JPH0137371B2

JPH0137371B2 -

Info

Publication number: JPH0137371B2
Application number: JP1582884A
Authority: JP
Inventors: Kunio Nakajima; Hiroshige Himawari
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1984-01-30
Filing date: 1984-01-30
Publication date: 1989-08-07
Also published as: JPS60158114A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、癌（以下「がん」と表現する）の化
学療法に用いる転移抑制性制がん剤に関するもの
である。一般に、制がん剤による治療は、副作用さえな
ければ患者に対する身体的負担が少く、最も好ま
しい療法とされている。しかし、従来の制がん剤
には制がん効果に比例して副作用の強いものが多
く、今一つの決め手を欠いているのが実情であ
る。従つて、副作用が少くいずれのがんにも有効
にして安心して投与できる制がん剤の開発が当該
分野における焦眉の技術問題とされている。また、がんの転移反応そのものを有効に阻止す
る公知の薬剤は少く、がん細胞増殖抑制作用と共
に、がんの転移、浸潤を有効に抑制作用する制が
ん剤の開発が強く望まれている。本発明は、以上の技術課題に応える新規制がん
剤の提供が目的である。即ち、本発明は前記目的を達成する為に鋭意研
究の結果、Ｎ−スルホドデカヒドロジフエニール
アミン及びその誘導体、並びにそれらの酸付加塩
を種々合成し、ルイス肺がん、エールリツヒ腹水
がん、白血病等のがんに投与したところ、強い制
がん作用と、がん転移抑止作用を有することを見
い出し、完成するに至つたので、本発明の制がん
剤は、式（式中Ｒは、ハロゲン、低級アルキル基）で示
されるＮ−スルホドデカヒドロジフエニールアミンの
誘導体、または、その酸付加塩、のうち少くとも
１種を有効成分として含有することを特徴として
構成されている。以下本発明を詳しく説明する。本発明の前記有
効成分の、Ｎ−スルホドデカヒドロジフエニール
アミンの誘導体は、そのスルホニル基へ沃素、臭
素、弗素、等のハロゲン元素、或はメチル基、エ
チル基、プロピル基、アミル基以上の長鎖炭化水
素等を添加した誘導体が用いられる。詳しくは、ハロゲン元素を添加したハロゲン化
スルホドデカヒドロジフエニールアミンは、以上の式Ａ，Ｂ，Ｃに示される様な構造を持
ち、塩化スルホニル等市販のハロゲン化スルホニ
ルと市販のドデカヒドロジフエニールアミンとを
反応させて合成し、酸付加塩として後エーテル等
の有機溶媒中で結晶化させる。また、前記のＮ−
スルホドデカヒドロジフエニールアミンは上記式Ｄに示した構造を持ち、ハロゲン化スル
ホドデカヒドロジフエニールアミンを水酸化ナト
リウム等のアルカリで処理することにより生成さ
れる。そして、前記長鎖炭化水素を添加した誘導体と
しては、Ｎ−メタンスルホニルドデカヒドロジフ
エニールアミン、Ｎ−エタンスルホニルドデカヒ
ドロジフエニールアミン、Ｎ−プロパンスルホニ
ルドデカヒドロジフエニールアミン、Ｎ−オクタ
ンスルホニルドデカヒドロジフエニールアミン等
ヘキシル基以上の長さを持つ炭素数30ケ以内の長
鎖炭化水素を含む上記の式Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈに示す構造を持つＮ−
アルキルスルホニルドデカヒドロジフエニールア
ミンが用いられる。そして、それ等はそれぞれ市
販の塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニ
ル、塩化プロパンスルホニル、及びその他の塩化
アルキルスルホニルとドデカヒドロジフエニール
アミンとを反応させて合成し、酸付加塩とした後
にエーテル等の有機溶媒中で結晶化する。本発明で使用される前記の式Ａ〜式Ｈの前記化
合物の医薬的に許容される酸付加塩としては広く
各種のものを挙げることができ、例えば塩酸、硫
酸、硝酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、乳酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク
酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸等
が付加したものを例示することができる。本発明の制がん剤としての使用に際し、前記の
式Ａ〜式Ｈに示したＮ−スルホドデカヒドロジフ
エニールアミンとその各誘導体、それ等の化合
物、並びにそれ等の医薬的に許容される種々の酸
付加塩は、通常その製剤的担体と共に医薬組成物
の形で投与される。担体としては使用形態に応じ
た薬剤を調整するのに通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、或
は賦形剤、等を例示でき、これらは当該制がん剤
の投与形態に応じて適宜選択できる。そして当該
制がん剤の投与単位形態としては、各種の形態を
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、カプセル、散剤、坐剤、注射剤（液
剤）、乳剤、懸濁剤等）を例示することができる。本発明制がん剤中に含有されるべきＮ−スルホ
ドデカヒドロジフエニールアミンとその誘導体、
並びにそれ等の酸付加塩の本発明制がん剤の有効
成分の含量は、特に限定されないが、通常全組成
中約１％〜90％（重量％）、好ましくは約５％〜
40％（重量％）である。そして、必要に応じて当
該制がん剤中に通常の着色剤、保存剤、香料、風
味料、甘味剤等を含有せしめても良い。また、他
の薬理活性を有する化合物を含有せしめてもよ
い。本発明制がん剤の投与量は、使用目的、症状等
により適宜選択されるのが、通常Ｎ−スルホドデ
カヒドロジフエニールアミンとその誘導体、並び
にそれ等の酸付加塩の有効成分の量は、１日当り
約１mg〜200mg／Kg体重、程度の範囲で、１〜数
回に分けて投与される。つぎに、本発明制がん剤の作用効果を述べる
と、当該制がん剤の前記有効成分は、ポリアミン
であるスペルミジンを合成するスペルミジン合成
酵素を顕著に阻害する特有作用を共通の性質とし
て持つている。即ち、第１図にＮ−スルホドデカ
ヒドロジフエニールアミン・塩酸、およびＮ−ク
ロロスルホニルドデカヒドロジフエニールアミ
ン・塩酸の濃度とスペルミジン合成酵素の阻害度
との関連を例示したように、それぞれ顕著な阻害
度を有している。そして、がん細胞において亢進しているスペル
ミジンの合成を阻害し、同時にガンの増殖と転
移・浸潤をも強く抑制する作用を有している。そ
して、大量投与しても殆んど副作用が見られない
という優れた特徴がある。なお、本発明制がん剤の毒性試験の結果は以下
の通りである。即ち、７週令の体重約26ｇの雄性ICR系および
C57BL／６系マウスに対して、Ｎ−スルホドデ
カヒドロジフエニールアミン・塩酸、及びＮ−ク
ロロスルホニルドデカヒドロジフエニールアミ
ン・塩酸をそれぞれ300mg／Kg体重の量で、１度
に腹こう内へ投与しても何ら毒性を示さず、また
Ｎ−スルホドデカヒドロジフエニールアミン・塩
酸、及びＮ−クロロスルホニルドデカヒドロジフ
エニールアミン・塩酸を飲料水に１％の濃度で溶
かして自由に摂取させると１匹当り１日約２c.c.ず
つ飲用し、１日当り約800mg／Kg体重の前記薬剤
をそれぞれ摂取するが、何の毒性・副作用をも示
さない結果が得られている。以下本発明実施例の製剤例と、それを用いた薬
理効果の具体例を挙げて説明する。実施例その１：Ｎ−スルホドデカヒドロジフエ
ニールアミン・塩酸塩の抗がん性試験、５週令の雄C57BL／６系マウスのうち体重25
ｇ前後のものを選び、１群10匹としてエールリツ
ヒ腹水がんのがん細胞２×10⁶ケ（細胞数）を腹
こう内に移殖し、24時間目より隔日１回、Ｎ−ス
ルホドデカヒドロジフエニールアミン・塩酸塩10
mg／Kg体重、50mg／Kg体重、75mg／Kg体重を20日
間（10回）にわたり腹こう内に投与した。また対
照群として生理食塩水を腹こう内投与した。そし
て、制がん効果判定法は、実験開始後60日の時点
にて、薬剤投与群マウスの生存日数（60日及びそ
れ未満）を対照群マウスの生存日数（平均16.8
日）で除し、100を乗じて延命率（Ｔ／Ｃ）を算
出すると共に、がんの完全消失率を求めることで
評価した。その結果は下表の通りである。

【表】上表の通り、薬剤投与群の延命率およびがんの
完全消失率は、投与量に比例して顕著な効果を示
し、本発明制がん剤の制がん効果が明白である。実施例その２：Ｎ−スルホドデカヒドロジフエ
ニールアミン・塩酸の抗がん転移性試験、５週令の雄C57BL／６系マウスのうち体重25
ｇ前後のものを選び、１群10匹としてルイス肺が
んのがん細胞１×10⁶ケ（細胞数）を左大たい部
筋肉内に移殖し、６時間目よりＮ−スルホドデカ
ヒドロジフエニールアミン・塩酸塩の１％水溶液
を飲料水として常時自由摂取させた。そして、抗
がん転移効果判定法は、実験開始後12日の時点に
て、大たい部移殖腫瘍の重量及び両肺への転移巣
発生数を薬剤投与群マウスと対照群マウスとを比
較することで評価した。結果は下表の通りであ
る。

【表】上表の通り、薬剤投与群には顕著な増殖阻害作
用と転移阻害作用が認められ、本発明制がん剤の
抗がん転移の顕著な薬理効果が明白である。なお、前記各実施例の実験において、当該薬剤
投与に基づく副作用は何等認められなかつた。なお、本発明の前記構成と要部が類似し、同一
技術課題を解決する「Ｎ−スルホニルシクロヘキ
シルアミンの誘導体、または、その酸付加塩」を
有効成分とする転移抑制性制がん剤については、
本発明と同時に出願した特願昭59−015829号（特
開昭60−158112号）の明細書に詳述されている。以上の様に、本発明に優れた制がん、抗転移等
の薬理効果を有し、かつ何等の副作用を生じない
優れた制がん剤を提供するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図：Ｎ−スルホドデカヒドロジフエニール
アミン・塩酸とＮ−クロロスルホニルドデカヒド
ロジフエニールアミン・塩酸の濃度とスペルミジ
ン合成酵素の阻害度との関連を示す図面。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中Ｒは、ハロゲン、低級アルキル基）で示
されるＮ−スルホドデカヒドロジフエニールアミンの
誘導体、または、その酸付加塩、のうち少くとも
１種を有効成分として含有することを特徴とする
転移抑制性制がん剤。