PL92117B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL92117B1 PL92117B1 PL1973181661A PL18166173A PL92117B1 PL 92117 B1 PL92117 B1 PL 92117B1 PL 1973181661 A PL1973181661 A PL 1973181661A PL 18166173 A PL18166173 A PL 18166173A PL 92117 B1 PL92117 B1 PL 92117B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- substituted
- acid
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, niesymetrycznych estrów kwasów 1,4-dwuwo- doropirydynodwukarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupami nitrowymi, cyjanowymi, azydowy^li lub grupami SOn*alkilowymi, w których n oznacza liczbe 0—2 i ewentualnie dodatkowo podstawiony rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi i/lub atomami chlorowców, przy czym calkowita liczba podstawników wynosi najwyzej 3, albo R oznacza rodnik naftylowy, chinolilowy, Izochlnolilowy, pirydyiowy, pirymidylowy, tenylowy/furylowy lub pirylowy, ewentualnie podstawiony rodni¬ kiem alkilowym lub alkoksylowym albo atomem chlorowca, R1 I R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchach prostych albo rozgalezionych, R3 i R4 sa niejednakowe i oznaczaja nasycone lub nienasycone rodniki weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych albo cykliczne, ewentualnie zawierajace w lancuchach 1 lub 2 atomy tlenu i/lub sa podstawione grupa wodorotlenowa, a R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo rodnik benzylowy. Zwiazki te wykazuja silne dzialanie na uklad wiencowy i powoduja obnizenie cisnienia.Znany jest sposób wytwarzania N-alkilopodstawionych 1,4-dwuwodoropirydyn przez reakcje 1,5-dwuketo- nów z alkiloaminarai [Merz, Richter, Arch. Pharm. 275, 294 (1937)], jak równiez wariant tego sposobu, polegajacy na reakcji aldehydów ze zwiazkami 0-dwukarbonylowymi. Oba te sposoby umozliwiaja jednak wytwarzanie wylacznie symetrycznych pochodnych 1,4-dwuwodoropirydyny, natomiast dotychczas nie znano sposobów wytwarzania estrów niesymetrycznych podstawionej przy azocie 1,4-dwuwodoropirydyny ani tez nie znano tych zwiazków.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzanie niesymetrycznych, podstawionych przy azocie estrów kwasów 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. Sposób ten polega na tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego poddaje sie reakcji z estrem2 92117 kwasu enaminókarboksylowego o ogólnym wzorze 3r w którym R1, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie I z astrem kwasu 0-ketokarboksyiowego o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe, niesymetryczne 1,4-dwu- wodoropirydyny podstawione przy azocie wykazuja znacznie silniejsza zdolnosc rozszerzania naczyn wienco¬ wych niz znane symetryczne 1,4-dwuwodoropirydyny podstawione przy azocie i stanowia cenne srodki lecznicze.Jezeli Jako produkty wyjsciowe stosuje sie aldehyd 3-nitrobenzoesowy, ester etylowy kwasu acetyloocto¬ wego i ester izopropylowy kwasu N-metyloaminokrotonowego, wówczas proces wedlug wynalazku przebiega wedlug schematu podanego na rysunku.Aldehydy o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposobami [E. Mosettlg, Org. Reactions VIII, str. 218 i nastepne (1954)]. Przykladami tych aldehydów sa nastepujace: aldehyd 2*, 3- lub 4-nitrobenzoesowy, aldehyd 2,4- lub 2,6-dwunitrobenzoesowy, aldehyd 2mitro*6*bromoben*oasowy, aldehyd 2-nltro-3-metoksybenzoesowy, aldehyd 2-nitro-3-metoksy-6-chlorobenzo- esowy, aldehyd, 2-hltro-4-metoksybenzoesowy, aldehyd 3-nitro-6-chlorobenzoesowy, aldehyd 2-, 3- lub 4-cyjano- benzoatowy, aldahyd o% 0- lub ?-plrydynowy, 2-formylo-6-metylopirydyna, 5-formylopirymidyna, 5-formylo- -4,CHiwumttoksypirymldyna, aldehyd 2-metylomerkaptobenzoesowy, aldehyd 2-metylosulfonylobenzoesowy, aldehyd 2-metylotulfinylobenzoeiowy, aldehyd 1- lub 2-naftoesowy, aldehyd 5-bromor1-naftoesowy, aldehyd 2-etoksy-1-nafto*sowy, aldehyd 4-metylo-1-naftoesowy, 2-, 3-, 4-, 6-, 6% 7- lub 8-formylochinolina, 1- lub 3-f'or- myloizochinolina, 2-formylofuran, 2-formylotiofen lub 2-formylopirol.Jako produkty wyjsciowe o wzorze 4 korzystnie stosuje sie te, w których R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy 1-4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla, a R4 oznacza nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajace do 4 atomów wegla I ewentualnie atom tlenu l/lub podstawione grupa wodorotlenowa. Produkty te sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je znanymi sposobami (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2351366 I CA. 1944, 5224). Przykladami tych produktów sa nastepujace zwiazki: ester etylowy kwasu formylooctowego, ester metylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu acetylooctowego, ester propylowy kwasu acetylooctowego, estar izopropylowy kwasu acetylooctowego, ester 6-butylowy kwasu acetylooctowego, ester butylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub 0-metoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub /3-propoksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester a- lub 0-hydroksyetylowy kwasu acetylooctowego, ester aliilowy kwasu acetylooctowego, ester propargilowy kwasu acetylooctowego, ester cykloheksylowy kwasu acetylooctowego, ester etylowy kwasu propionylooctowego, ester metylowy kwasu butyrylooctowego i ester etylowy kwasu Izobutyrylooctowego.Jako rozcienczalniki stosuje sie wode lub dowolne obojetne rozpuszczalniki organiczne, np. alkohole, takie Jak etanol lub metanol, etery, takie jak dioksan lub eter dwuetylowy, a takze lodowaty kwas octowy, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylu, acetonitryl lub pirydyna. Reakcje prowadzi sie przewaznie pod cisnieniem atmosferycznym, ale mozna tez stosowac cisnienie zwiekszone. Skladniki biorace udzial w reakcji stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomolowych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. nastepujace zwiazki: ester 3-metylo-5-izopropylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(2'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukar- boksylowego-3,6, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,6, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukar¬ boksylowego-, 5, ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 1,2,8-trójmetylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylo- wego-3,5, estar 3-metylo-5-]3-metoksyetylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4- (3'-nitrofenylo)-1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 1-benzylo-2,6-dwumetylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,B, ester 3-metylo-5-cykloheksylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwu- karboksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-izopropylowy kwasu 1,6-dwumetylo-2-etylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,5, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(2'-cyjanofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukarbo- ksylowego-3,5, ester 3-etylo-5-allilowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(2'-cyjanofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksy- lowego-3,5,92117 3 ester 3-etyió-6-^opropylowy kwasu 1,2,8-trójmety!o4-{2'-cy]anofenylo)-1,4-dwuwodoropIrydynodwukar- boksyjowego-3,5, ©ster 3-ety!o*f-rnatylowy kwasu 1#6Hdwuro3tyio-2-etylo-4-(2'-cyjanofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwu- ketboksylowego*3,S, ester 3-metylo-5-etylowy kwasu 1-b8nzy!o-2,6-dwumetylo-4~(2'-cyjanofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydyno- dwuka* boksylowBgo-3,6, ester 3-etyloB-izopropyiowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(3'-nltro-6'-ch!orofenylo)-1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksyfowego-3,5, ""eSsr 3^yló-liP)3:fmT 1,4 dynodwukerbcksylowego-3,6, ester 3*metylo*6-etylowy kwasu 1,2,6-trójmetylo-4-(furylo-2')- 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowe- go-3,5 I ester 3-metylo-6-izopropylowy kwasu 1-benzylo-2,6-dwumetylo- 4*(furylo-2')-1,4-dwuwodoropirydyno- dwukarboksylowego-3,6.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane jako srodki lecznicze o szerokim i wielostronnym zastosowaniu. Badania przeprowadzone na laboratoryjnych zwierzetach wykazaly, ze zwiazki te wykazuja glówne wlasciwosci.Przy stosowaniu pozajelitowym lub doustnym, korzystnie podjezykowym powoduja one wyrazne i trwale rozszerzenie naczyn wiencowych. Dzialaniu temu towarzyszy i wzmacnia je efekt odciazania serca, podobne do dzialania azotynu. Te wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa silniejsze od odpowiadajacych im wlasciwosci znanych, symetrycznych estrów podstawionych przy azocie kwasów dwuwodo- ropirydynodwukarboksylowych. Zwiazki te maja wplyw i wywoluja zmiany dzialalnosci serca, powodujac oszczednosci energii.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyneiazku zmniejszaja pubudliwosc i zdolnosc reagowania na podniety w ukladzie sercowym, powodujac w dawkach leczniczych dajace sie zauwazyc ograniczenie migotania.Stan napiecia miesni gladkich ulega silnemu zmniejszeniu pod wplywem tych zwiazków. Zwiazki te silnie obnizaja cisnienie krwi u zwierzat o cisnieniu prawidlowym I o cisnieniu zwiekszonym, totez moga byc stosowane jako srodki do obnizania cisnienia. Zwiazki te dzialaja silnie rozkurczowo na gladkie miesnie zoladka, je!it i przewodu moczowoplciowego oraz ukladu oddychania. Zwiazki te maja wplyw na zawartosc cholesteryny i lipidów we krwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc znanymi sposobami przeprowadzane w prepa¬ raty lecznicze takie jak tabletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, Zawiesiny lub roztwory. W tym celu stosuje sie obojetne, nietoksyczne nosniki lub rozpuszczalniki stosowane w farmakologii.W preparatach tikich substancja czynna stanowi okolo 0,5-80% wagowych calkowitej mieszaniny, a wiec znajduje sie w Ilosciach umozliwiajacych wlasciwe dawkowanie.Preparaty te wytwarza sie np. przez rozcienczanie substancji czynnej rozpuszczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie z dodatkiem srodków emulgujacych i/lub dyspergujacych, przy czym jezeli np. jako rozcienczalnik stosuje sie wode, wówczas jako pomocniczy rozpuszczalnik mozna ewentualnie stosowac organiczne rozpuszczal¬ niki. Jako srodki pomocnicze przy wytwarzaniu preparatów stosuje sie np. wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie Jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy lub gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy lub polietylenowy, nosniki stale, np. zmielone produkty mineralne, pochodzenia naturalnego, takie jak kaolin, gliny, talk, kreda, zmielone produkty mineralne syntetyczne, np. silnie rozdrobniona krzemionka, krzemiany, cukry, np. cukier trzcinowy, mlekowy, lub gronowy, emulgatory, np. niejonowe lub anlonoczynne, takie jak estry lub etery po I ioksyetylenowe kwasów tluszczowych, alkiiosuffoniany lub aryiosulfoniany, srodki dyspergujace, np. lignina, lugi posiarczynowe, metyloceluloza, skrobia lub poliwinylopirolidon, a takze substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy lub siarczan laurylosodowy.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje *ie znanymi sposobami, korzystnie doustnie lub pozajelitowe, a zwlaszcza podjezykowo lub dozylnie. Przy podawaniu doustnym stosuje sie tabletki, które oprócz si^taneji czynna! zawieraja wspomniane wyzej nosniki oraz dodatki, takie jak cytrynian sodowy, weglan wapniowy lub fosforan dwuwapniowy oraz inne skladniki, takie jak skrobia, korzystnie ziemniaczana, zelatyna itp. Tabletki moga równiez zawierac substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy lub talk. Preparaty w postaci wodnych zawiesin i/lub eliksirów do podawania doustnego moga oprócz wymienionych substancji pomocniczych zawierac substancje polepszajace smak i/lub barwniki.Do podawania pozajelitowego preparaty te stosuje sie jako roztwory substancji czynnych z dodatkiem cieklych nosników.4 02117 Stwierdzono, ze przewaznie korzystni jest przy podawaniu dozylnym stosowac zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w dawkach dziennych wynoszacych okolo 0,001—10 mg na 1 kg, a zwlaszcza okolo 0,002—1 mg na 1 kg masy ciala, zas przy podawaniu doustnym dawki te wynosza okolo 0,05-50 mg/kg, a korzystnie 0,6-10 mg/kg. Niekiedy trzeba stosowac odchylenia od tych dawek, mianowicie w zaleznosci od masy ciala zwierzecia lub sposobu podawania, a takie gatunku zwierzecia i jego indywidualne] reakcji na srodek lub w zaleznosci od postaci preparatu i czestotliwosci jego podawania. Tak np. niekiedy wystarczajace moga byc dawki mniejsze od najnizszych wyzej podanych, a w innych przypadkach moze zajsc koniecznosc stosowania dawek wiekszych od najwyzszych wyzej podanych. Jezeli stosuje sie duze dawki, to zaleca sie dzielic je na szereg dawek. Przewiduje sie, ze w medycynie ludzkiej dawki beda w granicach wyzej podanych i powyzsze wywody odnosza sie równiez do stosowania w medycynie ludzkiej.W celu okreslenia dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku na uklad wiencowy wykonano szereg prób, porównujac dzialanie tych zwiazków z dzialaniem srodka znanego pod nazwa persanty- na. Srodek ten stosowany w dawkach 0,3 mg/kg In vivo powoduje przecietnie wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej o 23% 0a, zas w dawkach 0,4 mg/kg o 34% 03, przy czym powrót do stanu pierwotnego nastepuje po uplywie 1—2 godzin. Badania przeprowadzono na narkotyzowanych psach rasy mieszanej, których serce cewnikowano i mierzono wzrost nasycenia tlenem w zatoce wiencowej. Wyniki podano w tablicy I.Ta b I i ca I Badany zwiazek Dawka zwiazku Wzrost stopnia nasycenia tlenem Powrót dc stanu wyjsciowego o wzorze mg/kg invivo o ilosc %tlenu po uplywie czasu w godzinach wzór5 0,1 39 8 W tablicy II podano wyniki badania zdolnosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do obnizenia cisnienia krwi oraz badania toksycznosci tych zwiazków. W rubryce 3 tej tablicy podano dawki zwiazków, które podawane doustnie szczurom o podwyzszonym cisnieniu powodowaly spadek cisnienia co najmniej o 15 mm Hg.Tablica II Badany zwiazek Dawka toksyczna dla myszy Obnizenie cisnienia krwi o wzorze przy podawaniu doustnym u szczurów mg/kg przy podawaniu doustnym mg/kg wzór5 ' 3000 od 0.3 Przyklad. Roztwór 7,6 g aldehydu 3-nitrobenzoesowego, 7,2 g estru izopropylowego kwasu acetyloóc- towego i 7,2 g estru etylowego kwasu 7,2 g N-metyloaminokrotonowego w 150 ml mieszaniny etanolu z lodowa¬ tym kwasem octowym (2 :3) utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin, otrzymujac ester 3-etyio-5-izopro- pylowy kwasu 1,2,6-tró]metylo-4-(3'-nitrofenylo)- 1,4-dwuwodoropirydynodwukarboksylowego-3,5 o wzorze 10.Wydajnosc reakcji wynosi 47% wydajnosci teoretycznej, a produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 100—101 °C. PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych niesymetrycznych estrów kwasów 1,4-dvvuwodoropirydynodwukarboksylo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyiowy podstawiony grupami rurowymi, cyjanowyrni, azydowymi lub grupami SOn-alkilowymi, w których n oznacza uczie G-«i; ewentualnie dodatkowo podstawiony rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi i/lub atomami chlorowców, przy czym calkowita liczba podstawników wynosi najwyzej 3, albo R oznacza rodnik naftylowy. chinolilowy, izochlnolilowy, pirydyiowy, pirymidylowy,92117 5 tenylowy, furylowy lub pirylowyr ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym lub a IkoksyIowy m albo atomem chlorowca, R1 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancu¬ chach prostych lub rozgalezionych, R2 i R4 sa niejednakowe i oznaczaja nasycone lub nienasycone rodniki weglowodorowe o lancuchach prostych lub rozgalezionych albo cykliczne, ewentualnie zawierajace w lancu¬ chach 1 lub 2 atomy tlenu i/lub sa podstawione grupa wodorotlenowa, a R5 oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo rodnik benzylowy, znamienny tym, ze aldehyd o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku wody lub obojetnego rozpuszczalnika organicznego, poddaje sie reakcji z estrem kwasu enaminokarboksylowego o ogólnym vfrzorze 3, w którym R!, R2 i R5 maja wyzej podane znaczenie i z estrem kwasu 0-ketokarboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Wzór f RCHO Hzór 2 R^C-CHCOOR2 NHR3 Hzór 392117 R3C0CH2C00R4 V\zbr A H5C200C H3C Na cooch(ch3) 3/2 CH- CH. Wzór 5 CH3C0CH2C00C2H3 + CH3-C=CHC00CH(CH3)2 NHCH 3 H5C200C Schemat Cooch(chJ 3'2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2210672A DE2210672C3 (de) | 1972-03-06 | 1972-03-06 | N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL92117B1 true PL92117B1 (pl) | 1977-03-31 |
Family
ID=5838025
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973181661A PL92117B1 (pl) | 1972-03-06 | 1973-03-03 | |
PL1973161009A PL89257B1 (pl) | 1972-03-06 | 1973-03-03 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1973161009A PL89257B1 (pl) | 1972-03-06 | 1973-03-03 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3883540A (pl) |
JP (1) | JPS5626657B2 (pl) |
KR (1) | KR780000010B1 (pl) |
AT (1) | AT324335B (pl) |
AU (1) | AU468879B2 (pl) |
BE (1) | BE796274A (pl) |
BG (2) | BG22389A3 (pl) |
CA (1) | CA1045138A (pl) |
CH (2) | CH578530A5 (pl) |
CS (2) | CS173649B2 (pl) |
DD (1) | DD107456A5 (pl) |
DE (1) | DE2210672C3 (pl) |
DK (1) | DK136900C (pl) |
ES (2) | ES412319A1 (pl) |
FR (1) | FR2183674B1 (pl) |
GB (1) | GB1384031A (pl) |
HU (1) | HU164867B (pl) |
IE (1) | IE37366B1 (pl) |
IL (1) | IL41668A (pl) |
LU (1) | LU67146A1 (pl) |
NL (1) | NL7303135A (pl) |
PL (2) | PL92117B1 (pl) |
RO (2) | RO63067A (pl) |
SU (6) | SU466656A3 (pl) |
ZA (1) | ZA731500B (pl) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
US3974278A (en) * | 1973-07-12 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine esters |
CH607848A5 (pl) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag | |
FR2320750A1 (fr) * | 1975-08-12 | 1977-03-11 | Hexachimie | Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique |
US4466972A (en) * | 1977-06-20 | 1984-08-21 | Sandoz Ltd. | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SU798099A1 (ru) * | 1978-03-06 | 1981-01-23 | Ордена Трудового Красного Знамениинститут Органического Синтезаан Латвийской Ccp | 1-Бензил-2,6-диметил-4-о-или-M-НиТРОфЕНил-3,5-диэТОКСиКАРбОНил- 1,4-дигидРОпиРидиНы, пРО Вл ющиЕКОРОНАРОдилАТиРующую АКТиВНОСТь |
SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4497808A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-05 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxide compounds useful in the treatment of cardiovascular ailments |
DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
US5237089A (en) * | 1986-02-07 | 1993-08-17 | Basf Aktiengesellschaft | Nitro or amino substituted phenylalkyl or phenylalkenyl carboxylic acid derivatives |
DE3724399A1 (de) * | 1987-07-23 | 1989-02-02 | Basf Ag | Phenylalkenylcarbonsaeuren und deren ester |
US5216172A (en) * | 1988-02-24 | 1993-06-01 | Ajinomoto Co., Inc. | 1,4-dihydropyridine-4-aryl-2,6-dimethyl-3,5-dicarboxylates useful as agents against drug resistant tumor cells |
EP0330470A3 (en) * | 1988-02-24 | 1992-01-02 | Ajinomoto Co., Inc. | 1,4-dihydropyridine derivatives useful against tumour cells |
DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
DE4125271A1 (de) * | 1991-07-31 | 1993-02-11 | Bayer Ag | Neue n-alkylierte 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureester |
DE4133257A1 (de) * | 1991-10-08 | 1993-04-15 | Bayer Ag | N-methyl-nimodipin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zerebraltherapeutikum |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
EP2782573B1 (en) * | 2011-11-24 | 2019-10-09 | Richter Gedeon Nyrt. | 1,4-dihydropyridine derivatives with hsp modulating activity |
JP7411994B2 (ja) | 2020-03-19 | 2024-01-12 | 昌史 星野 | 腰枕および腰枕セット |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2359329A (en) * | 1943-06-18 | 1944-10-03 | Burroughs Wellcome Co | Quinoline substituted dihydropyridines |
DE2013431C3 (de) * | 1970-03-20 | 1979-12-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-Azidophenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester |
DE1963186C3 (de) * | 1969-12-17 | 1979-02-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester |
DE2117572C3 (de) * | 1971-04-10 | 1980-03-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1972
- 1972-03-06 DE DE2210672A patent/DE2210672C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-02-13 RO RO7300082609A patent/RO63067A/ro unknown
- 1973-02-13 RO RO7300073831A patent/RO62798A/ro unknown
- 1973-02-26 DD DD169053A patent/DD107456A5/xx unknown
- 1973-02-28 SU SU1888534A patent/SU466656A3/ru active
- 1973-02-28 SU SU1888150A patent/SU470958A3/ru active
- 1973-02-28 BG BG22856A patent/BG22389A3/xx unknown
- 1973-02-28 US US336605A patent/US3883540A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-02-28 SU SU1888153A patent/SU468416A3/ru active
- 1973-02-28 SU SU1888525A patent/SU457217A3/ru active
- 1973-02-28 BG BG24471A patent/BG20351A3/xx unknown
- 1973-02-28 SU SU1888533A patent/SU464111A3/ru active
- 1973-02-28 SU SU1888529A patent/SU451241A3/ru active
- 1973-03-02 IL IL7341668A patent/IL41668A/en unknown
- 1973-03-02 CH CH313773A patent/CH578530A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-02 CH CH237476A patent/CH579049A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-02 AU AU52876/73A patent/AU468879B2/en not_active Expired
- 1973-03-02 LU LU67146A patent/LU67146A1/xx unknown
- 1973-03-02 JP JP2444773A patent/JPS5626657B2/ja not_active Expired
- 1973-03-03 PL PL1973181661A patent/PL92117B1/pl unknown
- 1973-03-03 PL PL1973161009A patent/PL89257B1/pl unknown
- 1973-03-05 CA CA165,184A patent/CA1045138A/en not_active Expired
- 1973-03-05 ZA ZA731500A patent/ZA731500B/xx unknown
- 1973-03-05 IE IE342/73A patent/IE37366B1/xx unknown
- 1973-03-05 ES ES412319A patent/ES412319A1/es not_active Expired
- 1973-03-05 BE BE128369A patent/BE796274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-05 DK DK118573A patent/DK136900C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-03-05 KR KR7300354A patent/KR780000010B1/ko active
- 1973-03-06 FR FR7307921A patent/FR2183674B1/fr not_active Expired
- 1973-03-06 AT AT196873A patent/AT324335B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-06 HU HUBA2887A patent/HU164867B/hu unknown
- 1973-03-06 GB GB1075473A patent/GB1384031A/en not_active Expired
- 1973-03-06 NL NL7303135A patent/NL7303135A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-03-06 CS CS5080A patent/CS173649B2/cs unknown
- 1973-03-06 CS CS1591A patent/CS173624B2/cs unknown
-
1975
- 1975-07-16 ES ES439487A patent/ES439487A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL92117B1 (pl) | ||
DE2904552C2 (de) | 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-niedrigalkylester | |
PL92407B1 (pl) | ||
SK27795A3 (en) | Substituted thiazolidinedione derivatives | |
US3708489A (en) | Azido-aryl 1,4-dihydropyridines and their production | |
PL121297B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
EP0176956A2 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
UA80195C2 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
HU178449B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine | |
US4412998A (en) | Certain 4-(1-piperidino)-phenyl-nicotinates | |
PL83824B1 (pl) | ||
EP0810206B1 (de) | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
DE3851856T2 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
WO1993020046A1 (fr) | Derives d'indane-1,3-dione et d'indane-1,2,3-trione, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
JPS59227860A (ja) | 1,4−ジヒドロピリジン類 | |
CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
PL89256B1 (pl) | ||
US4055650A (en) | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines | |
EP0216542B1 (en) | Dihydropyridine derivatives | |
US4824855A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
JPS5844657B2 (ja) | 2 3− ポリメチレン−5− スルフアモイルアンソクコウサンルイノ ゴウセイホウ | |
CA1106389A (en) | 2-(phenylalkylhydrazono)-propionic acid derivatives and the preparation thereof | |
US4713382A (en) | N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents | |
US4136187A (en) | Antihypertensive 2-amino-4,5-dihydropyridine derivatives | |
JPH0155268B2 (pl) |