４時間であり、１〜２０時間が好ましい。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミンなどのアミンを用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を与えるものでなければいずれのものでも使用することができ、例えば、アセトニトリルなどのニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテルを適宜用いることができる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物における環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。ベンゼン環の置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ａはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物における環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表す。ベンゼン環の置換基としては、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基が挙げられる。環Ｂはこれら置換基を同一または異なって１〜３個有していてもよい。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物における環Ａの好ましい例としては、例えば、式：
Figure 2007139211
で示されるベンゼン環であって、式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であるベンゼン環が挙げられる。
また、本発明において用いられる、或いは得られる化合物の化合物における環Ｂの好ましい例としては、例えば、式：
Figure 2007139211
で示されるベンゼン環であって、式中、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３は、同一または異なって、水素原子、トリハロゲノアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基、アルキル基、保護されていてもよい水酸基またはアルコキシ基であるベンゼン環が挙げられる。
トリハロゲノアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基またはトリクロロメチル基等が挙げられる。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する複素環式基としては、例えば、テトラゾリル基が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物における保護されていてもよい水酸基の保護基としては、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、置換基を有していてもよいシリル基、アシル基等の慣用の保護基が挙げられる。このうち好ましいものとしては、例えば、ベンジル基、フェネチル基等のアリールアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換基を有しているシリル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、マロニル基、アクリロイル基、ベンゾイル基等のアシル基が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物におけるＲ１としては、
（１）水素原子、
（２）置換基を有しているカルボニル基、
（３）置換基を有しているスルフィニル基、
（４）置換基を有しているスルホニル基または
（５）置換基を有していてもよいアルキル基
が挙げられ、このうち、置換基を有しているカルボニル基および置換基を有していてもよいアルキル基が好ましい。
上記（２）の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有しているアミノ基、ヘテロ原子として窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至２個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基が挙げられる。当該置換基を有していてもよいアルコキシ基の置換基としては、アルコキシ基、水酸基またはハロゲン原子が挙げられる。当該置換基を有しているアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、ジアルキルアミノ基、ピペリジニル基、モルホリノ基、カルボキシル基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイルオキシ基および水酸基から選ばれる基で置換されているアルキル基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニル基；またはジアルキルアミノスルホニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、モルホリノ基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、チオモルホリノ基、ピペリジノ基、フリル基、テトラヒドロチアゾリニル基またはピロリジニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、水酸基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルフィニルアルキルアミノカルボニル基、アルキルスルホニルアルキルアミノカルボニル基またはモルホリノ基で置換されていてもよいアルキル基、オキソ基または水酸基が挙げられる。
上記（３）の置換基を有しているスルフィニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。
上記（４）の置換基を有しているスルホニル基の置換基としては、アルキル基またはチエニル基が挙げられる。
上記（５）の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、ジアルキルアミノ基またはヘテロ原子として硫黄原子、窒素原子および酸素原子から選ばれる原子を１乃至４個含有する単環複素環式基（当該単環複素環式基は置換基を有していてもよい。）が挙げられる。当該置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基、アルキルスルホニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。当該単環複素環式基としては、ピリジル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基またはピロリジニル基が挙げられる。当該単環複素環式基の置換基としては、アルキル基およびフェニル基が挙げられる。
好ましいＲ１としては、水素原子；水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、トリアゾリル基、アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基もしくはアルコキシ基で置換されていているアルキル基；モルホリノカルボニルオキシ基；イミダゾリルカルボニル基；水酸基、モルホリノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、アルカノイルアミノ基、アルコキシ基もしくはアルカノイルオキシ基でアルキル基部分が置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基；水酸基、カルボキシル基、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル基、アルコキシアルキルアミノカルボニル基、アルキルチオアルキルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されているピペリジノカルボニル基；水酸基で置換されているジアルキルアミノカルボニル基；ヒドロキシアルカノイル基もしくはアルコキシアルカノイル基で置換されているピペリジニルアミノカルボニル基；オキソピロリジニルカルボニル基；ジアルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物におけるＲ２としては、水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す。Ｒ２の置換基を有していてもよい水酸基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。Ｒ２の置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、アルキル基が挙げられる。Ｒ２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、アルコキシ基が挙げられる。Ｒ２の置換基を有しているカルボニル基の置換基としては、水酸基、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。好ましいＲ２としては、水素原子が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物におけるＲ３としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基が挙げられる。Ｒ３の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基、アルカノイル基、アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、アルコキシ基またはアルキルアミノ基が挙げられる。好ましいＲ３としては、アルキル基、水酸基で置換されたアルキル基またはアルカノイルオキシ基で置換されたアルキル基が挙げられ、より好ましいＲ３としては、メチル基、エチル基、水酸基で置換されたプロピル基またはアセチルオキシ基で置換されたプロピル基が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物におけるＲ４ａ及びＲ４ｂとしては、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、またはＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になってアルキレン基を形成する。置換基を有していてもよいアルキル基の置換基としては、水酸基などが挙げられる。好ましいＲ４ａ及びＲ４ｂとしては、水素原子、メチル基または水酸基で置換されたメチル基が挙げられる。
本発明において用いられる、或いは得られる化合物におけるＲとしては、アミノ基の保護基が挙げられる。当該アミノ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如きアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の如きアリールアルコキシカルボニル基などが挙げられる。好ましいＲとしては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
本発明に用いられる、或いは得られる化合物としては、環Ａが、式：
Figure 2007139211
で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａ２が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子である化合物が好ましく、Ａ１がアルキル基であり、Ａ２がハロゲン原子である化合物がより好ましく、さらに、Ａ１がメチル基であり、Ａ２がフッ素原子である化合物が好ましい。
本発明に用いられる、或いは得られる化合物としては、環Ｂが、式：
Figure 2007139211
で示されるベンゼン環であり、Ｂ１がトリハロゲノアルキル基であり、Ｂ２がトリハロゲノアルキル基である化合物が好ましく、さらに、Ｂ１がトリクロロメチル基であり、Ｂ２がトリクロロメチル基である化合物が好ましい。
また、本発明に用いられる、或いは得られる化合物としては、Ｒ１が水素原子またはヒドロキシアルキルアミノカルボニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がアルキル基であり、Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基である化合物が好ましい。
本発明に用いられる、或いは得られる化合物は、遊離の形で、または塩もしくは薬理的に許容し得る塩の形で、使用することができる。
本発明に用いられる、或いは得られる化合物の塩または薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
また、本発明に用いられる、或いは得られる化合物またはその塩もしくはその薬理的に許容し得る塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
本発明で得られる化合物〔Ｖ−ａ〕もしくは化合物〔Ｖ−ｂ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、国際公開公報２００３／０９９７８７パンフレットに記載の通り、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の化合物〔Ｖ−ａ〕もしくは化合物〔Ｖ−ｂ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つ低毒性で、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
さらに、本発明による化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、上記で示した以外にも合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入してもよく、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
本明細書において、アルキル基とは、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基及びヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、より好ましくは炭素数１〜２のものを意味する。アルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、より好ましくは炭素数１〜２のものを意味する。アルカノイル基とは、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のものを意味し、より好ましくは炭素数１〜２のものを意味する。アルキレン基とは、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、好ましくは炭素数２〜５のものを意味する。さらに、ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味し、好ましくは、塩素またはフッ素が挙げられる。
実施例１
メタノール２０ｍｌに水酸化ナトリウム２８８ｍｇを加えた溶液に、３０℃以下で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキソ−ピリジン１．８２ｇを加えた。反応溶液を５０℃まで昇温して、同温で２時間撹拌して、２，３−ジヒドロ−４−ナトリウムオキシ−２−フェニルピリジンを得た。次いで反応溶液を２５℃まで下げ、イソプロピルアルコール４ｍｌを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム４９６ｍｇを加えた。反応溶液を３５℃で１６時間撹拌した。その後、３０℃以下で反応溶液に２０％水酸化ナトリウム水溶液６ｇを加え、２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、残渣に水１０ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。溶液を３０℃以下まで下げ、酢酸イソプロピル１６ｍｌを加えた後、分液した。水層を再度、酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層を２０％食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、下記第１表記載の４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン１．１８ｇ（シン（ｓｙｎ）／アンチ（ａｎｔｉ）＝９．８／１．０）を得た。 ＭＳ：１７８（Ｍ＋１）。
ｓｙｎ／ａｎｔｉ比の決定法方法
ｓｙｎ／ａｎｔｉ比については、ＮＭＲのピーク比で決定した。
＜１Ｈ−ＮＭＲ測定＞
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：核磁気共鳴）測定は、ＢＲＵＫＥＲ社製ＡＶＡＮＣＥ４００を用いて、ＣＤＣｌ３にて行った。
実施例２〜７
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第１表の化合物を得た。
実施例８
メタノール６０ｍｌに水酸化ナトリウム３９ｍｇを加えた溶液に、３０℃以下で１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキソピリジン６．００ｇを加えた。反応溶液を４０℃まで昇温して、同温で３時間撹拌して、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−４−ナトリウムオキシピリジンを得た。溶媒を留去後エタノールで置換濃縮し、得られた残渣４．１２ｇにエタノール３６ｍｌおよびイソプロパノール３６ｍｌを加えて５０℃に加熱した。その後、水素化ホウ素ナトリウム０．９６ｇを添加して、反応溶液を同温で２時間撹拌した。その後、３０℃以下で反応溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液１７ｍｌを加えて１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、残渣に水および酢酸エチルを加えた後、分液した。水層を再度、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２０％食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン４．１８ｇ（シン（ｓｙｎ）／アンチ（ａｎｔｉ）＝１３／１）を得た。 ＭＳ：２１０（Ｍ＋１）。
実施例９
（１）２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１２．４ｇにメタノール５０ｍｌを加え、６０℃に加温した。溶液にＮ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン３．７９ｇのメタノール溶液２５ｍｌを滴下し、６０℃で１時間撹拌した。さらに６０℃でＮ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン８．５２ｇのメタノール溶液６２ｍｌを１時間かけて滴下した。反応溶液を１５℃まで徐冷後、１時間撹拌した。析出晶をろ取して、冷メタノールで洗浄後、５０℃で減圧乾燥することにより、光学純度９９．９％ｅｅ（光学純度は、常法により、ＨＰＬＣにて測定）の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン・Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン塩１２．４８ｇを得た。
（２）酢酸イソプロピル１４４ｍｌ、水９３．６ｍｌ、濃塩酸１４．４ｇの混合溶液に４０℃で、得られた（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン・Ｎ−トシル−Ｄ−フェニルアラニン塩３６．０ｇを加え、３０分間撹拌した。反応溶液を分液して、有機層を分取した。残った水層を再度、酢酸イソプロピルで抽出し、有機層を分取した。さらに、残った水層に７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を４５℃以下で加え、約ｐＨ１１に調整した後、酢酸イソプロピルで２回抽出し、有機層を分取した。得られた有機層を合わせて、有機層が５分の１になるまで減圧濃縮した。残渣に酢酸イソプロピル１８０ｍｌを加えて溶解した後、トルエン３．６ｇを加えた。窒素雰囲気下、溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール１５．３５ｇを加え、１５℃で３０分間撹拌した。反応溶液を水で２回洗浄した。得られた有機層を５０℃まで昇温して、エタノールアミン６．２ｇを加え同温で３時間撹拌した。次いで、溶液に水を３６ｍｌ加え、１０℃まで冷却し、１時間撹拌した。析出晶をろ取し、水及び１０℃に冷却した酢酸イソプロピルで洗浄した。得られた結晶を４５℃で送風乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン・１水和物１７．７１ｇを得た。 ＭＳ：２９７（Ｍ＋１）。
実施例１０
酢酸イソプロピル１１ｍｌ及び水５．５ｍｌの混合溶媒を６０℃まで昇温し、実施例１で得られた４−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン１．１５ｇ及び炭酸カリウム１ｇを順次加えた。さらに６０℃でＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルクロライド２．２ｇを溶液に加え、１９時間撹拌した。４０℃まで冷却して、反応溶液にトルエン１１ｍｌを加え、塩酸水溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→０：１００）で精製し、１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン２．４８ｇを得た。 ＭＳ：４６１（Ｍ＋１）。
実施例１１
（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン・１水和物１２．７２ｇ及びＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルクロライド１３．５８ｇを用いて、実施例１０と同様に処理することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン８．８２ｇを得た。 ＭＳ：５８０（Ｍ＋１）。
実施例１２
実施例４で得られた２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１．３５ｇ及びＮ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル−アミノカルボニルクロライド２．２ｇを用いて、実施例１０と同様に処理することにより、１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．７９ｇを得た。 ＭＳ：４８９（Ｍ＋１）。
実施例１３〜８５
対応原料化合物を実施例１、実施例９、実施例１０に準じて実施することにより、下記第２表〜第１４表記載の化合物を得ることができる。
参考例１
テトラヒドロフラン４５ｍｌに窒素雰囲気下、４−メトキシピリジン９．０９ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１９．９３ｇを加え、溶液を−１０℃へ冷却した。−１０℃で溶液に１Ｍフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを２時間かけて滴下し、−１０℃で３時間撹拌した。クエン酸１９．０９ｇを水７１．８ｍｌに溶解した溶液に、３０℃以下で、上記反応溶液を加え、３０℃以下で４５分間撹拌した。溶液を分液した後、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製することにより、下記第１５表記載の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−４−オキソピリジン１９．６６ｇを得た。
参考例２〜７
対応原料化合物を用いて、参考例１と同様に処理することにより、下記第１５表の化合物を得た。
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
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Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
Figure 2007139211
本発明の製法により、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する光学活性ピペリジン化合物ならびにその中間体であるｓｙｎ体ピペリジン化合物及び光学活性ピペリジン化合物を効率的に製造することができる。

Claims (6)

  1. 一般式〔ＩＩ〕：
    Figure 2007139211
    式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
    Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、
    Ｍはアルカリ金属または水素原子を表す、
    で示される化合物を還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕：
    Figure 2007139211
    式中、太実線はピペリジン環の２位及び４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
    で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物またはその塩の製法。
  2. 一般式〔ＩＩＩ〕：
    Figure 2007139211
    式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
    Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、
    Ｒはアミノ基の保護基を表す、
    で示される化合物またはその塩と塩基とを反応させ、一般式〔ＩＩ〕：
    Figure 2007139211
    式中、Ｍはアルカリ金属または水素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
    で示される化合物を製し、次いで得られた化合物〔ＩＩ〕を還元することを特徴とする一般式〔Ｉ〕：
    Figure 2007139211
    式中、太実線はピペリジン環の２位および４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
    で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物またはその塩の製法。
  3. 環Ａが、式：
    Figure 2007139211
    で示されるベンゼン環であり、Ａ１が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ａ２が水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒがアルコキシカルボニル基またはアリールアルコキシカルボニル基である請求項１または請求項２記載の製法。
  4. 塩基がアルカリ金属アルコラートであり、Ｍがアルカリ金属である請求項３記載の製法。
  5. 請求項１または請求項２記載の方法により、一般式〔Ｉ〕：
    Figure 2007139211
    式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
    Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表し、太実線はピペリジン環の２位および４位の置換基がｓｙｎ配置をとる結合を表す、
    で示されるｓｙｎ体ピペリジン化合物を製し、得られたｓｙｎ体ピペリジン化合物〔Ｉ〕と光学分割剤とを作用させ、生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用して、一方のジアステレオマー塩を分離・採取し、次いで当該塩を分解することを特徴とする、一般式〔Ｉ−ａ〕または一般式〔Ｉ−ｂ〕：
    Figure 2007139211
    式中、記号は前記と同一意味を表す、
    で示される光学活性ピペリジン化合物の製法。
  6. 請求項５記載の方法により、得られた一般式〔Ｉ−ａ〕または一般式〔Ｉ−ｂ〕：
    Figure 2007139211
    式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、
    Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有しているカルボニル基またはハロゲン原子を表す、
    で示された光学活性ピペリジン化合物のピペリジン環４位の水酸基に、必要に応じて、常法により、置換基Ｒ１を導入し、得られる一般式〔Ｉ−ｃ〕または一般式〔Ｉ−ｄ〕：
    Figure 2007139211
    式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有しているカルボニル基、置換基を有しているスルフィニル基、置換基を有しているスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する、
    で示される化合物と一般式〔ＩＶ〕：
    Figure 2007139211
    式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を表し、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、またはＲ４ａ及びＲ４ｂは一緒になってアルキレン基を形成している、
    で示される化合物と式：
    Figure 2007139211
    式中、Ｗ１およびＷ２は、同一または異なって脱離基を表す、
    で示されるウレア化剤とを反応させ、次いで所望により薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｖ−ａ〕または一般式〔Ｖ−ｂ〕：
    Figure 2007139211
    式中、記号は前記と同一意味を表す、
    で示される光学活性ピペリジン化合物またはその薬理的に許容し得る塩の製法。
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