JPS60158114A - 転移抑制性制がん剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、豪（以下「がん」と表現する）の化学療法に
用いる転移抑制性側がん剤に関するものである。

一般に、制がん剤による治療は、副作用さえなければ患
者に対する身体的負担が少く、最も好ましい療法とされ
ている。しかし、従来の制がん剤には制がん効果に比例
して副作用の強いものが多く、今一つの決め手を欠いて
いるのが実情である。

従って、副作用が少くいずれのがんにも有効にして安心
して投与できる制がん剤の開発が当該分野における焦眉
の技術問題とされている。

また、がんの転移反応そのものを有効に阻止する公知の
薬剤は少く、がん細胞増殖抑制作用と共に、がんの転移
、浸潤を有効に抑制作用する制がん剤の開発が強く望ま
れている。

本発明は、以上の技術課題に応える新規制がん剤の提供
が目的である。

即ち、本発明は前記目的を達成する為に鋭意研究の結果
、Ｎ−スルホドデカヒドロジフェニールアミン及びその
誘導体、並びにそれらの酸付加塩を種々合成し、ルイス
肺がん、エールリッヒ腹水がん、白血病等のがんに投与
したところ、強い制がん作用と、がん転移抑止作用を有
することを見い出し、完成するに至ったもので、本発明
の制がん剤は、Ｎ−スルホドデカヒドロジフェニールア
ミンとその誘導体、ドテカヒド四シフ！ニールアミンの
窒素原子へ他の付加基を共有結合させた化合物、スルホ
ニルジアミン−Ｎ、Ｎ、ＮｚＮ′−テトラシクロヘキサ
ン、並びに前記各化合物の酸付加塩、以上の化合物群の
うちの少くとも１種を有効成分として含有することを特
徴として構成されている。

以下本発明の詳細な説明する。まず、第１図を参照して
、本発明の前記有効成分の、Ｎ−スルホドデカヒドロジ
フェニールアミンの誘導体は、そのスルホニル基へ沃素
、臭素、弗素、等のハロゲン元素、或はメチル基、エチ
ル基、プロピル基為アミル基以上の長鎖炭化水素等を添
加した誘導体が用いられる。

詳しくは、ハロゲン元素を添加したハロゲン化スルホド
デカヒドロジフェニールアミンは、第１図（Ｂｌ　（Ｑ
　（Ｉ）に示される様な構造を持ち、塩化スルホニル等
市販のハ資ゲン化スルホニルと市販のドデカヒドロジフ
ェニールアミンとを反応させて合成し、酸付加塩として
後エーテル等の有機溶媒中で結晶化させる。また、前記
のＮ−スルホドブ力ヒドロジ７工二一ルアミンは第１図
に）に示した構造を持ち、ハロゲン化スルホドデカヒド
ロジフェニールアミンを水酸化ナトリウム等のアルカリ
で処理することにより生成される。

そして、前記長鎖炭化水素を添加した誘導体としては、
Ｎ−メタンスルホニルドデカヒドロジフェニール７４ン
、Ｎ−エタンスルホニルドデカヒドロジフェニールアミ
ン、Ｎ−プロパンスルホニルドデカヒドロジフェニール
アミン、Ｎ−オクタンスルホニルドデカヒドロジフェニ
ールアミン等ヘキシル基以上の長さを持つ炭素数８０ケ
以内の長鎖炭化水素を含む第１図（ト）（Ｆｌ　（Ｇ３
　＠に示す構造を持つＮ−アルキルスルホニルドデカヒ
ドロジフェニールが用いられる。そして、それ等はそれ
ぞれ市販の塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニ
ル、塩化プロパンスルホニル、及びその他の塩化アルキ
ルスルホニルとドデカヒドロジフェニールアミンとを反
応させて合成し、酸付加塩とした後にエーテル等の有機
溶媒中で結晶化する。

さらに、前記のスルホニルジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ１Ｎ′
−テトラシクロヘキサンは、第１図（Ｉ）の構造を持ｔ
、、塩化スルホニルとドデカヒドロジフェニールまた、
ドデカヒドロジフェニールアミンの窒素原子へ他の基を
共有結合させた化合物としては、第１図（Ｊ）に示すメ
チルチオ化合物を付加基として持つもの、及び第１図（
へ）に示すスルホキシド化合物を付加基として持つもの
がある。前記（Ｊ）（へ）に示した付加基中の残基Ｂは
メチル基、エチル基、プシビル基、ブチル基等の炭素数
３０以内の炭化水素鎖、及び該炭化水素鎖にハロゲン元
素、或はアミ７基が添加されたものである。そして、前
記（Ｊ）及び（へ）の化合物は市販のドデカヒドロジフ
ェニールアミンと前記の希望の付加基のハロゲン化物と
を反応させて合成し、エーテル等の有機溶媒中で結晶化
する。

本発明で使用される第１図に）〜（へ）の前記化合物の
医薬的に許容される酸付加塩としては広く各種のものを
挙げることができ、例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸
、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエ
ン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、サリチル酸等の有
機酸等が付加したものを例示することができる。

本発明の制がん剤としての使用に際し、第１図に示した
Ｎ−スルホドブ力ヒドνジフェニールアミンとその各誘
導体、それ等の化合物、並びにそれ等の医薬的に許容さ
れる種々の酸付加塩は、通常その製剤的担体と共に医薬
組成物の形で投与される。担体としては使用形態に応じ
た薬剤を調整するのに通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、或は賦形剤、等
を例示でき、これらは当該側がん剤の投与形態に応じて
適宜選択できる。そして当該側がん剤の投与単位形態と
しては、各種の形態を治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、カプセル、散剤、全開、注射
剤（液剤、乳剤、懸濁剤等）を例示することができる。

本発明側がん剤中に含有されるべきＮ−スルホドデカヒ
ドロジフェニールアミンとその誘導体、並びにそれ等の
酸付加塩等本発明制がん剤の有効成分の含量は、特に限
定されないが、通常全組成巾約１％〜９０％（重量％）
、好ましくは約５％〜４０％（重量％）である。そして
、必要に応じて当該側がん剤中に通常の着色剤、保存剤
、香料、風味料、甘味剤等を含有せしめても良い。また
、他の薬理活性を有する化合物を含有せしめてもよｌｒ
％本発明制がん剤の投与量は、使用目的、症状等により
適宜選択されるが、通常Ｎ−スルホドデカヒト胃ジフェ
ニールアミンとその誘導体、並びにそれ等の酸付加塩等
の有効成分の量は、１日当り約１ｍｇ〜２ｏｏｍｇＡ体
重、程度の範囲で、１〜数回に分けて投与される。

つぎに、本発明側がん剤の作用効果を述べると、当該側
がん剤の前記有効成分は、ポリアミンであるスペルミジ
ンを合成するスペルミジン合成酵素を顕著に阻害する特
有作用を共通の性質として持うている。即ち、第２図に
Ｎ−スルホドデカヒドロジフェニールアミン・塩酸、お
よびＮ−クロロスルホニルドデカヒドロジフェニールア
ミン・塩酸の濃度とスペルミジン合成酵素の阻害度との
関連を例示したように、それぞれ顕著な阻害度を有して
いる。

そして、がん細胞において亢進しているスペルミジンの
合成を阻害し、同時にガンの増殖と転移・浸潤をも強く
抑制する作用を有している。そして、大量投与しても殆
んど副作用が見られないという優れた特徴がある。

なお、本発明側がん剤の毒性試験の結果は以下の通りで
ある。

即ち、７週令の体重約２６′ｆの雄性ＩＣ３Ｒ系および
Ｃ５７ＢＬ／６系マウスに対して、Ｎ−スルホドデカヒ
ドロジフェニールアミン・塩酸、及びＮ−クロロスルホ
ニルドデカヒドロジフェニールアミン・塩酸をそれぞれ
８００ｍｇ１ｋｔｉ体重の量で、１度に腹こう内へ投与
しても何ら毒性を示さず、またＮ−スルホドデカヒドロ
ジフェニール・塩酸、及びＮ−クロロスルホニルドデカ
ヒドロジフェニールアミン・塩酸を飲料水に１％の濃度
で溶かして自由に摂取させると１匹当り１日約２（＋ｃ
ずつ飲用し、１日当り約ｓ　ｏ　ｏ　ｍｇ／ｋｑ体重の
前記薬剤をそれぞれ摂取するが、何の毒性・副作用をも
示さなし）結果が得られている。

以下本発明実施例の製剤例と、それを用し）た薬理効果
の具体例を挙げて説明する。

５Ｊ令のｊＱＯ５７ＢＬ／６系マウスのうち体重２５ｆ
前後のものを選び、１群１０匹としてエールリッヒ腹水
がんのがん細胞２Ｘ１０’ケ（細胞数）を腹こう内に移
殖し、２４時時間上り隔日１回、Ｎ−スルホドデカヒド
ロジフェニールアミン・塩酸塩１０ｍｇ／ｋｇ体重、５
０ｍｇ／＃体重、１５ｍｇ膚体重を２０日間（１０回）
にわたり腹こう内に投与した。また対照群として生理食
塩水を腹こう内投与した。そして、制がん効果判定法は
、実験開始後６０日の時点に玄薬剤投与群マウスの生存
日数（６０日及びそれ未満）を対照群マウスの生存日数
（平均１６．８日）で除し、１００を乗じて延命率（Ｔ
１０）を算出すると共に、がんの完全消失率をめること
で評価した。

その結果は下表の通りである。

上表の通り、薬剤投与群の延命率およびがんの完全消失
率は、投与量に比例して顕著な効果を示し、本発明側が
ん剤の制がん効果が明白である。

実施例その２：Ｎ−スルホドブ力ヒドロジ７工二一ルア
ミン・塩酸塩の抗がん転移性試験、　・５週令の雄ｃ５
７Ｂ１７６系マウスのうち体重２５ｆ前後のものを選び
、１群１０匹としてルイス肺がんのかん細胞１ｘｔｃｙ
’ケ（細胞数）を友人たい部筋肉内に移殖し、６時間目
よりＮ−スルホドデカヒドロジフェニールアミン・塩酸
塩の１％水溶液を飲料水として常時自由摂取させた。そ
して、抗がん転移効果判定法は、実験開始後１２日の時
点にて、大たい部移殖ｔ１の重量及び両膝への転移巣発
生数を薬剤投与群マウスと対照群マウスとを比較するこ
とで評価した。結果は下表の通りである。

上表の通り、薬剤投与群には顕著な増殖阻害作用と転移
阻害作用が認められ、本発明側がん剤の抗がん転移の顕
著な薬理効果が明白である。

なお、前記各実施例の実験において、当該薬剤投与に基
づく副作用は何等認められなかった。

以上の様に、本発明は優れた制がん、抗転移等の薬理効
果を有し、かつ何等の副作用を生じない優れた制がん剤
を提供するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図（ハ）〜（へ）二本発明側がん剤の有効成分の分
子構造を示す図面、第２図二Ｎ−スルホドデカヒドロジ
フェニールアミン・塩酸とＮ−クロロスルホニルドデカ
ヒドロジフェニールアミン・塩酸の濃度とスペルミジン
合成酵素の阻害度との関連を示す図面 特許出願人　中　島　邦　夫　（ほか１名）代理人弁理
士　岡　賢　美 第１図 （Ｄ）　（Ｅ）　（Ｆ） （（、’ｌ　（）−１）　（Ｉ） （Ｊ）（に） ＲＲ １ 第２図 項区剤渫Ｌ（ミリ毛１し）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ａ）Ｎ−スルホドデカヒドロジフェニールアミ
   ン、（Ｂ）Ｎ−スルホドデカヒドロジフェニールアミン
   の誘導体、 明 ０ドテカヒドジフエニールアミンの窒素原子へ他の付加
   基を共有結合させた化合物、 ０スルホニルジアミン−Ｎ、　Ｎ、　Ｎ１Ｎ／−テトラ
   シフ四ヘキサン、 （ト）前記に）０００の各化合物の酸付加塩、前記に）
   ＠００（ト）の化合物群のうち、少くとも１種を有効成
   分として含有することを特徴とする転移抑制性側がん剤
   。