ES2217265T3 - Inhibidor de la metastasis de tumores malignos. - Google Patents
Inhibidor de la metastasis de tumores malignos.Info
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Abstract
Uso de beraprost o una sal del mismo farmacológicamente aceptable para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la metástasis de tumores malignos.
Description
Inhibidor de la metástasis de tumores
malignos.
Agente antimetástasis de tumores malignos.
Esta invención se refiere a un agente
antimetástasis de tumores malignos.
La metástasis de tumores malignos está
posicionada como fase terminal en el proceso de la progresión de los
tumores, que es un fenotipo maligno que lleva el paciente a la
muerte. En la actualidad, los agentes de quimioterapia se utilizan
principalmente para la inhibición de la metástasis acompañada por la
enucleación de los tumores. Sin embargo, no siempre se consiguen
resultados satisfactorios. Por lo tanto, se desea desarrollar un
agente antimetástasis que tenga una alta efectividad.
Recientemente, se publicó que la prostaglandina
I_{2} (PGI_{2}) y similares son efectivas contra la metástasis
hematogénica de tumores en ratones (Ver Science, Vol. 212, 1270,
(1981)). Sin embargo, estos compuestos son inestables, de manera que
no se pueden administrar sistemáticamente como fármacos.
De acuerdo con lo anterior, un objetivo de la
presente invención es dar a conocer un agente antimetástasis de
tumores malignos, que inhiba efectivamente la metástasis de tumores
malignos y que sea seguro.
Es decir, la presente invención da a conocer un
agente antimetástasis de tumores malignos que comprende como
ingrediente efectivo el beraprost o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable.
El agente de la metástasis de acuerdo con la
presente invención inhibe de manera prominente la metástasis de
tumores malignos y es seguro. Además, es químicamente estable.
El compuesto beraprost utilizado como un agente
antimetástasis de tumores malignos y de acuerdo con la presente
invención es ácido (\pm)-(1R*, 2R*, 3aS*,
8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-1-[(E)-(3S*)-3-hidroxi-4-metil-1-octano-6-inil]-1H-ciclopenta[b]benzofurano-5
butírico. Este compuesto tiene la siguiente estructura.
El beraprost está descrito en la solicitud de
patente japonesa puesta a disposición del publico (Kokai) Nos.
58-32277, 57-144276 y
58-124778 y el derivado similar a la PGI_{2} que
tiene una estructura en la que la fracción de exoenol característica
del beraprost se convierte en una estructura
inter-m-fenileno. Sin embargo, no se
sabe que el beraprost tiene una actividad inhibidora de la
metástasis de tumores malignos.
El beraprost, que es un ingrediente efectivo del
agente de la presente invención, incluye no sólo el cuerpo racémico,
sino también los cuerpos d y l. Se puede producir beraprost, por
ejemplo, con el método descrito en la antes mencionada solicitud de
patente japonesa puesta a disposición del publico (Kokai) núm. 58 -
124778. Se incluyen en las sales del beraprost aquellas aceptadas
farmacéuticamente incluyendo las sales de metales alcalinos tales
como la sal sódica y la sal potásica; las sales de metales alcalino
térreos como la sal de magnesio y la sal de calcio; la sal de
amonio; las sales aminas primarias, secundarias y terciarias; las
sales aminoácidas básicas.
El término "tumor maligno" utilizado en esta
memoria incluye todos los tumores como son el melanoma, el cáncer de
pulmón, el cáncer de estómago, el cáncer de hígado, el cáncer de
mama, el cáncer de colon, el cáncer de cerebro, el cáncer de cabeza
y de cuello y similares. Además, el término también incluye los
cánceres de animales como son los de ratón, de humanos, de mono, de
perro y similares en los que se ha confirmado la existencia de
tumores malignos. De esta manera el término "tumor maligno" no
está restringido a un órgano o a una especie en la que se ha
originado.
Para utilizar un agente antimetástasis de tumores
malignos de acuerdo con la presente invención, se puede usar el
beraprost solo o con sales tal como es, pero se usan normalmente
fórmulas médicas populares administradas oralmente con un adyuvante,
por ejemplo, con un vehículo, en forma de comprimidos, cápsulas, en
polvo, granulados, soluciones o similares. Estas fórmulas se pueden
preparar de acuerdo con los métodos convencionales. Por ejemplo,
cuando se preparan tabletas se usan como vehículos, almidón,
lactosa, celulosa cristalina, o similares. Un ejemplo de fórmula que
contiene 20 \mug de beraprost se describe en los siguientes
ejemplos. Se administran estas tabletas por vía oral, tres tabletas
a la vez tres veces al día para un adulto.
El agente de esta invención muestra un excelente
efecto terapéutico por administración vía oral. Sin embargo, desde
que tiene una estructura química estable, por lo cual no existe
dificultad para su formulación, puede ser formulado en una variedad
de fórmulas tal como soluciones para inyectar, supositorios y
similares. En el caso de la administración oral, las dosis suelen
ser de 1-500 \mug/día, preferentemente
10-200 \mug/día (basado en el peso del ingrediente
efectivo) en el caso de un adulto.
Las células del melanoma de ratón cultivadas en
líquido fueron transplantadas en las venas de la cola de los ratones
C57/BL6 (macho de 6 semanas de edad) en una cantidad de 10^{6}
células por ratón. Simultáneamente, se administró por vía
intravenosa sal sódica de beraprost en una dosis de 0,03 mg/kg, 0,1
mg/kg o de 0,3 mg/kg. Al grupo de control se le administró una
solución salina tampón fosfatada. Catorce días después de la
administración, se sacrificaron los ratones y se extrajo el pulmón a
todos los ratones. Desde la tráquea comunicando el pulmón, se vierte
una solución tampón neutral de formalina al 10% para inflar el
pulmón, y se sumergió el pulmón en una solución tampón de formalina
al 10% para fijar el pulmón. Varios días después, cada pulmón fue
cortado y se contó el número de nódulos metastáticos de la
superficie de cada corte con un microscopio estereoscópico.
Como se muestra en la tabla 1, beraprost inhibió
la metástasis del B16F10 al pulmón del ratón en un índice de
inhibición máximo del 52%. A partir de estos resultados, se observó
claramente que beraprost tiene una fuerte actividad para inhibir la
metástasis de tumores malignos.
El análisis estadístico de este ejemplo fue
llevado a cabo de acuerdo al test t de Student.
Se llevó a cabo el test de toxicidad aguda usando
ratas.
Se muestran en la tabla 2 los valores de L_{50}
del compuesto para cada ruta de administración y por sexo.
En cuanto a la observación patológica, los
hallazgos más importantes comunes a los machos y a las hembras y a
todas las rutas de administración fueron, en los casos en los cuales
los ratones fueron sacrificados, congestión insignificante a media
en el pulmón, sangrado insignificante a medio en el estómago
glandular e insignificante catarro del intestino delgado.
Así, se aclaró que los efectos secundarios sólo
se observan con dosis muy elevadas.
Los comprimidos, según la presente invención,
fueron preparados según la prescripción mostrada en la tabla 3.
El agente antimetástasis de tumores malignos
según la presente invención inhibe de manera prominente la
metástasis de tumores malignos y es seguro. Además, es estable
químicamente. Por lo tanto, puede ser usado para inhibir la
metástasis de tumores malignos en los cuerpos de pacientes que
sufren tumores malignos por administración sistémica.
Claims (1)
1. Uso de beraprost o una sal del mismo
farmacológicamente aceptable para la fabricación de un medicamento
para la inhibición de la metástasis de tumores malignos.
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