JPS59110618A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍剤に関する。

ある種のシスティン化合物が制がん作用を有することは
知られている。たとえば、Ｒ，Ｈ，Ａｄａｍｓｏｎはｓ
−カルバモイル−し−システィンがマウス白血病に効果
があると、Ｎａｔｕｒｅ、　、ｖｏｌ、２１７．７５１
７５２（１９６８）に報告している。また、Ｓ−エチル
カルバモイル−し−システィン（以下、ＥＳＣＣトいう
）の実験腫瘍に対する効果は、Ｌ、　Ｎ４ｅｔｈらにょ
１）　Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏｒｓｃｈ、　／Ｄｒｕｇ
Ｒｅｓ、　２８（ＩＩ）　、　Ｈｅｆｔ７゜１１１９〜
１１２３　（１９７Ｂ）Ｋ発表されている。

１ 本発明者らは、今日、がん患者数の激増に伴Ｉより有効
な抗腫瘍剤の開発に対する強い要望に基づいて、鋭意研
究した結果、式 （式中、市川が付されているα位の炭素原子は、Ｌ配置
である。） で示されるＳ−メチルカルバモイル−し−システィンエ
チルエステルまだはその製薬上許容しうる酸付加塩が各
種実験腫瘍に対し優れた効果を有することを見出し、本
発明を完成するに至った。

本発明に用いられる化合物、その抗菌剤としての用途お
よびその製法については、特公昭５６−３７２２３号ま
たは特公昭５６−３７２２４号において記載されている
通り公知であるが、制がん剤としての用途は知られてい
ない。本発明に用いる化合物は、Ｌ−システィンエチル
エステルまたはその酸付加塩とメチルイソシアナートと
を不活性ｍ媒ｃ水、エタノーノベアセトン、ベンゼン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ドなど、またはそれらの混合物）中、必要に応じ触媒量
の塩基の存在下に反応させるか、あるいは、Ｌ−３−（
メチルカルバモイル）システィンまたはその酸付加塩を
通常のアミノ酸エステル化法［！！％じてエタノールと
反応させることによって製造される。得られた生成物が
遊離塩基である場合には、常法により製薬上許容しうる
酸付加塩（塩酸塩、臭化水床酸塩、硫酸塩、酢酸塩、メ
タンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、シュク
酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩など）にす
ることができる。

本発明の化合物の代表例は、Ｓ−メチルカルバモイル−
し−システィンエチルエステル塩酸塩で（以下、Ｙ−６
４３０という）あって、融点１３４〜１３６℃を示す無
色針状晶として得られる。

次に、本発明の有効成分化合物の薬理効果、毒性値につ
いて説明する。

実施例 １群５匹の雌性ＣＤＦ１糸マクス（７〜８週令）の腹腔
内に１０　個の１ＭＣ細胞を移植した。移植２４時間後
から、１日１回７日間Ｙ−６４３０を投与し、平均生存
日数、延命率、および３０日後の生存区数を求めた。第
１表に示しだ結果から、Ｙ−６４３０は１ＭＣ細胞に対
し、経口および腹腔内投与ともに効果を示すことが明ら
かになった。

第　　　１　　　表 いても同様である）。

ここで、Ｔは薬剤処理マクスの平均生存日数を、Ｃは未
処理マウスの平均生存日数を示す。

実施例 １群５匹の雌性ＣＤＦ工糸マウス（７〜８週令）の腹腔
内にＩＯ個のＰ−３８８細胞を移植した。

移植２４時間、後から１日１回７日間Ｙ−６４３０また
はＥＳＣＣを投与し、平均生存日数、延命率および３０
日後の生存区政を求めた。結果を第２および第３表に示
す。これらの結果から、Ｙ−６４３０はＰ−３８８細胞
に対し、効果を示したが、ＥＳＣＣは無効であることが
明らかにされた。

−以下余白一 第　　　２　　　表 第　　　３　　　麦 実施例 １群５匹の雌性ＣＤＦ工糸マクス（８週令）の腹腔内に
１０５個のＬ１２１０細胞を移植した。移植翌日から生
理食塩水に溶かしたＹ−６４３，０、ＥＳＣＣ，ＥＳＣ
Ｃのエチルエステル（ＥＳＣＣ−Ｅｔという）を１日１
回７日間腹腔内投与し、平均生存日数および延命率を求
めた。第４表にまとめた結果から、Ｙ−６４３０は５０
０ｆｎｇ／Ｋｙ（ｉ、ｐ、）投与群で効果を示したが、
ＥＳＣＣおよびＥＳＣＣ−Ｅｔは無効であったことが示
された。

−以下余白− 第　　４　　　表 実施例 １群５匹の雌性ＣＤＦＩ＆マウス（７〜８週令）の腹腔
内に１０５個のＬ１２１０細胞を移植した。

生理食塩水にＹ−６４３０またはＥＳＣＣを溶かし、移
植翌日より１日１回７日［醐経口または皮下投与し、平
均生存日数および延命率を求めた。

以下の第５表にまとめた結果から、Ｙ−６４３０は経口
および皮下投与のいずれでも効果があったか、Ｅ　Ｓ　
ＣＣｌｄ無効であったと七が明らかとなった。

−以下余白一 第　　　５　　　表 １群６匹の雄性ＩＣＲ系マクス（７〜８週令）の腹腔内
に２×１０　個のＡＨ−４４細胞を移植し、移植３日月
ＫＹ−６４３０を１同経口または腹腔内投与した。第６
表に平均生存日数および３０日後の生存区数をまとめた
。

第　　　６　　　表 実施例 杉油らの方法（ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、１３　、　４３１
〜４４１（１９５８））に従って、１群６匹の雄性ＩＣ
Ｒ系マクス（７〜８週令）の腹腔内に２×ｌθ　個の腹
水型エールリッヒ癌細胞を移植した。移植２４時間後か
ら生理食塩水に溶解したＹ−６４３０を１日１回７日間
腹腔内投与し、平均生存日数および３０日後の生存匹政
を求めた。結果を第７表に示す。

第　　　７　　　表 実施例 １群６匹の雄性ＩＣＲ系マクス（７〜８週令）の皮下に
５×ｌθ６個の結節型エールリッヒ癌細胞を移植し、移
植２４時間後から１日１回７日間生理食塩水に溶解した
Ｙ−６４３０を腹腔内投与した。投与２４時間後に、エ
ーテル麻酔によりマウスを致死させ、腫瘍を摘出し秤量
した。第８表にその重量を示す。

第　　８　　表 咲験例８ １群６匹の雄性ＩＣＲ系マウス（７〜８週令）の腹腔内
に２×１０６個の腹水型ＡＨ−２７２細胞を移植する。

移植後、３日目から６白目までに生理食塩水に溶解した
Ｙ−６４３ＣＩを１日１回腹腔内に投与し、平均生存日
数を求めた。結果を第９表に示す。

第　　　９　　　表 実施例 １群１２匹の雄性ＩＣＲ系マクス（６〜８週令）に２．
Ｘ　ｌ’　０６個のザルコーマ１８０細胞を腹腔内移植
した。移植翌日から１日１回７日間Ｙ−６４３０を腹腔
内または皮下投与し、死亡匹数、平均生存日数および３
０日後の生存区数を求めた。

結果を以下の第１θ表にまとめた。

−以下余白− 第１θ表 実施例 処置群６匹、対照群１２匹からなる雄性５ｗ１ｓｓ系ヌ
ードマクスの腎臓内にヒト乳癌塊を移植し、移植翌日、
５日および９日後に１日１回生理食塩水に溶解したＹ−
６４３０を皮下に投与した。移植１１日後に、腫瘍重量
を測定し、次式に従って、移植した腫瘍塊の萎縮率（％
）を求めた。結果は第１１表に示した通シである。

第１１表 このデータは、米国の国立ガン研究所（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌＣａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　、　％ｅｔｈｅ
ｓｄａ　、　ＵＳＡ）に依頼した実験に基づくものであ
る。

実施例 雄性ｄｄｎ系マウスにＹ−６４３０を腹腔的投与したと
きの急性毒性値はＬ　５００■／Ｋｇ以上であった。ま
た、ＡＨ−４４腫瘍細胞を腹腔内に移植されたトンリュ
ー系ラットに対する急性毒性値は、は、腹腔内および経
口投与上もに１，０００■／に９以上であった。

以上の実験結果から、本発明の有効成分化合物は、ヒト
を含む各種哺乳動物に対する抗腫瘍剤として有用である
ことがわかる。

本発明の有効成分化合物を抗腫瘍剤として使用する場合
、好ましくは製薬上許容しうる担体、賦形剤、希釈剤な
どと混合して、散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセル剤
、シロップ剤、半開、外用剤、注射剤、点滴用剤などの
形態をとり得る。

本発明の抗腫瘍剤は、ヒトを含む哺乳動物に対し、経口
的または非経口的に投与されるが、特に経口投与が好ま
しい。投与量は、対象腫瘍を有効に阻止する量であれば
よく、治療対象動物、腫瘍の種類、投与経路、剤型など
により変動し得るが、一般に経口剤の場合、１日ｌＯ〜
４０（１＋ｙ／Ｋｙ休重、好ましくけ、５０〜２００■
／に９体重であり、注射剤でｆｄ１日１〜ｌＯ巧／ｂ体
重、好ましくは・１〜５　ｆｎｑ　／　Ｋｆ１体重であ
る。投与回数は１日１〜４回の範囲で適宜選択しうる。

本発明の抗腫楊剤は、他の制ガン剤、免疫賦活剤または
その他の許容しうる薬剤などと併用することができる。

以下に、本発明の薬剤の製剤例を示す。

製剤例１ Ｙ−６４３０５０，０ｍｇ 微粉末セルロース　　　　　　　　　２５．　（ｌ　ｎ
Ｖｌ乳糖　　　　　　　４９．５　ｆｆ１Ｆスターチ　
　　　　　　　　　　　４０．　Ｏｆｆ１ｇタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　５．　Ｏｆｆ１ｇステ
アリン酸マグネシクム　　　　　　ｏ、　５　＃から々
る錠剤。所望踵衣処理を施すことにょって糖衣錠とする
ことができる。

製剤例２ Ｙ−６４３０５０，θ〜 乳糖　　　　　　　５０．０■ スターチ　　　　　　　　　　　　　ｌ　５．　ＯＭＥ
／クルク　　　　　　　　　　　　　　　　　５．　Ｏ
ｔｎｇの組成からなるカプセル剤。

製剤例３ Ｙ−６４３（１１０％ 乳糖　　　　　　　８０％ スターチ　　　　　　　　　　　　　　１０％からなる
細粒剤。

製剤例４ Ｙ−６４３０１０％ 乳糖　　　　　　　５５％ 微粉末セルロース　　　　　　　　　　２０％スターチ
　　　　　　　　　　　　　　１５％からなる顆粒剤。

製剤例５ Ｙ−６４３０５０，０ｍｇ グルコース　　　　　　　　　　　ｔｏｏ、ｏｍｇを精
製水に溶かして、全量２艷の注射用液とする。

製剤例６ Ｙ−６４３０１００Ｑｊ ■ ウイテプソー／ｌ／　　Ｈ２Ｓ　　　　　　　　　９５
０ｎ’！■ クイテプソール　Ｅ７５　　　　　　　　９５０ｍｇか
らなる半開。ただし、クィテブソールは西ドイッグイソ
テン社所有の登録商標である。

製剤例７ Ｙ−６４３０２ｇ パラヒドロキシ安息香酸エチル　　０．０２５　ｇバラ
ヒドロキシ安息香酸プロピル　　　　０．０１５　ｇラ
クリル＆Ｌ酸ナトリクム　　　　　　　　１．５ｇプロ
ピレングリコール　　　　　　　１２．０　ｇステアリ
ルアルコール　　　　　　　２２．０　ｇ白色ワセリン
　　　　　　　　　　　　２５．０　ｇの組成を精製水
に溶かして、全量１００．０　ｇの親木軟程・とする。

代理人　弁理士　高宮城　　勝 手続補正書（自発） 特許庁長官若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２２１７０９号 ２、発明の名称 抗腫瘍剤 ３、補正をする者 ｌＴ　ｆｉｌとの関係　　　　偕“許出願人住　　　　
所　　大阪市東区］！野町３丁目３５番地４、代理人。

住　　　　所　　大阪市東区平野町３丁目３５番地６、
補正の内容 明細書を以下の通り補正する。

（１）第１頁末行の「実稔腫瘍に対する効果は、」を［
実験腫瘍に対しＳ−カルバモイル−し−システィンより
優れた効果を示すことが、］に訂正する。

（２）第３頁１０〜１１行のｒｒ−−ｓ−（メチルカル
バモイル）システィンＪをｒ　Ｓ−メチルカフ１フ寸モ
イルーＬ−システィン」に訂正する。

（３）第４頁ｔｉ行のｒＩＭＣ細胞」を「１ＭＣ癌細胞
」に、同頁下から２行のｒ１Ｍｃ細胞」を［ＩＭＣａｉ
Ｊにそれぞれ訂正する。

（４）第５頁第１表中、「延命率％」の欄で、上から５
番めのｒｌ１４Ｊをｒｌ１５．、ｌに訂正する。

た動物は３０日生存として計算し、Ｔ／ＣＱ１２５％の
場合を有効とみなしだ。」を挿入し、同頁４行ｏＩＦ−
３８８ａｌ胞ＪをｒＰ−３８８白血病細胞」に、同頁９
行のｒＰ−３８８細胞」をｒＰ−３８８白血病」に、捷
た同頁１０行の「無効であることが明らかにされた。」
を［僅かに効果を示すにすぎ々かった。」にそれぞれ訂
正する。

（６）第８頁３行のｒＬ１２１０細胞」を「Ｌ１２１Ｏ
白血病細胞」に訂正する。

（７）第９頁第４表の下に［全実験動物（は３０日以内
に腫瘍死した。」を挿入する。

（８）第１Ｏ頁３行のｒｔ、１２１０細胞」をｒＬ１２
１０白血病細胞」に訂正し、同頁１０行の次に次の記載
を挿入する。

［実験例３および４から、臨床予測性の高いとされてい
るＬ１２１０白血病（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ。

Ｒｅｐｌ、５Ｇ−、１７３〜２１Ｂ　（１９６６）、Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ　。

Ｒｅｐ、Ｐａｒｔ　３．４．１８９〜１９８（１９７３
）〕に対して、ＥＳＣＣは無効であるが、Ｙ−６４３０
は檀果を示すことがわかった。」 （９）第１１頁第５表の下に［全実験動物は３０日以内
に腫瘍死した。」を挿入する。

（ｌＯ）第１２頁２行のｒＩＣＲ系マクス」を「ドシリ
ュク系ラット」に、同頁３行のｒ２Ｘｌｏ６胞」にそれ
ぞれ訂正し、同頁下から２行から末行の［杉油らの方法
（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　１３．４３１〜４４１（１
９５８））に従って、」を削除する。

（１１）第１３頁２行の「腹水型」および同頁下から２
行の１結節型」をそれぞれ削除する。

（１２）第１４頁２行のし投与２４時間後に、」を「最
終投与２４時間後に、」に、同頁下から５行のｒＩＣＲ
系マクス」を「ドンリュク系ラット」に、および下から
４〜３行の「腹水型ＡＨ−２７２細胞を移植する。」を
ｒＡＨ−２７２肝癌細胞を移植した。」にそれぞれ訂正
する。

（１３）第１５頁第９表の下に「全実験動物は３０日以
内に死亡した。」を挿入する。

（１４）第１６頁下から６行の「ヒト乳癌塊」を「ヒト
乳ＷｉＭＸ−１塊」に訂正し、同頁下から５行の「移植
翌日、５日および９日後に１日１回」を削除し、同頁下
から４行のｒＹ−６４３０を皮下に投与した。」をｒＹ
−６４３０を移植翌日、５日および９日に皮下投与した
。」に、および同頁下から２行の「腫瘍塊の萎縮率」を
「腫瘍の増殖率」にそれぞれ訂正する。

（１５）第１７頁の「腫瘍塊の萎縮率（％）」の式を次
の通り訂正する。

」 （１６）第１７頁末行の「トンリュー」を「ドンリュク
」に訂正する。

以　　上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. Ｓ−メチルカルバモイル＝Ｌ−システィンエチルエステ
   ルまたはその製薬上許容しうる酸付加塩を有効成分とす
   る抗腫瘍剤。