NO821458L - 1,5-substituerte isokinolinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling - Google Patents

1,5-substituerte isokinolinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling

Info

Publication number
NO821458L
NO821458L NO821458A NO821458A NO821458L NO 821458 L NO821458 L NO 821458L NO 821458 A NO821458 A NO 821458A NO 821458 A NO821458 A NO 821458A NO 821458 L NO821458 L NO 821458L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chemical compound
compound according
carbon atoms
methylethyl
oxazolidinone
Prior art date
Application number
NO821458A
Other languages
English (en)
Inventor
Harman Smith Lowrie
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO821458L publication Critical patent/NO821458L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms

Description

Foreliggende søknad er en fortsettelse av US Patentsøknad' nr. 06/260 547 innsendt 4. mai 1981.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye organiske forbindelser. Spesielt angår oppfinnelsen.5-substituerte isokino-liner med formel I som har vasodilaterende og antihypertensiv aktivitet og kan følgelig brukes for behandling av hypertensjon eller for høyt blodtrykk.
Hypertensjon er en tilstand som ofte erkarakterisert vedat blodårene har for høy motstand mot gjennomstrømning av blod, og som er forbundet med en unormal økning av det systoliske, diastoliske og midlere arterieblodtrykk. Det sistnevnte er produktet av hjertets pumpekapasitet ganger den totale perifere motstand. En økning i en av disse to faktorer kan følge-lig frembringe hypertensjon. I de fleste typer hypertensjon finner man imidlertid at den totale perifere motstand øker sterkt mens hjertets pumpekapasitet er nær det normale. Syk-domstilstander hvor der opptrer hypertensjon, innbefatter nyrehypertensjon, Goldblattshypertensjon, svulstindusert hypertensjon og vanlig hypertensjon hvor etiologien er ukjent. En forhøyelse av blodtrykket er blitt indusert i forsøksdyr via CNS, neyrogeniske, renale og adrenale mekanismer, for uten store mengder av natriumklorid, såvel som ved tilførsel av visse organiske forbindelser. Skjønt alle disse mekanismer kan spille en viss rolle, så synes arvelighet å være en predisponerende faktor, og dette synes å antyde et genetisk bidrag av en viss type. Uansett tilstandens etiologi, så vil det forhøyede trykk som sådan akselerere en rekke ned-brytende prosesser som forkorter forventet livslengde. Se Goodman og Gillman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4. utgave, sidene 728-763.
En behandling av hypertensjon kan være en behandling av selve etiologien, eller ved å tilføre forbindelser som viser en direkte effekt på blodtrykket. En pasient bør underkastes behandling med farmakologiske midler når hans tilstand er slik at det diastoliske trykket vedvarende er over 95 mm Hg, eller hvor det er en blodsykdom som står i direkte forhold til det forhøyede blodtrykket. Slike tilstander kan vanligvis lett diagnostiseres av en lege. The Merck Manual, 12. utgave, 465-471 (1972).
Det eksisterer en rekke forskjellige forbindelser og fremgangsmåter for behandling av hypertensjon. De hovedtyper av aktivitet man finner hos antihypertensive midler er følgende: diuretisk aktivitet, beta-adrenegisk aktivitet, visse typer alfa agonistisk aktivitet, vasodilaterende aktivitet, alfa reseptor antagonistisk aktivitet, norepinefrin-uttømmende aktivitet og adreneugisk neuron-blokkerende aktivitet. For en detaljert beskrivelse av disse forbindelser og deres ak-tiviteter, se f.eks. Cecile, Textbook of Medicine, 15. utgave, sidene 1212-17 (1979).
Av spesiell interesse er US Patent nr. 4 093 725 av Roe et al. Roe beskriver her substituerte hydrazinophthalaziner som er aktive som beta-adreneugiske blokkerende midler, og som vasodilaterende midler. Disse forbindelser er imidlertid kjemisk forskjellig fra de foreliggende forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer spesielt kjemiske forbindelser med formel I
hvor R^er:
a) hydrogen
b) alkyl med 1 til 6 karbonatomer
c) hydroksy
d) okso
e) -NH-NH2
f) =n-N=R4, eller
g) merkapto
hvor R. er 4
a) =CR5Rg, eller
b) cykloalkylen med 4 til 8 karbonatomer, hvor R,, og Rg er:
a) hydrogen, eller
b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og hvor R,, og Rg .skal være forskjellige eller det samme
hvor R2er:
a) -CH(OR7)_CH2-NRgRg, eller
b) oksazolidinon med formel II
hvor R^ er:
a) hydrogen, eller
b) alkyl med 1 til 6 karbonatomer
hvor Rg, Rg og R 1Q er:
a) hydrogen
b) alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller
c) dialkoksy fenylalkyl, hvor hver alkoksy del og alkyl delen har fra 1 til 6 karbonatomer, og hvor Rg, Rg og R^0kan være de samme eller forskjellige;
hvor R^er:
a) hydrogen
b) hydrogen
c) alkyl med 1 til 6 karbonatomer, eller
d) alkoksy med 1 til 6 karbonatomer
hvor R^ er:
a) hydrogen
b) oksazolidinylmetyl med formel III, under den forutsetning at der er en R^ gruppe bare i de til-feller hvor bindingen mellom karbonatomene 1 og 2 er mettet.
Eksempler på alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl og heksyl, samt deres isomeriske former.
Eksempler på alkoksygrupper med fra 1 til 6 karbonatomer er methoksy, ethoksy, propoksy, butoksy, pentoksy og heks-oksy, samt deres isomeriske former.
Den fremgangsmåte man bruker for å bestemme den anti-hypertensive og vasodilaterende aktivitet er følgende: Spontant hypertensive hunnlige rotter fra 11 til 16 uker gamle ble brukt. Dette er en SHR/Cox rase som fåes fra Lab-oratory Animal Supply Co., Indianopolis, Indiana 46241. Rottene holdes i minst en uke i bur før de brukes. Det opprinnelige systoliske blodtrykk måles ved hjelp av en kaudal plethysmograf eller ved hjelp av et venalt kateter umiddel-bart før man tilfører den forbindelse som skal undersøkes. Blodtrykket blir så avlest 4 og 24 timer etter at man har tilført forbindelsen i magesekken. En dose av prøveforbind-elsen blir angitt som aktiv viss blodtrykket etter behand-lingen hos de behandlede rotter blir betydelig nedsatt (P 0.05) i forhold til det opprinnelige blodtrykket. Stat-istiske sammenligninger blir utført ved hjelp av den ikke-parrete students t prøve. De spontante hypertensive rottene har en genetisk hypertensjon som i mange henseender er lik den fundamentale hypertensjon man finner hos mennesket. Det eksisterer en klinisk korrelasjon mellom den prøven og forbindelser som allerede har vist seg anvendbare ved behandling av hypertensjon hos mennesker, f.eks. guanetidin, apresolin og hydroklorotiazid.
P.g.a. at forbindelse med formel I har antihypertensiv aktivitet kan de følgelig brukes for behandling av hypertensjon både hos mennesker og dyr. En lege eller veterinær vil lett kunne diagnostisere en pasient som har slike symp-tomer. Uansett tilførselsveier så vil foreliggende for-'"bindelser kunne opparbeides i farmasøytisk akseptable doseringsformer på vanlig kjent måte.
Forbindelsene kan således tilføres ved hjelp av orale en-hetsdoseringsformer så som tabeletter, kapsler, piller, pulver og granulater. De kan også tilføres rektalt, vagi-nalt i slike former som suppositorer og lignende, eller de kan tilføres i form av øyedråper,- intraperitinalt, subkuti-nøst eller intramuskulært ved hjelp av kjente farmasøytiske doseringsformer. Vanligvis er det foretrukket at forbindelsene tilføres oralt.
Man bruker en effektiv, men ikke-toksisk mengde av forbindelsen ved behandling. De doser som tilføres for å hindre eller behandle hypertensjon ved hjelp av foreliggende forbindelser bestemmes på bakgrunn av en rekke faktorer så som pasientens alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand, graden av hypertensjon, tilførselsvei og den spesielle forbindelse som anordnes. En vanlig lege eller veterinær vil lett kunne bestemme den effektive mengde som skal brukes for å hindre eller lindre tilstanden. Legen eller veterinæren bør for-trinnsvis anvende relativt lave doser i begynnelsen, og deretter øke dosen inntil man får maksimal reaksjon.
De første doser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil vanligvis ligge i området fra lmg pr. kg kroppsvekt opptil 50 mg pr. kg. kroppsvekt ved injeksjon. Når man anvender andre tilførselsformer må man tilføre ekviva-lente doser.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også tilføres som far-makologisk akseptable syreaddisjonssalter, så som hydroklo-rider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, fosfater, ace-tater, propionater, laktater, maleater, malater, suksinater, tartater o.l. Videre kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres i en egnet hydratisert form.
Reaksjonsskjemaene på diagrammene B, C og D beskriver fremgangsmåter for fremstilling av foreliggende forbindelse.
Den intermediære alkoholen med formel XIV fremstilles ved hjelp av følgende metode. Epiklorhydrin omdannes til 3-benzyloksypropylenoksyd, formel XI, ved en reaksjon med alkoksydet av benzylalkohol. Etter rensing vil mellomproduktet med formel XI reageres med et alkylamin, hvorved man får et N-subsituert-3-benzyloksy—2-hydroksypropylamin, formel XII. En reaksjon av den resulterende aminoalkoholen med etyl klorformat gir 5-(benzyloksymetyl)-3-substituert-2-oksazolidinon med formel XIII, hvoretter benzylgruppen fjer- nes ved hydrogenolyse. Den resulterende alkoholen med formel XIV aktiveres for videre reaksjon ved omdannelse til 5-(p-tolu-ensulfonyloksymetyl)-3- subsituert-2-oksazolidinon med formel XV. To fremgangsmåter kan brukes for fremstilling av forbindelsen med formel XXIV, (5-(l,2-dihydro-l-(isopropylazino)iso-quinolin-5- yloxymetyl]-3-subsituert-2-oksazolidinon) . I den første fremgangsmåten blir alkali metall saltet av 5-hydroksyisokinolin reagert med tosylatet med formel XV, hvorved man får 5-(isokinolin-5-yl oksymetyl)-3-subsituert-2-oksazolidinon, formel XXI. Dette mellomproduktet oksyderes med hydrogen peroksyd i eddiksyre til det tilsvarende N-oksyd med formel XXII. En etterfølgende reaksjon av forbindelsen med formel XXII med forforoksyklorid gir klor mellomproduktet med formel XXIII. Isopropylazino forbindelsen med formel XXIV (eller andre alkylazino forbindelser) kan avledes fra forbindelsen med formel XXIII ved en reaksjon med hydrazin og så aceton (eller andre ketoner).
I den andre fremgangsmåten vil en reaksjon i et oppløsnings-middel mellom 1,5-dihydroksyisokinolin, tosylat med formel XV og pulverisert natriumhydroksyd gi mellomproduktet med formel XXXI som så omdannes til den tilsvarende tio forbindelsen med formel XXXII ved en reaksjon med forfospenta-sulfid. En reaksjon med dette mellomproduktet og hydrazin fulgt av en reaksjon med aceton gir en forbindelse med formel XXIX som i alle henseende er identisk med den som ble fremstilt ved førstnevnte fremgangsmåte.
Forbindelsen med formelXXIV fremstilt ved en av de nevnte fremgangsmåter, kan så solvolyseres ved hjelp av kaliumhyd-roksyd og koking under tilbakeløp i isopropylalkohol. Nøy-tralisering med syre og rensing gir en forbindelse med formel XXV, dvs. en 1-(l,2-dihydro-l-(isopropylazino) isokino-lin-5-yloksyJ-3-alkylamino-2-propanol.
BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSER
De følgende representative eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1 3-benzyloksy propylenoksyd (formel XI på skjema B)
432 g (4.0 mole) benzylalkohol i 2.0 liter dimetoksyetane blir porsjonsvis tilsatt 192 g (4.0 mole) 50% suspensjon av NaH i mineralolje under røring og under nitrogen. Blanding blir rørt en time ved romtemperatur og så langsomt oppvarmet til koking under tilbakeløp i en time inntil hydrogen utviklingen stopper opp. Blandingen blir så avkjølt på et isbad, og man tilsatte så raskt 1 480 g (16 mole) epiklorhydrin mems temperaturen ble holdt på mellom 30° og 40°. Etter røring i to timer ble blandingen kokt under tilbakeløp over natten, så avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert ved 50° til 70°/20 mm. \ Residumet ble oppløst i CH2C12, og vasket to ganger med fortynnet saltsyre og så tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residumet ble des-tillert, hvorved 355 g (54%) av en vann-hvit olje med et kokepunkt på 75° til 80° C/0.2 mm.
Analyse beregnet for c10Hi2°2: C/73-14'H'7.37.
Funnet: C, 72.97, H, 7.27.
Eksempel 2 N-isopropyl 3*-benzyloksy^2-hydroksypropylamin (forml XII på skjema B: R1Qisopropyl).
490 g (3.0 mole) av tittelforbindelsen fra eksempel 1 ble oppløst i en liter metanol og under røring tilsatt 974 g (16,5 mole) isopropylamin mens temperaturen ble holdt under 30°C ved hjelp av et isbad. Oppløsning ble rørt over natten ved romtemperatur, og så først konsentrert på en dampbad, og til slutt ved 40° til 60°C/0.5mm. Man fikk en olje med et kokepunkt fra 112° til 113°/0.1mm.
Eksempel 3 5-(benzyloksymetyl)-3-isopropyl-2-oksazolid-non
(formel XII på skjema B: R1Qer isopropyl).
595 g av tittelforbindelsen fra eksempel 2, og 410 ml trietyl-amin ble oppløst i 2 1 vannfri eter og så under røring tilsatt 126 g (2.94 mole) etylklorformat mens temperaturen ble holdt under 30°. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, så vasket med vann, en gang med fortynnet saltsyre, en gang med fortynnet natriumhydroksyd, så tørket og konsentrert ved koking. Destillasjonen av residumet ga 450g (68%) av en lyst gul olje med et kokepunkt på 190° til 195°C /0.8mm.
Eksempel 4 5- hydroksymetyl-3-isopropyl-2-oksazolidinon
(formel XIV på skjema B: R1Qer isopropyl).
Totalt 450 g (1.81 mole) av tittelforbindelse fra eksempel 3 ble redusert med hydrogen ved romtemperatur i fem like por-sjoner, hver i 75 ml etanol i det man brukte 1.0 g 10% Pd/C ved 8 kg pr. cm 2. Oppløsningen ble filtrert, slått sammen og konsentrert ved 40° til 60°C/20mm, og residumet ble opp-løst i 2 1 eter og avkjøling gir deretter 245 g (85%) hvite krystaller med et smeltepunkt fra 60° til 63,5°C. Ytterligere utbytte kan oppnås fra filtratet. Analyse beregnet for C7H13N03: C, 52.81, H, 8.23, N, 8.80. Funnet: C, 52.77, H, 8.15, N, 8.92.
Eksempel 5 5-(p-Toluensulfonyloksymetyl)-3-isopropyl-2-oksazolidion (formel XV på skjema B: R^q er isopropyl).
50 g (0.315 mole) av tittelforbindelse fra eksempel 4 ble oppløst i 120 ml pyridin og 250 m-l CH2C12, og deretter tilsatt 84 g (0.441 moles) p-toluensulfonyl klorid.. Etter hen-stand over natten ved 0° ble oppløsningen rørt i to døgn ved romtermperatur, deretter filtrert og filtratet vasket med for tynnet saltsyre og fortynnet natriumkarbonat. Det ble så tør-ket over kalsiumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved 20°/20mm. Residumet ble utkrystallisert fra cykloheksan som hvite nåler i et utbytte på 78.0 g (79%) og produktet hadde et smeltepunkt på 96° til 98°C. Analyse beregnet for C14<H>1<9>N05S: C, 53.66, H, 6.11, N, 4.47. Funnet C, 53.69, H, 6.09, N, 4.54.
Eksempel 6
På lignende måte, ved å bruke t-butylamin i fremgangsmåtene fra eksemplene 1 til 5, så får man fremstilt det tilsvarende tosylat som et hvitt krystalinsk pulver med et smeltepunkt på 105° til 108°C fra aceton-toluen. Analyse beregnet for C^5H21N05S: C'55-03'H'6-46'N'4.28, .S, 9.79. Funnet: C, 55.05, H, 6.51, N, 4.36, S, 9.72.
Eksempel 7
Ved å bruke fremgangsmåtene fra eksemplene 1 til 5, og bruke 3,4-dimetoksypenetylamin, så for man fremstilt det tilsvarende tosylatet som et hvitt pulver med et smeltepunkt på 91° til 94°C fra et oppløsningsmiddel system av toluen-Skellysolv -B. Analyse beregnet for C21H25N07S: C, 57.92, H, 5.79, N, 3.22, S, 7.36. Funnet: C, 58.07, H, 5.85, N, 3.26, S, 7.01.
Eksempel 8 5-(Isokinolin-5-yloksymetyl)-3-isopropyl-2-oksazolidinon (formel XXI på skjema C: R^q er isopropyl).
En suspensjon av 0.9 g (0.022 mole) NaH (57% i mineralolje) og 60 ml heksametylfosforamid ble avkjølt til under 10°C og under nitrogen, og så under røring tilsatt 3.2 g (0.022 moles) 5-hydroksyisokinolin. Etter 15 minutter stopper gassutvik-lingen opp, og man tilsetter 6.2 g (0.02 mole) av tittelfor-bindélsen fra eksempel 5. Blandingen hensettes for oppvarm-ing til romtemperatur og hensettes så i 2 1/2 døgn. Ved for tynning med 500 ml vann og avkjøling får man utkrystallisert produktet som så blir frafiltrert og omkrystallisert fra etyl-acetat-Skellysolv B oppløsningsmiddel system, noe som gir 3.56 g (62%) av hvite nåler med et smeltepunkt på.119° til 120°C Analyse beregnet for ci6Hi8N2°3: c'67-i:i-/ H'6.33,
N, 9.78. Funnet: C, 67.02, H, 6.51, N, 9.80.
Eksempel 9 5-(Isokinolin-5-yl N-oksyd)oksymetyl-3-isopropyl-2 oksazolidinon (formel XXII på skjema C: R^q er isopropyl).
En oppløsning av 0,50 g (1.75mmole) av tittelforbindelsen fra eksempel 8, og l.o ml (lOmmole) 30% hydrogenperoksyd i 5 ml eddiksyre ble hensatt i 4 døgn under romtemperatur. Etter fortynning med vann og tilsetting av natriumhydroksyd til basisk reaksjon, så fikk man utfelt krystaller som ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert. Fra 50% etanol-etyl acetat, noe som ga 0.25 g (47%) av skinnende nåler med et smeltepunkt på 192° til 193°C. Analyse beregnet for C16<H>18<N>2°4: C'63'56'H'6.00, N, 9.27. Funnet: C, 63.25, H, 6.05, N, 9.00.
Eksempel 10 5-(l-Klorisokinolin-5-yloksymetyl)-3-isopropyl-2-oksazolidinon (formel XXIII på skjema C: R^er Cl, R^q er isopropyl).
En oppløsning av 9.13 g (0.0302 mole) av tittelforbindelse fra eksempel 9 gir 700 ml CH2C12ble avkjølt til 0°C og så tilsatt 25 ml POCl^. Blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur og hensatt i 2 1/2 døgn. Den ble så heldt over i en blanding av is og ammoniumhydroksyd og rørt i 2 timer, hvoretter lagene ble skilt. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, og tørket ved risting med mettet natriumklorid oppløsning og så filtrert gjennom vannfritt kals-iumkarbonat. Oppløsningsmiddelet ble fjernet, og man fikk et lyst gult pulver som ble tørket ved 20°C. Analyse for C16H17C1N2°3: C'59-90'H'5-34'N, 8.73, Cl, 11.05.
Funnet: C, 59.82, H, 5.28, N, 8.63, Cl, 11.20.
Denne forbindelsen inneholder ca. 5 til 10% (bestemt ved NMR) av 4-klorisomer. Omkrystallisering fra aceton-eter eller fra benzen-Skellysolv C gir gule krystaller med et smeltepunkt på 128° til 133°C med uforandret renhet. Etter som 4-klorisomer ikke synes å reagere i den etterfølgende fremgangsmåte, ble det fremstilte produkt brukt uten ytterligere rensing.
Eksempel 11 5-(l,2-dihydro-l-(1-metyletyl)azinoisokinolin-5-yloksy metyl] -3-(1-metyletyl)-2-oksozolidinon (formel XXIV på skjema C: R1 er =N-N=C(CH3)2, R1Qer isopropyl.
En oppløsning av 21.0 g (0.065 mole) av tittelforbindelsen fra eksempel 10 og 40 ml vannfri hydrazin i 250 ml tørr pyridin ble kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 8 timer. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med etanol og renset for oppløsningsmiddel ved 40°C, og nevnte fremgangsmåte ble gjentatt tre ganger. Residumet ble oppløst i aceton og rørt over natten med 5,6 g (en ekvilomar mengde) av natriumace-tat, hvoretter natriumklorid ble frafiltrert og filtratet fordampet ved 40°C. Residumet ble oppløst i CH2C12, vasket med fortynnet natrium hydroksyd, tørket kalium karbonat og så fordampet.Utkrystallisering av residumet fra et system av aceton og eter, ga 4,73 g (20%) av gule pulveraktige krystaller med et smeltepunkt på 176° til 180°C, som ved omkrystallisering med et lite tap fra benzen ga lyse gule plater med et smeltepunkt fra 179° til 181°C etter tørking ved 100°C/lmm. Analyse, beregnet for c^<gH>24N403; C'64.02, H, 6.79, N. 15.72. Funnet: C, 4.10, H, 6.83, N, 15.62. Fortynning av det opprinnelige filtratet med eter gir 9,6 g ytterligere utbytte med et smeltepunkt på 170° til 180°C. Moderlutene ble slått sammen, renset for oppløsningsmiddel
og man fikk 9.1 g av en rød olje,- og denne ble kromatogra-fert i metylen klorid på 100 g nøytral silisiumdioksyd gel. Eluering med økende prosentsatser av aceton ga følgende utbytte: Ca. 1% uomsatt 1-klorisomer, ca. 10% av 4-klorisomer.
i
Sistnevnte ble omkrystallisert fra et oppløsningsmiddelsys-tem av aceton og Skelly-D, og man fikk blekt brune prismer med et smeltepunkt på 106° til 108°C.
Den frie hydrazin analogen med formel XXIV 5~[l~hydrazino-isokinolin-5-yloksymetylJ-3-(1-metyletyl)-2-oksazolidinon kan isolerers før omdannelse til aceton hydrazonet ved flere omkrystalliseringer fra metanol som et lyst og luft-ustabilt gult krystallinsk pulver med et smeltepunkt fra 178° til 182°C med dekomponering.
Eksempel 12 5-f1-(cyklopentylazino)-1,2-dihydro isokinolin-5-yloksymetyl] ^3-(1-metyletyl) -2-oksazoidinon (formel XXIV på skjema C: R-^ er cyklopentylazino, R^q er isopropyl).
Viss man bruker cyklopentanon isteden for aceton i oven-nevnte fremgangsmåte, så vil man få fremstilt tittelforbindelsen som gule mikronåler fra benzen med et smeltepunkt på 154° til 159°C. Analyse, beregnet for C,,H„,, N403: C, 65.95, H, 6.85, N, 14.65. Funnet: C, 65.76, H, 6.86, N, 14.51. Tittelforbindelsen fra eksempel 11 kan også fremstilles ved hjelp av 3.2 g av 1-tio analogen fra eksempel 17 og 60 ml hydrazin hydrat som røres og kokes under tilbakeløp i 120 ml etanol under nitrogen i 48 timer. Oppløsningsmiddelet ble fjernet, etanol tilsatt, og opp-løsningen renset for oppløsningsmiddel igjen. Dette ble gjentatt to ganger. Residumet ble oppløst i aceton med 1 ml eddiksyre og kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling og røring med vannfritt kalium karbonat, ble balndingen filtrert og oppløsningsmiddelet fjernet i våkum. Residumet ble utkrystallisert ved hjelp av aktiverte tre-kull fra benzen, hvor vi nå fikk produktet i et totalt utbytte på 77% fra 1-hydroksy f orbi-ndelsen.
Eksempel 13 5-fl,2-dihydro-l-(1-metyletyl)azino-isokinolin-5-yloksymetylJ-3-(1,1-dimetyl-etyl)-2-oksazolidinon
Ved å bruke t-butyl analogen av forbindelsen fra eksempel 12, kan tittelforbindelsen fremstilles som små gule krystaller fra benzen, og med et smeltepunkt fra 210° til 213°C. Analyse beregnet for c2n<H>26<N>4<0>3<:><C>' 64-84'H'7.08, N, 15.13. Funnet: C, 65.06, H, 7.10, N, 15.05.
Eksempel 14 1-fl,2-dihydro-l-(1-metyletyl)azinoj-isokinolin-5-yloksyJ -3- [(1-metyletyl) aminoj -2-propanol (formel XXV på skjema C).
En suspensjon av 6.20 g av tittelforbindelsen fra eksempel 11 og 21.2 g 87% natrium hydroksyd pellets ble rørt under nitrogen og kokt under tilbakeløp i 600 ml isopropanol i 16 timer. Etter avkjøling ble den teoretiske mengde saltsyre tilsatt, og suspensjonen ble filtrert. Filtratet ble renset for oppløsningsmiddel ved 40°C, hvoretter residumet ble oppløst til metylen klorid og vasket med en mettet oppløs-ning av natrium klorid og så gjort svakt basisk med 10% natrium karbonat oppløsning. Oppløsningen ble så filtrert gjennom vannfritt kalium karbonat og oppløsningsmiddelet fjernet i våkum. Residumet ble oppløst i metanol og en fordamping av 5,63 g (98%) av et gult pulver som ble utkrystallisert med et lite tap fra ti deler benzen ved 0°C idet man brukte aktivert karbon, og man fikk et utbytte i form av skinnende gule flak med et smeltepunkt på 123° til 125°C.
Analyse beregnet for ci8<H>26N4°2: C'65-43'H'7.93, N, 16.96. Funnet: C, 65.58, H, 8.07, N, 16.62.
Eksempel 15 5-f3-(1-metyletyl)-2-okso-5-oksazolidinylmetyloksylj-1(2H)-isokinolin (formel XXXI på skjema D: R2 er 3-isoprbpyl-2-oksazolidion).
En blanding av 6.00 g (0.019 mole) av tittelforbindelsen fra eksempel 5, 3.39 g (0.21 mole, 10% overskudd) av 1,5 dihydroksyisokinolin (J. Amer. Chem. Soc., 69, 1941 (l947j) og 0.7 7 g (0.019 mole) pulverisert natriumhydroksyd i 70 ml DMF ble rørt og oppvarmet under nitrogen ved 115° til 120°C i tre timer, og de faste stoffer løste seg opp. Oppløs-ningen ble avkjølt og oppløsningsmiddelet fjernet ved 40°C/ 2mm. Residumet ble oppløst i kloroform og vasket to ganger med fortynnet natriumhydroksyd, to ganger med saltsyre og en gang med vann, og så tørket ved risting med en mettet natriumklorid oppløsning, og så filtrert gjennom vannfritt kaliumkarbonat. Fordamping av oppløsningsmiddelet ved redusert trykk ga oljeaktige gule krystaller som ble ut-rørt i 100 ml eter, hvoretter det gule pulveret ble frafiltrert og tørket, noe som ga 3.88 g (67%) utbytte. Omkrystallisering fra 20 ml metanol gir et hvitt mikrokrys-tolinsk pulver, 3,24g (56%) med et smeltepunkt på 215° til 216°C. Analyse beregnet for ci6Hi8N2°4: C'63.26, H'6.00, N, 9.27. Funnet: C, 63.27, H, 5.97, N, 9.21.
Fra moderluten etter et større forsøk fikk man fremstilt 5-(3-(1-metyletyl)-2-okso-5-oksazolidinylmetyloksylJ-2-3-(metyletyl)-2-okso-5-oksazolidinylmetylJ -1(2H)-isokinolin som hvite rosetter etter flere omkrystalliseringer fra etyl-acetat/eter, og med et smeltepunkt på 163° til 165°C.
Analyse beregnet for<C>23<H>29<N>3°6<:><C>' 62.29,H'6.59, N, 9.48. Funnet: C, 62.43, H, 6.71, N, 9.59.
Eksempel 16 5-(3-(1,1-dimetyletyl)-2-okso-5-oksazolidinyl-metoksy]-1(2H)-isokinolidinon (formel I på skjema A, R^er t-butyl)
Ved å bruke N-t-butyl analogen av tittelforbindelsen fra eksempel 5 i fremgangsmåte fra eksempel 15, ble tittelforbindelsen fremstilt og omkrystallisert ved hjelp av aktivert karbon fra metanol, hvorved man fikk hvite nåler med et smeltepunkt på 240° til 242°C. Analyse beregnet for C17H20<N>2°4<:><C>' 64-53'H'6.37, N, 8.86.
Funnet: C, 64.68, H, 6.40, N, 8.83.
Eksempel 17 5-(l-merkapto-5-isokinolinyloksymetylJ-3-(1-metyletyl)-2-oksazolidinon (formel XXXII på skjema D: R2er 3-isopropyl-2-oksazolidinon) .
En blanding av 1.0 g av tittelforbindelsen fra eksempel 15, og 1.0 g P2S5 kle kokt under tilbakeløp under nitrogen og i 50 ml pyridin i to timer. Oppløsningsmiddelet ble så fjernet i våkum, residumet utrørt med fortynnet saltsyre og et gult pulver ble så frafiltrert, vasket med vann og tørket. Dette materialet var tilstrekkelig rent til at det kunne brukes for ytterligere reaksjon, mens en del ble omkrystali-sert to ganger fra et større volum metanol, noe som ga skinnende gule plater ved et smeltepunkt på 237° til 239°C. Analyse beregnet for C]_5Hi8N2°2S: C'60>26'H'5«70/Nr 8.80, S, 10.17. Funnet: C, 60.23, H, 5.65, N, 8.81, S, 10.13.
Eksempel 18 5-[(l-merkapto-5-isokinolinyl)oksymetyl]-3-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolidinon (formel XXXII på skjema D: R1Qer t-butyl).
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 17 og passende utgangsforbindelser ble tittelforbindelsen fremstilt og omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd -H20 som et gult pulver med et smeltepunkt på 264° til 269°C.
Analyse beregnet for C17<H>20N2<O>3<S:>C, 61,42, H, 6.06, N, 8.42, S, 9.64. Funnet: C, 61.00, H, 6.08, N, 8.27, S, 10.05.
Eksempel 19 5-[3-(2-(3,4-dimetoksyfenyljetyl)-2-oksy-5-oksazolidinylmetyloksyj-1(2H)-isokinolin (formel XXXI på skjema D: R2..har formel III, R1Qer 2(3,4 dimetoksyfenyl etyl).
Ved å bruke passende utgangsforbindelser og tidligere be-skrevne fremgangsmåter, ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt på 173° til 175°C etter omkrystallisering fra metanol-vann.
Eksempel 20 5-[l,2-dihydro-l-(1 metyletyl)azino-5-isokinolinyloksymetyl] -3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2-oksazolidinon formel XXIV på skjema C: R-^ er =N-N=R4, R1Qer 2 (3,4-dimetoksyfenyl) etyl, R4er isopropyliden).
Ved å bruke passende utgangsforbindelser og tidliger be-skrevne fremgangsmåter, ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt på 138° til 142°C etter omkrystallisering fra benzen-eter.
Eksempel 21 1-fl,2-dihydro-l-(1-metyletyl)azino-5-isokinolinyloksyj-3- 2-(3,4-dimetoksyfenyl) etylaminoj-2-propanol (formel XXV på skjema C: R1er =N-N=R4, R4er isopropylidin, R7er H, Rg er H, og Rg er 2 -(3,4-dimetoksyfenyl-etyl).
Ved å bruke passende utgangsforbindelser og tidligere be-skrevne fremgangsmåter ble tittelforbindelsen fremstilt med et smeltepunkt fra 90° til 92°C etter omkrystallisering fra eter.

Claims (21)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved formelen:
hvor R, er: a) hydrogen b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer c) hydroksy d) oksy e) - NH_NH2 f) = N-N = R4 eller g) merkapto hvor R^ er: a) CRCR^, eller b) cykloalkan med fra 4 til 8 karbonatomer hvor R_ og R, er: 5 6 a) hydrogen, eller b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, og hvor R,, og Rg kan være de samme eller forskjellige hvor R2 er: a) - CH(OR7 )-CH2 -NRgR9 , eller b) oksaxolidinon med formelen:
hvor R^ er: a) hydrogen, eller b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer hvor Rg, Rg og R1Q er: a) hydrogen b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller c) dialkoksy fenylalkyl, hvor hver alkoksydel og alkyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer, og hvor Rg, Rg og R-^q kan være de samme eller forskjellige hvor R^ er: a) halogen b) hydrogen c) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer hvor R^^ er: a) hydrogen, eller b) oksazolidinyl metyl med formelen:
under den forutsetning at der bare er en R^ gruppe når der er en mettet binding mellom karbonatomene 1 og 2.
2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen eller en alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer.
3. Kjemisk forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved å være 5- [ (4-kloro-5^isokinolinyl)oksymetylj 3-(1-metyletyl)-2 oksazolidinon.
4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er okso eller hydroksy.
5. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved å være 5-f3-2-(3,4-dimetoksyfenyljetyl)-2-okso-5-oksazolidinylJ-metyloksyj ^1(2H)-isokinolinon.
6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved å være 5-[3-(1-metyletyl)-2-okso-5-oksa-zolidinylmetyloksyj-2-f[3-(1-metyletyl)-2-okso-5-oksazolidinyl metyl]-1 (2H)-isokinolinon.
7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved å være 5-(3-(1-metyletyl)-2-okso-5 oksazoli-ninylmetyloksyj-1(2H)-isokinolinon.
8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved å være 5-(3-(1,1-dimetyletyl)-2-okso-5-oksazolidinylj metyloksy -1(2H)-isokinolidinon.
9. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at ^ er -NH-NH2 .
10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved å være 5-(l-hydrazino-5-isokinolinyloksy-metyl]-3-(1 metyletyl)-2-oksazolidinon.
11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved å være R, er =N-N=R.. 1 4
12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved å være 5-(l, 2-dihydro-l-(1-metylethylazino) -5- isokinolinylmetyl] -3-(1-metyletyl)-2-oksazolidinon.
13. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved å være 1-(1,2-dihydro-l-(1-metyletylazino) -5-isokinolinyloksy-3-(1-metyletyl azino)-2-propanol.
14. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved å være 5-(1-(Cyklopentylazino)-1, 2-di-hydro-5-isokinolinyl oksy] metylj-3-(1-metyletyl)-2-oksazolidinon .
15. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved å være 5-(l,2-dihydro-l-(1-metyletylazino) -5- isokinolinyloksymetylj-3- [2-(3,4-dimethoksyfenyl)etylj-2-oksazolidinon.
16. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved å være 5-(l, 2-dihydro-l-(1-metyletyl) azino)-5- isokinolinyloksymetylj-3-(2-(3,4^ dimetyloksyfenyl) etylj- 2-oksazolidinon.
17. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved å være 1-[1,2-dihydro-l-(1-metyletylazino) -5- isokinolinyloksyj-3-[2-(3,4-dimetyloksyfenyl)etylaminol -2- propanol.
18. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at er merkapto.
19. Kjemisk forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved å være 5-(l-merkapto-5-isokinolinyloksy-metylj-3-(1- metyletyl)-2-oksazolidinon.
20. Kjemisk forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved å være 5-(l-merkapto-5^ isokinolinyloksy-metylj-3-(1, 1-dimetyletyl)-2-oksazolidinon.
21. Fremgangsmåte for fremstilling av enhver av forbindelsene ifølge ethvert av kravene 1 til 20.
NO821458A 1981-05-04 1982-05-03 1,5-substituerte isokinolinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling NO821458L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26054781A 1981-05-04 1981-05-04
US06/329,789 US4473501A (en) 1981-05-04 1981-12-11 Dihydro azino isoquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO821458L true NO821458L (no) 1982-11-05

Family

ID=26948062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821458A NO821458L (no) 1981-05-04 1982-05-03 1,5-substituerte isokinolinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4473501A (no)
EP (1) EP0064294A1 (no)
AU (1) AU8321782A (no)
DK (1) DK198182A (no)
ES (1) ES511914A0 (no)
NO (1) NO821458L (no)
PT (1) PT74838B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60237070A (ja) * 1984-05-08 1985-11-25 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性イソカルボスチリル誘導体の製法
SE8801518D0 (sv) * 1988-04-22 1988-04-22 Astra Pharma Prod A novel process
TW575567B (en) 1998-10-23 2004-02-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitor
US7390825B1 (en) 2001-10-18 2008-06-24 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for the preparation of oxazolidinones and method of use thereof
US7094789B2 (en) * 2002-07-22 2006-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation 5-substituted isoquinoline derivatives
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA536744A (en) * 1957-02-05 Druey Jean Isoquinoline compounds and process of making same
CH307873A (de) * 1952-05-30 1955-06-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung einer neuen Isochinolinverbindung.
GB1058822A (en) * 1963-07-30 1967-02-15 Ici Ltd 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives
US4009170A (en) * 1970-08-10 1977-02-22 Sterling Drug Inc. 1-Ethoxy-3,4-dihydroisoquindines
US3753994A (en) * 1970-08-10 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,1'-azinobis(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines)
US3946009A (en) * 1972-05-05 1976-03-23 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines
US4115575A (en) * 1973-02-20 1978-09-19 Ciba-Geigy Corporation 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines
US4073909A (en) * 1973-10-08 1978-02-14 Sandoz Ltd. Isoquinoline compounds
NL179275C (nl) * 1973-10-24 1986-08-18 Otsuka Pharma Co Ltd Werkwijze voor de bereiding van farmacologisch werkzame glycerol-derivaten en werkwijze voor de bereiding van preparaten die ze bevatten.
JPS538707B2 (no) * 1974-02-05 1978-03-31
JPS5318032B2 (no) * 1974-03-04 1978-06-13
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
DE2644833A1 (de) * 1976-10-05 1978-04-20 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES8401066A1 (es) 1983-12-01
EP0064294A1 (en) 1982-11-10
PT74838B (en) 1983-12-07
US4473501A (en) 1984-09-25
PT74838A (en) 1982-06-01
DK198182A (da) 1982-11-05
ES511914A0 (es) 1983-12-01
AU8321782A (en) 1982-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5196444A (en) 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2&#39;-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2036304C (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
US5962491A (en) Benzimidazole derivatives and use thereof
CA1225639A (en) Heterobicyclic h.sub.2-antagonists
AU582982B2 (en) Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same,and their uses
JPH0737451B2 (ja) 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体
CZ18194A3 (en) Five-membered heterocycles, processes of their preparations and medicaments in which they are comprised
HU185389B (en) Process for preparing imidazole-5-acetic acid derivatives
US6232334B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
EP0288973A2 (en) Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition
CA1316535C (en) Substituted 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinones, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
JP2004517086A (ja) 置換２−アニリノーベンゾイミダゾール及びｎｈｅ阻害剤としてのその使用
EP0040401A1 (en) Triazoloquinoxalin-4-ones and such oxaline-4-thiones
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
NO821458L (no) 1,5-substituerte isokinolinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling
EP0579059B1 (en) Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
HU186975B (en) Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
US4608375A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0168003B1 (en) Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same
CN112457265A (zh) 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
JPH03258779A (ja) イミダゾール誘導体及び該イミダゾール誘導体を有効成分とする抗痙攣剤
JP2550631B2 (ja) ピリダジノン誘導体
JPH02304086A (ja) ジアジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬