JPS63203662A

JPS63203662A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPS63203662A
Application number: JP62036511A
Authority: JP
Inventors: Yoshimoto Nakajima; 中嶋　由茂元; Toshihisa Ogawa; 小川　利寿; Atsuo Nakazato; 篤郎中里; Masahiro Kawase; 正裕川瀬; Kaoru Soda; 曽田　馨
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-02-19
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1988-08-23

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】蛮１ｆ（７）？１　Ｕした野本発明は、新規ジヒドロピリジン誘導体、さらに詳しく
は、持続性のある血圧降下作用、血管拡張作用を有し、
医薬として有用な１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関
する。

（久り韮１従来、ニフェジピン（米国特許３．６４４．６２７号明
細古）、ニカルジピン（特公昭５５−４５０７５号公報
）などの１．４−ジヒドロピリジン誘導体が冠循環障害
や脳循環障害の治療剤として有用であることが知られて
いる。しかし、これらはいずれも優れた作用がある反面
、作用の持続時間が短いなど改良すべきいくつかの欠点
も認められている。

発明が　決しようとするｎ１Ｊｉ９［本発明の目的は、このような従来の１．４−ジヒドロピ
リジン誘導体に見られた欠点を解消するとともに、−Ｓ
優れた作用を有する薬物を提供することにある。

問題１．を　決するための一段本発明者らは、従来知られている１、４−ジヒドロピリ
ジン誘導体のカルボキシル基に特定の基を導入すること
により、強力な血管拡張作用を有し、降圧剤、脳および
冠循環障害治療剤として有用であることを見い出し、本
発明を完成した。

本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、下記一般
式Ｉ（式中、ＡおよびＢは同一または相異なって炭素原子数
１〜４個のアルキレン基を示し、Ｒはアルコキシカルボ
ニル基、トリフルオロメチル基、アセチル基、アセチル
オキシ基、低級アルキルチオ基またはアシルチオ基を示
す、）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体で
ある。

一般式Ｉにおいて、ＡおよびＢで示される炭素原子数１
〜４のアルキレン基とは、たとえば、メチレン基、エチ
レン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、１−メチ
ルエチレン基、２−メチルエチレン基、テトラメチレン
基などの直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を意味す
る。Ｒで示されるアルフキジカルボニルトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロホキ
ジカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基を意
味し、低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基などのアルキルチオ
基を示し、またアシルチオ基とは、たとえば、アセチル
チオ基、プロピオニルチオ基、ブチリルチオ基などの低
級アルキル基を有する脂肪族アシルチオ基またはベンゾ
イルチオ基などの芳香族アシルチオ基を意味する。

ベンビン環上のニトロ基は、その置換位置がオルト位、
メタ位またはパラ位のいずれであってもよいが、オルト
位またはメタ位であることが好ましい。

本発明の１．４−ジヒドロピリジン誘導体は、たとえば
、特開昭６１−２４５６８号公報に記載の方法に準じて
容易に製造することができる。

すなわち、下記一般式■ （式中、Ａは前記と同意義である）で示される化合物を
カルボン酸活性化剤の存在下、一般式％式％（式中、ＲおよびＢは前記と同意義である）で表わされ
るアルコールとエステル化させることにより、式！で示
される本発明化合物を得ることができる。

カルボン酸活性化剤とは、酢酸トリフルオロ酢酸無水物
、酢酸クロリド、酢酸プロミド、無水酢酸、プロピオン
酸クロリド、トリフルオロ酢酸プロミド、吉草酸クロリ
ド、吉草酸プロミド、無水プロピオン酸、ベンゾイルク
ロリド、ベンゾイルプロミド、無水トリフルオロ酢酸、
無水酪酸、無水安息香酸、Ｎ−エトキシカルボニル−２
−二トキシ−１．２−ジヒドロキノリン、ヨウ化２−ク
ロル−１−メチルピリジニウム、２．２′−ジピリジル
ジスルフィド、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル
クロリド、トリフェニルホスフィン・ジエチルアゾジ力
ルポキシレート、カルボニルジイミダゾールニウムクロリドなどである。本反応は、不活性溶媒中、
無触媒または触媒の存在下、０°Ｃ〜１００℃、好まし
くは室温〜５０℃で行なわれる。ここで不活性溶媒とは
、塩化メチレン、クロロホルムなどのハ［Ｊゲン系溶媒
、テトラヒドロフラン、１。

２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエンなどの灰化水素系溶媒である。

触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、＊
ｍナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの
無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基
、塩酸、硫敢などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、
カンファースルボン酸などの有機酸、酢酸クロリド、ベ
ンゾイルクロリドなどの有機酸ハライドおよびモレキュ
ラーシーブ３Ａ、４Ａ、５Ａ、１３Ｘなどが用いられる
。

また、本発明化合物は、一般式■ （式中、ＲおよびＢは前記と同意義である）で示される
化合物を、上記と同様に式、０２ＮＯ−Ａ−ＯＨ（式中、Ａは前記と同意義である）で表わされるアルコ
ールとエステル化きせることにより得ることもできる。

さらにまた、本発明化合物は、公知の方法［ジャーナル
オブオーガニック　ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、）　、第１６巻、第１２５９ページ（１９５１年）
コを用いて下記反応式で示される如く製造することもで
きる。

■ なお、出発物質の式■または■で示される化合物は、公
知の方法（たとえば、特開昭６１−２４５６６号公報お
よび特開昭６１−２４５６６号公報に記載されている方
法）に準じて製造することができる。

λ訓ＩＬ雅朱本発明の１．４−ジヒドロピリジン誘導体は、冠状動脈
血行障害、脳動脈血行障害、高血圧症などの循環器障害
症の治療剤として有用である。

犬澱舅以下、実施例および試験例を挙げ、本発明をさらに詳細
に説明する。

実施例１２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンｖ　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル４．２１ｇ（０，０１
ミリモル）を３０ｍ１１の塩化メチレンに懸濁し、３−
ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル１．１５ｇ（０
，０１ミリモル）と無水酢酸３．０６ｇ（０，０３ミリ
モル）と酢酸クロリド０．０９３ｇ（０，０１ミリモル
）を加え、１時間加熱還流後、希炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し、塩化メチレンで抽出、溶媒を留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１＝１）で精製し、ヘキサ
ンで結晶化した後、塩化メチレン−イソプロピルアルコ
ールより再結晶して、２．６−シメチルー４−（３−二
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸３−（３−ニドラドプロピル）エステル−
５−（２−メトキシカルボニルエチル）エステル２．４
２ｇを得た。

ｆｌｌ、Ｉ）、　８５〜８７℃ 実施例２２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステルの代わりに２．６−ジ
メデルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（２−ニドラ
ドプロピル）エステルを用い、実施例１と同様にして２
，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（２
−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）エステルヲ得り。

ｍ、ｐ、　１０５〜１０６℃ 実施例３ｍ−ニトロベンズアルデヒド６８ｇ（０，４５モル）、
３−アミノクロトン酸　２−シアノエチルエステル６９
．３８ｇ（０，４５モル）、アセト酢酸２−メトキシカ
ルボニルエチルエステル８４．６８ｇ（０，４５モル）
およびピペリジン酢酸塩７．２１ｇ（０，０５モＪＬ、
　）を５００ｍＱ（７）イソブロビルアルコールに溶解
し、２時間加熱還流した。室温で１昼夜放置後、析出し
た結晶を濾取してイソプロピルアルコールで再結晶し、
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
２−シアノエチル）エステル−５−（２−メトキシカル
ボニルエチル）エステル１０５ｇを淡黄色粉末状結晶と
して得た。

ｍ、ｐ、　９５〜９７℃ 実施例４上記実施例３で得た化合物４５．７ｇ（０，１モル）を
２００ｍ１ｌのアセトンに溶解し、これに水２００ｍ１
ｌに溶解した炭酸カリウム２５．６４ｇ（０，２モル）
を滴下して１時間加熱還流した。室温で２時間放置後、
塩化メチレンで洗浄し、水層に少量の水に溶かした燐酸
水素二ナトリウム１１３ｇ（０，８モル）を加え、これ
に水冷攪拌下燐酸９８ｇ（１モル）を滴下し、析出した
結晶を濾取し、水洗、乾燥して２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸　５−（２−メトキシカルボニル
エチルｍ．ｐ．　１６６〜１６７℃ 実施例５上記実施例２で得た化合物４、０４ｇ（０．　０１モル
）を２０ｍｌｌの塩化メチレンに懸濁し、３−ニドラド
プロパノール１．　４５ｇ（０．　０１２モル）と無水
酢酸３．　０６ｇ（０．　０３モル）と酢酸クロリド０
．　０９３ｇ（９．　００１モル）を加え、１時間加熱
還流後、希炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化メ
チレンで抽出、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン−１：１）で精製し、ヘキサンで結晶化した後、塩
化メチレン−イソプロピルアルコールより再結晶して、
実施例１で得た化合物と同一の２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジン−
３．５−ジカルボン酸　３−（３−ニドラドプロピル）
エステル−５−（２−メトキシカルボニルエチルｍ．ｐ．　　８６〜８８℃ 実施例６ｍ−ニトロベンズアルデヒド０．　７５６ｇ（０．　０
０５モル）、アセト酢酸メチルチオエチルエステルｏ，
８８ｇ（０．　（）０５モル）および３−アミノクロト
ン醸　３−二トラドプロピルエステル１．０２ｇ（０．
００５モル）ヲイソブロビルアルコール２０ｍ１１に溶
解し、２時間加熱還流した．反応後溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラブイ−（ｉ開溶媒；酢
酸エチル：塩化メチレン−１：１）で精製し、エーテル
で再結晶し、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル）　−１．４−シヒドロヒリシンー３．５ージカル
ボン酸　３−（３−ニドラドプロピル）エステル−５−
（２−メチルチオエチル）エステル１．３ｇを得た。

ｍ．ｐ．　１１２〜ｌ１３℃ 実施例１、実施例２、実施例３〜５または実施例６と同
様にして、以下の化合物を得た。

２、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１．
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン＃　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（１−メトキシ
カルボニルエチル）エステルｍ．　ｐ．　１１８〜１２
０℃ ２、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１．
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン９３−（２
−ニドラドプロピル）エステル−５−（３−アセチルオ
キシプロピル）エステルａ＋．ｐ．　１１５〜１１６℃ ２、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１．
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン１’＊３−
（３−ニドラドプロピル）エステル−５−アセトニルエ
ステルｍ．ｐ．　９１〜９３℃ ２、６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１．
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−アセチル
チオエチル）エステルｍ、ｐ、　１１０〜１１１℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−ベンゾイ
ルチオエチル）エステルｍ、ｐ、　６８〜６９℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（３−アセチル
チオプロピル）エステルｍ、ｐ、　６６〜６８℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン９３−（３
−ニドラドプロピル）エステル−５−（３−ベンゾイル
チオプロピル）エステルｍ、ｐ、　　６８〜６９℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンｒ＊　３−
（３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−メチル
チオプロピル）エステルｍ、ｐ、　１２７〜１２９℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−アセトキ
シエチル）エステルｍ、ｐ、　１０２〜１０４℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−アセトキ
シプロピル）エステルｍ、ｐ、　９８〜１００℃ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸　３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２，２，２−
トリフルオロエチル）エステルｍ、ｐ、　９８〜１００
℃ ２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン１１３−（
３−ニドラドプロピル）エステル−５−（２−アセチル
チオエチル）エステル ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）：δ ７．１５〜７．７１（４Ｈ，ｍ）　、　５．９８（ＩＬ
ｂｓ）　。

５．７６（ＬＨ，ｓ）　、　３．７５〜４．４６（６１
，ａ＋）　。

３、１２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、　２．３３（６
Ｈ，ｓ）　。

２、３１（３Ｌｓ）　、　２．０５（２Ｈ，ｍ）２．６
−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン６３−（３−ニド
ラドプロピル）エステル−５−（２−ベンゾイルチオエ
チル）エステル’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）：　８７．０５〜８．０２（４Ｌ　ｍ）　、　６．０３（ＩＨ
，ｂｓ）　。

５、７６（１１（、ｓ）　、　３．６６〜４．５２（６
Ｈ，ｍ）　。

３．２６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　２．３１（６
Ｈ，ｓ）。

１．９７（２Ｈ，ｍ）２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボンｆｉ３−（
３−ニドラドプロピル）エステクレー５−（２−アセチ
ルチオプロピル）エステル’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）
：　８７、２０＝７．８０（４Ｈ，ｍ＞　、　５．８３（ＩＨ
，ｂｓ）　。

５、７３（ＩＨ，ｓ）　、　３．８０＝４．５０（６Ｈ
，ｍ）　。

２、７３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、　２．３０（６
Ｈ，ｓ）　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡおよびＢは同一または相異なって炭素原子数
１〜４個のアルキレン基を示し、Ｒはアルコキシカルボ
ニル基、トリフルオロメチル基、アセチル基、アセチル
オキシ基、低級アルキルチオ基またはアシルチオ基を示
す。）で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体。