DE68918240T2 - 1,4-Dihydropyridin-Derivate. - Google Patents

1,4-Dihydropyridin-Derivate.

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DE68918240T2
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dihydropyridine
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridin-Derivate, die als vorbeugende und therapeutische Mittel gegen ischämische Herzkrankheiten und Bluthochdruck verwendbar sind.
  • Es gibt 1,4-Dihydropyridin-Derivate des Stands der Technik, die in der japanischen Patentschrift Nr. 63-5024 und in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 60-500255 beschrieben sind, Nifedipin und dgl. Diese Verbindungen haben eine koronargefäßerweiternde Wirkung aufgrund von Calciumantagonismus und werden zur Vorbeugung und Therapie von ischämischen Herzkrankheiten und Bluthochdruck verwendet. Da jedoch diese 1,4-Dihydropyridin-Derivate des Stands der Technik auch die Eigenschaft haben, die Periphergefäße aufgrund ihrer koronargefäßerweiternden Wirkung zu erweitern, ist ihre topische Wirkung unzureichend. Außerdem haben diese Verbindungen den Nachteil einer schlechten Wirkdauer. Die in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 60-500255 beschriebenen Verbindungen zeigen, während sie in dieser Wirkung ziemlich verbessert sind, keine erhöhte Wirkung des cyclischen GMP (im folgenden bezeichnet als "c-GMP"), und daher sind diese Verbindungen als vorbeugende oder therapeutische Mittel gegen Bluthochdruck im Vergleich zu Nitraten wie Nitroglycerin unzureichend wirksam. Als Ergebnis ernsthafter Forschungen zur Überwindung solcher Nachteile der 1,4-Dihydropyridin-Derivate des Standes der Technik fanden die Erfinder neue Verbindungen, die eine selektiv koronargefäßerweiternde Wirkung und eine erhöhte c-GMP-Aktivität haben, und erreichten so die vorliegende Erfindung.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines 1,4- Dihydropyridin-Derivats der Formel
  • worin X ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, A und B gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylen-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, und eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • In Formel (I) bezeichnet die Alkylen-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen fur A und B eine lineare oder verzweigte Alkylen-Gruppe wie beispielsweise eine Methylen-Gruppe, eine Ethylen-Gruppe, eine Trimethylen-Gruppe, eine 1-Methylethylen-Gruppe, eine 2-Methylethylen-Gruppe und eine Tetramethylen-Gruppe. Die Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kann eine Methoxy-Gruppe, eine Ethoxy-Gruppe, eine Propoxy-Gruppe, eine Butoxy-Gruppe und dgl. sein.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze bezeichnen Säureadditionssalze der Verbindung der Formel (I). Beispiele fur Säuren sind anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) und organische Säuren (z.B. Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Maleinsäure).
  • Die Amid-Gruppe in Formel (I) befindet sich in der 2-, 3- oder 4-Position des Pyridinrings. Die an das Dihydropyridin-Skelett an der 4-Position gebundene Nitrophenyl-Gruppe steht zur Phenyl-Gruppe ortho oder meta.
  • Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung sind 2,6-Dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-nitrooxypropyl)ester-5-(2-picolinoylaminoethyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-nicotinoylaminoethyl)- ester-5-(3-nitrooxypropyl)ester, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(3- nitrooxypropyl)ester-Hydrochlorid und 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-nicotinoylaminopropyl)ester-5-(3- nitrooxypropyl)ester.
  • Die 1,4-Dihydropyridin-Derivate der vorliegenden Erfindung können beispielsweise nach den folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren (l): Ein Benzaldehyd-Derivat der Formel:
  • (worin X wie oben definiert ist), ein Acetoacetat der Formel:
  • (worin B und X wie oben definiert sind) und 3-Aminocrotonat mit der Formel
  • CH³ HCO&sub2;-A-ONO&sub2; (IV)
  • (worin A wie oben definiert ist) werden zusammen in einem organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erhitzt, was eine Verbindung der vorliegenden Erfindung ergibt. Die in der Reaktion verwendeten Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol sein. Die Reaktionsbedingungen können geeignet variiert werden. Verfahren (2): Die Verbindung der Formel (II) wird mit der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines sekundären Amins oder eines organischen oder anorganischen Säuresa1zes davon in einem organischen Lösungsmittel bei 0 bis 150ºC erhitzt, was ein Benzyliden-Derivat der Formel
  • (worin B und X wie oben definiert sind) ergibt, das dann mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel unter Erwärmen auf 50 bis 100ºC umgesetzt wird und so die erfindungsgemaße Verbindung ergibt.
  • Beispiele für das sekundäre Amin sind Dimethylamin, Diethylamin, Diisopropylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin und Morpholin. Beispiele für das anorganische Säuresalz des sekundären Amins sind Salze mit Salzsäure, Sulfonsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure. Beispiele des organischen Säuresalzes des sekundären Amins sind Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzoesäure und p-Toluolsulfonsäure. Die verwendeten organischen Lösungsmittel können Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und Toluol sein.
  • Verfahren (3): Eine Verbindung der Formel
  • [worin Z eine Gruppe der Formel
  • (worin B und X wie oben definiert sind) oder eine Gruppe der Formel
  • -A-ONO&sub2; (VI)
  • (worin A wie oben definiert ist) ist], erhalten durch ein Verfahren ähnlich dem Verfahren (1) oder (2), wird hydrolysiert, was eine Carbonsäure der Formel
  • ergibt (worin Z wie oben definiert ist). Dann ergibt entweder eine Reaktion der Verbindung der Formel (VII), worin Z eine Gruppe der Formel (V) ist, mit einer Verbindung der Formel HO-A-ONO&sub2; (worin A wie oben definiert ist) oder eine Reaktion der Verbindung der Formel (VII), worin Z eine Gruppe der Formel (VI) ist, mit einer Verbindung der Formel
  • (worin B und X wie oben definiert sind) die Verbindung der Formel (I).
  • Die Ausgangsstoffe der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden:
  • Die Verbindung der Formel (VIII) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
  • (worin X wie oben definiert ist und Y ein Rest eines Alkohols ist) mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N-B-OH (worin B wie oben definiert ist) unter den in Pharmacological Bulletin, Band 80, Seite 1706 (1960) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (III) kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (V) mit Diketen unter den in J. Chem. Soc., Band 97, Seite 1978 (1910) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung haben die bemerkenswerten Eigenschaften einer selektiv koronargefäßerweiternden Wirkung, der dauerhaften Wirkung und des Erhöhungseffekts von c-GMP, und daher sind diese Verbindungen als vorbeugende und therapeutische Mittel für ischämische Herzkrankheiten und Bluthochdruck verwendbar. Zu diesem Zweck können diese Verbindungen oral oder parenteral in herkömmlichen Dosierungsformen wie Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Lösungen und Injektionslösungen verabreicht werden, die jeweils nach der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis hergestellt werden können.
  • Die Dosis dieser Verbindungen hängt vom Alter, Körpergewicht, Reaktion der Patienten, Verabreichungsweg oder Verabreichungszeit ab, kann aber gewöhnlich von 1 bis 200 mg/Tag liegen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele in größerer Ausführlichkeit erläutert.
    • Beispiel 1
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(3-nitrooxypropyl)ester-5-(2-picolinoylaminoethyl)ester (Verbindung 1)
  • Eine Lösung von 9,07 g (0,06 Mol) m-Nitrobenzaldehyd, 15,00 g (0,06 Mol) 2-Picolinoylaminoethylacetoacetat, 12,24 g (0,06 Mol) 3-Nitrooxypropyl-3-aminocrotonat und 1,74 g (0,012 Mol) Piperidiniumacetat in 200 ml 2-Propanol wurde 4 h unter Ruckfluß gehalten. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Ruckstand durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt [Eluent: Ethylacetat-Hexan (1:3)], was 20,45 g der Titelverbindung ergab.
  • Schmelzpunkt: 146 - 148ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2,02 (2H, Quintett, J=6Hz), 2,38 (6H, s), 3,6 -3,9 (2H, m), 4,0 - 4,4 (6H, m), 5,08 (1H, s), 5,81 (1H, s), 7,30 (1H, t, J=8Hz), 7,44 (1H, dd, J=6Hz), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,86 (1H, t, J=8Hz), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8Hz), 8,0 - 8,2 (1H, m), 8,52 (1H, d, J=6Hz).
    • Beispiel 2
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl)ester-Hydrochlorid (Verbindung 3)
  • Eine Lösung von 9,07 g (0,06 Mol) m-Nitrobenzaldehyd, 15,0 g (0,06 Mol) 2-Nicotinoylaminoethylacetoacetat und 1,74 g (0,012 Mol) Piperidiniumacetat in 100 ml Benzol wurde unter azeotropen Dehydratisierungsbedingungen 2 h auf Ruckfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Mischung mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab 19,82 g 2-Nicotinoylaminoethyl-3-nitrobenzylidenacetoacetat als weiße Kristalle.
  • Zu einer Mischung von 3,71 g (0,01 Mol) dieser Verbindung und 2,04 g (0,01 Mol) 3-Nitrooxypropyl-3-aminocrotonat wurden 20 ml 2-Propanol gegeben und die Mischung 3 h auf Ruckfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, der Ruckstand auf einer Silicagelsäule chromatographiert [Eluent: Ethylacetat-Hexan (1:1)] und dann aus Methanol-Ether umkristallisiert, was 2,56 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl)ester (Verbindung 2) als gelbe Kristalle ergab. Schmelzpunkt: 101 bis 102ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,92 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,54 (2H, m), 4,01 (2H, m), 4,12 (2H, m), 4,38 (2H, t, J=7Hz), 5,00 (1H, s), 7,36 - 7,68 (3H, m), 7,80 - 8,05 (2H, m), 8,15 (1H, m), 8,71 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,75 (1H, t, J=5Hz), 8,98 (1H, d, J=2Hz), 9,09 (1H, s).
  • In eine Lösung von Verbindung 2 in Chloroform wurde Chlorwasserstoffgas eingeleitet, und Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab die Titelverbindung.
  • Schmelzpunkt: 106 bis 108ºC
  • Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 2 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(3-nicotinoylaminopropyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl) ester (Verbindung 4)
  • Schmelzpunkt: 135 bis 137ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,83 (2H, m), 1,98 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,31 (2H, m), 4,02 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=8Hz), 4,98 (1H, s), 7,43 - 7,73 (3H, m), 7,93 - 8,06 (2H, m), 8,15 (1H, m), 8,65 (1H, t, J=5Hz), 8,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 8,97 (1H, d, J=2Hz), 9,09 (1H, s).
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(1-methyl-2-nicotinoylaminoethyl)ster-5-(3-nitrooxypropyl)ester
  • Schmelzpunkt: 127 bis 129ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20 (3H, d, J=8Hz), 1,95 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,35 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=7Hz), 4,94 (1H, s), 4,96 (1H, m), 7,46 - 7,52 (2H, m), 7,57 (1H, m), 8,82 - 8,98 (2H, m), 8,06 (1H, m), 8,65 (1H, t, J=5Hz), 8,70 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,88 (1H, d, J=2Hz) , 9,05 (1H, s)
  • 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl)ester (Verbindung 5)
  • Schmelzpunkt: 137 bis 138ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,86 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,47 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,34 (2H, t, J=7Hz), 5,59 (1H, s), 7,23 - 7,70 (5H, m), 8,12 (1H, m), 8,66 (1H, t, J=5Hz), 8,71 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 8,96 (1H, d, J=2Hz), 9,02 (1H, s).
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(3-isonicotinoylaminopropyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl)ester (Verbindung 6)
  • Schmelzpunkt: 144 bis 145ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,82 (2H, m), 1,96 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,31 (2H, m), 4,02 (2H, t, J=5Hz), 4,05 (2H, m), 4,42 (2H, t, J=7Hz), 4,98 (1H, s), 7,40 - 8,15 (6H, m), 8,68 - 8,85 (3H, m), 9,07 (1H, s).
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-nicotinoylaminopropyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl) ester (Verbindung 7)
  • Schmelzpunkt: 130 - 133ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,22 (3H, d, J=6Hz), 2,02 (2H, Quintett, J=6Hz), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,0 - 4,5 (7H, m), 5,08 (1H, s), 6,03 (1H, s), 6,57 (1H, jedes d, J=8Hz), 7,2 - 7,4 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=8Hz), 7,8 - 8,1 (3H, m), 8,71 (1H, d, J=6Hz), 8,84 (1H, s).
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-[2-(6-methoxynicotinoylamino)ethyl]ester-5-(3-nitrooxypropyl) ester
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ ppm: 2,03 (2H, Quintett, J=3Hz, 6Hz), 2,38 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,62 - 3,75 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,10 - 4,22 (2H, m), 4,28 - 4,40 (2H, m), 4,38 (2H, t, J=3Hz, 6Hz), 5,08 (1H, s), 6,05 (1H, s), 6,42 (1H, t, J=5Hz), 6,76 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,11 (1H, s), 8,42 (1H, s).
    • Beispiel 3
  • 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- 3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(2-nitrooxypropyl)ester
  • Zu einer Lösung von 25,03 g (100 Mol) 2-Nicotinoylaminoethylacetat, 15,11 g (100 mMol) in-Nitrobenzaldehyd und 15,42 (100 mMol) 2-Cyanoethyl-3- aminocrotonat in 150 ml Isopropylalkohol wurden 0,73 g (5 mMol) Piperidiniumacetat gegeben und die Mischung 5 h unter Ruckfluß gehalten. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Ruckstand in 200 ml Aceton gelöst. Zu der Lösung wurden 200 ml 0,75 N wäßrige Natronlauge gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt. 1 N Salzsäure wurde zugegeben und die Lösung konzentriert und mit Chloroform extrahiert. Eindampfen des Lösungsmittels ergab 45,27 g 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-nicotinoylaminoethyl) ester.
  • Schmelzpunkt: 151,0 bis 152,0ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ ppm: 2,28 (6H, s), 3,51 (2H, q, J=6Hz), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 4,99 (1H, s), 7,42 (1H, t, J=8Hz), 7,50 (1H, d, J=8Hz), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 7,98 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=8Hz), 8,71 (1H, d, J=5Hz), 8,57 - 8,78 (1H, m), 8,94 (1H, s), 8,96 (1H, s), 11,83 (1H, br, s).
  • Zu einer Lösung von 1,87 g (4 mMol) der oben erhaltenen Verbindung und 32,66 g (320 mMol) Essigsäureanhydrid in 20 inl Dichlorinethan wurden 2,0 g Molekularsieb 3 Å gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Nach Entfernung der Feststoffe wurden 0,58 g (4,8 mMol) 2-Nitrooxy-1-propanol zugegeben und die Mischung mit ein paar Tropfen Acetylchlorid neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das dann durch Silicagelsäulenchromatographie [Eluent: Ethylacetat-Hexan (2:1)] und Umkristallisation aus Methanol- Diethylether gereinigt wurde, was 1,20 g Titelverbindung ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) δ ppm: 1,26, 1,32 (3H, beide d, J=8Hz), 2,37 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,63 - 3,78 (2H, m), 4,04 - 4,10 (1H, beide t, J=7Hz), 4,21 - 4,28 (1H, m), 4,33 (2H, t, J=5Hz), 5,05 (1H, s), 5,31 (1H, d, Quintett, J=3Hz, 7Hz), 6,22 (1H, s), 6,74 (1H, t, J=5Hz), 7,31 (1H, t, J=8Hz), 7,38 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,59 (1H, d, J=8Hz), 7,94 (1H, d, J=8Hz), 8,04 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, s), 8,72 (1H, d, J=5Hz), 8,87 (1H, s).
  • Nach enem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 3 wurde die folgende Verbindung synthetisiert.
  • 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure- 3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(2-nitrooxypropyl) ester
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,23 (3H, d, J=7Hz), 2,36 (6H, s), 3,69 (2H, q, J=5Hz), 3,98 - 4,50 (4H, m), 5,14 - 5,34 (1H, m), 5,78 (1H, beide s), 5,81 (1H, beide s), 6,26 (1H, s), 7,06 - 7,57 (5H, m), 7,64 (1H, d, J=7Hz), 8,17 (1H, t, J=7Hz), 8,75 (1H, br.s), 9,03 (1H, br.s).
    • Experiment 1: Test auf die selektive koronargefäßerweiternde Wirkung
  • Männliche und weibliche Mischlings-Hunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.e.) betäubt und unter kunstlicher Beatmung thorakotomiert. Das heparinisierte Eigenblut wurde durch die Koronar- und Oberschenkelarterien, in die Kanülen jeweils eingestochen worden waren, um die extrakorporalen Kreislaufverbindungen zu erzeugen, durchgeleitet. Als Testverbindungen wurden die Verbindungen 1, 3, 4, 5 und 7 der vorliegenden Erfindung und die bekannten Verbindungen Nifedipin, 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-(2-nicotinoylaminoethyl)ester (Verbindung A), und 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2- nitrooxypropyl)ester-5-(3-nitrooxypropyl)ester (Verbindung B) verwendet. Jede in Dimethylsulfoxid gelöste Testverbindung wurde intraarteriell verabreicht und der Blutdurchfluß mittels eines elektromagnetischen Blutdruckmeßgeräts gemessen, dessen Blutdurchflußsonde in den extrakorporalen Kreislauf eingebaut wurde. Die Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Verbindung des Stands der Technik wurden jeweils so gewählt, daß sie denselben Grad der Erhöhung des Blutdurchflusses in der Koronararterie zeigten (z.B. betrugen die Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Verbindung A jeweils 30 ug und die von Nifedipin und Verbindung B betrugen jeweils 1 ug). Der Wert des Blutdurchflusses der Oberschenkelarterie/Blutdurchfluß der Koronararterie wird als Indikator der selektiv koronargefäßerweiternden Wirkung berechnet und die Daten werden in Tabelle 1 im Vergleich zu dem als 1 gesetzten Wert von Nifedipin gezeigt.
    • Experiment 2 [Test auf die Dauer der Arzneimittelwirkung]
  • Die Veränderung des Blutdurchflusses in der Koronararterie in Experiment 1 wurde gemessen und die Wirkungsdauer als die Zeit (Minuten), bis zu der der maximale Blutdurchfluß der Koronararterie auf die Hälfte seines Volumens verringert war, ausgedrückt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Testverbindung Koronar-Selektivität Dauer (min) Verbindung Nifedipin
    • Experiment 3 [Erhöhungswirkung von c-GMP]
  • Männliche und weibliche Mischlings-Hunde mit einem Gewicht von 8 bis 15 kg wurden mit 30 mg/kg Natriumpentobarbital intravenös betäubt. Nach Entfernung des Bluts wurde die Oberschenkelarterie seziert. Das Blut wurde in ein Gefäß gegeben, das eine oxigenierte Nährlösung enthielt, wonach das Test-Arzneimittel in das Gefäß zur Reaktion gegeben wurde. Die Dosierungen und Verabreichungswege waren dieselben wie die, die im oben beschriebenen selektiven Koronargefäßerweiterungstest verwendet wurden.
  • Proben für einen Radioimmunoassay (RIA) wurden unter Verwendung des homogenisierten Bluts hergestellt und c-GMP wurde unter Verwendung eines Kits zur Berechnung der minimalen Wirkkonzentration, die erforderlich war, um c-GMP signifikant zu erhöhen, gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Testverbindung Minimale Wirkkonzentration (M)* Verbindung Nifedipin
  • In Tabelle 2 bedeutet minus (-) das Fehlen eines Anstiegs von c-GMP.

Claims (6)

1. 1,4 Dihydropyridin-Derivate der Formel:
(worin X ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppe ist; und A und B gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylen-Gruppe darstellen) und
deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
2. Verbindung gemäß Anspruch 2, die 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(3- nitrooxypropyl)ester-Hydrochlorid ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-nicotinoylaminoethyl)ester-5-(3- nitrooxypropyl) ester ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-nitrooxypropyl)ester-5-(2- picolinoylaminoethyl)ester ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, die 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(3-nicotinoylaminopropyl)ester-5-(3- nitrooxypropyl)ester ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein 1,4-Dihydropyridin- Derivat gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
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