CZ9202000A3 - 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives - Google Patents

2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ9202000A3
CZ9202000A3 CS922000A CS200092A CZ9202000A3 CZ 9202000 A3 CZ9202000 A3 CZ 9202000A3 CS 922000 A CS922000 A CS 922000A CS 200092 A CS200092 A CS 200092A CZ 9202000 A3 CZ9202000 A3 CZ 9202000A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
mixture
mol
carboxamide
compound
Prior art date
Application number
CS922000A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Christian Maloizel
Benoit Marabout
Jean-Pierre Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9107938A external-priority patent/FR2678268B1/fr
Priority claimed from FR9206004A external-priority patent/FR2691147B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ9202000A3 publication Critical patent/CZ9202000A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

2-Piperidinylpyrimidin-4-karboxamičtové děri-Vá.ty·. způsobýieiicrc přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká 2-piperidinylpyrimidin-4-karboxamidových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo fenoxyalkylovou skupinu obecného vzorce (CH„)
X ' ve kterém
X znamená jeden nebo několik substituentú zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom fluoru, methylovou skupinu, 1-methylethylovou skupi nu a methoxylovou skupinu a
n znamená číslo 2· nebo 3,
m znamená číslo 1 a v tomto případě p znamená číslo 1
nebo
m znamená číslo 0 a v tomto případě p znamená číslo 2,
q znamená číslo 0 nebo i 1 a
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami, jakož i ve formě čistých enantiomerú nebo směsí enantiomerú, například ve formě racemických směsí.
V souladu s vynálezem mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I připraveny jedním ze způsobů, které jsou ilustrovány následujícími reakčními schématy 1 a 2.
Reakční schéma 1 se týká pouze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém m=p= 1 a q = 0, což odpovídá obecnému vzorci I'.
Reakční schéma 1
(II') (III) (IV) (V) (!')
Podle tohoto reakčního schématu se uvede v reakci substituovaný piperidin obecného vzorce II' s 2-chlorpyrimidin-4karboxamidem obecného vzorce III v aprotickém rozpouštědla, například v acetonu, v přítomnosti minerální báze, jakou je na příklad uhličitan draselný. Získaný acetál se převede na keton obecného vzorce IV' hydrolýzou, například působením kyseliny chlorovodíkové.
Potom se derivát obecného vzorce I* získá:
- buč v jednánreakčním stupni redukční aminací ketonu obecného vzorce IV*, provedenou kyanoborohydridem alka lického kovu, například kyanoborohydridem lithným, v alkoholu, jakým je například methanol, v přítomnosti octanu amonného, přičemž se udržuje pH roztoku mezi a 6,
- nebo ve dvou reakčních stupních reakcí ketonu obecného vzorce IV* s aminem obecného vzorce V*, ve kterém
R a R1 mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, γ přítomnosti dehydratačního činidla jakým je síran hořečnatý, a potom redukcí iminového meziproduktu· hydridem alkalického kovu, například boro hydridem sodným, v rozpouštědle, jakým je například ethanol.
Při alternativním provedení je možné získat sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenoxyalkylovou skupinu, která byla definována výše, ze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, postupem, který byl popsán výše ve spojitosti s reakčním stupněm V —I reakčního schématu 2.
Substituovaný piperidin obecného vzorce II*, tj. 1,4-dio; 8-azaspiro/4.5/dekan je komerčně dostupným produktem.
2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid obecného vzorce III může být připraven z 2-chlorpyrimidin-4-karbonitrilu působením plynného chlorovodíku v kyselině mravenčí, přičemž uvedený nitril může být zase připraven postupem, který je popsán v J.Het.Chem. 1964,1, 130-133.
(II)
Reakční schéma 2
R\ .(ch2)_ J ) •N^
I R1
Onx v
.NH
(III)
(IV) (V) (VI) (I)
Podle reakčního schématu 2 se nejdříve uvede v reakci diamin obecného vzorce II, ve kterém R1, m, p a q mají výše uvedené významy a R” znamená ochrannou skupinu aminovoé funkce, například benzyloxykarbonylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu, s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecného vzorce III v aprotickém rozpouštědle, jakým je například N,Ndimethylformamid, v přítomnosti báze, například minerální báze, jakou je uhličitan draselný, při teplotě 20 až 40 °C.
Tímto způsobem se získá aminopyrimidin obecného vzorce IV, který se potom zbaví ochranné skupiny a to podle povahy ochranné skupiny R metodou, která je analogická s metodami popsanými v příslušné odborné literatuře, například hydrogenací v přítomnosti paladia na uhlí (v případě benzyloxykarbonylové skupiny) nebo reakcí s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (v případě terč.butoxykarbonylové skupiny).
Uvedeným způsobem se získá aminopyrimidin obecného vzorce V, který odpovídá obecnému vzorci I v případě, že R znamená atom vodíku.
Je-li to žádoucí může být uvedený produkt nakonec uveden v reakci s fenoxyalkylhalogenidem obecného vzorce VI, ve kterém X a n mají výše uvedené významy a Y znamená atom chloru nebo atom bromu, v aprotickém rozpouštědle, například v N,N-dimethyl formamidu, v přítomnosti báze, například minerální báze, jakou je uhličitan draselný, při teplotě 60 až 80 °C.
Chráněné diaminy obecného vzorce II, ve kterém q znamená číslo 1, mohou být připraveny metodou, která je analogická s me todami popsanými pro syntézu terč.butyl-piperidin-4-karbamátu (q = 0) v patentových přihláškách DE-2831431, EP-410278 a EP-417698.
2-Chlorpyrimidin-4-karboxamid obecného vzorce III je popsán ve spojitosti s reakčním schématem 1.
Fenoxyalkylhalogenidy obecného vzorce VI mohou být připraveny metodami, které jsou analogické s metodami popsanými v J-Pharm.Sci.1984,73/9,1241-4 nebo v Synthesis 1990,1069-71.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady však mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu nikte rak neomezují. Rozsah vynálezu je jednoznačně definován formulací patentových nároků. Chemické struktury produktů, připra.vených postupy uvedenými v těchto příkladech, byly potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a infračervenými a nukleární mi magnetickorezonančními spektry. Číslo jednotlivých sloučenin uvedená v závorkách v záhlaví příkladů, odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uvedeny v dále zařazené tabulce.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.3)
2-/4-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/amino/piperidin-1-yl/pyrimidin4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 1.1
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro/4.5/dekan-8-yl)pyrimidin-4-karboxamid
Do 100 ml 2-butanonu se zavede 5 g (0,0318 molu) 2-chlor pyrimidin-4-karboxamidu, 4,55 g (0,0318 molu) 1,4-dioxa-8-azaspiro/4.5/dekanu a 6,6 g (0,0477 molu) uhličitanu draselného. Získaná směs se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se potom zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 8,2 g produktu, který se rekrystalizuje z 2-propanolu. Získá se 4,1 g produktu. Teplota tání: 173-175 °C.
Stupeň 1.2
2-(4-0xopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamid
Směs 4,1 g (0,0155 molu) 2-( 1 , 4-dioxa-8-azaspi:ro/4,5/dekan-8-yl)pyrimidin-4-karboxamidu, 41 ml kyseliny octové a
4,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se vyjme směsí dichlormethanu a vody , zalkalizuje roztokem amoniaku a extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získají 3 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 208-212 °C.
Stupeň 1.3
2-/4-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/imino/piperidin-1-yl/pyrimidin4-karboxamid
Do baňky o obsahu 500 ml se. zavede 2,6 g (0,0118 molu) 2-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamidu, 1,97 g (0,0188 molu) 2-(2-methoxyfenoxy)ethylaminu, 4,26 g (0,0354 molu) síranu hořečnatého a 152 ml dichlormethanu a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje, vyloučená sraženina se promyje dichlormethanem.a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 4,35 g oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 1.4
2-/4-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/amino/piperidin-1-yl/pyrimidin4-karboxamid, hydrochlorid
Do 150 ml ethanolu se zavede 4,35 g (0,0118 molu) 2-/4/ /2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/imino/piperidin-1-yl/pyrimidin-4karboxamidu. Tato směs se chladí na lázni ledu a vody, načež se k ní přidá 1,35 g (0,0354 molu) borohydridu sodného a směs se míchá po dobu 18 hodin. Směs se potom zahustí a zbytek se vyjme^ směsí ethylacetátu a zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se promyje ethylacetátem, zalkalizuje amoniakem a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku.
Získaná báze se rozpustí v 50 ml 2-propanolu, načež se k takto získanému roztoku přidá 50 ml 0,1N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu. Roztok se potom zahustí na polovinu původního objemu, přičemž se získá 1,2 g sloučeniny, která krystalizuje.
Teplota tání: 231-233 °C.
Příklad 2 (sloučenina č.1)
2-(4-aminopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
1,1 g (0,005 molu) 2-(4-oxopiperidin-1-yl)pyrimidin-4karboxamidu a 4,63 g (0,060 molu) octanu amonného se suspenduje v 15 ml methanolu. K takto získané suspenzi se potom přidá 0,24 g (0,005 molu) kyanoborohydridu lithného a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 56 hodin, přičemž se hodnota pH udržuje v rozmezí od 5 do 6 přidáváním IN kyseliny chlorovodíkové. Methanol se odpaří, vodná fáze se zalkalizuje na hodnotu pH 14 koncentrovaným vodným roztokem hydroxidu sodného a potom se nasytí chloridem sodným, načež se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, přičemž'se získá 0,-55 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 104-105 °C.
Hydrochlorid se připraví přidáním 25 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu. Získá se 0,65 g produktu.
Teplota tání: 304-307 °C.
Příklad 3 (sloučenina č.7)
2-/4-//2-(5-Fluor-2-methoxyfenoxy)propyl/amino/piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Do tříhrdlé baňky o obsahu 100 ml se pod atmosférou argonu zavede 1,7 g (0,00768 molu) 2-(4-aminopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamidu, 2,0 g (0,00768 molu) 3-(5-fluor-2methoxyfenoxy)propylaminu, 1,6 g (0,0115 molu) uhličitanu dra10 selného a 30 ml N,N-dimethylformamidu, načež se tato směs zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs se potom nalije do směsi vody a ledu a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej a hydrochlorid se' připraví reakcí
1,7 g (0,0042 molu) báze a 42 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Získá se 1,3 g požadované sloučeniny. Teplota tání; 230-232,5 °C.
Příklad 4 (sloučenina č. 14)
2-/4-///2-/5-methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/amino/methyl/piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 4.1
1,1-Dimethylethyl//1-/4-(aminokarbony1)pyrimidin-2-yl/piperidin-4-yl/methy1/karbamát
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru se zavede 14 g (0,0653 molu) 1,1-dimethyl-/(piperidin-4-yl)methyl/karbamátu, 10,45 g (0,0663 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 13,55 g (0,098 molu) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a 330 ml N,N-dimethylformamidu . Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin pod atmosférou argonu, načež se nalije do 500 ml vody. Směs se potom extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Surový vykrystalizovaný produkt se vyjme diethyletherem, přičemž se získá požadovar ný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek; 20,4 g, teplota tání; 172—174,5 °C
Stupeň 4.2
2-/4-(Aminomethyl)piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 20,3 g (0,0605 molu)
1,1-dimethylethyl-//-1-/4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/piperidin-4-yl/methyl/karbamátu, 200 ml dichlormethanu a 200 ml kyseliny trifluoroctové a tato směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakční směs se zředí 300 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C, načež se skrze tuto směs nechá proudit prous plynného amoniaku. Nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací, rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem. Roztok se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 13,8 g vykrystalizovaného nechráněného aminu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Teplota tání: 144-148 °C.
Stupeň 4.3
2-/4-///2-/5-Methyl-2-(1-methylethyl)fenoxy/ethyl/amino/methyl/piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid g (0,0128 molu) 2-/4-{aminomethyl)piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamidu, 3,3 g (0,0128 molu) 2-/5-methyl-2-(1methylethyl)fenoxy/ethylbromidu a 2,65 g (0,0192 molu) uhličitanu draselného se pod atmosférou argonu suspenduje v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato suspenze se potom zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 9 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se nalije do 250 ml vody a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku.
Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené dichlormethanem a methanolem v objemovém poměru měnícím se od 96/4 do 90/10 se izoluje 1,85 g báze.
Za účelem přípravy hydrochloridu se báze rozpustí v 50 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 45 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu, načež se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá
1,4 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 197-199,5 °c.
Přiklad 5 (sloučenina č. 1 3)
2-/3-///2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/amino/methyl/piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 5.1
1,1-Dimethylethyl//1-/4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/piperidin-3-yl/methyl/karbamát
Do třihrdlé baňky o obsahu 1 litru se zavede 10 g (0,046 molu 1,1-dimethylethyl-/(piperidin-3-yl)methyl/karbamátu, 7,5 g (0,0476 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 9,7 g (0,07 molu) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a 230 ml N,N-dimethylformamidu. Tato směs se potom míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě pod atmosférou argonu, načež se nalije do 500 ml vody. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Surový krystalický produkt se vyjme petroletherem, přičemž se získá 15 g bílého pevného pro duktu.
Teplota tání: 131-135 °C.
Stupeň 5.2
2- /3-(Aminomethyl)piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid
Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 15 g (0,0447 molu)
1,1-dimethylethyl-//1-/4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/piperidin
3- yl/methyl/karbamátu, 150 ml dichlormethanu a 150 ml kyseliny trifluoroctové a tato směs se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 5 hodin. Směs se potom zředí 230 ml dichlormethanu, načež se ochladí na teplotu O °C a takto ochlazenou směsí se nechá procházet proud plynného amoniaku. Nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem, načež se získaný roztok vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 10,2 g aminu ve formě nažloutlého oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 5.3
2-/3-///2-(2-Methoxyfenoxy)ethyl/amino/methyl/piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
3,5 g (0,0149 molu) 2-/3-(aminomethyl)piperidin-1-yl/pyri midin-4-karboxamidu, 3,5 g (0,0151 molu) 2-(2-methoxyfenoxy)ethylbromidu a 3,1 g (0,0224 molu) uhličitanu draselného se pod atmosférou argonu suspenduje v 60 ml N,N-dimethylformamidu a takto získaná suspenze se potom zahřívá na teplotu 70 °C po do bu 12,5 hodiny. Směs se ochladí na okoloní teplotu a nalije do 250 ml vody, načež se získaná směs extrahuje ethylacetátem. Orga nická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 96/4 do 90/10 se získá 1,7 g báze.
Za účelem přípravy hydrochloridu se báze rozpustí ve 30 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 44 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové, načež se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se rekrystalizuje z 2-propanolu. Nakonec se získá 1,3 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 199-201 °C.
Příklad 6 (sloučenina č. 1 )
2-(4-Aminopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Stupeň 6.1
1,1-Dimethylethyl-/!-/4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/piperi14 din-4-yl/karmamát
Do tříhrdlé baňky o obsahu 500 ml se zavede 7,7 g (0,0385 molu) 1,1-dimethylethyl-(piperidin-4-yl)karbamátu, 6,15 g (0,039 molu) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 8 g ¢0,0578 molu) uhličitanu draselného, 0,3 g jodidu sodného a 200 ml N,N-dimethylformamidu a tato směs se míchá při okolní teplotě pod atmosférou argonu po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom nalije do 500 ml vody a takto extrahuje dichlormethanem, načež se organická fáze promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Surový krystalický produkt se vyjme diethyletherem, přičemž se'získá 11,8 g bílého pevného produktu.
Teplota tání: 216,5-218 °C.
Stupeň 6.2
2-(4-Aminopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Do tříhrdlé baňky o obsahu 1 litru se zavede 13,9 g (0,0433 molu) 1,1-dimethyl-/1-/4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/piperidin-4-yl/karbamátu, 140 ml dichlormethanu a 140 ml kyseliny trifluoroctové a tato směs se potom zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Směs se potom zředí 300 ml dichlormethanu a ochladí na teplotu 0 °C, načež se takto ochlazenou směsí nechá procházet proud plynného amoniaku. Nerozpuštěný podíl se odstraní filtrací, filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se vyjme dichlormethanem. Získaný roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku. Získá se 8,3 g krystalicr kého nechráněného aminu.
Teplota tání: 105-107,5 °C.
Hydrochlorid se připraví pomocí 0,1N kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu.
Teplota tání: 304-307 °C.
Příklad 7 (sloučenina č.8)
2-/4-//2-(5-Fluor-5-methoxyfenoxy)ethyl/amino/piperidin-4-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Pod atmosférou argonu se připraví suspenze 0,6 g (0,00271 molu) 2-(4-aminopiperidin-1-y1)pyrimidin-4-karboxamidu, 0,68 g (0,00271 molu) 2-(5-fluor-2-methoxyfenoxy)ethylbromidu a 0,56 g (0,00407 molu) uhličitanu draselného v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a tato suspenze se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin a potom ještě při teplotě 90 °C po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, načež se nalije do 100 ml vody a takto se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a‘zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 95/5 do 92/8. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 0,6 g báze.
Za účelem přípravy hydrochloridu se báze rozpustí v 10 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 15,5 ml kyseliny chlorovodíkové (0,1N) v 2-propanolu, načež se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a 2-propanolu, přičemž se nakonec získá 0,4 g hydrochloridu. Teplota tání: 236-237,5 °C.
Příklad 8 (sloučenina č.8)
2-/4-//3-/4-fluorfenoxy)propyl/amino/piperidin-1-yl/pyrimidin-4-karboxamid, hydrochlorid
Pod ochranou argonové atmosféry se připraví suspenze
1,5 g (0,00678 molu) 2-(4-aminopiperidin-1-yl)pyrimidin-4-karboxamidu, 1,6 g (0,00678 molu) 3-(4-fluorfenoxy)propylbromidu a 1,4 g (0,0102 molu) uhličitanu draselného ve 25 ml N,N-dimethyl formamidu a takto získaná směs se potom zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 7,5 hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a takto ochlazená směs se nalije do 250 ml vody, načež se tato směs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a' zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru měnícím se od 95/5 do 90/10. Z odpovídající frakce eluátu se potom izoluje 1,05 g báze.
Za účelem přípravy hydrochloridu se báze rozpustí ve 20 ml methanolu a k získanému'roztoku se přidá 28 ml 0,1N kyseliny chlorovodíkové v 2-propanolu, načež se odpaří rozpouštědla za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se rekrystalizuje ze směsi methanolu a ethanolu. Nakonec se izoluje 0,6 g hydrochloridu.
Teplota tání: 243-246 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
(I)
Tabulka
č. R X n »,P q Ri Sůl T.t.(°Č)
1 H - - 1,1 0 H HCl 304-307
2 CH3 - - 1,1 0 CH3 HCl 270-272
3 X 2-OCH3 2 1,1 0 H HCl 231-233
4 X 2-OCHj, 5-Cl 2 1,1· 0 H HCl 226-229
5 . ^Χ^’-χ 2-OCH3/ 5-F 2 1,1 0 H HCl 236-237,5
6 ' X . -4-F 2 1,1 0 H HCl 229-231
7 ' 2-OCH3, 5-F 3 1,1 0 H HCl 230-232,5
8 xz 4-F 3 1/1 0 H HCl 243-246
9 1 2-ÍC3H7, 5-CH3 2 1,1 0 H HCl 254-257
10 i 4-F 2 1,1 1 H HCl 237-239
11 4-F 2 0,2 1 H HCl 184-187
12 X 2-OCH3 2 1,1 1 H HCl 183-185
13 1 2-OCH3 2 0,2 1 H HCl 199-201
14 X 2-ÍCjH7, 5-CH3 2 1,1 1 H HCl 197-199,5
Legenda: Ve sloupci X iC3H? označuje 1-methylethylovou skupinu; ve sloupci Sůl HCl označuje hydrochlorid.
Sloučeniny podle vynálezu byly předmětem studií zkoumajících jejich antagonizující účinnost vůči alfa^-adrenergickým receptorům v úrovni spodního močového ústrojí.
Uvedený účinek těchto sloučenin byl studován izolované močové trubici králíka.
Technikou popsanou Ueda-em a kol. v Eur.J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254 se připraví prstence močové trubice dospělého králíka. Po sensibilizaci noradrenalinem se stanoví křivka koncentrace-odezva na fenylefrin a to v nepřítomnosti a přítomn studované sloučeniny.
osti
Míra alfa^-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty pA2, což je antilogaritmus molární koncentrace antagonizujícího činidla v přítomnosti které musí být zdvojnásobena koncentrace agonizujícího činidla, aby účinek tohoto činidla byl stejný jako původ ně v nepřítomnosti antagonizujícího činidla.
Hodnoty pA? sloučenin podle vynálezu se pohybují od 5,5 do 9.
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo byla studována s ohledem na jejich účinek na uretrální hypertonii indukovanou stimulaci sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizovaného kocoura.
Dospělí kocouři se anestetizují pentobarbitalem sodným a připraví se technikou popsanou J. Theobald-em v Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239 tak, aby u nich bylo možné vyvolat uretrální hypertonii stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu. Potom se před a po inravenózním podání studovaných sloučenin v kumulativních dávkách od 1 do 1000yug/kg zaznamenává kontrakční odezva močové trubice na elektrickou stimulaci hypogastrického nervu. Míra alfa^-adrenergického antagonismu se pro každou studovanou sloučeninu stanoví na základě výpočtu hodnoty DI5Q, což je dávka která z 50 % inhibuje uvedenou uretrální hypertonii.
Hodnoty sloučenin podle vynálezu se pohybují od
0,01 do 1 mg/kg.
Výsledky výše uvedených testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu vykazují in vitro antagonizující účinek vůči alfa^adrenergickým receptorům hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice), stimulovaných alfa1-adrenergickým agonizujícím činidlem (fenylefrin). Pokud jde o účinnost in vivo, inhibují sloučenina podle vynálezu uretrální hypertonii indukovanou stimulací sympatických nervů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro sympto matické léčení nemocí a stavů zahrnujících hyperaktivitu alfaadrenergického systému v úrovni spodního močového ústrojí a zejména pro léčení benigní hypertrofie prostaty, dysurie a polakisurie.
Za tímto účelem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány společně s farmaceutickými pomocnými látkami do libovolné galenické formy vhodné pro enterální nebo' parenterální podání, například do formy tablet, dražé, želatinových tobolek, kapslí, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, přičemž tyto aplikační formy by měly umožňovat podání denních dávek 0,5 až 500 mg účinné látky.
I
2oe>
PATE NT OVÉ NÁROKY

Claims (5)

  1. PATE NT OVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina ve formě čistého enantiomeru nebo ve formě směsi enantiomeru obecného vzorce I .N.
    N.
    (I) ve kterém
    R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo fenoxyalkylovou skupinu obecného vzorce xz (CH2) ve
    X kterém znamená jeden nebo několik substituentů zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, 1-methylethylovou skupin a methoxylovou skupinu a znamená číslo 2 nebo 3, m znamená číslo 1 a v tomto případě p znamená číslo 1 nebo m znamená číslo 0 a v tomto případě p znamená číslo 2, q znamená číslo 0 nebo 1 a
    R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou.
    II
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    R znamená skupinu obecného vzorce ve kterém n znamená číslo 2, m znamená číslo 1, p znamená číslo 1 a q znamená číslo 0.
  3. 3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačený tím, že se nejdříve uvede v reakci amin obecného vzorce II
    R'
    N
    I
    E, .NH (II) ve kterém R^, m, p a q mají výše uvedený význam a Rz znamená ochrannou skupinu aminové funkce, s 2-chlorpyrimidin-4-karboxami dem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze za vzniku aminopyrimidinu obecného vzorce IV R<n/(CH^
    I
    R, •NH, (IV) který se potom zbaví ochranné skupiny za vzniku aminopyrimidinu obecného vzorce V
    III načež se v případě potřeby nakonec uvede uvedený produkt s fenoxyalkylhalogenidem v reakci tento posledně *
    obecného vzorce VI (VI) ve kterém X a n mají výše uvedené významy a Y znamená atom chloru nebo atom bromu, v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze.
  4. 4. Léčivo, vyznačené tím, že je tvořeno sloučeninou podle nároku 1.
  5. 5. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s libovolnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou.
    Zastupuje:
CS922000A 1991-06-27 1992-06-26 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives CZ9202000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9107938A FR2678268B1 (fr) 1991-06-27 1991-06-27 Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR9206004A FR2691147B1 (fr) 1992-05-18 1992-05-18 Derives de 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9202000A3 true CZ9202000A3 (en) 1993-01-13

Family

ID=26228782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922000A CZ9202000A3 (en) 1991-06-27 1992-06-26 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5254560A (cs)
EP (1) EP0522914A1 (cs)
JP (1) JPH07173152A (cs)
KR (1) KR930000504A (cs)
CN (1) CN1067888A (cs)
AU (1) AU645697B2 (cs)
CA (1) CA2072529A1 (cs)
CZ (1) CZ9202000A3 (cs)
FI (1) FI922980A (cs)
HU (1) HUT61740A (cs)
IE (1) IE922091A1 (cs)
MX (1) MX9203453A (cs)
NO (1) NO922522L (cs)
PL (1) PL295042A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2702211B1 (fr) * 1993-03-04 1995-06-02 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la phénoxy-2 éthylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
EP1075486A1 (en) * 1998-05-06 2001-02-14 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
KR100738784B1 (ko) * 2003-09-03 2007-07-12 화이자 인코포레이티드 5-ｈｔ4 수용체 효능 활성을 갖는 벤즈이미다졸론
MXPA06014486A (es) 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
JP5366688B2 (ja) 2009-07-16 2013-12-11 日本航空電子工業株式会社 ソケット、基板組立体及びそれを備える装置

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2618436B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3169188B2 (ja) * 1991-01-31 2001-05-21 杏林製薬株式会社 カルバミン酸誘導体及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR930000504A (ko) 1993-01-15
PL295042A1 (en) 1993-03-08
US5254560A (en) 1993-10-19
NO922522D0 (no) 1992-06-26
AU645697B2 (en) 1994-01-20
IE922091A1 (en) 1992-12-30
HU9202141D0 (en) 1992-10-28
AU1858692A (en) 1993-01-14
CN1067888A (zh) 1993-01-13
FI922980A0 (fi) 1992-06-26
HUT61740A (en) 1993-03-01
EP0522914A1 (fr) 1993-01-13
NO922522L (no) 1992-12-28
CA2072529A1 (en) 1993-01-28
FI922980A (fi) 1992-12-28
MX9203453A (es) 1992-12-01
JPH07173152A (ja) 1995-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2516370C (en) A process of preparing imatinib and imatinib prepared thereby
EP3328853B1 (en) Substituted amide derivatives having multimodal activity against pain
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
IE910747A1 (en) Derivatives of 4-(aminomethyl)-piperidine, their preparation¹and their therapeutic application
CZ9202000A3 (en) 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
CA2384018C (en) Muscarinic antagonists
SK42299A3 (en) N-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine derivatives, their preparation and application in therapeutics
IE921319A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy
CZ9202001A3 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
CA2038962A1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
CZ135193A3 (en) Derivatives of 2 amino-n-{/£4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl|amino/alkyl} pyrimidine-4-carboxamide, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
RU2128176C1 (ru) Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция
CA1173039A (en) 4-benzyloxypiperidine compounds
US3096335A (en) Lower alkyl 1-(phenylaminoalkyl)-4-phenyl-4-piperidyl ketones
NZ243336A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivative, pharmaceutical compositions