CN105418754A - 羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有长效促红细胞生成功能的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐。本发明还提供了上述促红细胞生成素模拟肽的制备方法以及其在用于制备治疗以缺乏红细胞缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。其中，本发明提供的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽由通式式I表示：

Description

羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其制备和应用

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽。具体地说，本发明涉及一种能够和促红细胞生成素受体结合并激活促红细胞生成素受体或者能起促红细胞生成素激动作用的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其制备方法，本发明还涉及所述模拟肽在制备治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。

背景技术

促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种糖蛋白激素。人类促红细胞生成素基因位于7号染色体长22区。1985年其cDNA被成功克隆，并利用基因重组技术开始大批量生产重组人促红细胞生成素(recombinanthumanerythropoietin,rHuEPO)，广泛用于临床。应用重组DNA技术已经生物合成出促红细胞生成素(Egrie，JC，Strickland,TW，Lane，J等(986)免疫生物学(Immunobiol)72:213-224)，其是插入到中国仓鼠的卵巢组织细胞(CHO细胞)中并且表达的克隆的人促红细胞生成素基因的产物。天然存在的人促红细胞生成素首先翻译成含有166个氨基酸并且166位是精氨酸的多肽链。在翻译后修饰中，用羟肽酶裂解掉166位精氨酸。没有糖基的人EP0的多肽链的分子量是18236Da,在完整的促红细胞生成素分子中，糖基占整个分子量的大约40％(J.Biol.Chem.262:12059)。

促红细胞生成素是最早应用于临床的细胞因子，是迄今所知作用最单一、且安全可靠的升血红蛋白制剂。对于肾贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤及阵发性夜间血尿等均有一定疗效；此外，应用促红细胞生成素还可减少手术中的输血量，并能在一定程度上纠正由恶性肿瘤、化疗及类风湿性关节炎引起的贫血。由于促红细胞生成素主要由肾小管内皮细胞产生，肾性疾患引起的贫血是促红细胞生成素的首选适应证；促红细胞生成素纠正肾性贫血的疗效几乎100％，但并不能改善肾功能。促红细胞生成素的治疗安全、有效，适合长期治疗，也能避免血源紧张。在2006年的全球生物技术药市场上，促红细胞生成素类的重组药物占了119亿美元，有巨大的市场容量。

当人体处于健康状态时，组织可以从已经存在的红血球中吸收足够多的氧，此时体内的促红细胞生成素浓度很低，这种正常的较低的促红细胞生成素浓度完全可以剌激促进由于年龄的问题而正常损失的红细胞。当循环系统中的依靠红细胞进行氧输送的水平被降低进而出现缺氧情况时，促红细胞生成素在体内的数量将会增加。作为对组织处于缺氧压力的应答，促红细胞生成素水平的提高可以刺激红组细胞的分化达到提高红细胞生成的能力。当体内的红细胞的数量大于正常组织的需求时，循环系统中促红细胞生成素的水平被降低。正是由于促红细胞生成素对于红细胞的生成有着至关重要的作用，因此这类激素对于治疗和诊断以红细胞生成低下和缺陷为特征的血液病方面有着很广泛的前景。

促红细胞生成素的部分生物学效应可以通过和细胞膜表面的受体内在作用来调节。起先，使用从小鼠的脾脏里分离出的未成熟的红细胞来研究细胞表面结合的促红细胞生成素蛋白时发现，这种蛋白是由两种多聚肽组成，其分子量大约为85000-100000KD(Sawyer,etal.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:3690-3694)由比较详细的叙述。促红细胞生成素的结合位点的数目也被计算出来了，大约每个细胞膜含有800-1000个位点。在这些结合位点中大约有300个结合位点的Kd水平为90pM，而剩下的结合位点的结合力比较弱，大约有570pM。有研究表明从感染了friend病毒贫血株的小鼠的脾脏红细胞对EP0的响应情况发现，大约有400个结合位点，其中Kd水平高的为100pM，Kd水平低的为800pM。

随后的工作就是两种促红细胞生成素受体被单个基因翻录，这个基因已经被克隆。例如，小鼠和人的促红细胞生成素受体的DNA序列以及编码肽的序列在WO90/08822中已经有叙述。目前的模型表明促红细胞生成素结合到促红细胞生成素受体导致了两个促红细胞生成素受体的活化和二聚，这种二聚进一步导致了信号传导的开始。

促红细胞生成素克隆基因的应用更有助于帮助寻找这些重要受体的激动剂和拮抗剂。某种程度上能够作用促红细胞生成素受体的肽已经被确定和叙述。特别是确定了一组含有主要肽段的肽，这些肽可以和促红细胞生成素受体结合并能剌激促红细胞生成素细胞的分化增殖。但是能够刺激红细胞增殖分化的肽的EC50却很低，在20nM和250nM之间，因此这些肽在临床应用上受到了较大的限制。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种生物活性更好、生物利用度更高的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐和它们的制备方法。

一方面，本发明的目的是提供一种具有长效促红细胞生成功能的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐。

再一方面，本发明还提供了本发明羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽的制备方法以及其在用于制备治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的用途。

本发明的又一方面还提供一种药物组合物，该药物组合物包含本发明的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽。

优选地，本发明药物组合物为注射剂；更优选地，本发明药物组合物为冻干粉针或溶液注射剂。

在一个优选实施方案中，本发明药物组合物还包含药学上可接受的辅料成分。

本发明提供了一种具有体内生物活性的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐。

所述羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽是由通式式I表示；

其中，两个半胱氨酸形成二硫键，X表示琥珀酸羟乙基淀粉，C末端赖氨酸(K)通过侧链游离氨基与X的羧基缩合。

本发明还提供了所述羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽或其可药用盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)根据式1选择氨基酸；

2)采用1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯保护赖氨酸，使用Fmoc固相多肽合成法合成单体肽；

3)采用1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯脱保护剂脱去赖氨酸的1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯基团；

4)利用赖氨酸侧链上游离的氨基与琥珀酸羟乙基淀粉偶联。

其中，本发明所述的Fmoc固相多肽合成方法是指以聚合物树脂作为固相反应基质，将氨基端Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂的存在下依次缩合，从而合成多肽的合成方法。

优选地，所述制备方法还包括：5)将步骤4)制得的模拟肽纯化，经脱盐及冷冻干燥得到冻干粉；优选地，所述纯化使用HPLCC18半制备柱进行，流动相为乙腈。

本发明提供的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽通过公知技术可使用酸性或碱性化合物与之反应成盐，通常采用的形成酸加成盐的酸为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸。

优选地，所述羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽的可药用盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐等，优选三氟乙酸盐。

碱性化合物也可以和羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽成盐，这些碱性化合物包括铵，碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐，典型的有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾等。

本发明还提供了所述羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽在制备用于治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用。

优选地，所述以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病选自末期肾功能衰竭或透析；AIDS相关性贫血，自身免疫性疾病，或恶性肿瘤；囊性纤维变性；早期早熟性贫血；与慢性炎性疾病相关的贫血；脊髓损伤；急性失血；衰老和伴有异常红细胞产生的肿瘤疾病。

本发明还提供了一种含上述羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其药用盐的药物组合物，所述药物组合物用于治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病。

本发明的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料选自水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水和渗透压调节剂中的一种或多种。

本发明所述的水溶性填充剂辅料选自以下的一种或多种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖。

所述pH调节剂选自以下的一种或多种：枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铵盐等生理可接受的有机或无机酸、碱或盐等。

所述稳定剂选自以下的一种或多种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或三羟甲基氨基甲烷等。优选为焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000和三羟甲基氨基甲烷。

所述渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾。

本发明的药物组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射途经进行给药，优选的剂型为冻干粉或溶液注射剂。

冷冻干燥注射剂的制备方法：取羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽溶液适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节pH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0-10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得，每个规格分别含有的促红细胞生成素模拟肽5μg，100μg以及1mg。

注射液的制备方法：取羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽溶液或冻干粉适量，加入水溶性填充剂、稳定剂、渗透压调节剂等，加入注射用水适量，调节pH值至4-8使其溶解，加水稀释至适当浓度，加入0.1-0.5％活性炭，在0-10℃下搅拌10-20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，封口即得，每个规格分别含有的促红细胞生成素模拟肽5μg，100μg以及1mg。

本发明的药物组合物可以通过肌肉、静脉内、皮下注射途经进行给药，优选的剂型为冻干粉或溶液注射剂。虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，本发明的组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在50μg/人-10mg/人，每日一次或每几日一次给药。实际剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等，因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。

与现有技术相比,本专利涉及的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽及其可药用盐能够明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高，说明它们刺激红细胞生成，同时还能够大大延长药物在体内的半衰期。促红细胞生成素模拟肽和促红细胞生成素蛋白对成熟的红细胞、血细胞压积、血红蛋白含量没有明显的影响，对外周血白细胞计数也没有明显影响。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

实施例1羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽的合成

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

通过Fmoc固相多肽合成方法，使用CSBio公司生产的CS336X型仪器合成本发明的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽的多肽部分。合成的方法按照生产商的仪器说明书进行。本文所述的Fmoc固相多肽合成方法是指以聚合物树脂作为固相反应基质，将氨基端Fmoc保护的氨基酸在偶联试剂的存在下依次缩合，从而合成多肽的合成方法。其具体方法参见Fmocsolidphasepeptidesynthesis:apracticalapproach,2000,OxfordUniversityPress。并通过氧化方法形成单体内二硫键，例如20％DMSO氧化法以及碘氧化法。将制得的多肽使用HPLCC18半制备柱进行纯化，流动相为乙腈。经脱盐及冷冻干燥得到冻干粉。

使用上述方法制备的肽链通过末端赖氨酸(K)侧链的酰胺键反应，形成下述式I的琥珀酸羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽。具体方法为：首先采用1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯保护赖氨酸，使用Fmoc固相多肽合成法合成单体肽，采用1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯脱保护剂脱去赖氨酸的1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯基团，然后利用赖氨酸侧链上游离的氨基在常用的酸胺缩合条件下与琥珀酸羟乙基淀粉偶联，如DIC和HOBT、HBTU、DIEA和HOBT、PYBOP等，产物经HPLC分离，获得通式式I表示的产物：

其中，两个半胱氨酸形成二硫键，C末端赖氨酸侧链氨基连接X，所述X表示琥珀酸羟乙基淀粉。

以上产物在HPLC分离过程中，流动相中加入有机酸如三氟醋酸等即可得到通式I的盐；经HPLC分离的如通式式I的产物溶解后，与碱性化合物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾等作用，即得到相应的盐。

实施例2.羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽对小鼠的作用

评价并比较羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽和促红细胞生成素蛋白对小鼠红细胞生成的影响。

其中，EPO(重组人促红素注射液(CHO细胞)，国药准字20000026)，药品购自沈阳三生制药有限责任公司；

昆明种小鼠，购自中科院上海实验动物中心，体重25-30g，均为雌性小鼠，试验中各组动物数：10只，分为3组。

其中，一组小鼠皮注射羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽(下称模拟肽)，一组小鼠注射商购促红细胞生成素蛋白，一组小鼠为空白对照，注射PBS缓冲液(125mM/L)，剂量均为4.5mg/kg，连续三天，然后处死小鼠，取全血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数用全自动血球计数仪计数。

结果如表1所示，发现促红细胞生成素模拟肽及促红细胞生成素蛋白均能明显刺激小鼠外周血网织红细胞计数的升高，说明它们剌激红细胞生成(见表1)。并且，羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽与商购EPO相比，在相同剂量下对小鼠网织红细胞生成的影响更显著。

表1.促红细胞生成素模拟肽对小鼠网织红细胞生成的影响

名称	剂量	网织红细胞数目
			空白	PBS缓冲液	866.47±3.24
模拟肽1	4.5mg/kg	723.14±2.86
			EPO	4.5mg/kg	574.08±4.82

实施例3：羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽对猕猴的作用

采用猕猴用于评价羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽对红细胞生成的影响。猕猴，体重5.5-8.5kg，雌雄不限，购自海南实验动物中心。猕猴根据基础血红蛋白分为两组，每组三只。一组使用模拟肽，每周静脉注射一次，每次4.5mg/kg，一组使用商购EPO，三次/周，每次240μ/kg，连续给药五周，每周测1次血液学指标。

结果发现，模拟肽单次静脉注射导致猕猴外周血血红蛋白含量上升(35％)，血细胞压积升高，说明模拟肽刺激血红蛋白生成。阳性对照促红细胞生成素同样升高猕猴外周血血红蛋白含量(31％)，升高血细胞压积，但明显不具备长效性，需要每周注射三次。

实施例4.羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽对大鼠的作用

采用大鼠评价并比较促红细胞生成素模拟肽及促红细胞生成素蛋白对大鼠红细胞生成的影响。

其中，EPO药品购自沈阳三生制药有限责任公司；

SD大鼠，购自中科院上海实验动物中心，体重25-30g，均为雌性大鼠，试验中各组动物数：10只，分为3组。

其中，一组大鼠皮注射促红细胞生成素模拟肽，一组大鼠注射商购促红细胞生成素蛋白，一组大鼠为空白对照，注射PBS缓冲液(125mM/L)，剂量均为4.5mg/kg，单次给药后，连续三天取血进行外周血细胞及网织红细胞计数，血细胞计数用全自动血球计数仪计数，并计算模拟肽的长效性，结果发现模拟肽在单次给药后2周内依然具有刺激红细胞生成作用，结果见表2。尤其是，在14天之后，促红细胞生成素模拟肽与商购EPO相比，对大鼠网织红细胞生成的影响更大。

表2.促红细胞生成素模拟肽对大鼠网织红细胞生成的影响

尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (6)

1.一种羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽，其特征在于，所述模拟肽由通式I表示：

其中，两个半胱氨酸形成二硫键，X表示琥珀酸羟乙基淀粉，C末端赖氨酸(K)通过侧链游离氨基与X的羧基缩合。

2.根据权利要求1所述的模拟肽的可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为促红细胞生成素模拟肽与酸性化合物或碱性化合物反应生成的盐，

优选地，所述酸性化合物选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸或乙酸；

优选地，所述碱性化合物选自铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物，以及碳酸盐、碳酸氢盐；更优选地，所述碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠或碳酸钾；

更优选地，所述羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽的可药用盐选自硫酸盐、焦硫酸盐、三氟乙酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-l,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-l-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐，优选地为三氟乙酸盐。

3.根据权利要求1所述的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽的制备方法，所述方法包括以下步骤：

1)根据式1选择氨基酸；

2)采用1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯保护赖氨酸，使用Fmoc固相多肽合成法合成单体肽；

3)采用1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯脱保护剂脱去赖氨酸的1,1-双(对氯苯基)-2,2-二氯乙烯基团；

4)利用赖氨酸侧链上游离的氨基与琥珀酸羟乙基淀粉偶联；

任选地，将得到的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽成盐。

4.根据权利要求3所述的方法，进一步包括5)将步骤4)制得的模拟肽纯化，经脱盐及冷冻干燥得到冻干粉；优选地，所述纯化使用HPLCC18半制备柱进行，流动相为乙腈。

5.一种药物组合物，其特征在于，包含根据权利要求1所述的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽或权利要求2所述的可药用盐，

优选地，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料选自水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水和渗透压调节剂中的一种或多种；

优选地，所述水溶性填充剂辅料为选自以下的一种或多种：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、葡萄糖、乳糖和半乳糖；

所述pH调节剂选自以下的一种或多种：枸橼酸、磷酸、乳酸、酒石酸、盐酸等非挥发性的酸，以及氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵盐；

所述稳定剂选自以下的一种或多种：EDTA-2Na、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、精氨酸、谷氨酸、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠和三羟甲基氨基甲烷；优选地选自以下的一种或多种：焦亚硫酸钠、磷酸氢二钾、精氨酸、聚乙二醇6000和三羟甲基氨基甲烷；

所述渗透压调节剂为氯化钠和/或氯化钾。

6.根据权利要求1所述的羟乙基淀粉修饰的促红细胞生成素模拟肽或根据权利要求2所述的可药用盐或根据权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病的药物中的应用，

优选地，所述以缺乏红细胞生成素或红细胞群缺少或缺陷为特征的疾病选自末期肾功能衰竭或透析；AIDS相关性贫血，自身免疫性疾病，或恶性肿瘤；囊性纤维变性；早期早熟性贫血；与慢性炎性疾病相关的贫血；脊髓损伤；急性失血；衰老和伴有异常红细胞产生的肿瘤疾病。