BE621255A - - Google Patents

Info

Publication number
BE621255A
BE621255A BE621255DA BE621255A BE 621255 A BE621255 A BE 621255A BE 621255D A BE621255D A BE 621255DA BE 621255 A BE621255 A BE 621255A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
acid
radical
ethyl
denotes
desc
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Publication of BE621255A publication Critical patent/BE621255A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/30—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/34—Monohydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 ayant pour objet : " DERIVES DE   PHENYLALCANE,   LEUR PREPARATION 
ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN   CONTENANT *   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 La présente invention est relative à les i1<±-riv î.a de phénylalcane. Llle concerne, plus particuli±rtment , de nouvelles compositions pharmaceutiques et vétérinaires contenant, comme ingrédient actif, un ou plusieurs composas d'un groupe   déterminé   de dérivés du toluène. L'invention concerne aussi les nouveaux 
 EMI2.2 
 composés de ce groupe particulier de dérivés de toluène. t:nfin, l'invention concerne aussi le traitement de maladies chez llàtre humain et chez les animaux. 



   La présente invention a pour objet des compositions thérapeutiques pour combattre la douleur, la fièvre et l'inflam- 
 EMI2.3 
 mation chez l'tre humain et chez les animaux, lesnuellus compo-      sitions ne présentent pas les   inconvénients   de compositions thé- 
 EMI2.4 
 rapeutiques similaires à base 1'acid: phénylac0tiq'le, tia :11.nyl- butazone ou d'adrénocortlco5troTdcs. 



  La demanderesse a douvert & prsnt q''e le.9 r.omroe8 répondant à la formule générale I : 
 EMI2.5 
 
 EMI2.6 
 dans laquelle Ri désigne un radical alcoyle (C-t;), pantylt (eau! n-pontylo), alcoylne (C2-CJ.). cycloalcoyle (t\-r,7) éven- tuellement aubatitué par un groupa mâthyla dans la position 1, alcoxy (C2-C.J)' alcoylthio (C1-Cj), allytoxy, ph6iloxy, ph'nyl- thio, cyclohexyloxy ou cycloh:xylthio, loreq'16 h dl.-,1l'nl! la l'hydrot;ne;

   ou bien R' repr':rnt8 un radical ülcoyle (C,-' alcoyle. ramifié (C-C), cycloalcoyle (C i-l7) éventuallernent substitué par un radical méthyle dans la position 1, alcoxy      
 EMI2.7 
 (C2-C5)' alcoylthio (CI-C5)' alcenyloxy (C 1 4). alcunylthio 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 (CJ-C5)' phénoxy, phénylthio, cycloalcoyloxy (C3-C7), cycloal- coylthio (C 3-C7 ), alcoylène (C 2-C4 ) et/ou un halogène lorsque   R2 désigne un radical méthyle ; Xdésigne CH20H, COOR3 où R3   
 EMI3.2 
 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-C4) éventuels lement substitué, ainsi que les sels minéraux et organiques do ces acides possèdent de précieuses propriétés   anti-inflamma=,   toires et/ou Analgésiques et/ou antipyrétiques.

   Les composas sont pou toxiques et sont stables en présence d'eau. 
 EMI3.3 
 



  La présente invention concerne des compositions thé.. rapeutiquus contenant, comme ingrédient actif, un ou plusieurs composés de formule générale I, en association avec un véhicule ou diluant   pharmaceutiquemont   acceptable. 



   Les composés suivants constituent des exemples des composas actifs répondant à la formule générale I, cotte liste n'étant pas limitative : 
 EMI3.4 
 Acide !-n-propylphénylacétique. 



  Acide 4-éthoxyphénylacétique. Acide ie-n-Jsopropylphénylacétique. 



  Acide 4-pronoxyphénylacetique. 



  Acide   4-isopropoxyphénylacétique.   



  Acide   4-s-butylphénylacétique.   



  Acide 4-allylphénylacétique. 



  Acide   4-t-butylph6nylacétique.   



  Acide   4-cyclopentylphénylacétique.   



  Acide   4-isobutylphénylacétique.   
 EMI3.5 
 



  Acide 4-cyclohoptylphénylacétique. 



  Acide 4-cyclohexylphénylacétique. 



  Acidd 4-(1-,:thylpropyl)phénylacétique, Acide 4-ptonoxyphénylncétique. 



  Acide J.-( l ,:?-di11úthylpropyl )phényJ.acétiqu8 Acide 4-phônylthiophônylacctique, # ',,¯#: Acide 2-!,'-cyclohe:cylph,'pylnropionique. l'r ' 
 EMI3.6 
 2-1, l-ienbutylph4nylothunol , Z¯, -cyclofo::cyl;h.;nylt:tt1üi101. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 Acide 4vinylphnylacétique. 
 EMI4.2 
 2-4'-ieopentylphénylpropanol. 
 EMI4.3 
 



  4-!'t-btylj)hénylat&t.¯d' onlurn. 



  ¯¯2t+'-cyclohexylphénylproranol Aride 4-(2,2-diméthylpropyl )phénylacé"tique. Acide 4-(l-<néthylcyclohexyl)phénylacé'tique, 4-t-butylphénylacét&te d'éthyle. 



  Acide 4-(2-méthylb'ityl)phunylacétique. 
 EMI4.4 
 



  2-4'-cyclohexylphénylpropionate de sodium. 
 EMI4.5 
 



  4-t-butylphér.ylacotate de méthyle. 



  4-t-butylph'nylac'tate de sodium. 



  2-J.'-ieopentylphénylpropionate de n-propyle. 



  4-t-butylphényl acétate de butylo. 



  4-t-butylphënylacétate d'isopronyle. 



  4-t-butylphénylac5tate de n-propyle. 



  2-1+1-t-butylphényléthanol. 



  2-49-isobutylphénylpropanol. 



  Acide 2-4e-isobutylphénylpropionique. 



  Acide 4-t-pentylphényl acétique. 



  2-'f'-(1-néthylcyclohexyl)phényléthanol. 



  2-4'-isopentylnhényléthanol. 



  4-iaobutylphénylacétate d'éthyle. 



  4-t-butylphénylac6tate de benzylamine. 
 EMI4.6 
 Acide 2-4'-t-butylphénylpropionique. 
 EMI4.7 
 Acide 2-41-isopentylphénylpropionique. 
 EMI4.8 
 2-4'-isobutylphénylpronionate d ' éthyl e. 
 EMI4.9 
 



  4-isopentylphénylacétate de n-propyle. 



  Acide 2-41-s-butylphénylpropionique. 



  Acide 2-4'-(1-éthylpropyl)phénylproplonique. 



  Acide 2-a'-(2-rnthylbatyl)hnylproaionique, Acide 2-4'-(2,2-lrthylnronvl)nhnylprooionique. Acide 2-4l-(l-m<5thylcyclohûxyl)phénylpropionique. 



  Acide 2-4 '-éthylphénylpro pion ique. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 



  Acide 2-,'-n-propytphnylpropionique. 



  Acide 2-4'-ieopropylphénylpropionique. 



  Acide 2-lél-n-butylphénylpropionique. 



  Acide 2-J'-s-butylphÓnylpropionique. 



  Acide 2-l,t-n-pentylphtsnypropionique, Acide 2-41-iaopentylphénylpropionique. 



  Acide 2-4 ' -t-pentylphénylpropionique . 



  Acide o 2-k T -( 1 , 1-diéthyléthyl ) phénylpropionique . 



  Acide ?4'-cyclopentylph6nylprorlonique. 



  Acide 2-k ' -cycloheptylphénylpropionique . 



   L'invention a aussi pour objet un procédé pour combattre l'inflammation, la douleur et la fièvre chez   l'être   humain et les animaux, ce procédé consistant à administrer une composition contenant, comma ingrédient actifs un ou plusieurs des composés de formule générale I. 



   La demanderesse a découvert que les composée qui constituent les constituants actifs des compositions suivant la présente invention sont supérieurs à l'acide   acétylsalicylique    
 EMI5.2 
 en ce sens qu'ils présentent un ou plusieurs des avantagea,aui .: : v vants: \, (a) iie o'ont moins toxiqea; (a) ils sont moins toxiques ; (b) ils ont un taux thérapeutique plus élevé; (c) ils sont plue stables en présence d'eau ou de vapeur   d'eau;   (d) ils sont plus solubles dans l'eau. 



   Les sels de métaux alcalins et de métaux   alcalino-   terroux dos acides sont particulièrement   solubles   dans   l'eau   et ils conviennent pour la préparation de compositions buccale*. 



   Les   composés   actifs suivant la présente invention 
 EMI5.3 
 pouvant se pr6prxrcr par des procédés bien connus pour la prépa- ration d'ucidoa ph6nylacétiqttha. d'acides phénylpropioniques et de dcrivus do ctis acides. Dans les cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
En général, les acides, cela et alcools sont les com-   posés   les plus actifs, les estera venant ensuite. 



   L'invention concerne ausai, à titre de nouveaux com- 
 EMI6.1 
 posés* les composas répondant A la formule ,,5n-trale TI 
 EMI6.2 
 dans laquelle R4 désigne.un radical isobutyla, s-butyle, t- 
 EMI6.3 
 butyle, pentyle (sauf n-pentylo), alcoyino (C3-C4), cycloalcoyle (C-Cy), 1-méthylcycloalcoyla (C 5-C7).

   alcoylthio (C2-CJ)' cyclohexyloxy et cyclohexylthio, lorsque R5 est de   1 'hydrogène )   R4 désigne un radical alcoyle (C2-C5), alcoyle ramifié   (C-C),   
 EMI6.4 
 cycloalcoyle (C3-C) éventuellement substitué par un radical méthyle dans la position 1, alcoxy (CJ-C5)' alcoylthio (Cl-C5), alcényloxy (C3-C4), alcénylthio (CJ-C5)' nhénoxy, phénylthio, cycloalcoyloxy (CJ-C7)' cycloalcoylthio (C5-C?) et alcoyinn   (C2-C4),   lorsque R5 est un radical   ntthyle   et X désigne un proupe 
 EMI6.5 
 CH2OH, COOR3, où H3 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle (CI-C4)' éventuellement substitué et les sels inorganiques et organiques doa acides pourvu que Rut ne d:

  sit!ne pas un radical t-butyle, t-pentyle ou cyclohexylo non substitua, loroque R désigne de 10hydrogène et X désigne un rroupe COOH ou C!i2 011 pourvu que R3 ne soit pas un radical éthyles lorsque uS désigne de l'hydrogène et R4 désigne un radical s-butyle, t-hlltyle ou t- pentyle; pourvu que R4 ne Doit pua un radical cyclohoxyle (non substitué) lorsque fi désigne un radical méthyle et X d'signe 1. un groupe   CHOH:   et pourvu que R4 no soit pas un radical éthyle 
 EMI6.6 
 lorsque H5 est un radical méthyle et X ost un groupa CHOH. 



   Une liste de procédés convenant pour préparer cas composés cet donnée ci-après. Dans cette liste, R4 et   h  ont les significations données plus   haut A   propos de la formule   générait   II, tandis que Ph représente un radical phényle ou phénylène. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



  . r¯jdo,% HC1/IICHO -- 1. 1i'+..Ph ZnCl2 I.Ph.CH2.C1 - R4,Ph,CH2,Mg,Cl ###*- R¯.Ph.CH2CC01 
 EMI7.2 
 (R3 - radical alcoyle, aryle ou aralcoyle). 
 EMI7.3 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 11. Lea alcoola et aldéhydes peuvent être   oxydas   en acides correspondante. 
 EMI8.2 
 



  Esters 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 7. R .Ph.CH.COGH # halogénure de dialcoylaminoalcoyle z R5 chlorhydrate de l'ester de   dtalcoylaminoalcoyle   Alcools 
 EMI9.3 
 (R3 - H ou radical alcoyle) 
L'hydrogénation a lieu en présence de catalyseurs,   télé   que Li Al H4, ou l'ester est réduit avec du sodium en alcool (réaction BouveaultBlanc). 



   Los   isola   due acides pouvant être préparas par réac-    tion des acides avec dos baies organiques ou inorganiques. 



  Les diluants ou véhicules pharmaceutiquement accepta-   bles qui peuvent être mélangés au composa actif, pour former les   compoaitions   suivant la présente invention sont bien   connus   et les excipients utilisés en pratique   détendent   entre autres , du mode d'administration des compositions. Celles-ci peuvent être agencées pour   tre   administrées par la voie buccale, par la 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 voie topique ou par la voie parentérale,   mais   le mode d'adminis-   tration   préféré est la voie buccale.

   Dana ce   dornier   cas, les buccales r compositions peuvent se présenter sous forme do   capsulea,   de tablettes, de   comprimée   ou de granules effervescents, ou encore sous forma de préparations liquides telles que des mélangea, élixirs, sirops ou suspensions contenant tous un ou plusieurs composés répondant à la formule   générale   donnée plus haut ; ces préparations peuvent s'obtenir par des   procdés   bien connue   dans   technique. 



   Les diluants pouvant être utilisés pour la   prépara-   tion de telles compositions peuvent être des   diluanta   solides et liquides compatibles avec les ingrédient-.% actifs, ainsi qu'avec lea matières aolorantoa et   les   matières aromatisantes éventuellement utilisées. 



   La demanderesse a constaté qu'une tablette contenant l'ingrédient actif sous forme d'un sel, on association avec. l'amidon de mais sous forme de disant constitue une   composi.   tion particulièrement précieuse et convenable. Ces tablettes se désintègrent rapidement dans l'estomac   etne   produisent   gén'ra-     lernent   pas d'irritation gastrique. 



   Les compositions suivant l'invention, sous tonne de granules effervescents, peuvent comporter un composa do formule générale donnée plus haut, en association avec un   ensemble   d'a- gents effervescents bien connus dans la technique. Cet ensemble d'agents effervescents peut   contenir    par exemple, du   bicarbo-   nate de sodium, en association avoc un acide libre ou   un   sel d'acide, tel que l'acide tartrique ou lu tartrate   ucido   de sodium. 



   !   Loti   compositions   liquidue   suivant l'invention   conve..     nant   pour être administrées par la voie buccale pouvant se rré- senter noua forme de solutions ou de suspensions. Les   composi-   tions sous forme de solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un composé solide   dejformule   générais donnée plue haut, en asso- ciation avec par exemple, du   aucroso,   pour former un sirop. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  Les compositions sous   fume   de suspensions peuvent contenir un composé insoluble suivant l'invention, en association avec de l'eau et avecun agent de suspension,, des agents aromatisants, dos matières colorantes, etc. 



   Les compositions suivant la présente invention ad- ministrables par voie topique peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes et de lotions contenant des composés ré- générale pordant à la formule/ donnée plus haut ou leurs dérivés. Des onguents et des   crânes   appropriées peuvent être miscibles ou non miscibles à l'eau et peuvent comporter des émulsions pré-   parées   à l'aide d'huiles et de cires   émulsionnantes,   sans compter les onguentset los crèmes préparés à partir de polyéthylène glycols miscibles à l'eau.

   Les lotions suivant l'invention peuvent être constituées par une solution des ingrédients ac- tifs de formule générale donnée plus haut dans un solvant li- quide approprié constituant le diluant, qui est ,,d e préférence, un alcool aliphatique inférieur pouvant contenir une petite proportion d'eau. 



   Les ingrédients actifs suivant la présente invention peuvent aussi être incorporés dans les nouvelles compositions avec d'autres composés connus thérapeutiauement actifs. 



   L'essai de screening qui a été utilisé pour détecter l'activité anti-inflammatoire, est celui décrit par   Adums   et Cobb, Mature, 1958, 181, 773. 



   Les propriétés analgésiques et antipyrétiques des composas ont également été déterminées, de même que leurs toxi- cités sur plusieurs types d'animaux, notaient des souris, des rats, des cobayes, des chats et des chiens. Comme il fallait s'y attendre, les activités relatives ont varié fortement et, pour obtenir une confirmation de l'activité pharmacologique, dans un affût clinique, un procédé   possédant   une bonne activité global  et   une faible toxicité a été   c   oisi, à   savoir   l'acide 4- 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 isobtitylphénylacétique.

   La dosa LD50 ftiguë du composé chez la   aouria   a été de 1300   mg/kg   par voie buccale et de 600   mg/kg   par voie intra-péritonéale; pour les rats, la dose par voie buccale a été de plus de 1200 mg/kg. Aucun effet toxique et aucun chan-   gement   pathologique n'a été détecté chez des rata ayant reçu 
 EMI12.2 
 journellement 200 m/kg d'acide 4-isobutylphénylacétique, pendant 8 semaines. 



   L'essai clinique initial a été exécute, do manière contrôlée, en appliquant la technique selon laquelle ni le patient, ni l'observateur médical ne sait quel médicament est   administré   au cours de la période d'examen. 12 patients souffrant d'arthrite   rheumatolde   aiguë comportant de multiples atteintes articulaires et une réaction fébrile systémique ont été observée , pendant plusieurs semaines et un contrôle   systématique     complet   c'est-à-dire une guérison complète, a été obtenu par administra- 
 EMI12.3 
 tion, par la voie buccale, de 30 grains d'acido 4-isobutylphcinyl- ucctiqufl, par jour, cutto administration étant répartie on quatre ! prises. Aucune réaction toxique n'a été constatée.

   L'effet 
 EMI12.4 
 thérapeutique bénéfique obtenu par ce traitftnent no pouvant pas # être distingué de celui   obtenu/chez   les   mmos   patients avec de   1' aspirine,   à une dose de 60 grains par jour. 



   Il en résulte que, tout comme l'aspirine, les composés i suivant la présente invention sont utilisables pour le traitement des affections suivantes: (a) inflammation douloureuses des 
 EMI12.5 
 urticulations et des tissu:! périarticulaireb, comme elles ne mnifstt,"'C dans l'arthrite rhn1.lmtoide, la maladie de Still et l'o.3teoarthrite; (b) divers typas d'affections inflamma- toires et rhumatismales non spécifiques affectant les tissus   fibromusculaires   et les tissus de connexion ; (c)   fivre     rhuT-.   
 EMI12.6 
 tibiV\ale et f,\)8 sÓqu ..:13. 



  Lcs eXé,;;pl-.J3 non-limitatifs illustrant l'invûr':i.711: 11 r S1 " 9, X De la 4-luabutylac,toph3none (!+'),4 g). du aoufra 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 (13,6 r) ot do la morphoU ne (3 ml) ont été chauffes au reflux pondant 16 hourda; de l'acido chlorhydrique concentré ( 3trv ml) et du lvacldo acétique (206 ml ) ont été ajoutés et le mélange 
 EMI13.2 
 a été chauffé au reflux pendant 7 heures supplémentaires. Le 
 EMI13.3 
 m<ilane;f1 a 4t-A rofroidi, dilué avec de l'ean et l'huilo qui s'est B6r:\r\fJ a été ioléo avec de l'éther. La solution éthérée a été extraite 1111 moyen d'une solution aqueuse rie carbonate de so- 
 EMI13.4 
 dium, dans laquelle l'acide brut a été précipité par addition 
 EMI13.5 
 d'acide .hlorhydr1uo.

   L'acide brut a été à nouveau isolé avec 
 EMI13.6 
 do l'éther, puis la solution a été lavée à l'eau et évaporée 
 EMI13.7 
 jusq'à a1cc1t, en aorte quo l'on a obtenu un résidu cr1ta1118', ! La résidu a 4ti') cristallin dune du p4trola 14gor (P. 13. f,0b0C), en sorte ruc l'on a obtenu de l'acide 4-isobutylph6nylac6tique P.I". tJ'),5 - 87#J*C (trouva C - 75,1, ) ; H - 8,5i; pour C12H1602' le calcul donne C - 75,0.' ; Il f3, j ), Les composés suivants ont été préparés par le m Auto 
 EMI13.8 
 procédé : 
 EMI13.9 
 Acide 4-cycloheptylohénylacétiqua, P.F. 90,5 - 92,5*C. 



  (Trouvé : C-77,3'''; Hd,7: pour C15H2QO2, le calcul donna : C-77,6,,' H-â,6,t). 



  Acide 4-(l-éthylpropyl)phénylacétiqua, p.;,;. 153-154'C/2,5 mm  - # (Trouva: C-75,r.;"-; H-8,6.'. Pour C l H180 2- le calcul donne: C- 75.8:: ; H - t3,7'). 



  A-:ide f,-(1,2-dlméthylpropyl)phénylacéticue, F.:, 156-7*C./2,5 mm. 



  (Trouva : C-75,5/; H # 3,b,'.-, Pour C 1-3 H180 2P le calcul donne C - 75,6.: ; H - 8,7,). 



  Acide ,-(2,2-riimdthy'.proryl)phénylac6cique,P.F. 110,5-Ul*C. 



  (Trouva: C - 75,6;' ; H-8,5,1* Pour C13i:1$OZ, le calcul donne: C - 75.7 ; H ' ê,7?>). 



  Acide t,-(2-mSthylbutyl}phénylacétiqua,P.F, 3$-t0'C, (Trouva: C- 75,5;' ; H # 8,7. . Pour r.l)H1802' le calcul donne: C - 7s, ' ; H - 8,7/' ). 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 



  Acide z..-(l-méthylcyclohoxyJ )ph,nylac4tiru8, P.. ltE-6 C/3 mm. 



  (Trouvé: 7?t3;t : H.B,4;'', Pour C15112002' le calcul donne: C - 77. 6; ; H - .6.' . 



  Acide 4-laopontylphénylac>.:tiquâ, P.a, 62,*) - 63,50'. 



  (Trouva: C - 76,1 ; H ' d,6. Pour CIJ"\802' le calcul donne: C - 75. $; ; H ' 8,7). 



  Acide 4..(1.-méthylbutyl)gh;riyla.ctiqxe, P.,,. 111. oeil, mm. 



  (Trouvé: C # 75.4 ; H - 8,6. Pour C13!11802' le calcul donne: , C - 75, ; H ' 8. 7 ) . i F.xem"le De la 4--butylacctophnone (if0 g), dit soufre ( llg) ! et de la merpholine (30 ml) ont été cheuffns aux reflux pandant 16 htures. Après retruirliSgürnl3nt, de l'acide acétique (170 ml) et do ltacidn chlorhydrique (280 ml)ont été ajouta et la mélange 
 EMI14.2 
 a été chauffé au reflux pendant 7 heures supplémentaires, 
 EMI14.3 
 Le mélange a été concentré sous viel.), pour éliminer 19acide ncé# tique et le concentrat a été d;lu3 avec du l'eau. L'huile qui s'est séparée a été isolée au moyen i'étlr. La solution éthé- 
 EMI14.4 
 rée a été extraite avec une solution aqueuse de carbonate de 
 EMI14.5 
 sodium et l'extrait a été acidifié au moyen dltà'ci(iti chlorhydri- que.

   L'huile a été isolée au moyen d'éther. knrbs évsnoration jusqu'à siccité, le résidu a3t estérifié par chauffée au re- flux avec de l'é,thanol (lu0 ml) et de l'acide sulfurique concen- tré (3 ml) pendant 5 heurta. L'excès d'alcool a été chassé par 
 EMI14.6 
 distillation, le résidu a été dilué avec de l'eau ut l'huila qui 
 EMI14.7 
 s'est séparée a été isolée au moyen d'éther. La solution éthé- rée a été lavée successivement avce une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, anrs quoi  De a été f3lc\1t1e. f-'.î- thon a ensuite été chassé par vr")ratto:1 et l'huile a été dis- tillée. On a ainsi obteru eu 4-s-butylrhnylacétat d'éthyle, P.*. 114 - 116 C/1 mm.(Trouvé C - ?6,(,'; H - 9,0'. Pour C14H202 le calcul donne C - ?ti, 4,' ; H - 9,1'). 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 



   On a chauffé   u   4-a-butylphénylacétate d'éthyle (7,8 g) sous reflux pendant 1 heure, avec une solution d'hydro- xyde de sodium (5N.10 ml) et du méthanol ( 10 ml), acidifié au a été isolée 
 EMI15.1 
 moyen d'acide chlorhydrique. L'huile qui s'est séparéeTau moyen d'éther. La solution/éthérée a été lavée avec de l'eau, séchée et dtutillée, on sorte que l'on a obtenu de l'acide 4-a-butylphanyl- acétique, P.E. 1340C/0,5 mm. 5(Trouvé : C - 74, ; H = 6,5±. 



  Pour C12f11hC1z, lo cal cul donne C m 7,O, ; H . 8,3;ô ; )   D'unqmanière   similaire, le composé suivant a été préparé à partir de l'ester approprié. 



   Acide 4-t-pentylphénylacétique, P.E. 156*C/2,5 mm. 
 EMI15.2 
 



  (Trouvé : C - 7S,6:' : H - 8,6,'. Pour C1JHlS02' le calcul donne C - 75,,' ; H - 8, 7,:). 



  !':xemn l e....l On e ajouté du chlorure de 4¯t-butylphénylacétyle (10,5 g) goutte à goutte à de n-butanol (12 ml) et le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. Le produit a étû distillé et l'on a obtenu, sous forme d'une huile incolore, 
 EMI15.3 
 du 4-t-butylnhénylacétate de butyle, P. S. 126 C/l mm. (Trouvé: C - 77,7 ; H # 9,6 . Pour C16H2402' le calcul donne C - 77.4%! H - 9,7%). 



   Do manière similaire, on a préparé les composés: 
 EMI15.4 
 4-t-butylphonyl acétate de méthylo; Pu. 106 C/2,5 mm. 



  (Trouvé : C - 76,1, : H - t3,8,' , Pour CIJH1S02' le calcul donne C - 75,g/ ; H - 8,7,). 



  4-t-butylphJnylacétato d'isopropyle, P.R. 114 C/1,5 mm. 



  (Trouvé : C - '6,6 ; K 9,2. Pour C15"2202,le calcul donne C - 77,0/ : H 7 9,4."). 



  4-t-butylpht'nylac<5tato de n-propyle, P.E. 1120C/1 mm. 



  (Trouvé : C - 76,9/ ; H - 9,5:. Pour C15H2202' le calcul donne. 



  C - 77,0'. ; H 7 1 9, lt;) . EX"1nlil L. 



  Da 10tlioxydu d.: sodium obtenu à partir do 3,67 8/ # 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 de sodium dans de l'alcool absolu (64 ml) a été ajouté en 20 
 EMI16.1 
 minutes tout en agitant à un mélange de 4-t-butylphrnylacétate d'éthyle   (28,14   h) et de carbonate d'éthyle (102 ml) à 100 C. 



  Le   rcipient   de réaction était équipé d'une colonne de   Fenske   dans laquelle de l'alcool, puis du carbonate d'éthyle ont dis- tillé. Après 1 heure, la tête du récipient de réaction a atteint une température de   124*C   et le chauffage a été   interrompu.   



  De   l'acide   acétique glacial ( 12 ml) et do l'eau (51 ml) ont 
 EMI16.2 
 été ajoutés au mélange glacé alité et l'eatt-r a été isolé dans de l'éther, lavé avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau et distillé, en sorte que l'on a ohtenu du 4-t- 
 EMI16.3 
 butylphénylmalonate d'éthylu, P.... 1!,' C/1,5 mm. (Trouvé: C - 70,4.,' H - f3,,;, four Cl71124Û4' la calcul donne C 6ï,q/; H - 8.2.'). 



  Du 1.-t-butylphÓnylmalonate d'éthyle (27,5) R) dans de l'alcool absolu (25 ml) a été ajouté, tout on agitant, à une solution d'éthoxyde de sodium obtenu   à'   partir de sodium   (217   g) 
 EMI16.4 
 dans de l'alcool absolu (75 ml). De l'idjoure je méthyle (15 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2,5 heures, l'alcool a été distillé et le résidu a été dilué avec du   l'eau,   extrait avec de l'éther, lavé avec du bisulfite de 
 EMI16.5 
 sodium et de l'eau'et évaporé junqu'àpiccité. 



  L'huile résiduelle a été agitée et chauffé;.au refux 
 EMI16.6 
 avec de 1 'hydroxyde de sodium (75 ml ; 5rl), de l'eau (le5 ml) et de   l'éthnnol   à 95% (120 Til).   quelques   minutes, un sel de - sodium s'est séparé et, après 1 heure, la matière solide a été 
 EMI16.7 
 r 'Qllul11io, lavée avec de l'éthanol, dissoute dans de l'eau cl1t..l.dc et acidifiée avec de l'acide c; lorhydriqllo dilué, en aorte que l'on a obtenu de l'acide Cnnéthyl malonique qui ## % r"clldlli et si hé # soua vide, P.F. 177-lcO  (déc. ). 



  L'acide malouiquo (9 ) a telS chauffé à 210 - <;;<;"# dwu un bain!'huila, pondant :':0 r,l inutas, U:;tlU 'à fin de '1: c :.t.r.. 



  1 o-:ylution. L'acide lwoiioniqua a été refroidi et r,-l(:riût,.\l1i8 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 dans du pétrole léger (P.E. 60 - ÔO'C). 
 EMI17.2 
 Deux nouvelles recristallisations dans le même 
 EMI17.3 
 solvant ont donné des prismes incolores d'acide 2-4'-t-butytphe- nylpropionique, ?7*\ 101-103,5 C. (Trouvé : C - 75,4% ; H -8,7#. 



  Pour ci3Hia 2f le calcul donne C # 75,6% ; H - a, 7%). 



  De la 'n6ne manière, les composés suivants ont été 
 EMI17.4 
 préparés: ' 
 EMI17.5 
 Acide 2-J.'-cyclohexylphp.nylpropionique, P.F. 110,5 - 112, 5*C. 



  (Trouvé, : C # 7?,;' ; H - 8,1. Pour C15HZOOZ' le calcul donne C - '77,6; H - ,6 ô). 



  1; Acide 2-J.'-laobutylph6nylpropionique, P.F.: 75-77,5 *C. 



  (Trouvé : C z 75,3/6 ; H - 8,6% . Pour Cl,J1S02' le calcul donne 
 EMI17.6 
 C - 75,8 ; H ' 8.7 â1. 



  Acide 2-y-n-propylphnylprorionique, P.F. 39-40,5*0. 



  (Trouvé : Cl 74,7,'? ; H - 8,6$ . Pour ci2!ll6 2* le calcul donne: C a 75,O ; H ' $.3) . 



  Acide 2-''-isopropylphdnylpropioniquA, P.F. 67,5 - 69,5C. 



  (Trouva : C - 75, 2,** ; 1/ . 8,1,;"-, Pour C12HZ60z, lo calcul donne C - 75,0,' ; H - r3.'). 



  Acido 2-.-r-rutlph:;l,roglonique, P.E. 143*C/0.5 mm. 



  (Trouvé : C - 76,6 ; H - 6,7r*. Pour C 13 Il 19021 le calcul donne: C - 75,f3,.' ; H - 8,7,:). 



  Acide 2--a-butylphcnylpropionique, P,F, 48 - 50*C. 



  (Trouvé: C - 750,8,,' H # 8,8/j. Pour Clj"lS02' le calcul donne: C - 71),3,: ; H - 8,?l). 



  Acide 2-4'-n-pGntylphényl?ropionique, P. à. 154 - 155*C.1 on. (Trouvé : C - 76,0 ; H = 9.15%. Pour Cll..H2002' le calcul donne: C - 76,/., : H - 9,1.!). 



  Acide- 2-t,'-isopentylphénylpropionique, P.E. 139-140*C/Oog mm. 



  (Trouvé : C - 76, if- ; ; fui 9,0,", Pour C14"2002' le calcul donne: C a 76,le, ; H - 4,1, 1 . 



  Acidu 2-4'-t-pentylphénylpropionique, P,I:. 135 C/o,,5 mm. 



  (trouva : C - 76,4. ; H - 9,0. Pour C 14 H20 020 le calcul donne: C - 76,4,' ; H - 9,1 ). 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 



  Acide 2-4'-(l,l-dUthylêthyl )phénylprC'lpionlque, P ,l, 157 C/1,5 mm. 



  (Trouvé : C - 76,0,1 ; H - 9,3%. Pour C1SH2202' le calcul donne: C ' ?7.0i : H ' 9,4). 



  Acide 2-4'-cyclopontylphénylproploniQue, PiF. 1O3-1O4*C. 



  (Trouvé: C # ?7, ; H   8,31. Pour C 14 H 18 0 2' le calcul donne: C - 77.Di H - 8,J), Acide 2-4*-cycloheptylphénylpropioniquô, P.F. 97 - 9B*C. 



  (Trouvé : C # 78, If' ; H - 9,0,'. Pour C16":202' le calcul donne: C - 78,O : H - e, 9; ) . 



  Acide 2-,'-éthylphcnylpropiunique; P.F. 34,5 - 37,5'C. 



  (Troyvé : C - 74 2,t ; H # 8,0??. Pour C11H1402' le calct11. donne: , Ç - 74,2;6 ; H ' 7.9.). 



  Acide 2-4*-phénoxyphénylpropionique, P.F. 69 - 70*C. 



  (Trouvé : C - 74.4 ; H - 5,8. Pour ClH140), le calcul donne: C ' 71" J,% : H - 5,Ô;Î). 



  Acide 2-4'-(1,1iétnylpropyl)phénylprCJp1onique, PI:::, '--'-180-C/O..!05  m. "(Trouve : C - 77,6/: ; H - 10, Vt . Pour C16"2402' le calcul donne   C -   77,4' ;   H -   9,7%). 
 EMI18.2 
 



  1-:'1(",,0,1110 Do la 4.# ieobutylcyclohexqnone ( 3,t# g), des tournures de zinc (16,0 g), du bromoacdtato d'éthyle (26,5 ml) air du bentène anhydre (120 ml) ont, été chauffés Jusqu'à ce qu'une réac-      tion   vigoureuse   soit amorcée, rette réaction exigeant un   refroi-     diasement   extérieur. Le mélange a ensuite été chauffa au reflux pendant 50 minutes, décomposé avec do l'acide   sulfuriquo   dilué glacé, après quoi la solution benzénique a été séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu (49 g) a été agité avec de la pyridine sèche (45 ml) et de l'éther sec (93 ml), tout en 
 EMI18.3 
 rcfroidissa---nt au moyen de glace.

   Du chlorure de thionyle (26 ml) a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 30minutes, la tem- pérature étant maintenue inférieure à 12*C. Après agitation pendant 2 heures à 0 C, on a ajouté de l'eau avec précaution au mélange   ractionnel.   La solution éth4rée obtenue a été lavée 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 à l'eau et   séchée.   Par distillation, on a obtenu du   4-isobutyl-   
 EMI19.1 
 cyclohex l anylaedtate d'éthyle; P.Z. ,06-109'C/2 mm.(Trouv6 e C - 7,0,;, ; H # 10,/ :?. Pour Cl,.H2402' le calcul donne t C - 7. 0: ; H # 10,7;ni. 



  Du 4-iaobutyleyelohex-l-énylacétate d'éthyle (i,0 g) et du soufre (2,7 g) ont été chauffée à 210 C pendant 5 heures, puis   à   240 C pondant 2 heures. De la poudre de cuivre (100 mg) a été ajoutée et   lo   chauffage a été poursuivi pendant 5 m inutea; la mélange a été refroidi, dilué au moyen d'éther, filtré et, 
 EMI19.2 
 par distillation, on a obtenu du 4-isobutylphnylac'.tate d'éthy- le a été distillé; P.E. 110 C/1 mm. (Trouvé:   C-76,7 ;     H-9,2-.   
 EMI19.3 
 Pour CliHZ02, le calcul donne: C - 76,4% ; H - 9,1/). 



    Exemple   6 
Du chlorure de   4-isobutylbenzyle   (50 g), du cyanure de sodium (16,1 g), de l'alcool ( 100 ml) et de l'eau   (30ml)   ont été chauffés au reflux et   agité!) pendant   5 heures. L'alcool' a été distillé, l'huile isolée dans de l'éther,   lavera   l'eau et . distillée; P.E.   113 C/2     mm.   



   Du 4-isobutylphénylacétonitrile (30 g) , de l'alcool . 



    ( 100   ml) et de l'hydroxydo de sodium 5 N (60   ml)   ont été chauffée au reflux pendant 6 heures et l'alcool a été chassé par distilla- tion. Le résidu a été acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et le précipité a été recueilli datas de l'éther, extrait à l'aide d'une solution diluée de carbonate de sodium, et les extraits ont été acidifiés à l'aide de HC1 dilué. Le précipité cristallin   d'ncide     4-isobutylphénylacétique   a été recueilli, la.' vé à l'eau, séché sous vide et recristallisé dans du pétrole léger Exemple 7 
A une solution agitée et glacée de chlorure d'alumi- 
 EMI19.4 
 nium anhydre (/(l,0 g) dans du nitrobenzène (125 ml) , on a i r" ajouté lentement du chlorure d'éthyl oxaly3t.

   (27,'.. !7) après quoi on a ajouté goutte à goutte de l'isobutylbenzène   (36,1   g). ' 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Après agitation pendant 5 heures à température ambiante, 
 EMI20.1 
 le mélange a été décomposé à l'aido do glace pil(8. Apr''-a artrl1-      tion d'éther (200 ml), la phase organique a été lavée avec une 
 EMI20.2 
 ,solution do bicarbonate de sodium et avt1c c11 l'eau, apra quoi cette phase a été distilléo; P.c:. 155-CI) mm. 



  Du J+-isobutylphénylglyoxylat8 d'éthyle (11,0 g) a été hydroPén6 à température ambiante et sous une pression de 2 atmosphères d'hydrof'n'3 con pr-sonco do charbon Hl1±t1"tié (1,0 g) et d'acide acétique   glucial   (80 ml). Lorsquo l'absorption d'hy-   drogène   avait cessé, on a ajouté de l'acide perchlorique (7 g d'acide à 70%) et on a poursuivi l'hydrogénation jusqu'à fin 
 EMI20.3 
 d'absorption d9hydrof,ène. Apr?-s filtration pour séparer le ca- talyseur, on a traité le filtrat à l'aide   d'une   solution aqueuse 
 EMI20.4 
 d'hydroxyde de sodium, pour neutraliser l'acide nerchloriqua et l'acide acétique a été   distillé   sous vide à une température inférieure à 50 C.

   Le résidu a été hydrolyse par chauffage au reflux et agitation avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium   (50 ni 1)   pendant 6 heures. Après refroidissement et acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, le précipité d'acide 4- 
 EMI20.5 
 iob'Jtylphénylacét1que a été recueilli, lavé aven do l'eau, séché sous vide et recristallisé dans du pétrole léger. (P.E. 



  62 - 68 C). 



    Exemple   8
De l'acide   4-t-butylphnylacétique   (1,35 g) et de la 
 EMI20.6 
 benzylwmine (0,75 g) ont été mélangés dans de l'éther (30 ml) : et le sel a été recueilli et recristallisé dans de l'alcool absolu sous forme de plaquettes incolores, on aorte que l'on a 
 EMI20.7 
 obtenu du 4-t-butylnhénylacétate de benzylamine; P.K. 14a-1,7 c'. 



  (Trouvé : N = 4,a,. Pour C H 0 le calcul donne N - J.,7." IV, 'pin n 9 Du N,N-diéthylaminoéthanol (10,0 g) dans do l':r.hr M')hy!r'e (50 ml) a Ctè a jouté goutte à goutte à uno solution ai t3o do chlorure do 1.-t-bl1tylph'ÏlylQctylo (15,0 1') d'ln'3 i l'éther t.i1hy,J'(: (100 ml) à 0 - 5CC. Après agitation pendant 1 hure à 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 1 température ambiante, on'a ajouté de l'eau (20ml) et ltéth,r *# a été extrait à deux reprises avec de l'acide chlorhydriquo 2Nl I.oa solutions aqueuses ont .t6 réunies et alcalinéca à l'aide d'une solution 211 d'hydroxydo de sodium.

   L'huile a été isolée dans de 1 'éther, lavée à l'eau, séchée et distillée; P.:., 156- 1GU t;/1,5 mm, ,5 g, Par re-diatilltion , on a obtenu du 4- t-butylphunyladétate de 2-diéthylaminoétnylo sous fonno de li- qn-i,3 pratiqueront incolore, P.L. 153-15v 0/1,5 mm, (Trouvé N a 5,2,'. Pour 18 il 29 tio 21 le culcul donne N - 4,ti;'). 



  :xtmnt 10 Du -isobutylphenylacetate d'éthyle (15 R) dans dre 1éthar anhydro (50ml) a été ajouté goutte à goutte à une solu. tion agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium O g) dans de 
 EMI21.2 
 l'éther (150 ml). Le mélange a été chauffé au reflux pondant 
 EMI21.3 
 1 li!;ire, puis décomposé à l'aide d'acide sulfarique dilué; ] ' 5thur a ftÉ: séparé Ft lavé avec de l'eau, séché et distille en an1'tu que l'on a obtenu du 2-r -l5obutylphényl bthunol ; P... 10r, ,;JU,ri mm. (Trouvé : î C - r30, s,' - Il 10,0;'!. Pour C12Hla 08 1<:  dlrul tnnm C - r0, ,', H - w t t),1 '.) , U.) l'acidu ik-i-obiitilphnylac4tique (75 g)., de l'ai- . cool absolu (50U in!) et de l'aciie aulfuriquo concentré (15 ml) ont été chaufféa au reflux pendants heures.

   L'alcool en excès a été distil 1 sous vida, 1  résidu a été dilué avec de l'eau et l'cster a été isolé dans du l'éther. La solution éthérée a été 
 EMI21.4 
 lavée avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, avant d'être séchée et distillé , en sorte que l'on a obtenu, 
 EMI21.5 
 sous forme d'une huile, du 4-taobutylpnénylacétated'éthyle: P..:. 10,-71(1 0/4,6 mm. (Trouvé : C - 76,7 ; H - 9,2,', Pour 
 EMI21.6 
 
 EMI21.7 
 c14 fi 20 ()29 )#* calfui donne : C - 76,r, ; H 9,1;). 



  Kxwnle 12 [le l'acide 2-4'-n-propylphénylpropionique (4 gaz de l'éthanol absolu (t0 ml) et de l'acide sulfurique concentré 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 (0,7 ml) ont été chauffés au reflux pendant 4 heures, l'alcool 
 EMI22.2 
 a été distillé et l'estor isolé dans de l'üth'1r. La solution thrétt a été lavée 5ucce:J81vnment à l'aide d'une solution aoliettau de carbonate de sodium et A l'aida d'eau, puis s iodée et distillée, en sorte qu 1 'on a obtenu du 2-/>'-n-propyl-nhf'>nyl- oropionate d'éthyle, P.E. 1020CII mm. (Trouvé: C - 77,0.' ; H - 9,. ..'. Pour l:lI."2002' 10 calculodonna - C: - 76, :'. ; Ff9,7:. 



  Ex.'mnle 1 Du 2-', '-n-propylphtSnyl rropionntf1 d' 3thy1 (1. g) dissous ditns dl) 1 ;thr (25 ml) a été ajouté coutto A f01JttA A une solution (J.,>;ité."I'hydruro dû lithium et d'aluminium (1,7 R) dans (le l'âther anhydre (50ml). Le mélange a ét6 chauffé au 
 EMI22.3 
 reflux pendant 1 heure, décomposé par addition d'au et d'acide 
 EMI22.4 
 sulfurique dilué. L'alcool a été iaold dans du l't;th3r. La so- lution éthLr6e a été lave à l'eau, aéchcc et distillée, en sorte qua l'on a obtenu du 2-, -n-çropnlnhW ylproianol, P.!1'.. 



  102*Cll mn. (Trouvé : C - do,6,: ; H - 10,<'/. Pour l\2HlhO, le ulcul donne : C - cs0,y,; ; Il # 10,1.'). 
 EMI22.5 
 u 1 ¯ ¯ i1"",1 On a lr.'Emré un mc:l uc inlimo cta p:.rU 'i:5 Ófll,;'!j d'acide 4-Lnh\lt,rtph(.nylliCGtiqll'] lit d'uno b/jtiO pour tablettes sium agissant 1  1anidon u,l,iitiollnciE' 1 de t ('t")f11primé on 
 EMI22.6 
 
 EMI22.7 
 aiutn agissant cojno lubrifiant. Le mdluii±<i âts fTprimé en tablettes contenant 2, crains d'ocid 1 l.-i50bt.:tyl!Ü}''1ylactIQlle. 
 EMI22.8 
 i 
 EMI22.9 
 Jjns tablettes sumblabios ont éf.ult!'11,'nt tté pr':rr.e8, maie en utilisant comma iI1Í'r'l!p'l)t actif, d'a\ltrù6 compoat'a aul- vant la pt\'a<'nte invention, tels que de l'acido -isobutylph<5nyl- propionique ou de l'acide .'#-cyclohexyiphénylacdtiqua. 



  .:xnnle 15 On a préparé un m'shnpe intimu de 5 parties d'acide /f-isobutylph(5nylacétique et de 4 parties d'une basa pour tabletn4 }f tes constituée par de l'anidon aidition/'lj 1/ de stéarate de maé8ium cO'TIme lubrifiant. Le mlane a été comprimé tH} tablette 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 contenant 5 graine d'acide 4-isobutylphénylacétique. 



   Des tablettes semblables ont également été préparées, 'maie on utilisant, comme ingrédient actif, d'autres composés suivant l'invention, tels que de l'acide   4-isobutylphénylpro-   
 EMI23.1 
 pionique ou de l'acide 4-cyclohexylphénylactique, :x-mle 16 On a préparé un mélange des ingrédients suivante: 4-laobiitylpli"tnylacétate de sodium 1397 g Infusion do pelure d'orange concentrée. 62,5 ml   Chloroforme     -eau @a   1,000 ml 
Une dose du mélange précité est contenue dans 15 ml, 
 EMI23.2 
 b-xomo leI 17 On a préparé une suspension des ingraients suivante.0 Acide 4-i8obutylphénylacétique 13,7 g GOl!1ml3 adrúc;ant.e on poudre 22,9 g Chloroforme-eau ad 1.000 ml 
Une dose de la suspension précitée est contenue dans 15 ml. 



    Exemple   18 On a préparé un élixir à l'aide des ingrédients suivants 4-cyclohexylphénylacétate de sodium 13,7 g Ethanol (90%) 400 ml Glycérol 333 ml   essence   d'orange 33 ml Solution de tartrazine 10,4 ml Eau ad 1000 ml Dose - 15 ml. 
 EMI23.3 
 



  1-:Yf>riple 19 
Un mélange intime a été préparé en utilisant des parties égales d'une base pour tablettes constituée par de 
 EMI23.4 
 l'amidon additionné de 1: de stéarate de magnésium COtl'lne lubri- fiant et d'acide 2..,'-isopropylph6nylpropionique. Le mélange a été comprimé en tablettes contenant 2 grains d'acide 2-4e-iso- propylphSnyl;ropioniqua. i,x m-1 a ?0 Un lot de capejle3 a été préparé, chaque capsula 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 contenant 1,5 grain d' 2-1,-n-propylphénylpropionate d'éthyle. 



  RVDICTIO'')3. 



  1.- Compositions thérapeutiques, caract-ri3je3 on ce qu'elles contiennent un   compose   de formule générale: 
 EMI24.2 
 
 EMI24.3 
 dans laquelle Rt désigne un radical alcoyle (C 3- c pentyle (sauf n-pentyle), alcoylène (C2-C4)' cycloalc-oyle (CS-C7) éven- tuellement   substitué   par un groupe méthyle dans la position 1, alcoxy   (C-C..),   alcoylthio (C1-C3), allyloxy,   phénoxy,   phényl- thio, cyclohexyloxy ou cyclohexylthio, lorsque R2 désigna de   l'hydrogène;

     ou bien R' représente un radical alcoyle (C2-C5), 
 EMI24.4 
 alcoyl ramifié (CÓ-C7)' cycloalcoyle (C)-C7> éventuellement substitué par un radical dans la position 1, alcoxy (C2-CS)' alcoylthio (C1-CS), alcényloxy (C3-C4), alcénylthio (C3-CS)' phénoxy, phnylthio, cycloalcoyloxy (C3-C7)' cycloalcoylthio (C3-C7)' alcoylène (C2-Ch) et,ou un halogène lorsque Ru désigne un radical méthyle; X désigne CH2 014, COOR3 où f{3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-C4) éventuellement substitué, ou un sel minéral ou organique non toxique du composé 
 EMI24.5 
 susdit, en asscciation avec un diluant ou véhicule phannaceuti- quement acceptable solide ou liquide.

Claims (1)

  1. 2.- Compositions solides suivant la revendication 1, soue forme de capsules, de tablettes, de comprimée, de pilules, de dragées et de granules effervescents.
    3.- Compositions liquides suivant la revendication 1, sous forme de mélanges, d'élixirs, do sirops et de suspensions.
    4.- Compositions suivant la revendication 1, sous forme d'onguents, de crèmes et de lotions.
    5.- Compositions solides suivant la revendication 2, EMI24.6 contenant de l'acide 4-isobu$ylphnylacaique ou un sel non toxique do cet acide. <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1 6,- Tablettes ou éléments analogues suivant la revendica- tion 2, contenant 25 à 500 mp, d'un/composé répondant à la formule générale I.
    7.- Composition suivant la revendication 6; dans laquekke EMI25.2 lo composé est de l'acide lt,-isobutylphu*nylacàtique ou un sel non toxique do cet acide, 8.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée EMI25.3 en ce que le composé est du 4-isobutylphénylacétate de sodium. 9. - Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- tiens 5 à 8, dans laquelle la base pharamceutique de la composi- tion est constituée par de l'amidon et du stéarate de magnésium.
    1Q.- Composition suivant la revendication 9. sous forme EMI25.4 . d'une tablette contenant 2,5 à/grains d'acide 4-iaobutylphé- nylac5tique ou du oal de sodium de cet acide.
    11.- Composition suivant la revendication 2 sous forme d'une capsule contenant 1 à 5 grains de 2-4'-n-propylphénylpro- pionato d'éthyle.
    12. - A titre de nouveaux composée, les composés répondant EMI25.5 à la forlule r.énarale suivante: " EMI25.6 EMI25.7 damna laquelle R d.Isti-n4 un radical isobutyle, e-butyle, t- butyle, pentyle ( sauf nipontyle), alcoylène (C3-CI)' cycloalcoyle (CÓ-C7)' 1- méthylcycloalcoyle (C5-C7)' alcoylthio (C2-C3)' cyclohoxyloxy et cyclohexylthio, lorsque R5 est de l'hydrogène;
    alcoyle EMI25.8 f( dénirno nn r&c11calf(c2-CS)' alcoyk ramifié (C6-C7)' cyclo- ' i,lcnyle (CS-,7) éventuellement substitué par un radical méthyle drna la position 1, alcoxy (CJ-C5)' alcoylthio (CI-C5)' al- , céyloxy (;-Cli), alcdnlthio (C-C,), nhénoxy, phénylthio cyclo- alccvylnxv JC j-Ï7), cycloalcoylthio (CS-C7 ) ot alcoylène (c2 mcie)u lorsqu" R' est un radical méthyle et X désigne un groupe CH2OH, EMI25.9 coolti, où tt' désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle <Desc/Clms Page number 26> EMI26.1 (C1-C4), éventuellement substitua et les sols inorganique et organique dea acides, pourvu que nI. be désigne pas un radical t-butyle, t-pentylo ou cyclohexyle non substitué, lorsquz H désigne de l'hydrogène ot X destine un groupe Cool ou Ci,4lt;
    pourvu que H3 ne soit pas un radical éthyle, lorsque il désigne de l'hydrogène et n4 désigne un radical s-butyle, t-butyle ou t- pentylo; pourvu que R 1* ne soit pas un radical cyclohexyle (non EMI26.2 substitué) lorsque R5 désigne un radical 'néthyle et X désigne EMI26.3 un groupe CH2oH, et pourvu que Ru' ne soit pas un radical éthyle lorsque f5 est un radical méthyle et X est un groupe CH20H, 13.- Acide 4-isobutylphénylacétique.
    Acide 4-a-butylphénylac6tioue.
    Acide 4-(I-éthylprooyl)pht,nylacétique.
    Acide 4-(1..2-<tim6thylprot1yl )phnylactique.
    Acide 4-(2,2.-dim3thylpropyl)Fhsnylacftlaua, Acide 4-(Z-mthylbutylPhanyl )ec::tiquc, Acide 4-cycloeptylnhúnylactiQuo.
    Acide 4-(l-fliéthylcyclohexyl)phônylac±tique, 4-t-Butylphénylactato do butylo.
    4-t-3utylphényl acétate ia méthyle.
    E-t-Bl.1tylphnyladtCito da n-propyle.
    Acide 2-4-t-butylPhényZpropionique, 4-Isobutylphënylacétate de sodium.
    4-IsobutylphénylacetatR 11 t éthyle.
    4-Cyclohexylphenylacétate d'éthyle.
    2-V * -Iaobut yl phényï éthanol .
    Acide 2-4'-isobutylphcnylpropionique.
    Acide 2-4-cjrclohexvlnhunyl,ro;ionioua, 2'-Iaobutylh-'nylnrorionate d'éthyle. EMI26.4
    Acide 4-iscpentylphénylacétiquo. EMI26.5
    Acide 4-(l-méthylbutyl)phénylacétique.
    Acide /.-t-pentylphé!"lylacét 1qua. <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1
    Acide 2-4l-n-propylphénylpropionique.
    Acide 2-','' isonropylphényipropionilue, Acide Z-','-n-bntylh6nylnrurtonique.
    Aride 2-;v-a-hntyl.nhnylrronioniue.
    Arido 0 ;.!¯J.' -n-I"Hlt yI ph,j nyl rropt onique.
    Acide 2-f o Il t,ntylplignyllit,or)l on iqu a.
    Acide 2-11' -t-p.mtyl phénylpropionlque.
    Ac 1 dt) .2¯lf' -0 ,1 -11 ùt hyl Ót hy1. ) ph8nyl propionique.
    Acide -4'-çyclorrntylphÓnylpropionlque.
    Acide 2-,'-cyclohetylnhnylrropionique.
    Acide 2-h'-tahylnhnylpropionique. l-4'-n-pror)'phnylpropionnte d#3thyle.
    Acide <#-'(. '-phijnoxyphénylpropionique.
    2-f t 0 -n-piol)y L1 propanol. EMI27.2
    Acide 2-+-1,1-di5thylpron;1)phénylpropionique.
    14.- Composés suivant les revendications 12 et 13 obtenus pur des procédés connus en soi.
    15. - Nouveaux composée et compositions, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dons les exemples.
    16.- Procéda de préparation de composés répondant à la formule générale II, par des procédés analogues à des procèdes connus.
    17.- Procède suivant la revendication 16, caractérisé EMI27.3 en ce qu'on prépare de l'acide 4-isobutylphényl acétique par le procédé analogue à des procédés connus.
    18.- Procédé suivant la revendication 16, caractérisé EMI27.4 en ce qu'on prépara do l'acide 2-!-n-propylohnylnroionique par le nroc,'1,: analogue à deu procédés connus.
    1'.- iro:3E: pour la préparation d'acide 4-iuobutylphényl- UC\;tiql18 suivant La revendication 17, caractérise on co qu'on transfonmi cil) la 4-lsobutylacutophnono en thinaiitido on thioo- millo ;W,:3tituy on hydrolyse la thioanido ou la thio,.mi).j suh.. stit.lo'. ut on 1.IOlt l'acide nécneaaire par cri r.ital1 i.. -tion ou EMI27.5 dl",t.t11±1t1on. <Desc/Clms Page number 28> EMI28.1 20.- Procédé pour la préparation d'acide 2-,'-r>ypropyl- EMI28.2 phénylpropioniquo suivant la revendication 18, caractérisé on EMI28.3 ce qu'on transforme un est;or de l'acide I+-n-!'r r'yt !",hl1yl Ì("6t i que en malonate correspondant, on hydrolyse lu rn4ye caler, on precède à une décarboxylution cst on tHolu l'acido désiré par crie- EMI28.4 talliaation. EMI28.5
    21.- Procédé pour la préparation d'ndlic 4-isobutylnhenyl- rétique suivant la revendication 17 et la rev f"\rl1(i.Jtion 19, caractériel un ce qu'on chauffa au reflux da la 4-isobutvlacé- EMI28.6 tophénone avec de la mnrpholine et du soufre, on chauffe à nou- EMI28.7 veau à reflux axprfcs addition d'acide acétique rlaciai et d'a- EMI28.8 rite chlorhydrique \ concentré, on refroidit, on dilue avec de EMI28.9 ]'eau, on %01e l'huile avec (le l'éthar, on extrait la solution EMI28.10 éthérée à l'aide d'un alcali aqueux ut on précipite l'acide dé- EMI28.11 siré nbr acidification à l'aida d'un acide minéral.
    EMI28.12 22.- Procédé pour la préparation d'acide 2,4'-n-propyl- phénylpropionique suivant la revendication 18 et la revendica- EMI28.13 tion 20, caractérise en ce qu'on fait réunir du 4-n-propyl- ph5nylac4tate d'éthyle avec du carbonate d'dthyle et d'athoxyde 'de sodium, on isole le 4-n-propylphnylmalonato d't;hy:e, on EMI28.14 soumet ce dernier composé à une méthylation avec de l'acide EMI28.15 de méthyle et de l'éthoxyde do sodium, on isola l'ester métthylé, on hydrolyse les groupes ester à l'aide d'un alcali, on soumet l'acide à une décarboxylution à environ 2U0 G et on sépare l'a- cide 2-4'-n-propylnhénylpropioniquo par cristallisation.
    - Procédé pour préparer un sel de l'acide 4-\sobutyl- pht:nylac6tlque, caractérisé m ce qu'on fait r\1111i.r l'acide EMI28.16 avec une base organique ou inorganique. EMI28.17 21; .- Procédé pour c(Mhuttr'J 1'-3 affections infl,unatoic- , ri,!', tisaua do connexion, caractérisé en ci qu'on urllJdn1::ltrp..1 S i' ##utle.nt une dose journalière de 5 à 10u crains ci 'un composé ra;;4nclunt à la formule générale I. <Desc/Clms Page number 29>
    25. - Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que les affections sont de l'arthrite rhumatismale et de la fièvre rhumatismale.
    26.- Procédé pour combattre les symttômes d'inflammation, de douleurs ')'./ou de fièvre, caractérisé on ce qu'on administre à un patient une dose journalière comprise entre 1 et 100 grains d'un composé répondant à la formule générale I.
BE621255D BE621255A (fr)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE621255A true BE621255A (fr)

Family

ID=194359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE621255D BE621255A (fr)

Country Status (1)

Country Link
BE (1) BE621255A (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452079A (en) * 1964-06-15 1969-06-24 Merck & Co Inc Acetic acid type compounds
JPS49133351A (fr) * 1973-05-01 1974-12-21
US4051173A (en) * 1974-04-02 1977-09-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Phenoxyalkanol derivatives
WO2003043625A1 (fr) * 2001-11-20 2003-05-30 Dompe S.P.A. Acides 2-aryl-propioniques et compositions pharmaceutiques renfermant ceux-ci

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452079A (en) * 1964-06-15 1969-06-24 Merck & Co Inc Acetic acid type compounds
JPS49133351A (fr) * 1973-05-01 1974-12-21
JPS5726254B2 (fr) * 1973-05-01 1982-06-03
US4051173A (en) * 1974-04-02 1977-09-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Phenoxyalkanol derivatives
WO2003043625A1 (fr) * 2001-11-20 2003-05-30 Dompe S.P.A. Acides 2-aryl-propioniques et compositions pharmaceutiques renfermant ceux-ci
US8063242B2 (en) 2001-11-20 2011-11-22 Dompe Pha.R.Ma S.P.A. 2-aryl-propionic acids and pharmaceutical compositions containing them

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3385886A (en) Phenyl propionic acids
CH651561A5 (fr) Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation.
CH639070A5 (fr) 4-(di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenzo(cd)indole et composition pharmaceutique en contenant.
EP0012643B1 (fr) Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant
EP0025192A2 (fr) Acides oxiranne-carboxyliques substitués, procédé pour leur préparation, leur utilisation et médicaments les contenant
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
FR2504127A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
EP0134179B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 4-phényl 4-oxo-buten 2-oique, leur procédé de préparation, des médicaments et des compositions les renfermant
BE621255A (fr)
EP0153230B1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
CA1139763A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols
EP0172058A1 (fr) Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères
EP0053964A1 (fr) Médicaments à base de dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol, nouveaux dérivés de (quinolyl-4)-1 éthanol ou propanol et procédés pour leur préparation
FR2551063A1 (fr) Nouveaux dimethyl-2,5 pyrroles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2460934A1 (fr) Derives d&#39;isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0294258A1 (fr) Dérivés d&#39;hydrazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA1211105A (fr) Procede pour la preparation de derives de p-acylaminophenol et derives obtenus par ce procede
US4067998A (en) 2-((3,5-Di-tert-butylphenyl)thio) alkanoic acids and derivatives
EP0100257B1 (fr) Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d&#39;addition d&#39;acide et le procédé de préparation ainsi que l&#39;application en thérapeutique de ces dérivés et sels
CA1060020A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels
EP0002638B1 (fr) Sels d&#39;addition d&#39;aralkylamines subsituées et composition thérapeutique les contenant
FR2556592A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l&#39;acide campho-methylidene cinnamique
CH625507A5 (fr)
CH648483A5 (fr) Composition pharmaceutique contre l&#39;arthrite rhumatoide.
EP0061406A1 (fr) Dérivés d&#39;acide benzamido-alkyl-hydroxamique, procédé de préparation et composition thérapeutique