KR100268405B1 - 악성종양 전이억제제 - Google Patents

악성종양 전이억제제 Download PDF

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니시오신타로오
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Abstract

화학적으로 안정하며 악성종양의 전이를 현저하게 억제하고 또한 안정한 악성종양전이억제제가 개시되어 있다.
본 발명의 악성종양전이억제제는 베라프로스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 한다.

Description

[발명의 명칭]
악성종양 전이억제제
[기술분야]
본 발명은 악성종양의 전이를 억제하기위해서 사용되는 악성종양전이억제제에 관한 것이다.
[배경기술]
악성종양의 전이는 종양진행과정의 종말점에 위치하며, 환자를 사망에 이르게 하는 악성 표현형질이다.
현재 주로 종양적출에 따른 전이억제에 화학요법제가 적용되고 있지만 반드시 만족한 성과를 얻은 것은 아니다. 그래서 유효성이 높은 전이억제제의 개발이 요구되고 있다.
최근에는 프로스타그란딘 I2(PGI2)등이 마우스종양의 혈행성(血行性)전이에 유효하다는 것이 보고되어 있다. [사이언스, 212권, P.270 (1981)]. 그러나 이 화합물은 불안정하므로 약제로서 전신성 투여를 할 수 없다.
[발명의 개시]
따라서 본 발명의 목적은, 안정하여 전신투여가 가능하며, 악성종양의 전이를 효과적으로 억제하는 즉, 안정한 악성종양억제제를 제공하는 것이다.
본원 발명자들은 예의 연구한 결과, 안정한 베라프로스트가 악성종양의 전이를 현저히 억제하는 효과를 보유하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 베라프로스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 악성종양전이억제제를 제공한다.
본 발명의 악성종양전이억제제는 악성종양의 전이를 현저히 억제하며 안정한 약제로서 더욱 화학적으로 안정한 약제이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명은 악성종양전이억제제로서 사용되는 화합물인 베라프로스트(beraprost)의 화합물명은 (±)-(1R*, 2R*, 3aS*, 8bS*)-2, 3, 3a, 8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E)-(3S*)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이릴]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부티르산이고, 다음의 구조식으로 표시되는 화합물이다.
베라프로스트는 PGI2의 특징적 구조인 엑소에놀부분의 구조를 인터-m-페닐렌형으로 변환한 골격을 보유하는 PGI2유도체로서, 특개소 58-32277호 공보, 특개소 57-144276호 공보, 특개소 58-124778호 공보 등에 기재되어 있다.
그러나 베라프로스트가 악성종양전이억제작용을 보유하는 것은 알려져 있지 않다.
본 발명의 유효성분인 베라프로스트는 라세미체일 뿐 아니라 d체 및 I체를 포함한다. 이 베라프로스트는, 예를 들어 상기한 특개소 58-124778호 공보에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 베라프로스트의 염으로서는, 예를들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알카리토류금속염, 암모늄염, 1차, 2차 및 3차아민염, 또는 염기성아미노산염등의 의약품으로서 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명에서 지칭하는 악성종양이란 악성흑색종, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 결장암, 뇌종양, 뇌경부암 등의 모든 종양을 포함하고, 쥐, 사람, 원숭이, 개 등의 악성종양의 존재가 확인되어있는 동물의 암도 의미한다.
즉 암의 유래(由來)장기나 동물종으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 악성종양전이억제제로서는 베라프로스트 또는 그 염을 그대로 사용할 수도 있지만, 통상 보조제, 예를들어 부형제와 함께 정제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 액제 등의 내복가능하고 일반적인 의약제제의 형태로 사용된다. 이들의 제제는 상법에 따라서 제조할 수 있다. 예를들어, 정제를 제조하는 경우 부형제로서는, 전분, 유당, 결정셀룰로오스 등이 사용된다. 제제예로서 베라프로스트를 20㎍ 함유하는 처방의 일예를 후술하는 실시예에 나타난다.
이 정제는 통상 성인이 3정/1회, 3회/1일로 구강투여한다.
본 발명의 약제는 경구투여로 그 우수한 치료효과를 발휘하지만, 화약구조상 안정성을 보유하므로 제제상의 난점은 없고, 그외에 주사제, 좌약제 등 광범위한 투여가 가능하다.
경구투여의 경우 투여량은 통상 성인 1인당 1∼500㎍/1일, 바람직하게는 10∼200㎍/1일(유효성분기준)이다.
[실시예]
다음에 실시예로서 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 다만 다음의 실시예는 예시하기위한 것만으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
[마우스 악성흑색종 B16F10의 마우스혈행성 전이에 관한 효과]
(57/BL6 마우스(6주, 숫놈)의 미(尾)정맥내에 액체배양시킨 마우스악성흑색종 세포 106세포/마우스를 이식한다. 동시에 미정맥내에 베라프로스트의 나트륨염을 0.03mg/kg, 0.1mg/kg 또는 0.3mg/kg 투여한다. 대조군에는 인산완충용액을 투여한다.
투여 14일후 마우스를 도살하고 폐를 적출한다.
적출한 폐를 통하여 기관으로부터 10% 중성완충포르말린액을 주입하여 폐를 팽창시키고, 10% 중성완충포르말린액에 침지하여 고정했다.
몇일 후 폐를 분해하여 각각 잎표면의 전이결절수를 실체현미경으로 계측했다.
제1표에 표시하듯이 베라프로스트는 B16F10의 마우스 폐전이를 최대억제률 52%로 강하게 억제했다. 이 결과로 부터 베라프로스트에는 강력한 악성종양전이억제작용이 관찰되었다.
본 실시예의 통계처리는 스튜던트티테스트(student's t-test)에 의해서 실시되었다.
[실시예 2]
[급성독성시험]
랫트(rat)를 사용하여 급성독성시험을 실시하였다. 투여경로 및 성별의 LD50치를 제2표에 나타낸다.
병리소견으로서는, 랫트의 자웅 및 각 투여경로에 공통인 주요소견으로서 사망예에서는 폐의 경도 내지 중정도의 울혈(鬱血) 선위부(腺胃部)의 경도 내지 중정도의 출혈, 경도소장 카타르가 인지된다.
이상과 같이 극히 고용량에서만 부작용이 나타나는 것이 명확하다.
[실시예 3]
하기 표3에 표시하는 처방으로 본 발명의 정제를 제제했다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 악성종양전이억제제는 악성종양의 전이를 현저하게 억제하며 또 안전한 약제이며 더욱 화학적으로 안정한 약제이므로 전신투여에 의해 악성종양환자의 체내에서 악성종양의 전이를 억제하므로 효과적으로 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 베라프로스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 악성종양 전이억제제.
  2. 베라프로스트 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 약리학적으로 허용되는 담체중에 포함하는, 악성종양의 전이를 억제하기 위한 약제조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 악성종양은, 악성흑색종, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 결장암, 뇌종양 및 뇌경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 악성종양 전이억제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 악성종양은, 악성흑색종, 폐암, 위암, 간암, 유방암, 결장암, 뇌종양 및 뇌경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 악성종양의 전이를 억제하기 위한 약제조성물.
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