<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
acide.
La stéréochimie relative est indiquée par la formule I. Il convient de noter que la configuration absolue d'un hydroxyacide de formule I peut être l'image spéculaire de celle que représente la formule I.
Il convient de noter que les hydroxyacides de formule
I comprennent au moins deux et, suivant la nature des substituants
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
racémiques et des formes optiquement actives. L'invention concerne toute forme racémique ou optiquement active d'un hydroxyacide <EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
ont les mêmes significations que précédemment, mais que ni les monolactones de formule II ou III, ni l'hydroxyacide de formule I défini immédiatement ci-dessus ne permettent la formation d'une dilactone stable qui peut être isolée. L'invention concerne spé- <EMI ID=12.1>
de telles dilactones..
Les monolactones de formules II et III définies ci-dessus correspondent aux hydroxyacides de formule I où les symboles
<EMI ID=13.1>
une liaison directe,respectivement,et constituent, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters alkyliques en
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1> qués ci-après comme se trouvant en configuration/3 et R<2> et R<3> comme se trouvant en configuration CI( et les autres radicaux en
<EMI ID=16.1>
Une signification particulière pour R1 ou R<2> représen-
<EMI ID=17.1>
thyle, éthyle, propyle, butyle ou hexyle et, en particulier, par préférence un radical alkyle en Ci-6 en chaîne droite, comme un radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle ou n-hexyle.
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
thyle ou éthyle.
Une signification particulière pour un substituant
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
mido.
Une signification particulière pour R ou R représentant un radical phényle portant éventuellement un substituant est, par, exemple, un radical phényle, tolyle, méthoxyphényle, fluorophényle, bromophényle, chlorophényle, nitrophényle, aminophényle ou acétamidophényle.
Un sel pharmaceutiquement acceptable particulier est, par exemple, un sel d'addition de base, comme un sel d'ammonium, un sel de métal alcalin ou métal alcalino-terreux tel qu'un sel de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ou un sel d'aluminium. ou bien un sel de base organique comme un sel d'amine ali-
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
R représente un radical phényle portant un radical amino, un sel d'addition d'acide formé, par exemple, avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique.
<EMI ID=24.1>
ple, un ester méthylique, éthylique, propylique ou butylique, l'ester méthylique étant préféré.
Il convient de noter que différents composés particuliers qui font l'objet de l'invention satisfont à la définition
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
que des significations générales ou particulières ci-dessus,outre leurs sels pharmaceutiquement acceptables et esters alkyliques en Ci-)+, Toutefois, des classes spécifiques de composés de formule I offrant un intérêt particulier sont celles comprenant les composés de formule II ou III définis ci-dessus et satisfaissant à l'un des critères supplémentaires suivants:
(a) l'un des symboles R et R représente un radical alkyle en CI-6 ou phényle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; ou <EMI ID=29.1> nyle portant éventuellement un substituant choisi parmi l'atome de chlore et les radicaux nitro, amino, acétamido, méthyle et méthoxy, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène; ou <EMI ID=30.1> tyle et spécialement un radical n-butyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène;
et/ou <EMI ID=31.1> gène ou un radical méthyle, tandis que l'autre représente un atome d'hydrogène;
<EMI ID=32.1>
quement acceptables.
Les exemples ci-après décrivent des composés particu- liers faisant l'objet de l'invention, parmi lesquels ceux offrant
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
liques et sels d'addition de base pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés connus pour la synthèse de composés chimiquement analogues. Ces procédés sont illustrés ci-après, à titre d'exemple,
<EMI ID=35.1>
fications ci-dessus.
(a) Cyclisation d'un composé dihydroxylé de formule:
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
acide aqueux.
Cette cyclisation' est .avantageusement exécutée dans un solvant organique, par exemple, un éther organique tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne,ou un acide organique tel que l'acide acétique ou formique à une température qui est, par exemple, de 20 à 100[deg.]C.
L'acidité du milieu est avantageusement établie par addition d'un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique,ou par l'acidité propre du solvant lorsque celui-ci est. un acide organique, comme l'acide acétique ou formique.
Les composés de départ nécessaires peuvent être obtenus par oxydation d'un composé non saturé de formule:
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>
conduit à un produit dont les radicaux hydroxyle sont en configuration Sils. l'un par rapport à l'autre), ou un peracide tel que l'acide performique (qui conduit à un produit dont les radicaux hydroxyle sont en configuration trans l'un par rapport à l'autre) peut être utilisé avec succès comme oxydant, avantageusement dans un solvant organique polaire, comme l'acide acétique ou formique ou l'acétone en présence d'-eau,à une température qui est,
<EMI ID=43.1>
présente un atome d'hydrogène, le composé dihydroxylé de formule IV tend à la cyclisation dans les conditions de l'oxydation. Cette oxydation est donc, de préférence, exécutée in situ immédiatement avant le procédé (a).
Les composés de départ de formule V peuvent s'obtenir à partir des triesters correspondants de formule:
<EMI ID=44.1>
où le symbole R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical
<EMI ID=45.1>
_4,par hydrolyse, puis décarboxylation en un diacide de formule:
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
sentent des atomes d'hydrogène. Ce diacide de formule Va peut être estérifié de manière classique lorsqu'il est nécessaire de
<EMI ID=48.1>
radical alkyle en Ci-)+,
En variante, le composé dihydroxylé de formule IV peut <EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>
au moins un radical nitro, tandis quo l'autre représente un atome
<EMI ID=53.1>
phényle et l'autre représente un atome d'hydrogène.
Cette nitration peut être exécutée dans les conditions habituelles à cette fin, par exemple au moyen de nitrate de potassium et d'acide sulfurique ou de nitrate cuivrique et d'anhydride acétique,et est effectuée, de préférence, à une température
<EMI ID=54.1> <EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
isolé comme produit du métabolisme d'un bouillon de fermentation de Pénicillium canadense.
<EMI ID=58.1> formule I avec une base.
Une base particulièrement appropriée est, par exemple, un hydroxyde de métal alcalin,comme l'hydroxyde de sodium ou de <EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
do métal alcalin d'un ester acide, par exemple à un composa do formule: ,
<EMI ID=62.1>
à partir d'un composé de formule IX et que cet ester acide perd alors en quantité molaire l'alkanol en Ci-)+ en donnant naissance à un nouveau cycle de lactone sous l'effet catalytique d'une base. Il est dès lors préférable d'imposer la quantité de base mise en <EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
nécessaire de disposer d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
à réagir avec un acide approprié suivant des techniques classiques.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de l'invention ont des propriétés curatives contre les ulcères. Ces propriétés peuvent être mises en évidence par administration par voie orale ou sous-cutanée d'un composé à examiner à des rats chez lesquels une ulcération du duodénum a été provoquée par une application d'acide acétique dans le duodénum. L'activité est appréciée sur la base d'une réduction sensible de la dimension ou de la fréquence des ulcères du duodénum par comparaison avec les ulcères observés sur les témoins non traités. Les composés de l'invention <EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
n'est observable pour aucun des composés de l'invention en dose active.
En vue du traitement d'un ulcère chez un homéotherme, un composé de l'invention est administré en une dose quotidienne orale ou sous-cutanée de 50 mg/kg sinon moins et de préférence de 1 à 10 mg/kg répétée, si nécessaire, à intervalles de 4 à 5 heures. Chez l'homme, cette dose est l'équivalent de 50 à 500 mg quatre fois-par jour.
Les composés de l'invention sont utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule
<EMI ID=69.1>
ceptable, outre un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pharmaceutiques font également l'objet de l'invention: -
Une composition particulièrement appropriée peut être présentée sous une forme propre à l'administration par voie orale par exemple sous forme de comprimés, de capsule s, de suspensions aqueuses,de solutions ou suspensions huileuses,d'émulsions,de poudres à disperser, de' granules, de sirops ou d'élixirs ou se prêtant à l'administration par voie parentérale,par exemple sous forme des solutions ou suspensions aqueuses stériles à injecter ou de solutions ou suspensions huileuses ou se prêtant à l'administration par voie rectale sous forme de suppositoires. Les compositions peuvent être préparées au moyen des excipients habituels et suivant les techniques classiques. Une dose unitaire commode pour
<EMI ID=70.1>
200 mg d'un composé de formule I ou la quantité équivalente d'un
<EMI ID=71.1>
En plus des composés de l'invention, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre un ou plusieurs agents dont ori sait qu'ils sont utiles pour le traitement des ulcères et compatibles avec le composé de l'invention. Par exemple, les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre en-plus d'un composé de l'invention un ou plusieurs agents choisis parmi les antiaci-
<EMI ID=72.1> comme la cimétidine et les'dérivés de prostaglandine spécialement de la série E.
Un composé de l'invention peut aussi être combiné avec avantage dans une composition pharmaceutique avec un agent anti-inflammatoire, comme l'acide acétylsalicylique, l'indométhacine ou le naproxène, du fait qu'il est bien connu que les agents anti-inflammatoires ont, comme effet secondaire, d'induire des irritations et ulcérations du tractus gastro-intestinal.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après parmi lesquels les exemples la?, 7 à 11 et 13 à
27 concernent la préparation de composés de l'invention, l'exemple 28 concerne la préparation de compositions de l'invention et les exemples 6 et 12 concernent la préparation de composés de départ, étant entendu que dans les exemples:
<EMI ID=73.1>
est appelé "éther de pétrole";
(ii) le spectre de résonance magnétique nucléaire est relevé à
90 à 100 MHz en présence de tétraméthylsilane comme étalon interne, les résultats étant exprimés au moyen des abréviations classiques pour les interactions complexes, par exemple, m: multiplet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet;
(iii) ITCA symbolise l'isocyanate de trichloroacétyle;
(iv) pour la chromatographie en couche mince, le système solvant
dit système A est un mélange 95:3:2 en volume de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique et le système B est un mélan-
<EMI ID=74.1>
tique, tandis que la phase adsorbante est du gel de silice:
(v) toutes les évaporations sont effectuées sous pression réduite
à l'évaporateur rotatif à une température du bain de 20 à
<EMI ID=75.1>
(vi) les rendements éventuellement mentionnés sont donnés à titre
uniquement illustratif et ne sont pas représentatifs du ma-
<EMI ID=76.1>
EXEMPLE 1.-
<EMI ID=77.1> <EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
et on extrait la solution trois fois avec 10 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On ajuste à 11 le pH des extraits bicarboniques en y ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium 3N, puis on laisse reposer les extraits à pH 11 pendant 5 minutes. On acidifie la solution alors prudement jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré.
On extrait la solution trois fois avec 30 ml d'éther
à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on y ajoute suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi avec un
<EMI ID=80.1>
0,59 et dans le système B de 0,19,ainsi que le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant:
<EMI ID=81.1>
TABLEAU I
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
EXEMPLE 2.-
En opérant comme dans l'exemple 1, mais au départ d'a-
<EMI ID=86.1>
et dans le système B de 0,13 et le spectre de résonance magnétique
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
Après séchage sur du sulfate de sodium, on évapora les extraits éthérés combinés. On triture l'huile résultante dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir,avec un rendement de
<EMI ID=92.1>
oxo-tétrahydrofuranne-4a-ylcarboxylique fondant à 95-96 [deg.]C, donnant un ion M+ de poids 230 et ayant un Rf dans le système A de
<EMI ID=93.1>
tique nucléaire suivant:
<EMI ID=94.1>
1,
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE 4.-
<EMI ID=96.1>
dans 75 ml d'éther avec 4,5 g de tétroxyde d'osmium. On agite alors le mélange de réaction avec 25 ml d'une solution saturée de chlorate de potassium jusqu'à limpidité de la couche éthérée (en-
<EMI ID=97.1>
avec un supplément de 200 ml d'éther, puis qu'on sature de sulfure d'hydrogène. On sépare par filtration sur terre de diatomées le précipité noir résultant. On concentre le filtrat éthéré jusqu'à 50 ml, puis on le sature de chlorure d'hydrogène. On extrait cette solution alors trois fois avec 25 ml de solution aqueuse sa- <EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
TABLEAU IV
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
IL[pound]
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
gnétique nucléaire suivant:
<EMI ID=106.1>
TABLEAU V
<EMI ID=107.1>
EXEMPLE 6.-
On prépare comme décrit ci-après les acides 3-carboxy-
<EMI ID=108.1>
On agite en atmosphère d'argon jusqu'à fin du dégagement d'hydrogène, à savoir pendant 2 heures, une solution de
31 g de 2,3-(diméthoxycarbonyl)none-cis-4-énoate de méthyle dans
<EMI ID=109.1>
(obtenu à partir d'une dispersion dans l'huile minérale par élimination de celle-ci au moyen d'éther de pétrole). On ajoute
<EMI ID=110.1>
pendant 90 minutes. On verse alors la solution dans 3 litres de solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on extrait le mélange trois fois avec 1 litre d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 28 g d'une huile. On agite les 28 g d'huile alors
<EMI ID=111.1>
pendant 2 heures à 20-25[deg.]C, puis à 80[deg.]C jusqu'à dissolution, à
<EMI ID=112.1>
et on y ajoute 200 ml d'éther. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré au mélange agité jusqu'à ce que la couche aqueuse devienne acide au papier au tournesol. On sépare la couche éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 23 g d'une huile A. On chauffe les 23 g d'huile A au reflux avec 250 ml de xylène jusqu'à dissolution, à savoir pendant
<EMI ID=113.1>
sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On chauffe le résidu huileux au reflux avec 100 ml d'eau pendant 2 heures, puis on refroidit le mélange aqueux jusqu'à 20-25[deg.]C et on l'extrait trois fois avec 30 ml d'éther à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium, puis on les évapore pour obtenir 16 g d'une huile. Par trituration de l'huile
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
et ayant un Rf dans le système A de 0,40 et dans le système B de 0,32.
Par évaporation du filtrat d'éther de pétrole obtenu lors de la trituration, on isole 12 g d'une huile qu'on dissout dans 15 ml d'éther de pétrole frais, puis on laisse cristalliser la solution pour obtenir, avec un rendement de 39%,de l'acide
<EMI ID=116.1>
un Rf dans le système A de 0,28 et dans le système B de 0,21. Note: Au cours d'un expérience ultérieure, l'huile A cristallise lentement pour donner de l'acide 2-méthyl-2,3-dicarboxynone-cis-
<EMI ID=117.1>
lange d'éther et d'éther de pétrole/.
EXEMPLE 7.-
<EMI ID=118.1>
dans 5 ml d'éther peu à peu une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce qu'une coloration jaune permanente du mélange de réaction indique la présence d'un excès de diazométhane. Après 30 minutes à 20-25[deg.]C, on chasse le diazométhane inchangé en chauffant le mélange de réaction à 95-100[deg.]C jusqu'à ce que la solution devienne incolore. On évapore ensuite le reste de l'éther pour ob-
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=121.1>
T A B L E A U VI
<EMI ID=122.1>
EXEMPLE 8.-
En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'a-
<EMI ID=123.1>
Rf de 0,56 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=124.1>
TABLEAU VII
<EMI ID=125.1>
Note: Au cours d'une autre expérience, l'huile A cristallise en un solide blanc fondant à 97-98[deg.]C.
EXEMPLE 9.-
En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'a-
<EMI ID=126.1>
4-ylcarboxylate de méthyle sous la forme d'une huile ayant un Rf de 0,60 dans le système B et le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
EXEMPLE 10.-
<EMI ID=130.1>
en volume et 2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% en volume. On dissout le résidu dans 10 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et, après 5 minutes, on acidifie la solution jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait trois
<EMI ID=131.1>
extraits dans l'acétate d'éthyle trois fois avec 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium à chaque reprise. On acidi- <EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
EXEMPLE 11.-
En opérant comme dans l'exemple 10, mais au départ
<EMI ID=136.1> <EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
EXEMPLB 12.-
On prépare les acide 2-méthyl-3-carboxy-5-phénylpont-
<EMI ID=141.1>
suivante.
On agite pendant 3 jours en atmosphère d'argon, un mélange de 10 g de 2,3-(diméthoxycarbonyl)-5-phénylpent-cis-4énoate de méthyle, de 20 ml d'iodure de méthyle et d'une quantité suffisante de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml d'acétone
sèche. On filtre le mélange et on évapore le filtrat. On soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'éther et 50 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On sèche la phase éthérée sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir un résidu huileux qu'on hydrolyse et décarboxyle comme dans l'exemple 6 pour recueil- <EMI ID=142.1>
résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
TABLEAU XI
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
En opérant comme dans l'exemple 7, mais au départ d'a-
<EMI ID=147.1>
ylcarboxylique et en prenant du méthanol au lieu d'éther comme solvant, on obtient, avec un rendement sensiblement quantitatif,le
<EMI ID=148.1>
résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
TABLEAU XII
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
2-oxotétrahydrofuranne-4d-ylcarboxylate de méthyle dans 26 ml d'acétonitrile et 600 ml d'eau. On ajuste à 10,6 le pH de la solution et on le maintient à cette valeur pendant 70 minutes par
<EMI ID=154.1>
de sodium 0,05N. On ajuste le pH à 7 au moyen d'acide chlorhydrique aqueux 3N, après quoi on évapore la solution à siccité à
20-25[deg.]C sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml d'eau, puis on ajuste le pH à 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux 3N. On extrait la solution alors trois fois avec 15 ml d'éther à chaque reprise, puis on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore. On dissout le résidu dans 2 ml d'éther et on ajoute à la solution suffisamment d'éther de pétrole pour obtenir un précipité cristallin qu'on sépare et qu'on recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On ob-
<EMI ID=155.1> résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=156.1>
T A B L E A U XIII
<EMI ID=157.1>
EXEMPLE 16.-
En opérant comme dans l'exemple 15, mais au départ de
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=160.1>
TABLEAU XIV
<EMI ID=161.1>
EXEMPLE 17.-
En opérant comme dans l'exemple 15, mais'au départ de
<EMI ID=162.1>
ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
EXEMPLE 18.-
<EMI ID=166.1>
ge de 16 ml d'acétone et de 400 ml d'eau, puis on y ajoute lente-
<EMI ID=167.1>
que le pH soit égal ou inférieur à 10,6. On ajuste ensuite la solution à pH 7 au moyen d'acide chlorhydrique 2N et on l'évapore à siccité. On dissout le rédisu dans 10 ml d'eau et on acidifie la solution jusqu'à un pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi on extrait la solution trois fois avec 10 ml d'éther à <EMI ID=168.1>
<EMI ID=169.1>
TABLEAU XVI
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
On sature le mélange de réaction ensuite de sulfure d'hydrogène et on le filtre sur de la terre de diatomées. On lave le résidu soigneusement avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On combine le filtrat et les liqueurs de lavage, puis on évapore le tout pour obtenir un solide huileux qu'on redissout dans de l'éther. On sature la solution éthérée de chlorure d'hydrogène, puis on la sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir 3,5 g d'une huile. On adsorbe celle-ci sur 50 g de gel de silice préalablement dé-
<EMI ID=175.1>
lange 96:3:1 de chloroforme, d'acétone et d'acide acétique, après quoi on dépose le gel de silice ainsi traité au sommet d'une colonne sèche de 50 cm x 3,8 cm de gel de silice désactivé et amené <EMI ID=176.1>
l'acido chlorhydrique 2N, puis on l'extrait trois foin avoc 10 ml
<EMI ID=177.1>
on les évapore. On purifie l'huile obtenue en quantité de 1,6 g en la faisant passer comme dans l'exemple 12 sur une colonne do chromatographie sèche qu'on élue avec le système B en recueillant des fractions de 50 ml. Par évaporation des fractions 92 à 122 combinées, on obtient 0,73 g d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir,avec un ren-
<EMI ID=178.1>
<EMI ID=179.1>
nucléaire caractéristique suivant:
<EMI ID=180.1>
TABLEAU XVII
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
Par évaporation des fractions 58 à 86 combinées, on obtient de même 0,50 g- d'une huile qu'on cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour recueillir,avec un ren-
<EMI ID=183.1>
duit de l'exemple 3.
EXEMPLE 21.-
On ajoute 15 mg de nitrate de potassium à une solution
<EMI ID=184.1> <EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
tion dans 10 ml d'eau glacée, puis on extrait le nouveau mélange deux fois avec 5 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir 30 mg d'une huile qu'on cristallise par trituration dans l'éther. On recristallise le solide résultant dans un mélange
<EMI ID=187.1>
fondant à 216-218[deg.]C, donnant un ion M+ -18 de poids 277 et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique suivant:
<EMI ID=188.1>
TABLEAU XVIII
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
T A B L E A U XVIII (suite)
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 22.-
<EMI ID=192.1>
d'hydroxyde de sodium 3N pour obtenir une solution du sel disodique du diacide. Après 5 minutes, on amené la solution à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait deux fois avec 2 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore. On triture les 5 mg d'huile résiduelle dans un mélange d'éther et d'éther de
<EMI ID=193.1>
boxylique fondant à 215-217[deg.]C et ayant le spectre de résonance magnétique nucléaire caractéristique ci-après:
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
TABLEAU XIX
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
On mélange une solution de 580 mg d'acide hydroxyisocanadensique dans 25 ml d'acide acétique glacial avec 500 ml de poudre de zinc, puis on chauffe le mélange à 100[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement à la.température ambiante, on filtre le mélange. On évapore le filtrat et on dissout le résidu dans
100 ml d'éther. On extrait la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On combine les extraits aqueux, on les acidifie jusqu'à pH 2 et on les extrait en retour avec de l'éther. On combine les extraits éthérés, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour obtenir 396 mg d'une huile qui se révèle être formée par un mélange de deux constituants lors <EMI ID=198.1> ce) magnétique nucléaire quo lo produit do l'exemple 2.
<EMI ID=199.1>
On ajoute 0,2 ml d'iodure de méthyle rodistillé à une
<EMI ID=200.1>
formamidc sec à 20-25[deg.]C. Après 1 heure, on évapore le mélange.
On dissout le résidu dans un mélange de 5 ml d'eau et de 5 ml d'éther. On sépare la couche éthérée qu'on sèche sur du sulfate de sodium et qu'on évapore pour obtenir 0,09 g de l'ester, à savoir le
<EMI ID=201.1>
carboxylate de méthyle,sous la forme d'une huile dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est identique à celui du produit
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
TABLEAU XXI
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
100 ou 150 mg d'agent actif.
<EMI ID=219.1>
être remplacé par tout autre acide ou ester décrit dana l'un quel-
<EMI ID=220.1>
REVENDICATIONS
1.- Hydroxyacide de formule:
<EMI ID=221.1>
où l'un des symboles R <1> et R2 représente un atome d'hydrogène, un
<EMI ID=222.1>
ment un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et radicaux
<EMI ID=223.1>
ci-4 et l'autre des symboles R et R représente un atome d'hydrogène, l'un des symboles R<3> et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci-4 et l'autre des symboles R<3> et R représente un atome d'hydrogène et soit le symbole R5 représente un
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
sente un radical hydroxyle;
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
acid.
Relative stereochemistry is indicated by formula I. It should be noted that the absolute configuration of a hydroxy acid of formula I may mirror that represented by formula I.
It should be noted that the hydroxy acids of the formula
I comprise at least two and, depending on the nature of the substituents
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
racemic and optically active forms. The invention relates to any racemic or optically active form of a hydroxy acid <EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
have the same meanings as previously, but neither the monolactones of formula II or III, nor the hydroxy acid of formula I defined immediately above allow the formation of a stable dilactone which can be isolated. The invention specifically relates to <EMI ID = 12.1>
such dilactones ..
The monolactones of formulas II and III defined above correspond to the hydroxy acids of formula I where the symbols
<EMI ID = 13.1>
a direct bond, respectively, and constitute, together with their pharmaceutically acceptable salts and alkyl esters in
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1> qués hereafter as being in configuration / 3 and R <2> and R <3> as being in configuration CI (and the other radicals in
<EMI ID = 16.1>
A special meaning for R1 or R <2> represented
<EMI ID = 17.1>
thyl, ethyl, propyl, butyl or hexyl and, in particular, preferably a straight chain C 1-6 alkyl radical, such as a methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl or n-hexyl radical.
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
thyl or ethyl.
Special meaning for a substituent
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
mido.
A particular meaning for R or R representing a phenyl radical optionally carrying a substituent is, for example, a phenyl, tolyl, methoxyphenyl, fluorophenyl, bromophenyl, chlorophenyl, nitrophenyl, aminophenyl or acetamidophenyl radical.
A particular pharmaceutically acceptable salt is, for example, a base addition salt, such as an ammonium salt, an alkali metal or alkaline earth metal salt such as a sodium, potassium, magnesium or sodium salt. calcium, or an aluminum salt. or an organic base salt such as an ali- amine salt
<EMI ID = 22.1> <EMI ID = 23.1>
R represents a phenyl radical bearing an amino radical, an acid addition salt formed, for example, with a mineral acid such as hydrochloric acid.
<EMI ID = 24.1>
ple, a methyl, ethyl, propyl or butyl ester, the methyl ester being preferred.
It should be noted that various particular compounds which are the subject of the invention satisfy the definition
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
that general or particular meanings above, in addition to their pharmaceutically acceptable salts and C 1 -) + alkyl esters, However, specific classes of compounds of formula I of particular interest are those comprising the compounds of formula II or III defined above above and meeting one of the following additional criteria:
(a) one of the symbols R and R represents a C 1-6 alkyl or phenyl radical, while the other represents a hydrogen atom; or <EMI ID = 29.1> nyl optionally carrying a substituent chosen from the chlorine atom and the nitro, amino, acetamido, methyl and methoxy radicals, while the other represents a hydrogen atom; or <EMI ID = 30.1> tyl and especially an n-butyl radical, while the other represents a hydrogen atom;
and / or <EMI ID = 31.1> gene or a methyl radical, while the other represents a hydrogen atom;
<EMI ID = 32.1>
fully acceptable.
The examples below describe particular compounds forming the subject of the invention, among which those offering
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
Pharmaceutically acceptable base addition salts and salts.
The compounds of the invention can be prepared by known methods for the synthesis of chemically analogous compounds. These methods are illustrated below, by way of example,
<EMI ID = 35.1>
fications above.
(a) Cyclization of a dihydroxy compound of formula:
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
aqueous acid.
This cyclization 'is advantageously carried out in an organic solvent, for example, an organic ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or an organic acid such as acetic or formic acid at a temperature which is, for example, from 20 to 100 [deg.] C.
The acidity of the medium is advantageously established by adding a mineral acid, such as hydrochloric or sulfuric acid, or by the inherent acidity of the solvent when the latter is. an organic acid, such as acetic or formic acid.
The necessary starting compounds can be obtained by oxidation of an unsaturated compound of the formula:
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1> <EMI ID = 42.1>
results in a product in which the hydroxyl radicals are in the Sils configuration. relative to each other), or a peracid such as performic acid (which results in a product whose hydroxyl groups are in trans configuration with respect to each other) can be used successfully as oxidizer, advantageously in a polar organic solvent, such as acetic or formic acid or acetone in the presence of water, at a temperature which is,
<EMI ID = 43.1>
has a hydrogen atom, the dihydroxy compound of formula IV tends to cyclize under the oxidation conditions. This oxidation is therefore preferably carried out in situ immediately before process (a).
The starting compounds of formula V can be obtained from the corresponding triesters of formula:
<EMI ID = 44.1>
where the symbol R9 represents a hydrogen atom or a radical
<EMI ID = 45.1>
_4, by hydrolysis, then decarboxylation to a diacid of formula:
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
smell hydrogen atoms. This diacid of formula Va can be esterified in a conventional manner when it is necessary to
<EMI ID = 48.1>
C 1 -) + alkyl radical,
Alternatively, the dihydroxy compound of formula IV can <EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1> <EMI ID = 52.1>
at least one nitro radical, while the other represents an atom
<EMI ID = 53.1>
phenyl and the other represents a hydrogen atom.
This nitration can be carried out under the conditions customary for this purpose, for example by means of potassium nitrate and sulfuric acid or cupric nitrate and acetic anhydride, and is preferably carried out at a temperature
<EMI ID = 54.1> <EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
isolated as a metabolic product of a fermentation broth of Penicillium canadense.
<EMI ID = 58.1> formula I with a base.
A particularly suitable base is, for example, an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or <EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
do alkali metal of an acid ester, for example a compound of formula:,
<EMI ID = 62.1>
from a compound of formula IX and that this acid ester then loses the C 1 -) + alkanol in molar quantity, giving rise to a new lactone ring under the catalytic effect of a base. It is therefore preferable to impose the base quantity set in <EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
necessary to have a pharmaceutical acid addition salt-
<EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
reacting with a suitable acid according to conventional techniques.
As indicated above, the compounds of the invention have healing properties against ulcers. These properties can be demonstrated by oral or subcutaneous administration of a test compound to rats in which ulceration of the duodenum has been caused by application of acetic acid to the duodenum. Activity is assessed on the basis of a substantial reduction in the size or frequency of duodenal ulcers compared to ulcers seen in untreated controls. The compounds of the invention <EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
is not observable for any of the compounds of the invention in active dose.
For the treatment of an ulcer in a homeotherm, a compound of the invention is administered in a daily oral or subcutaneous dose of 50 mg / kg if not less and preferably 1 to 10 mg / kg repeated, if necessary. , at 4 to 5 hour intervals. In humans, this dose is the equivalent of 50 to 500 mg four times a day.
The compounds of the invention are used in the form of pharmaceutical compositions comprising a compound of formula
<EMI ID = 69.1>
acceptable, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. These pharmaceutical compositions are also the subject of the invention: -
A particularly suitable composition may be presented in a form suitable for oral administration, for example in the form of tablets, capsules, aqueous suspensions, oily solutions or suspensions, emulsions, dispersible powders, ' granules, syrups or elixirs or suitable for parenteral administration, for example in the form of sterile aqueous solutions or suspensions for injection or oily solutions or suspensions or suitable for rectal administration in the form of suppositories. The compositions can be prepared using the usual excipients and according to conventional techniques. A convenient unit dose for
<EMI ID = 70.1>
200 mg of a compound of formula I or the equivalent amount of a
<EMI ID = 71.1>
In addition to the compounds of the invention, the pharmaceutical compositions may comprise one or more agents known to be useful for the treatment of ulcers and compatible with the compound of the invention. For example, the pharmaceutical compositions can comprise, in addition to a compound of the invention, one or more agents chosen from antiaci-
<EMI ID = 72.1> such as cimetidine and prostaglandin derivatives especially of the E series.
A compound of the invention can also be advantageously combined in a pharmaceutical composition with an anti-inflammatory agent, such as acetylsalicylic acid, indomethacin or naproxen, since it is well known that anti-inflammatory agents have, as a side effect, to induce irritation and ulcerations of the gastrointestinal tract.
The invention is illustrated by the nonlimiting examples below, including examples la ?, 7 to 11 and 13 to
27 relate to the preparation of compounds of the invention, Example 28 relates to the preparation of compositions of the invention and Examples 6 and 12 relate to the preparation of starting compounds, it being understood that in the examples:
<EMI ID = 73.1>
is called "petroleum ether";
(ii) the nuclear magnetic resonance spectrum is recorded at
90 to 100 MHz in the presence of tetramethylsilane as an internal standard, the results being expressed using the standard abbreviations for complex interactions, for example, m: multiplet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet;
(iii) ITCA symbolizes trichloroacetyl isocyanate;
(iv) for thin layer chromatography, the solvent system
said system A is a 95: 3: 2 by volume mixture of chloroform, methanol and acetic acid and system B is a mixture
<EMI ID = 74.1>
tick, while the adsorbent phase is silica gel:
(v) all the evaporations are carried out under reduced pressure
in the rotary evaporator at a bath temperature of 20 to
<EMI ID = 75.1>
(vi) any yields mentioned are given as
illustrative only and are not representative of the ma-
<EMI ID = 76.1>
EXAMPLE 1.-
<EMI ID = 77.1> <EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
and the solution was extracted three times with 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution each time. The pH of the bicarbonate extracts is adjusted to 11 by adding 3N sodium hydroxide solution thereto, then the extracts are allowed to stand at pH 11 for 5 minutes. The solution is then carefully acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid.
The solution is extracted three times with 30 ml of ether.
each time, the extracts are then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 2 ml of ether and sufficient petroleum ether is added thereto to obtain a crystalline precipitate which is separated and recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. We thus obtain with a
<EMI ID = 80.1>
0.59 and in system B 0.19, as well as the following nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 81.1>
TABLE I
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
EXAMPLE 2.-
By operating as in Example 1, but starting from a-
<EMI ID = 86.1>
and in the system B of 0.13 and the magnetic resonance spectrum
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
After drying over sodium sulfate, the combined ethereal extracts were evaporated. The resulting oil is triturated in a mixture of ether and petroleum ether to obtain, with a yield of
<EMI ID = 92.1>
oxo-tetrahydrofuran-4a-ylcarboxylic melting point at 95-96 [deg.] C, giving an M + ion of weight 230 and having an Rf in system A of
<EMI ID = 93.1>
nuclear tick:
<EMI ID = 94.1>
1,
<EMI ID = 95.1>
EXAMPLE 4.-
<EMI ID = 96.1>
in 75 ml of ether with 4.5 g of osmium tetroxide. The reaction mixture is then stirred with 25 ml of a saturated solution of potassium chlorate until the ethereal layer is clear (in-
<EMI ID = 97.1>
with an additional 200 ml of ether, then saturated with hydrogen sulfide. The resulting black precipitate is separated by filtration through diatomaceous earth. The ethereal filtrate is concentrated to 50 ml, then saturated with hydrogen chloride. This solution is then extracted three times with 25 ml of aqueous solution sa- <EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
TABLE IV
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
IT [pound]
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
following nuclear genetics:
<EMI ID = 106.1>
TABLE V
<EMI ID = 107.1>
EXAMPLE 6.-
The 3-carboxy acids are prepared as described below.
<EMI ID = 108.1>
Stirred in an argon atmosphere until the end of the evolution of hydrogen, namely for 2 hours, a solution of
31 g of methyl 2,3- (dimethoxycarbonyl) none-cis-4-enoate in
<EMI ID = 109.1>
(obtained from a dispersion in mineral oil by removing it with petroleum ether). We add
<EMI ID = 110.1>
for 90 minutes. The solution is then poured into 3 liters of saturated ammonium chloride solution, then the mixture is extracted three times with 1 liter of ether each time. The combined extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to afford 28 g of an oil. The 28 g of oil are stirred then
<EMI ID = 111.1>
for 2 hours at 20-25 [deg.] C, then at 80 [deg.] C until dissolved, at
<EMI ID = 112.1>
and 200 ml of ether are added thereto. Concentrated hydrochloric acid is added to the stirred mixture until the aqueous layer becomes acidic to litmus paper. The ethereal layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated to obtain 23 g of an oil A. The 23 g of oil A are heated under reflux with 250 ml of xylene until dissolved, namely during
<EMI ID = 113.1>
under reduced pressure to obtain an oily residue. The oily residue is refluxed with 100 ml of water for 2 hours, then the aqueous mixture is cooled to 20-25 [deg.] C and extracted three times with 30 ml of ether each time. . The combined extracts were dried over sodium sulfate, then evaporated to afford 16 g of an oil. By crushing the oil
<EMI ID = 114.1>
<EMI ID = 115.1>
and having an Rf in system A of 0.40 and in system B of 0.32.
By evaporation of the petroleum ether filtrate obtained during the trituration, 12 g of an oil are isolated which are dissolved in 15 ml of fresh petroleum ether, then the solution is left to crystallize to obtain, with a yield of 39%, acid
<EMI ID = 116.1>
an Rf in system A of 0.28 and in system B of 0.21. Note: In a subsequent experiment, Oil A slowly crystallized to give 2-methyl-2,3-dicarboxynone-cis- acid.
<EMI ID = 117.1>
mixture of ether and petroleum ether /.
EXAMPLE 7.-
<EMI ID = 118.1>
in 5 ml of ether little by little an ethereal solution of diazomethane until a permanent yellow coloration of the reaction mixture indicates the presence of an excess of diazomethane. After 30 minutes at 20-25 [deg.] C, the unchanged diazomethane is removed by heating the reaction mixture to 95-100 [deg.] C until the solution becomes colorless. The rest of the ether is then evaporated off to obtain
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
system B and the characteristic nuclear magnetic resonance spectrum below:
<EMI ID = 121.1>
T A B L E A U VI
<EMI ID = 122.1>
EXAMPLE 8.-
By operating as in Example 7, but starting from a-
<EMI ID = 123.1>
Rf of 0.56 in system B and the following characteristic nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 124.1>
TABLE VII
<EMI ID = 125.1>
Note: In another experiment, Oil A crystallized to a white solid melting at 97-98 [deg.] C.
EXAMPLE 9.-
By operating as in Example 7, but starting from a-
<EMI ID = 126.1>
Methyl 4-ylcarboxylate in the form of an oil having an Rf of 0.60 in system B and the following characteristic nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
EXAMPLE 10.-
<EMI ID = 130.1>
by volume and 2 ml of 30% by volume hydrogen peroxide. The residue was dissolved in 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and after 5 minutes the solution was acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, then extracted three
<EMI ID = 131.1>
extracted in ethyl acetate three times with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution on each occasion. We acidi- <EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
EXAMPLE 11.-
By operating as in example 10, but initially
<EMI ID = 136.1> <EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
<EMI ID = 140.1>
EXEMPLB 12.-
The 2-methyl-3-carboxy-5-phenylpont- acids are prepared.
<EMI ID = 141.1>
next.
Stirred for 3 days in an argon atmosphere, a mixture of 10 g of methyl 2,3- (dimethoxycarbonyl) -5-phenylpent-cis-4enoate, 20 ml of methyl iodide and a sufficient amount of anhydrous potassium carbonate in 40 ml of acetone
dried. The mixture is filtered and the filtrate evaporated. The residue is partitioned between 100 ml of ether and 50 ml of saturated ammonium chloride solution. The ethereal phase is dried over sodium sulfate and evaporated to obtain an oily residue which is hydrolyzed and decarboxylated as in Example 6 to collect- <EMI ID = 142.1>
following characteristic nuclear magnetic resonance:
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
TABLE XI
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
By operating as in Example 7, but starting from a-
<EMI ID = 147.1>
ylcarboxylic and taking methanol instead of ether as solvent, one obtains, with a substantially quantitative yield, the
<EMI ID = 148.1>
following characteristic nuclear magnetic resonance:
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
TABLE XII
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
Methyl 2-oxotetrahydrofuran-4d-ylcarboxylate in 26 ml of acetonitrile and 600 ml of water. The pH of the solution is adjusted to 10.6 and maintained at this value for 70 minutes by
<EMI ID = 154.1>
of sodium 0.05N. The pH is adjusted to 7 with 3N aqueous hydrochloric acid, after which the solution is evaporated to dryness at
20-25 [deg.] C under reduced pressure. The residue is dissolved in 5 ml of water, then the pH is adjusted to 2 with 3N aqueous hydrochloric acid. The solution is then extracted three times with 15 ml of ether each time, then the extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 2 ml of ether and enough petroleum ether is added to the solution to give a crystalline precipitate which is separated and recrystallized from a mixture of ether and petroleum ether. We ob-
<EMI ID = 155.1> following characteristic nuclear magnetic resonance:
<EMI ID = 156.1>
T A B L E A U XIII
<EMI ID = 157.1>
EXAMPLE 16.-
By operating as in Example 15, but starting from
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
having the following characteristic nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 160.1>
TABLE XIV
<EMI ID = 161.1>
EXAMPLE 17.-
By operating as in Example 15, but starting from
<EMI ID = 162.1>
having the following characteristic nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
<EMI ID = 165.1>
EXAMPLE 18.-
<EMI ID = 166.1>
of 16 ml of acetone and 400 ml of water, then add slowly
<EMI ID = 167.1>
whether the pH is equal to or less than 10.6. The solution is then adjusted to pH 7 using 2N hydrochloric acid and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of water and the solution is acidified to pH 2 with 2N hydrochloric acid, after which the solution is extracted three times with 10 ml of ether at <EMI ID = 168.1>
<EMI ID = 169.1>
TABLE XVI
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
The reaction mixture is then saturated with hydrogen sulfide and filtered through diatomaceous earth. The residue is washed thoroughly with 300 ml of ethyl acetate. The filtrate and the washings are combined, then the whole thing is evaporated to obtain an oily solid which is redissolved in ether. The ethereal solution was saturated with hydrogen chloride, then dried over sodium sulfate and evaporated to give 3.5 g of an oil. The latter is adsorbed onto 50 g of silica gel previously de-
<EMI ID = 175.1>
96: 3: 1 mixture of chloroform, acetone and acetic acid, after which the silica gel thus treated is placed on top of a dry column of 50 cm x 3.8 cm of deactivated silica gel and brought to <EMI ID = 176.1>
2N hydrochloric acid, then it is extracted three hay avocado 10 ml
<EMI ID = 177.1>
we evaporate them. The oil obtained is purified in an amount of 1.6 g by passing it as in Example 12 through a dry chromatography column which is eluted with system B, collecting 50 ml fractions. By evaporation of the combined fractions 92 to 122, 0.73 g of an oil is obtained which is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether to give, with a yield.
<EMI ID = 178.1>
<EMI ID = 179.1>
nuclear characteristic following:
<EMI ID = 180.1>
TABLE XVII
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
Evaporation of the combined fractions 58 to 86 likewise gives 0.50 g of an oil which crystallizes from a mixture of ether and petroleum ether to collect, with a yield.
<EMI ID = 183.1>
from example 3.
EXAMPLE 21.-
15 mg of potassium nitrate are added to a solution
<EMI ID = 184.1> <EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
tion in 10 ml of ice-water, then the new mixture is extracted twice with 5 ml of ethyl acetate on each occasion. The extracts were dried over sodium sulfate and evaporated to give 30 mg of an oil which was crystallized by trituration in ether. The resulting solid is recrystallized from a mixture
<EMI ID = 187.1>
melting at 216-218 [deg.] C, giving an M + -18 ion of weight 277 and having the following characteristic nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 188.1>
TABLE XVIII
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
T A B L E A U XVIII (continued)
<EMI ID = 191.1>
EXAMPLE 22.-
<EMI ID = 192.1>
of 3N sodium hydroxide to obtain a solution of the disodium salt of the diacid. After 5 minutes the solution is brought to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with 2 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The 5 mg of residual oil are triturated in a mixture of ether and ether of
<EMI ID = 193.1>
boxylic melting at 215-217 [deg.] C and having the following characteristic nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 194.1>
<EMI ID = 195.1>
TABLE XIX
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
A solution of 580 mg of hydroxyisocanadensic acid in 25 ml of glacial acetic acid is mixed with 500 ml of zinc powder, then the mixture is heated at 100 [deg.] C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture is filtered. The filtrate is evaporated and the residue is dissolved in
100 ml of ether. The solution is extracted with saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous extracts are combined, acidified to pH 2 and back extracted with ether. The ethereal extracts are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated to give 396 mg of an oil which is found to be formed by a mixture of two constituents when <EMI ID = 198.1> ce) nuclear magnetic quo lo product of example 2.
<EMI ID = 199.1>
0.2 ml of rodistilled methyl iodide is added to a
<EMI ID = 200.1>
dry formamidc at 20-25 [deg.] C. After 1 hour, the mixture is evaporated.
The residue is dissolved in a mixture of 5 ml of water and 5 ml of ether. The ethereal layer is separated, dried over sodium sulfate and evaporated to give 0.09 g of the ester, namely the
<EMI ID = 201.1>
methyl carboxylate, in the form of an oil with the same nuclear magnetic resonance spectrum as that of the product
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
TABLE XXI
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
100 or 150 mg of active agent.
<EMI ID = 219.1>
be replaced by any other acid or ester described in any one
<EMI ID = 220.1>
CLAIMS
1.- Hydroxy acid of formula:
<EMI ID = 221.1>
where one of the symbols R <1> and R2 represents a hydrogen atom, a
<EMI ID = 222.1>
ment a substituent chosen from halogen atoms and radicals
<EMI ID = 223.1>
ci-4 and the other of the symbols R and R represents a hydrogen atom, one of the symbols R <3> and R represents a hydrogen atom or a Ci-4 alkyl radical and the other of the symbols R <3> and R represents a hydrogen atom and either the symbol R5 represents a
<EMI ID = 224.1>
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
smells like a hydroxyl radical;