JPS6137785A - キサンチン誘導体とｏ―アセチルサリチル酸からなる血液成分障害起因疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−（５−オキソヘキシル）　−５，７−ノメチルキサ
ンチン（ペントキシフィリン）は血液の流れ性質を改善
ｊるための薬剤として使用されることが知られている。

このことの推定される理由は〔「ドイツエ　メデイツ　
プオヘンシュリフト」（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ　Ｍｅｄｉｚ
、　Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒｉｆｔ　）第１０７巻第１６
７４頁（１９８２年）〕ペントキシフィリンで処置する
ことにより赤血球の変形可能性が改善されるので、血液
の粘度抵抗が減少するということにある。さらに試験管
内で血小板の凝集をペントキシフィリンにより抑制する
ことはできるが、ただしそのことは医学的治療で使用さ
れるよりも高い濃度でのみ可能でおる。（アイア−ルシ
−ｘ　ス（メツドサイ）　［ＩＰＣＩＩＩＩ　（Ｍｅｄ
、　８ｃｉ、））第８巻第２９３頁（１９８０年）、［
トロンボスヘモスタスＪ　（ｒＴｈｒｏｍｂｏｓ、　Ｈ
ａｅｍｏｓｔａｓ、　Ｊ　）第４６巻第２７２頁（１９
８１年））。

−ｇらにペントキシフイリ／に関しては、生体外でのラ
ット大動脈からの抗凝集活性を有する物質の放出はその
動物をペントキシフィリンで処理することにより増大で
きることが報告されている。同様にまた抗凝集活性を有
する物質の放出、おそらくこれは刺激されることによる
プｐスタサイクリンの放出であるが、ラットを７セチル
サリチル敗で処理することにより抑制できることも知ら
れている〔バサ（ｒＶａｓａｊ）第１０巻第２４９頁（
１９８１年）〕。

０−アセチルサリチル酸は人の血小板凝集阻害剤である
ことが知られており〔たとえば「ツル後エイクリンファ
ーマックＪ　（ｒ　Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ・Ｐｈａｒ
ｍａｃ、　Ｊ　）第７巻第２８５頁（１９７９年）〕、
そしてそれは血栓症および発作を阻止することにより重
要な治療効果な発揮できることが報告されている〔「ブ
ラッドＪ　（ｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｊ　）第５２巻第１０７
３頁（１９７８年）、「エヌ　イングルジェイメッド゛
Ｊ　（ｒ　Ｎ、　ｉｎｇｌ、　Ｊａ　Ｍｅｄ、　Ｊ　）
第２９９巻第５３頁（１９７８年）〕。その作用機構は
アセチルサリチル酸が血小板中に局在する酵素シクロオ
キシゲナーゼを阻害し〔「シェイクリンインベストＪ　
（ｒ　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｊ　）第５
６巻ｊｇ６２４頁（１９７５年）〕、そして凝栗な促進
するトロン？ΦサンＡ２の生合成を抑制することである
と報告されている。しかしながらアセチルサリチル酸［
工また血管壁に局在するシクロオキシゲナーゼを阻害す
ることができ、従って凝集を阻害するグロスタサイクリ
ンの合成を阻害することができる。しかしながら血管の
シクロオキシゲナーぜの阻害は高投与量のアセチルサリ
チル酸におハてのみ認められる〔「ファーマコロ　リサ
ーチ゛コンミ：ｓ−−ｙ　Ｊ　（ｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｅｌｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎ、Ｊ）第１０
巻第７５９頁（１９７８年）〕ので、従って抗血栓形成
作用が低投与量のアセチルサリチル酸を用いて達成され
るということが推奨される〔ｒランセットＪ　（ｒ　Ｉ
ａｎｃｅｔ　Ｊ　）第１１１巻第１２１３頁（１９７９
年）、ｒプロスタグランジンズアンドメデイスンＪ　（
「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ　Ｊ）第４巻第４３９頁（１９８０年）〕。しか
しながらまたアセチルサリチル酸の抗血栓形成作用は投
与量の増大とともに増大し、プロスタサイクリンおよび
トロンボキサンの両方の生合成を実質的に阻害するよう
な条件下で最大の効果が達成テキるという報告もある〔
「プロスタグランジンズロイコトリエンズアンドメディ
スン」（ｒ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　Ｌｅｕｋ
ｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　Ｍｅａｉｃｉｎｅ　Ｊ　）
第１２巻第２３５頁（１９８３年）〕。

一方ではアセチルサリチル酸の、そして他方ではキサン
チン誘導体である７−（２−ジエチルアミノエチル）テ
オフィリンの有利な作用を、これら２種の個々の物質の
酸−塩基付加体を製造することにより一緒に合わせ、そ
して医学において使用することもすでに開示されている
（英国公開特許出願筒２０９６１３８号明細書）、さら
にペントキシフィリンおよびアセチルサリチル酸な組み
合わせて同時に投与した場合の、人工心臓弁を有する患
者の血小板生存時間に及ばず作用も開示されている〔「
シンガポールメッドジャーナルＪ　（ｒ　Ｓｉｎｇａｐ
ｏｒｅ　Ｍｅｄ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｊ第２゜巻補遺１
第６０頁（１９７９年）〕。

今や、（囚一方でキサンチン誘導体またはそれらの活性
代謝物を、そして（日一方でアセチルサリチル酸または
その薬理学的に許容しうる塩を一定の時間的間隔で特定
の順序で順次に投与することにより、障害のある血液成
分特に血小板または赤血球における、そしてまた白血球
における障害により引き起こされる障害またはそれを特
徴とする障害の治療を極めて大きく改善できることが見
い出された。順次的投与すなわちキサンチン誘導体特に
ペントキシフィリンを投与し、ついで１０１分間ないし
４時間経過したのちにアセチルサリチル酸またはその塩
を投与することにより、これら２種のそれぞれの物質を
組合わせて同時に投与した場合よりもはるかに大きい作
用が得られ、実際に後者の場合にはこの作用が低減する
。キサンチン誘導体たとえばペントキシフィリンおよび
アセチルサリチル酸を同時に投与した場合にはアセチル
サリチル酸を単独で投与した場合に得られたのと同程度
の抗血栓形成作用および抗凝集作用が得られるだけであ
るので、このことは全く驚くべきことである（以下の表
１および２ン参照）。

従って本発明は（Ｎ式（１）または（■）（特許請求の
範囲１を参照）のキサンチン誘導体またはオキソアルキ
ル−またはヒドロキシアルキルキサンチンのグロドラッ
グまたはそれらの活性代謝物、および（Ｂ）０−アセチ
ルサリチル酸またはその薬理学的に許容しうる塩’ｔ’
　（Ｃ）薬学的賦形剤とともにかまたはそれを伴わずに
含有し、血液成分特に血小板または赤血球だけでなく、
また白血球の損傷により引き起こされる障害またを工そ
れを特徴とする障害を治療する際に、成分−が最初に放
出されるような方法で順次に投与するための組合わせ生
成物に関する。換言すれば、本発明による薬剤はそれら
の超過加酸的作用（５ｕｐｅｒａｄｄｉｔｉｖｅ　ｅｆ
ｆｅｃｔ　）のために抗血栓形成、血流促進、抗炎症、
鎮痛、抗凝集および細胞増殖抑制のための治療または予
防に適当である。

従って本発明はまた血液成分の損傷により引き起こされ
る障害のために、（Ａｔ式！または■のキサン”チン誘
導体または式■および■のオキソアルキルキサンチンま
たは式■のヒドロキシアルキルキサンチンのプロト２ツ
グの形態、またはそれらの代謝物、および（Ｂ）０−ア
セチルサリチル酸またはその薬理学的に許容しうる塩を
、（Ｃ）順次的に放出するような薬剤を製造するための
薬学的賦形剤とともにかまたはそれを伴わずに、成分Ａ
が最初に放出するような方法で使用することに関する。

さらに本発明は特許請求の範囲第３項に記載されたよう
な薬学的処方物の製造および人医学および獣医学に訃け
るその薬剤の使用に関する。本発明による組合わせ生成
物はアセチルサリチル酸が放出する前でさえも、キサン
チン誘導体が放出せしめられることを、すなわち化１的
に利用できるようにすることな可能にする。

特に有利であることは順次的に投与するととにより超過
加酸的効果が得られるので、投与すべきキサンチン誘導
体およびアセチルサリチル酸の量を、単独で投与した場
合には最小の薬理学的作用しか示さないような量まで減
らすことができ、従って高投与量のこれらの薬物により
引き起こされる副作用を低減できることである。

アセチルサリチル酸は通常の投与量で望ましくない副作
用〔たとえは「ブリティッシュジャーナルオプクリニカ
ル７アーマコロＮ　−（ｒ　Ｂｒ１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ　Ｊ　）第１０巻補遺２（１９８０年）、および抗
炎症剤、鎮痛剤の副作用に関する国際学会（Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇ　ｏｎｓｉｄｅ　Ｅ
ｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ａｎｔｉｉｎｆｌａｎ＋ｍａｔｏ
ｒｙ＋　ＡｎａｌｇｅｓｉｃＤｒｕｇｓ　）グエロナ、
１９８２年９月１５〜１５日、要旨集を参照されたい〕
たとえば喘息、アレルギー性辱麻疹、鎮痛剤性腎臓病症
および消化性潰瘍を引き起こす可能性があることが知ら
れているのでこのことは極めて重要である。さらにキサ
ンチン誘導体は望ましくない副作用を示す可能性がある
。今や驚くべきことには本発明による組合わせ生成物を
用いることにより、キサンチン誘導体の量ばかりでなく
人に対して必要なアセチルサリチル酸の投与量も徹底的
に減らすことが可能であるので、一般的な毒物学的許容
性においてより一層大きな改善がなされる。これについ
ては更に下記を参照されたい。

適当なキサンチン誘導体の例は式Ｉ〔ただし式中、基Ｂ
１およびＢ３の一方は６〜８個の炭素原子を有する直鎖
アルキル、（ω−１）−オキソアルキルまたは（ω−１
）−ヒドロキシアルキル基であり、そして他の２個の基
Ｒ２およびＢ３またはＲ１およびＲ２はＲ１およびＲ３
の位置に１〜８個の炭素源子を、そしてＦ＋２の位置に
１〜４個の炭素原子を有し、そしてこれら２つのアルキ
ル置換基に含まれる炭素原子の合計が最高で１０個であ
るような直鎖または分枝鎖アルキル基である〕の１．５
．７−　）り置換化合物である。

ここにおいては好ましい式ｌのキサンチン化合物はＰｌ
またはＢ６が５個または６個の炭素原子を有するアルキ
ル、（ω−１）−オキソアルキルまたは（ω−１）−ヒ
ドロキシアルキル基を表わし、そして２個のアルキル置
換基Ｐ２およびＢ５、またはＲ１およびＲ２は一緒にな
って２〜６個の炭素原子を含むような化合物である。

これらの化合物のうちで特に好ましいものはＢｉ−また
はＢ５の位置にヘキシル、５−オキソヘキシルまたは５
−ヒドロキシヘキシル基を有する化合物である。これら
には特に１−へキシル−５，７−ジメｆルキサンチン、
１−（５−ヒドロキシヘキシル）　−３，７−ジメチル
キサ／チン、１−（５−オキソヘキシル）　−！１．７
−ジメチルキサンチン、１．３−ツメチル−７−（５−
ヒドロキシヘキシル）キサンチン、１，６−シメチルー
７−（５−オキソヘキシル）キサンチン、１−（ｓ−ヒ
ドロキシヘキシル）−３−メチル−７−ｆ口、ビルキサ
ンチンおよ’ｐ１−（５−オキソヘキシル）−３−／チ
ルー７−７’ロピルキサンチンが含まれる。

もう１つの適当なキサンチン群は式■（ただし式中、造
は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基奪表わす）の
化合物から成る。

式Ｉおよび■のオキソアルキルキサンチンおよび式Ｉの
ヒドロキシアルキルキサンチンに関してはそれ自体を使
用する必要はなく、式ｌおよび■において定義された置
換基を有する治療上活性なキサンチン化合物が体内で単
に生体内変換によって放出できるよ５なプロドラッグの
形態でそれら七使用することも可能である。このために
適当であるそれらの例はカルボニル基が弐Ｑ［Ｄ（ただ
し式中、Ｉ（４およびＲ５はそれぞれ４個までの炭素原
子を有するアルキル基な表わすか、または−緒になって
エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン基を表わ
す）（特許請求の範囲第６項参照）の構造要素により置
換されているよりなアセタール化されたオキソアルキル
キサンチン、およびヒドロキシル基の代わりに弐Ｒ６−
Ｃ０−０−（ただし式中、′Ｒ６は４個までの炭素原子
を有するアルキル基、フェニル、置換されたフェニル、
ピリジルまたは置換されたピリジルを表わす）の構造要
素を有するＯ−アシル化されたヒドロキシルアルキルキ
サンチンである。

アセチルサリチル酸の適当な薬理学的に許容しりる這は
薬理学的に許容しうる金属陽イオン、アンモニウム、ア
ミン陽イオンまたは第４級アンモニウム陽イオンとの塩
である。アルカリ金属たとえばリチウム、ナトリウムお
よびカリウムおよびアルカリ土類金属たとえばマグネシ
ウムおよびカルシウムの塩が好ましいが、他の金属たと
えばアルミニウム、亜鉛および鉄の陽イオンの形態を使
用することもできる。

薬理学的に許容しうるアミンの陽イオンは第１級、第２
級または第６級アミンたとえばアルキルアミンたとえば
メチル−、ジメチル−、トリメチル−、エチル−、ジブ
チル〜、トリイソプロピル−１Ｎ−メチルへキシル−、
ベンジル−１β−フェニルエチルアミン、エチレンジア
ミン、ジエチレントリアミン、ピペリジン、モルホリン
、ピベンジン、七ノー、ジーおよびトリエタノールアミ
ン、エチル−ジェタノールアミン、Ｎ−ツチルエタノー
ルアミンなどの陽イオンである。他の適当なアミンの塩
はリジンおよびアルギニンの塩基性アミン塩である。適
当な薬理学的に許容しうる第４級アンモニウム陽イオン
の例はテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモ
ニウムおよびベンジルトリメチルアンモニウムでおる。

一方のキサンチン誘導体、およびもう一方のアセチルサ
リチル酸成分はまた超過加酸的効果を達成するために一
同時忙投与することもできる。

しかしたとえそれらの成分が都合のよい時間に順次的に
投与できるような、適当な形態の混合物であることがで
きたとしても、別々の形態の薬量単位として投与するの
が好ましい。薬量単位は固体状の薬剤形態たとえにカプ
セル剤（一般的には薬学的賦形剤を含有しないマイクロ
カプセルを含む）、錠剤（被覆錠剤および火剤を含む）
または量刑の形態であることができ、そこにおいてカプ
セル剤が使用される場合にはカグセル吻質は賦形剤の機
能を示すと考えられ、そして内容物はたとえに粉末、ゲ
ル、乳濁液、分散物または溶液の形態であってもよい。

しかしながらそれぞれの所望の薬学的賦形剤とともに計
算量の活性化合物を含有し、そして活性化合物の放出が
順次的に生起するような性質を有する、２種の活性化合
物の経口的処方物を製造することが特に有利であり、ま
た簡単である。

また直腸処置のための適当な処方物（量刑）を使用する
こともできる。同様に経皮的および非経口的（腹腔内、
静脈内、皮下または筋肉内）注射液も可能であり、その
場合にはたとえば適当な多室注射装置を使用することも
できる。

この型の組合わせ生成物は通常の方法により製造するこ
とができる。本発明による活性化合物の順次的放出（生
体内利用率）は通常の方法で、たとえばサッカー、７ツ
クスおよびスペイｆ−著７７−マツオイテイツシエテク
ノロギエ［５ｕｃｋｅｒ　、　Ｆ’ｕｃｈａおよび８ｐ
ｅｉｓｅｒ著ｒＰｈａｒｍａｚａｕｔｉｓＣ１１６Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅ　Ｊ　（薬学技術）〕第４２４頁（
１９７８年発行、シュタットガルト）に従って、医薬と
してアセチルサリチル酸またはその医学的に許容しうる
塩たとえばり、Ｌ−リジンモノア七チルサリシレートを
含有する錠剤、火剤または顆粒剤を、有利には粘液分泌
性物質、樹脂たとえばポリスチレンまたは許容性を促進
する他の通常使用される薬剤と組合わせて活性化合物と
してたとえばペントキシフィリンを含有するコーティン
グ（剤皮）で被覆することにより達成できる。錠剤芯と
して使用される錠剤、火剤または顆粒剤は通常の方法に
より製造することができ、そして賦形剤および他の通常
使用される補助剤たとえば澱粉たとえばじゃがいも、と
うもろこしまたは小麦の澱粉、セルロースまたはその誘
導体ＩＦ！ｉＶｃ微品性セル賞品性セルロース種々の糖
たとえば乳糖、炭酸マグネシウムおよび／または燐酸カ
ルシウムを含有することができる。たとえばペントキシ
フィリンを含有する剤皮を工たとえば薬学的技術におい
て通常使用される方法たとえば圧縮、液浸または流動床
法によるかまたはドラムコーティングにより錠剤芯に適
用することができる。剤皮の溶液は通常ゼラチン、アラ
ビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエス
テル、表面活性物質、可塑剤、色素および画業において
使用される同様の付加物を添加した糖および／または澱
粉シロップから成る。

活性化合物の順次的放出はまたサッカー氏ら（上記文献
参照）により同様に記載されているような重層錠（この
用語には偏心性芯錠剤も含まれる）を使用することによ
り達成でき、その場合より早く吸収される層は有利には
同様に粘液分泌性物質または他の許容性を促進する通常
の薬剤とともにキサンチンを含有する。この薬剤の形態
においては、活性化合物の放出は通常使用される適当な
補助剤たとえば上記に詳述されたものを使用して錠剤の
層からの放出速度に差を生じさせることにより達成でき
る。２種の活性化合物たとえはペントキシフィリンおよ
びアセチルサリチル酸の段階的な放出は、またアセチル
サリチル酸を含有する成分が遅延剤ｙａ−含有すること
によっても達成され、その遅延剤は適当な場合にはたと
えばセルロースまたはポリスチレン樹脂またはイオン交
換体に基づいた浸透膜の形態で使用してもよく、また胃
液に抵抗するかまたは放出を遅くするようなマイクロカ
プセルの形態家使用してもよい。、しかしながらアセチ
ルサリチル酸を含有する錠芯はまた放出を遅くすること
ができるような、たとえばポリメタクリルエステル（エ
ードラギット、Ｒｕｃｌｒａｇｉｔ”）を含むコーティ
ングを施すこともできる。

通常使用されるすべての流れ調節剤、なめらかにする薬
剤すなわち潤滑剤たとえばステアリン識マグネシウム、
および離型剤ンその薬剤形態製造のために使用すること
ができる。

アセチルサリチル酸のキサンチン誘導体たとえばペント
キシフィリンに対する重量比は広い範囲内で変えること
ができる。特定の組合わせに対して使用される正確な割
合は下記の実験操作を使用して容易に決定することがで
きる。一般的にはアセチルサリチル酸１重量部に対する
キサンチン誘導体たとえばペントキシフィリンの重量比
は最低約０．１好ましくは最低約ａ３〜ｒＪ、５、特に
最低約２から最高約５０好ましくは最高約１０ｔでであ
る。またキサンチン誘導体の投与およびアセチルサリチ
ル酸の投与との最適の時間間隔、または薬学的処方物か
らの最適の放出速度を決定することがこれらの実験操作
を使用することにより可能である。キサンチン誘導体た
とえばペントキシフィリンが最初に放出せしめられ、つ
ぎに１５分ないし４時間後にアセチルサリチル酸成分が
放出せしめられる。

約２０〜９０分、そして特に３０〜６０分の間隔が特に
好ましい。もちろん投与される薬量は種々の因子たとえ
ば処理される生物体（すなわち人または動物、年令、体
重および一般的な健康状態）、症状の重篤さ、□治療す
べき疾患、（存在する場合には）他の薬剤を用いての同
時治療の性質、治療回継などによる上記の薬量は一般的
に１日に５回まで、そして好ましくを工１日に１回〜６
回投与される。それぞれの活性化合物の重量比は上記に
示され九範囲内に入るべきであり、成分の量は上記に示
された範囲内に入るべきであり、そして成分の量は治療
される生体が許容しうるような有効投与量の範囲内にあ
るべきである。

たとえばアセチルサリチル酸の好ましい投与量は、人に
単独で投与する場合、５００〜２０００キ特に１０００
■であり、１日に２〜３回投与される。ペントキシフィ
リンの好ましい投与量は、人に単独で投与する場合、２
００〜８００キ特に６００〜６００１ｑであり、１日に
２〜３回投与される。アセチルサリチル酸のペントキシ
フィリンに対するこれらの重量比から適切な量を正確に
計算することができる。従って適当な治療は本発明によ
る組合わせ生成物の単独投与たとえば１回、２回または
数回好ましくは３〜８回投与することから成り、その単
独投与量はそれぞれキサンチン誘導体特にペントキシフ
ィリンを１００〜６００キ、好ましくは最低２００１１
ｇ、そして特に４００ｗｇまでを含有し、そしてア七チ
ルサリチル′ｒＲを１０〜２０００岬たとえば４００キ
までを含有するかまたはそれに相当する量の塩を含有す
る。その場合にその量はもちろん単独投与の回数ならび
に治療されるべき疾患によって異なり、そして単独投与
はたとえば同時に投与される数個の錠剤を含むことがで
きる。しかしながら本発明によりまた特に少量のアセチ
ルサリチル酸（たとえば１日あたり１０〜５０ｉＩｖま
たを工それ以下）の投与が所望される場合に良好な結果
を得ることができるようになり、その結果を工同量のア
セチルサリチル酸を単独で投与した場合よりかなり良好
である。

本発明による薬剤は既知の抗血栓形成剤および血小板凝
集阻害剤と同様の方法で使用することができる。生体内
での使用は動脈および静脈での血餅形成を阻止するため
に、たとえば一時的な虚血性発作を阻止するために、そ
して心筋梗塞および発作後の、そして動脈硬化症の長期
的予防のために、そしてまた外科手術後の血橙症を防止
するための処置として、また転移を阻止または低減する
ための癌の後処置として人および動物に投与することか
ら成る。

人工心肺装置を有する患者および腎臓透析と関係のある
患者への投与も可能であり、同様に人工石１１ｆｆ、人
工血管などを有する患者への投与も可能である。もちろ
ん上記のそれぞれの成分はたとえに血流促進（間欠性跋
行）および鎮痛および抗炎症作用（慢性的炎症を含む）
のための実際上の指示に従って投与することができる。

抗炎症性の製剤の場合にはキサンチン誘導体の成分Ｂに
対する比は一般的に０．１〜１であるが、他方他の製剤
の場合には一般的にそれは０．５〜５０でめる。

生体内における研究 ペントキシフィリンおよびアセチルサリチル酸の組合わ
せをニレ−デーを用いてラット腸間膜の小動脈において
血管内血栓症を引き起こすような実験計画な使用して生
体内で評価された。

この方法は本発明による組合わせ生成物に対する適当な
実験モデルである。生体顕微鏡検査法を用いる分析によ
り評価が行われた〔「ネイチャーＪ　（ｒＮａｔｕｒｅ
　Ｊ　）第２１８巻第８８７頁（１９６８年）および「
ヘモスタシスＪ　（ｒ　Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　Ｊ　
）第１３巻第６１頁（１９Ｅ３Ｓ年）および「アイアー
ｋ　シーニス　メツＰサイＪ　（ｒ　ＸＢＣＢ　Ｍｅｄ
、　ｓｃｉ、　Ｊ）第１２巻第９１頁（１９８４年）〕
。

試験物質はＣＬ９％塩化ナトリウム溶液〔それｔｚｉ’
ｓカルざキシメチルセルロース〔サーバ社Ｒ（８ｅｒｖ
ａ　）、ハイデルベルグ〕を含有している〕として経口
的にか、腹腔内にかまｆｃは静脈内に投与した。対照動
物は試験物質ン用いずに対応する方法で処理した。使用
した実験動物は雄性または雌性のスジレイグーダウレイ
系またはウィスター系ラットであつ九。

レーザーで引き起こされた血橙症モデルにおいてペント
キシフィリン、他のキサンチン誘導体およびアセチルサ
リチル酸を用いる研究は体重約２０Ｏｆの雌性スジレイ
グーダウレイ系ラットにおいて行われた。研究される動
物にｃＬ１■の７トロピン硫識塩を溶液として皮下的に
前投薬し、そして体重ゆあたりケタミン塩酸塩１００ｍ
１２およびキシラジン４ｑ”＆腹腔内投与して麻酔した
。この研究では直径約１３μｍの腸間膜の小動脈および
小静脈を脱気した流動パラフィンで被覆して使用した。

４Ｗアルゴントイ−〔スペクトラ　フィジックス社（８
ｐｅｃｔｒａ　Ｐｈ７１ｉ１１０８＋ダルムシユタツト
）裂〕の光束を光束適応調節装置〔ビーチイージー社（
８１０社、ミュニツヒ）製〕を用いて顕微鏡ｒ　ＩＣＭ
　４０５　、ＬＤ−エピブランド（ＬＤ−Ｅｐｉｐｌａ
ｎｄ）　４０／（Ｌ６０　：ツアイス（Ｚｅｉｓｓ）社
製オーベルコツヘン〕の逆転光路に同軸的に導入した。

使用した波長は５１４．５ｎｍであり１３ＣＬ　５　ｍ
Ｗの対物レンズよりも高いエネルギーを有する。１回の
照射あたりの露光時間は１７１５秒であった。すべての
測定操作をエビデオカメラ（トリニコンチューブ、ソニ
ー社製ケルン）に記録され、記録計〔ソニー社製ニーマ
チイック（Ｕ−ｍａｔｉｃ）　３／４”〕に保存されて
いる。試験物質は経口投与の場合実験開始の１時間まえ
に、そして静脈内投与の場合その１０分まえに種々の投
与量で実数動物に投与し、対照動物には同量のプラナが
−を投与した。つぎのようにして上記の物質な投与した
。すなわち１）単独投与として２）組合わせとして一緒
に、６）最初にアセチルサリチル酸を、そして１時間後
にベントキシフイリンまたは他のキサンチン誘導体を、
そして４）最初にペントキシフィリンまたは他のキサン
チン誘導体を、そして１時間後にアセチルサリチル酸を
投与した（表１ａ）。表１ｂには種々の時間間隔の効果
が示される。表１Ｃには他のキサンチン誘導体の作用が
要約されている。

評価 一定の血栓を誘発するために必要な照射回数が数えられ
る。照射頻度は２分毎に１個の病変を生じるように調節
し、観察期間中に生成した、最低血管直径の１７４の大
きさを有するすべての血栓を計数し測定した。

実験結果はＸ２テストを使用する統計分析に付した（エ
ルカバリースホルザ氏著「バイオメトリー」（Ｌ、　Ｃ
ａｖａｉｌｌ−８ｆｏｒｚａ氏著「Ｂｉｏｍｅｔｒｉｅ
　（生物統計学）」シュタットガルト１９６９年発行〕
第４９頁およびそれ以降）。

結果 結果は表１ａ〜Ｃに記録される。アセチルサリチル酸ま
たはペントキシフィリン５η勺の単独経口投与による作
用は有意ではないが、ペントキシフィリンは血栓形成に
対して２０チの抑制を示す。両方の物質は１０１１９７
ｋｌｌの経口投与量で有意な作用を有する。ペントキシ
フィリンおよびアセチルサリチル酸の同時投与は上記の
レーザーモデルにおいて作用を示さなかった。このこと
は最初にアセデルサリチル酸を投与し、１時間後にペン
トキシフィリンを投与した場合も同様でおった。これと
は対照的に最初にペントキシフィリンを、そして１時間
後にアセチルサリチルｒＲを投与した場合には、ラット
腸間膜の小動脈および小静脈においてレーデ−で誘発さ
れた血栓症モデルにおいて投与量依存性の有意な作用が
示される。単独投与と比較してこの順次的投与の超過加
酸的効果は対照と比較して変化のパーセントから極めて
明白である（表ｉａ）。

表１ｂＫ記載、された結果は２つの単独投与の間で選ぶ
ことができる時間的間隔には広い範囲があることが示さ
れ、１５分ないし１８０分が最適である。本発明による
効果は他のキサンチン誘導体（特許請求の範囲参照）を
用いても達成することができ、その場合にはそれらはア
セチルサリチル酸とともに投与されるが、ただし都合の
よい時間に時を変えて投与される。これらのキサンチン
誘導体の選択に関する抗血栓形成作用は表１０に記録さ
れている。

その順次的投与は２つの別々に制御できる部屋を有する
商業上入手可能な潅流装置〔たとえばブラウン社（Ｂｒ
ａｕｎ　ｓメルスンゲン）により供給さ・れたもの、タ
イムスイッチにより分離するように考案されたモーター
駆動供給器を装備している〕を使用して行うことができ
る。その潅流装置の２つの部屋はそれぞれペントキシフ
ィリン溶ｔ（ラットｋＩＩアたりペントキシフィリンｉ
ｏｑに相当する）およびアセチルサリチル酸溶液（ｋ４
Ｉあたり１■に相当する）（溶媒に対しては上記参照）
で満たされた。尾静脈にペントキシフィリン溶液を注射
して２０分後にアセチルサリチル酸溶液を注射するよう
にタイムスイッチにより制御した。比較実験においては
両方の部屋の’ｗｖ同時に注射した。結果は経口投与後
に得られた測定値に相応していた。すなわち順次的投与
において得られた作用は同時投与において得られた作用
よりもはるかに大きかった。

生体外での研究 本来既知の方法により血小板凝集を測定した。

雄性家兎（自家飼育、ＢＡＣＫ、　８ＰＦウイガ系、約
２．５〜五５ｋＩＩ）Ｌ’生理食塩水に溶解したペント
キシフイリンおよび／またはＤＬ−リジンモノアセチル
サリシレートで静脈内（耳の静脈）的に処理した。つぎ
に耳静脈から採血し、Ａ８％＜えん酸三す）ＩＪウム塩
の溶＠’ｇ９二１の割合で加え、そしてその混合物を室
温で４５分間インキエベートした。つぎにそれ１に：１
分間あたり１０００回転で１０分間遠心分離した。血小
板に富む血漿を含む上層を分離し、そして下層ＹＩ分間
らたり２８０００８０００回転間遠心分離した。同様に
分離した上層を工今度は血小板に乏しい血漿を含有して
いた。血小板に富む血漿ン１ゴあたり血小板約６〜７Ｘ
１０８個な含むように血小板に乏しい血漿で希釈した〔
コールタ−カウンター、シづ４−エレクトロニクス社製
クレ７エルド（Ｃｏｕｌｔｅｒ　ｃｏｕｎｔｅｒ　、　
Ｃｏｕｌｔｅｒ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ　、　Ｋｒｅ
ｆｅｌｄ）］。

血小板の凝集を工が一ン（Ｂｏｒｎ）４１集検出計〔レ
ーーバー（Ｉａｂｏｒ　）　Ｇｍｂ）１　＃！、ハンブ
ルグ〕を用いて光。

の透過な測定することにより光学的に追跡した。

試験混合物の容量はｃＬ２５ｗＩｔでちり、そして温度
は６７℃であった。保護気体（アルコ９ン）下でのプレ
ノぐラテイプ高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ逆
相Ｃ−１８カラム）により精製したアラキドン酸〔サー
バ社（５１３ｒ’Ｖａ　ｓ〕−イデルベルグ）〕２Ｘ１
０−４ＭＹｔ用いて凝集を引き起こした。血小板凝集の
増大は光の透過に基づいて追跡した。

この系で測定された変数は最大凝集振幅Ｅである。結果
は表２に記録される。

雌性ラット〔ホエウイスクフ系（Ｈｏｅ　Ｗｉｓｋｆ　
）、約１８０ｔ）χつぎり薬物〔ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ　、分子量４００）中、ゆあ九９１ｍに相当
〕の経口投与により処理した。

実験１）ベント、キシフィリン６０■／Ｑ、３０分後に
アセチルサリチル酸！＋η勺。

災肢２）ペントキシフィリン　５ｏｑ／紹、３０分後に
アセチルサリチル酸　１０Ｗ／即。

実験３）アセチルサリチル酸　′５０′ＩＩＩｆ／鵬６
０分後にペントキシフィリン　３０ｑ／に９゜実験４）
アセチルサリチルｉｌｌ　　１０η、４９．６０分Ｍに
ペントキシフィリン　３０ｑ／に！９゜実験５）ペント
キシフィリン　３０１ｖ／＃、３０分後に溶媒のみ。

対照実験６）薬物を用いずにＰＥ（）　４００１ｑＡ！
。

これらの操作を１８時間後にくり返し、最後に投与して
１時間後にエーテル麻酔下でラットを犠牲にし、そして
胸大動脈を除去した。大動脈のセグメント（分節）をた
だちに緩衝化された１０９Ｍ塩化ナトリウム溶液（ｐＨ
７，５）３−中２４℃で６０分間インキエペートした。

つぎに大動脈からの上澄み液の一定量ンつぎのようにし
てアデノシンニ燐醒で誘発された人血小板の凝集に対す
る阻害剤として使用した。すなわち１０日間薬物をとら
なかった、外見上健康な男性および女性の志願者から前
腕前部の静脈に注意深くカニユーレを挿入して採血し、
そしてただちにくえん酸ナトリウム（α３８％加える）
で滅菌した。血小板に富む血漿（ＰＢＰ）は１４０Ｘｆ
で１５分間遠心分離したのちの上澄み叡として得られ、
これの血小板含量は２．５〜＆５Ｘ１０８７ｄの範囲内
であった（クールターカウンター）。血小板の凝集はゴ
ー７凝集検出計（レーバーＧＩＩｌｌｂＨ製、ハングル
グ）を用いて光の透過を測定することにより光学的に追
跡した。試験混合物の総量は［１２５ｍであった。血漿
を上記の大動脈上澄み液とともに３７℃で５分間ブレイ
ンキュベートし、ついで２Ｘ１０　　Ｍアデノシンニ燐
酸を用いて凝集を誘発した。それぞれの場合に最大凝集
振幅から大動脈の重量を関数とする投与量−作用曲線を
作成し、これらのグラフから大動脈０．１岬から得られ
た上澄み液における抗凝集活性ｔ決定した。大動脈の重
量は６０℃で２０時間乾燥した大動脈な秤量することに
より測定した。

採血後１〜２時間以内に凝集測定を行った。

毒性試験方法； 上記と同様にしてラットを経口的に処理したが、九だし
投与量を増加しながら行った。一群にはペントキシフィ
リンを投与し、そして第二の群にはベントキシリンツラ
スアセチルサリテルｌＩ！な１０：１の重量比で投与し
た。通常の標準的方法〔リッチフィールドおよびウイル
コキソン両氏（ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏ
ｘｏｎ　）、１９４９年〕によりＬＤ５．とじて致死量
を計算した。

ＬＤｓｏ　（ペントキシフィリン）；１４０ａＭ９淘Ｌ
Ｄｓｏ（ペントキシフィリン／アセチルサリチル酸）−
１４００η〜 結果 毒物学的許容性は両群とも同様であった。このことは本
発明によるベントキシフイリｙおよびアセチルサリチル
酸との組合わせに対して薬学的投与量および致死量との
比がはるかに小さいことｖｔ味しており、従ってペント
キシフィリンまたはアセチルサリチル酸を単独で投与し
た場合よりもかなり好都合である。

胃の許容性試験 方法 体重２００〜３００ｔの絶食した雄性スゾレイグダウレ
イ系ラットを上記と同様にしてペントキシフィリンで、
その１時間後にアセチルサリチル酸で経口的に処理する
か、またはアセチルサリチル酸だけで経口的に処理した
。最後に薬物を投与して２４時間後に小骨に沿って胃を
切開し、流水で清浄にし、そして粘膜の病変を検査した
。肉眼的検査で検出される練性胃粘膜のすべての病変は
潰瘍とみなし九。

結果 アセチルサリチル酸の胃潰瘍誘発性はペントキシフィリ
ンで前処理することにより影響を受けない（表４）。こ
のことは本発明による組合わせ（アセチルサリチル酸の
まえにペン）キシフィリンを投与する）の場合、胃が許
容できないような投与量に対する薬学的投与量の比が、
アセチルサリチル酸欠単独で投与した場合よりもかなり
小さく、より有利てめることを意味する。なぜならば表
１によれば後者の場合同一の抗血栓形成作用を得るため
にはかなり大量のアセチルサリチル酸を必要とするから
である。

慢性的炎症のモデルを使用する研究 本発明による組合わせの血流学的作用、抗血栓形成作用
、抗凝集作用および抗炎症作用は「クリニカルヘモ／Ｉ
／ヘオロジーＪ　（ｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｅｅｍｏｒ
−ｈｅｏｌｏｇｙ　Ｊ　）第５４＆第４６９〜４８０頁
（１９８５年）の方法により、ラットアジュバント関節
炎の病理学的モデル〔ミコＡクテリウムプチリクム（Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　）　
’ｆ用いて引き起こす〕において２１日間経口投与した
のち検量し、そして適当な個々の物質のそのような作用
と比較した。物質を最後に投与して１時間後に膨大動脈
から採血した。血流学的作用に関する測定の詳細ハすべ
て「クリニカルヘモルへオロジー」（ｒ　Ｃ１１ｎｉｃ
ａｌ　Ｅｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ　Ｊ　）第４巻第２６
３−２７３頁（１９８４年）に記載されたようにして行
った。

赤血球変形可能性は流れ曲線の初期勾配な評価すること
によりフィルトロメータ〔ミレンＭＦ４（Ｍｙｒｅｎｎ
ｅ　ＭＦ　４、レートゲン社ドイツ）を用いて定量的に
測定した。健康な対照ラットと比較して関節炎ラットに
おいて低下している赤血球の濾過性はアセチルサリチル
酸およびペントキシフィリンにより再び増大できること
が表５ａに示される。上記２種の物質を組合わせて同時
に投与した場合でさえ超過訓戒的効果を示すが、順次的
投与（アセチルサリチル酸の１時間まえ９にペントキシ
フィリンを投与）の場合それらの効果は特に顕著である
。

上記と同様のレーザーモデルを使用して抗血栓形成作用
を測定した。表５ｂＫは結果が示される＠健康な対照動
物において血栓を形成するためにを工平均２．１７３（
＝１００チ）のレーザー照射を使用しなければならない
が、関節炎に患った動物の場合は１９９（＝４６％）の
照射で光分である。

すなわち血栓症の傾向は病気にかかった動物に訃いて増
大している。血栓症の傾向は薬物で治療することにより
、特に本発明による組合わせ剤な投与することにより減
少し、健康な動物に対して見い出される図と近似してい
ることが表５ｂに示される。

血小板凝集に関する測定は上記に詳述されたようにして
行われた。しかしながら血小板に富む血漿１ｄ中で血小
板の凝集を引き起こすためにアラキドン酸の代わりにコ
ラーゲンＱ、０４■を使用した〔ミレン社製ＰＡ　ｌ型
凝集検出計（均１皿ｅ。

レートゲン）〕。凝集振幅（凝集傾向）は無処理の関節
炎ラットの場合に最も高いが（＝１００Ｌｓ）、健康な
ラットにおいてはＱ、０４■のコラーゲンを用いても凝
集は生起しない（表５ｃ）。記載した結果は関節炎ラッ
トにおいて病理学的に増大した凝集傾向は上記の薬物に
より低減できることを示している。順次的投与（ペント
キシフィリン、そして１時間後にアセチルサリチル酸）
はこの場合も超過加酸的効果を示す。

抗炎症作用は上記に引用したようにして浮腫を有する肢
の体積および標準的な壊死指数を使用して定量的に測定
した。壊死および浮腫の生成は上記の薬物治療により顕
著に減少する。処理されていない関節炎ラットと比較し
て処理された動物の症状における相対的な改善が表６に
示される。この場合も本発明による順次的投与（ペント
キシフィリン、そして１時間後にアセチルサリチル酸）
は超過加酸的効果を示す。

薬学的飽方物 上記の潅流装置による静脈内注射の代わりに、超過加酸
的効果を達成するために経口および直腸投与に適当でら
る懸濁物および固体状処方物を使用することもできる。

人に投与するためのこの種の処方物の例はアセチルサリ
チル＠ｙｑと組合わせて純粋な物質としてペントキシフ
ィリンｔｆｃは他のキサンチン誘導体（実施例１〜１７
参照）Ｘ！および／または商業上入手可能な最終処方物
〔アル／々−ト　ルーセルフアーマＧｍｂＨより供給さ
れるトレンタル（Ｒ）（Ｔｒｅｎｔａｌ”　％　Ａｌｂ
ｅｒ　ｔ　Ｒｏｕｓｓｅｌ　ＰｈａｒｍａＧｍｂＥ　（
ウイーズパーデン）より供給）またはＤｒ、レンテエラ
ーアルツナイミツテルＧＩｌｌＩｂＨより供給されるレ
ンチリン”　（Ｒｅｎｔｙｌｉｎｏ４、Ｄｒ。

Ｒｅｎｔｓｃｈｌｅｒ　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｇ
ｍｂＨ＆　Ｃｏ、　（ラウ７エイム）より供給）〕（そ
れぞれＴおよびｎと略す）、ｔたはこれらの最終処方物
の一部を含有する。

この場合アセチルサリチル＠ｈｓまた塩基性イオン交換
体〔ドウエックス（約１ｘ８、およびＱＡＥ　−セファ
デックス”　（Ｄｏｗｅ−およびｑＡＥ−ｓｅｐｈａａ
ｅｘ”ｊブー２社（８ｅｒ’ｖａ　）ハイデルベルグ）
〕または吸着樹脂〔アンバーライト（Ｉｌ）ＸＡＤ　２
　（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ”））と結合させることができ
、また商業的に入手可能なマイクロカプセル〔コル７ア
リツト（ロ）、（綽 バイヤーＡＧ社（Ｃｏ１ｆａｒｉｔ　　、　　Ｂａｙｅ
ｒ　ＡＧ（レパークセン）〕（Ｃと略す）またを工結晶
〔ロームファーマＧｍ　ｂＨより供給されるＢ９５Ｄお
よびＭ８０Ｄ　（Ｒｏｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　ＧｍｂＨ、
パイターシュタット、ドイツ）〕の形態であってもよい
。これらの組合わせ剤中の薬学的賦形剤は加熱により固
化したゲルである（すなわち（ａｌ水中ゼラチン２０重
量％／グリセリン１重量％、（ｂ）水中アガロース１重
量−１および（Ｃ）アセトン／水（８０：２０重量％）
中エチルセルロースＴ５０（ヘルクＶスＧｍｂ）１、ハ
ンプルグ）１０重量−であり、それぞれの場合に８重量
％のペントキシフィリンまたは他のキサイチン誘導体が
攪拌下で加えられているか、または加えられていない）
か、または商業上入手可能なゼラチンカプセル（人およ
び大きい動物に投与するため、サイズ０）カプスグル社
（Ｋａｐ８ｕｇｅｌ　、バーゼル）により供給）である
。

犬のｌｉｉ液１０−または０．１Ｎ塩酸１０−に上記の
薬学的処方物（実施例１〜１７参照）を加え、そして試
験管内で穏和に攪拌しながら３７℃で保持する。上澄み
箪の一定量ｔ％定の時間間隔で抜き取り、高速液体クロ
マトグラフィー〔カラム二うツＰパック　０１８ウオ一
ターズＧｍｂＢエシュポーン、ドイツ（Ｂａｄ　Ｐａｋ
ｏ　１Ｂ、Ｗａｔｅｒｓ　（ｋｏｂＨ）１００Ｘ８酩、
１０μｍ１移動相：メタノール６００ｄ／酢酸１−１水
７００ｍ、流量１．５ｄ／ｅ）により分別し、それらの
成分Ｙ２８０ｎｍにおけるＵＶ検出により定量的に測定
する。その薬学的処方ｑＩＩＪは一二推腸液伏）にかま
たは炭酸水素ナトリウム＠（ｐＨ７，４）に同様の方法
で加えられる。

小動物に投与するためには（表１のラットを参照）、実
施例１〜１７に記載された処方物の成分をそれぞれ１／
２００の重量に減らすか、またはサイズ４および５０カ
プセルを使用する。

表　１ａ　　レーザーで誘発した血栓症におけるベント
キシファセチルサリチル酸の種々の順次的投与効果対照
　　　　　−１２４８ アセチルサリチル酸　　　　　　　　　　１　　　　　
６　　　　２４アセチルサリチル酸　　　　　　　　　
　５　　　　６　　　　２４ア七チルサリチル酸　　　
　　　　　　１０　　　　　　６　　　　　２４ペント
キシフイリン　　　　　　　　　　５　　　　　６　　
　　２４ペントキシフイリン　　　　　　　　　１０　
　　　　　６　　　　　２４１埒間俊にペントキシフィ
リン　　　＋１０イリンおよび／または ２．１７　　αｏｉ−−− ｔ８８　α３５　−０．３５　−１３ １．７９　　ａ、２０　−０．３８　−１８２．９２　
０．２０　　０．７５　　３５　　　ｐ＜ｏ、ｏｉ２．
６５　　Ｑ、２４　　０．４６　　２１Ａ３３　０．３
６　　１．１６　　５４　　　ｐ＜ＣＬ０１２．４２　
０．２６　　　α２５　　１２２．５２　０．２６　　
０．３５　　１６２．２５　　α２６　　　ａ、ｏｓ　
　　　４１．９６　０．１９　−０．２１　−１０２．
３６　　［１２３０，１９９ Ｚ１７０．２１　　０　　　　０ ペントキシフイリン　　　　　　　　３（１６２４ア七
チルサリチル酸　　　　　　　　３Ｑ　　　　　　６　
　　　　２４２１　　０．２１　　　１．０４　　　４
８　　１）＜［ＬＤ１８Ｂ　　　０．５５　　　１．７
１　　　　７９　　　　ｐ＜１ｌｌＬ０１７１　　　Ｑ
、３５　　　２．５４　　　１１７　　　　ｐ＜（ＬＯ
１五９７　　０．３４　　　１．８　　　　８３３．２
１　　　（Ｌ２　　　　１．０４　　　４８８６　　１
ｌＬ３４　　　２．６９　　１２４　　　ｐ＜Ｑ、０１
．８５　　０．３７　　　２．６６　　　１２３　　　
ｐ＜０．０１−５０　　０．２７　　　０．３３　　　
１５−９５　１５２　　　１．７８　　　８２　　　　
ｐ（α０１−７９　　０．１９　　　０．６２　　　２
９ラット体重り （Ｍ８０Ｄン ４２８　　　α３２　　２．１１　　　　９７　　　ｐ
（Ｑ、０１２．７Ｂ　　　　０．２０　　　　α６３　
　　　２９４．８Ｂ　　　０．５５　　２．７１　　　
１２５　　　ｐ＜ｏ、ｏｉ没 羽 対照（’、ｙセ＊−）　　　　　　　　８　　　　３２
　　２．１９　　Ｑ。

０分９　　　　５６　　２．１８　０．１１５分　　　
　　　　　　　　　５　　　　２０　　　Ａ４２０．２
５０分５　　　　２０　　　′５．５９　１１１４５分
　　　　　　　　　　　　５　　　２〇　　五６８　０
．１６（３分７　　　　２８　　３．７１　　（１，１
、。分　　　　　　　　　　　　４　　　　１６．１５
３Ｇ、２１２０分　　　　　　　　　　　４　　　　１
６　　２．９１　　Ｑ、２シシフイリンおよびアセチル 与し、ついで表示された時間 対照からの変化 ６−７２−テスト ２　　　　　　＋４９　　　　　　　ｐぐＩ５１　　　
　　　＋５６　　　　　　１）＜０．０５７　　　　　
　＋　６４　　　　　　　ｐ（α０１９　　　　　　＋
　６９　　　　　　　ｐ＜ｏ、ｏ　１Ｂ　　　　　　＋
７６　　　　　　　ｐ＜０．０１５　　　　　　＋５２
　　　　　　　ｐ＜０．０１１　　　　　＋５５　　　
　　　　ｐ＜α０１表１０　　ラットのレーデ−モデル
におけるキサンチン誘導体（それぞれの場合に１０ｑＡ
ｉ経口、ｎ＝５）（ａ欄）ｔたは本発明による順次的投
与（キサンチン誘導体１０η勺、そして１時間後にアセ
チルサリチル酸１　”？／ｋｌｉｓ経口、ｎ＝３）（ｂ
欄）の抗血栓形成作用。ノラセポー投与の対照動物と比
較した場合の改善率嘴が示される。実験の詳細は本明細
誉を参照。

物　　　質　　　　　　　　　　　　　ａ　　　　　ｂ
対照（アセチルサリチル酸のみ）　　　　　　−−ｉｏ
％チン　　　　　　　　　　　　　　　　３９チ　　４
６チ物　　　質　　　　　　　　　　　　　ａ　　　　
　ｂグロビルーキナンテン　　　　　　　　　　４０％
　　４９％表２　ペントキシフィリンおよび／ま７’Ｃ
Ｋ’Ｓ、　ＤＬ−リノンモノアセテルサリシレートの血
小板凝集に及はす作用の時間的経過 ■、対照（薬物なし）　　　　　　Ｏ−２７，５１２５
，５ ４５１９，５ ペントキシフイリン　　　　　９０　　　　　２０■、
対照（薬物なし）　　　　　０　　　　　−　　　　２
６ペントキシフイリン　　　　１５　　　　２０■、対
照（薬物なし）　　　　Ｏ−’２５ペントΦシフイリン
　　　　１５　　　　１０ペントキシフイリン　　　　
６０　　　　１０以下の表６にはペントキシフィリンお
よび植種の量のアセチルサリチルｉｌＹ経口投与したの
ちのラット大動脈からの抗凝集活性物質放出に関する分
析が示される。特に薬物の投与順序が抗凝集活性物質の
放出に対して阻害作用を示さないことが明らかになった
。

表　３ 実験　　１２３４５６ 表４　薬物の潰瘍誘発作用 表　　　　５ シ 赤面 関節炎ラット　　　　　　　　　　濾過無処理　　　　
　　　　　　　　　　　　５９９アセチルサリチル酸　
１０Ｗ　　　　　　　　　　　　　６５タアセチルサリ
チル暉　１８０η　　　　　　　　　　６８ラベントキ
シフイリン　６０■　　　　　　　　　　　７９１（健
康な対照ラット　　　　　　　　　　　　１００ν薬物
の作用（１群あたりｎ＝８） ４　　　　　　４６％　　　　　　　　　　１００　ジ
曙；４７チ　　　　　　６２％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）本質的成分として （Ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中、基Ｒ＾１およびＲ＾３の一方は３〜８個
   の炭素原子を有する直鎖アルキル、（ω−１）−オキソ
   アルキルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基であ
   り、そして他の２個の基Ｒ＾２およびＲ＾３、またはＲ
   ＾１およびＲ＾２はそれぞれＲ＾１およびＲ＾３の位置
   に１〜８個の炭素原子を、そしてＲ＾２の位置に１〜４
   個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であ
   るが、ただしこれら２つのアルキル置換基に含まれる炭
   素原子の合計は最高１０であるものとする）のキサンチ
   ン誘導体、または式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ただし式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基である）のキサンチン誘導体、または式 I または
   IIのオキソアルキルキサンチンまたは式 I のヒドロキ
   シアルキルキサンチンのプロドラッグまたは式 I また
   はIIのキサンチン誘導体の代謝物、および （Ｂ）Ｏ−アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許
   容しうる塩を含有し、 （Ｃ）薬学的担体を一緒に含有するか、または含有せず
   、障害のある血液成分特に血小板、赤血球または白血球
   により引き起こされたかまたはそれらを特徴とする疾患
   を治療する際に、成分（Ａ）が最初に放出するような方
   法で順次的に適用するための薬学的組合わせ製剤。 ２）（Ａ）特許請求の範囲第１項記載の式 I またはII
   を有するキサンチン誘導体または式 I またはIIのオキ
   ソアルキルキサンチンまたは式 I のヒドロキシアルキ
   ルキサンチンのプロドラッグ、または式 I またはIIの
   キサンチン誘導体の代謝物、および（Ｂ）Ｏ−アセチル
   サリチル酸またはその薬理学的に許容しうる塩をそれら
   自体か、または（Ｃ）薬学的担体と一緒に通常の方法で
   組合わせてキサンチン誘導体（Ａ）が外側の層に、そし
   て成分（Ｂ）が錠剤芯にかまたは他の層に含まれるよう
   な層状錠剤または多層錠剤または坐剤にするか、または
   上記の成分がカプセル中で組合わされているような薬学
   的製剤の製造法。 ３）キサンチン誘導体が式 I （ただし式中、Ｒ＾１ま
   たはＲ＾３は５個または６個の炭素原子を有するアルキ
   ル、（ω−１）−オキソアルキルまたは（ω−１）−ヒ
   ドロキシアルキル基であり、そして他の２個のアルキル
   置換基Ｒ＾２およびＲ＾３またはＲ＾４およびＲ＾２は
   一緒になつて２〜６個の炭素原子を有するものとする）
   を有することを態様とする、特許請求の範囲第１または
   ２項記載の態様。 ４）キサンチン誘導体のＲ＾１またはＲ＾３がヘキシル
   、５−オキソヘキシルまたは５−ヒドロキシヘキシル基
   を表わす、特許請求の範囲第３項記載の態様。 ５）Ｒ＾１またはＲ＾３が１−ヘキシル−３，７−ジメ
   チルキサンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３
   ，７−ジメチル−キサンチン、１−（５−オキソヘキシ
   ル）−３，７−ジメチル−キサンチン、１，３−ジメチ
   ル−７−（５−ヒドロキシヘキシル）−キサンチン、１
   ，３−ジメチル−７−（５−オキソ−ヘキシル）−キサ
   ンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル
   −７−プロピル−キサンチンまたは１−（５−オキソヘ
   キシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチンである
   、特許請求の範囲第４項記載の態様。 ６）上記のキサンチン誘導体は、少なくとも１個のカル
   ボニル基が式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ただし式中、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ４個まで
   の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、またはＲ＾
   ４およびＲ＾５は一緒になつてエチレン、トリメチレン
   またはテトラメチレン基を表わす）の構造要素により置
   換されているようなアセタール化されたオキソアルキル
   キサンチンとしてプロドラッグの形態で存在するか、ま
   たは式Ｒ＾６−ＣＯ−Ｏ−（IV）（ただし式中、Ｒ＾６
   は４個までの炭素原子を有するアルキル基またはフェニ
   ル、置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピ
   リジルを表わす）の構造要素を有するＯ−アシル化され
   たヒドロキシアルキルキサンチンである、特許請求の範
   囲第１〜５項記載の態様。 ７）製剤が好ましくはペントキシフイリン１００〜６０
   ０ｍｇ、特に２００〜４００ｍｇおよびアセチルサリチ
   ル酸１０〜２０００ｍｇまたは当量のその塩を含有する
   、経口的にか、非経口的にかまたは直腸に投与するため
   の薬量単位形態で存在する、特許請求の範囲第１〜６項
   記載の態様。 ８）アセチルサリチル酸１重量比に対するキサンチン誘
   導体の重量比が約０．１〜５０、好ましくは０．５〜５
   ０、そして特に２〜１０の範囲内である、特許請求の範
   囲第１〜７項記載の態様。 ９）成分（Ｂ）であるアセチルサリチル酸に対する担体
   が遅延作用を与える薬剤を含有する、特許請求の範囲第
   １〜８項記載の態様。 １０）アセチルサリチル酸成分を含有するカプセルの物
   質が胃液に対して抵抗性のあるものであるか、放出を遅
   くするようなマイクロカプセルの形態でその製剤が存在
   する、特許請求の範囲第１〜９項記載の態様。 １１）キサンチン誘導体が最初に溶解すべき層に含まれ
   ているような層状錠剤または多層錠剤の形態でその製剤
   が存在する、特許請求の範囲第１〜９項記載の態様。