JPH05246851A - 抗炎症剤 - Google Patents
抗炎症剤Info
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- JPH05246851A JPH05246851A JP4290135A JP29013592A JPH05246851A JP H05246851 A JPH05246851 A JP H05246851A JP 4290135 A JP4290135 A JP 4290135A JP 29013592 A JP29013592 A JP 29013592A JP H05246851 A JPH05246851 A JP H05246851A
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 ペントキシフィリンからなる抗炎症剤。
【効果】 優れた抗炎症作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペントキシフィリン
（１−（５−オキソヘキシル）−３,７−ジメチルキサ
ンチン）からなる抗炎症剤に関する。
（１−（５−オキソヘキシル）−３,７−ジメチルキサ
ンチン）からなる抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペントキシフィリンは血液の流れ性質を
改善するための薬剤として使用されることが知られてい
る。このことの推定される理由は〔「ドイツェ メデイ
ツ ブォヘンシュリフト」(Deutsche Mediz. Wochenschr
ift）第１０７巻第１６７４頁（１９８２年）〕ペント
キシフィリンで処置することにより赤血球の変形可能性
が改善されるので、血液の粘度抵抗が減少するというこ
とにある。さらに試験管内で血小板の凝集をペントキシ
フィリンにより抑制することはできるが、ただしそのこ
とは医学的治療で使用されるよりも高い濃度でのみ可能
である｛アイアールシーエス（メッド サイ）〔IRCS(Me
d. Sci.)〕第８巻第２９３頁（１９８０年）、「トロン
ボス ヘモスタス」(「Thrombos. Haemostas.」）第４６
巻第２７２頁（１９８１年）｝。
改善するための薬剤として使用されることが知られてい
る。このことの推定される理由は〔「ドイツェ メデイ
ツ ブォヘンシュリフト」(Deutsche Mediz. Wochenschr
ift）第１０７巻第１６７４頁（１９８２年）〕ペント
キシフィリンで処置することにより赤血球の変形可能性
が改善されるので、血液の粘度抵抗が減少するというこ
とにある。さらに試験管内で血小板の凝集をペントキシ
フィリンにより抑制することはできるが、ただしそのこ
とは医学的治療で使用されるよりも高い濃度でのみ可能
である｛アイアールシーエス（メッド サイ）〔IRCS(Me
d. Sci.)〕第８巻第２９３頁（１９８０年）、「トロン
ボス ヘモスタス」(「Thrombos. Haemostas.」）第４６
巻第２７２頁（１９８１年）｝。
【０００３】さらにペントキシフィリンに関しては、生
体外でのラット大動脈からの抗凝集活性を有する物質の
放出はその動物をペントキシフィリンで処理することに
より増大できることが報告されている。同様にまた抗凝
集活性を有する物質の放出、おそらくこれは刺激される
ことによるプロスタサイクリンの放出であるが、ラット
をアセチルサリチル酸で処理することにより抑制できる
ことも知られている〔バサ(「Vasa」)第１０巻第２４９
頁（１９８１年）〕。
体外でのラット大動脈からの抗凝集活性を有する物質の
放出はその動物をペントキシフィリンで処理することに
より増大できることが報告されている。同様にまた抗凝
集活性を有する物質の放出、おそらくこれは刺激される
ことによるプロスタサイクリンの放出であるが、ラット
をアセチルサリチル酸で処理することにより抑制できる
ことも知られている〔バサ(「Vasa」)第１０巻第２４９
頁（１９８１年）〕。
【０００４】しかしながら、ペントキシフィリンの抗炎
症作用は知られていない。
症作用は知られていない。
【０００５】ｏ−アセチルサリチル酸は人の血小板凝集
阻害剤であることが知られており〔たとえば「ブル ジ
ェイ クリン ファーマック」(「Br. J. Clin. Pharma
c.」)第７巻第２８３頁（１９７９年）〕、そしてそれ
は血栓症および発作を阻止することにより重要な治療効
果を発揮できることが報告されている〔「ブラッド」
(「Blood」）第５２巻第１０７３頁（１９７８年）、
「エヌ イングル ジェイ メッド」(「N. Engl. J. Me
d.」）第２９９巻第５３頁（１９７８年）〕。その作用
機構はアセチルサリチル酸が血小板中に局在する酵素シ
クロオキシゲナーゼを阻害し〔「ジェイ クリン インベ
スト」(「J. Clin. Invest.」）第５６巻第６２４頁
（１９７５年）〕、そして凝集を促進するトロンボキサ
ンＡ2の生合成を抑制することであると報告されてい
る。しかしながらアセチルサリチル酸はまた血管壁に局
在するシクロオキシゲナーゼを阻害することができ、従
って凝集を阻害するプロスタサイクリンの合成を阻害す
ることができる。しかしながら血管のシクロオキシゲナ
ーゼの阻害は高投与量のアセチルサリチル酸においての
み認められる〔「ファーマコロ リサーチ コンミュー
ン）(「Pharmacol. Research Commun.」）第１０巻第７
５９頁（１９７８年）〕ので、従って抗血栓形成作用が
低投与量のアセチルサリチル酸を用いて達成されるとい
うことが推奨される〔「ランセット」(「Lancet」）第i
ii巻第１２１３頁（１９７９年）、「プロスタグランジ
ンズ アンド メディスン」(「Prostaglandins and Medi
cine」）第４巻第４３９頁（１９８０年）〕。しかしな
がらまたアセチルサリチル酸の抗血栓形成作用は投与量
の増大とともに増大し、プロスタサイクリンおよびトロ
ンボキサンの両方の生合成を実質的に阻害するような条
件下で最大の効果が達成できるという報告もある〔「プ
ロスタグランジンズ ロイコトリエンズ アンド メディ
スン」(「Prostaglandins Leukotrienes and Medicin
e」）第１２巻第２３５頁（１９８３年）〕。
阻害剤であることが知られており〔たとえば「ブル ジ
ェイ クリン ファーマック」(「Br. J. Clin. Pharma
c.」)第７巻第２８３頁（１９７９年）〕、そしてそれ
は血栓症および発作を阻止することにより重要な治療効
果を発揮できることが報告されている〔「ブラッド」
(「Blood」）第５２巻第１０７３頁（１９７８年）、
「エヌ イングル ジェイ メッド」(「N. Engl. J. Me
d.」）第２９９巻第５３頁（１９７８年）〕。その作用
機構はアセチルサリチル酸が血小板中に局在する酵素シ
クロオキシゲナーゼを阻害し〔「ジェイ クリン インベ
スト」(「J. Clin. Invest.」）第５６巻第６２４頁
（１９７５年）〕、そして凝集を促進するトロンボキサ
ンＡ2の生合成を抑制することであると報告されてい
る。しかしながらアセチルサリチル酸はまた血管壁に局
在するシクロオキシゲナーゼを阻害することができ、従
って凝集を阻害するプロスタサイクリンの合成を阻害す
ることができる。しかしながら血管のシクロオキシゲナ
ーゼの阻害は高投与量のアセチルサリチル酸においての
み認められる〔「ファーマコロ リサーチ コンミュー
ン）(「Pharmacol. Research Commun.」）第１０巻第７
５９頁（１９７８年）〕ので、従って抗血栓形成作用が
低投与量のアセチルサリチル酸を用いて達成されるとい
うことが推奨される〔「ランセット」(「Lancet」）第i
ii巻第１２１３頁（１９７９年）、「プロスタグランジ
ンズ アンド メディスン」(「Prostaglandins and Medi
cine」）第４巻第４３９頁（１９８０年）〕。しかしな
がらまたアセチルサリチル酸の抗血栓形成作用は投与量
の増大とともに増大し、プロスタサイクリンおよびトロ
ンボキサンの両方の生合成を実質的に阻害するような条
件下で最大の効果が達成できるという報告もある〔「プ
ロスタグランジンズ ロイコトリエンズ アンド メディ
スン」(「Prostaglandins Leukotrienes and Medicin
e」）第１２巻第２３５頁（１９８３年）〕。
【０００６】一方ではアセチルサリチル酸の、そして他
方ではキサンチン誘導体である７−（２−ジエチルアミ
ノエチル）テオフィリンの有利な作用を、これら２種の
個々の物質の酸−塩基付加体を製造することにより一緒
に合わせ、そして医学において使用することもすでに開
示されている（英国公開特許出願第２ ０９６ １３８号
明細書）。さらにペントキシフィリンおよびアセチルサ
リチル酸を組み合わせて同時に投与した場合の、人工心
臓弁を有する患者の血小板生存時間に及ぼす作用も開示
されている〔「シンガポール メッド ジャーナル」(「S
ingapore Med.Journal」)第２０巻補遺１第３０頁（１
９７９年）〕。
方ではキサンチン誘導体である７−（２−ジエチルアミ
ノエチル）テオフィリンの有利な作用を、これら２種の
個々の物質の酸−塩基付加体を製造することにより一緒
に合わせ、そして医学において使用することもすでに開
示されている（英国公開特許出願第２ ０９６ １３８号
明細書）。さらにペントキシフィリンおよびアセチルサ
リチル酸を組み合わせて同時に投与した場合の、人工心
臓弁を有する患者の血小板生存時間に及ぼす作用も開示
されている〔「シンガポール メッド ジャーナル」(「S
ingapore Med.Journal」)第２０巻補遺１第３０頁（１
９７９年）〕。
【０００７】今や、(Ａ)一方でキサンチン誘導体または
それらの活性代謝物を、そして(Ｂ)他方でアセチルサリ
チル酸またはその薬理学的に許容しうる塩を一定の時間
的間隔で特定の順序で順次に投与することにより、障害
のある血液成分特に血小板または赤血球における、そし
てまた白血球における障害により引き起こされる障害ま
たはそれを特徴とする障害の治療を極めて大きく改善で
きることが見い出された。順次的投与すなわちキサンチ
ン誘導体特にペントキシフィリンを投与し、ついで１０
分間ないし４時間経過したのちにアセチルサリチル酸ま
たはその塩を投与することにより、これら２種のそれぞ
れの物質を組合わせて同時に投与した場合よりもはるか
に大きい作用が得られ、実際に後者の場合にはこの作用
が低減する。キサンチン誘導体たとえばペントキシフィ
リンおよびアセチルサリチル酸を同時に投与した場合に
はアセチルサリチル酸を単独で投与した場合に得られた
のと同程度の抗血栓形成作用および抗凝集作用が得られ
るだけであるので、このことは全く驚くべきことである
（以下の表１および２を参照）。
それらの活性代謝物を、そして(Ｂ)他方でアセチルサリ
チル酸またはその薬理学的に許容しうる塩を一定の時間
的間隔で特定の順序で順次に投与することにより、障害
のある血液成分特に血小板または赤血球における、そし
てまた白血球における障害により引き起こされる障害ま
たはそれを特徴とする障害の治療を極めて大きく改善で
きることが見い出された。順次的投与すなわちキサンチ
ン誘導体特にペントキシフィリンを投与し、ついで１０
分間ないし４時間経過したのちにアセチルサリチル酸ま
たはその塩を投与することにより、これら２種のそれぞ
れの物質を組合わせて同時に投与した場合よりもはるか
に大きい作用が得られ、実際に後者の場合にはこの作用
が低減する。キサンチン誘導体たとえばペントキシフィ
リンおよびアセチルサリチル酸を同時に投与した場合に
はアセチルサリチル酸を単独で投与した場合に得られた
のと同程度の抗血栓形成作用および抗凝集作用が得られ
るだけであるので、このことは全く驚くべきことである
（以下の表１および２を参照）。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、ペントキシフ
ィリンのような抗炎症剤よりなる。
ィリンのような抗炎症剤よりなる。
【０００９】従って、本発明は(Ａ)式Ｉ
【化１】 （ただし式中、基Ｒ1およびＲ2の一方は３〜８個の炭素
原子を有する直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキ
ルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基であり、そ
して他の２個の基Ｒ2およびＲ3、またはＲ1およびＲ2は
それぞれＲ1およびＲ3の位置に１〜８個の炭素原子を、
そしてＲ2の位置に１〜４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基であるが、ただしこれら２つのア
ルキル置換基に含まれる炭素原子の合計は最高１０であ
るものとする）のキサンチン誘導体、または式II
原子を有する直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキ
ルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基であり、そ
して他の２個の基Ｒ2およびＲ3、またはＲ1およびＲ2は
それぞれＲ1およびＲ3の位置に１〜８個の炭素原子を、
そしてＲ2の位置に１〜４個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基であるが、ただしこれら２つのア
ルキル置換基に含まれる炭素原子の合計は最高１０であ
るものとする）のキサンチン誘導体、または式II
【化２】 （ただし式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である）のキサンチン誘導体、またはオキソアルキ
ル−またはヒドロキシアルキルキサンチンのプロドラッ
グまたはそれらの活性代謝物、および(Ｂ)Ｏ−アセチル
サリチル酸またはその薬理学的に許容しうる塩を(Ｃ)薬
学的賦形剤とともにかまたはそれを伴わずに含有し、血
液成分特に血小板または赤血球だけでなく、また白血球
の損傷により引き起こされる障害またはそれを特徴とす
る障害を治療する際に、成分(Ａ)が最初に放出されるよ
うな方法で順次に投与するための組合わせ生成物に関す
る。換言すれば、本発明による薬剤はそれらの超過加成
的作用(superadditive effect)のために抗血栓形成、血
流促進、抗炎症、鎮痛、抗凝集および細胞増殖抑制のた
めの治療または予防に適当である。従って本発明はまた
血液成分の損傷により引き起こされる障害のために、
(Ａ)式ＩまたはIIのキサンチン誘導体または式Ｉおよび
IIのオキソアルキルキサンチンまたは式Ｉのヒドロキシ
アルキルキサンチンのプロドラッグの形態、またはそれ
らの代謝物、および(Ｂ)Ｏ−アセチルサリチル酸または
その薬理学的に許容しうる塩を、(Ｃ)順次的に放出する
ような薬剤を製造するための薬学的賦形剤とともにかま
たはそれを伴わずに、成分Ａが最初に放出するような方
法で使用することに関する。さらに本発明は薬学的処方
物の製造および人医学および獣医学におけるその薬剤の
使用に関する。本発明による組合わせ生成物はアセチル
サリチル酸が放出する前でさえも、キサンチン誘導体が
放出せしめられることを、すなわち生物学的に利用でき
るようにすることを可能にする。
ル基である）のキサンチン誘導体、またはオキソアルキ
ル−またはヒドロキシアルキルキサンチンのプロドラッ
グまたはそれらの活性代謝物、および(Ｂ)Ｏ−アセチル
サリチル酸またはその薬理学的に許容しうる塩を(Ｃ)薬
学的賦形剤とともにかまたはそれを伴わずに含有し、血
液成分特に血小板または赤血球だけでなく、また白血球
の損傷により引き起こされる障害またはそれを特徴とす
る障害を治療する際に、成分(Ａ)が最初に放出されるよ
うな方法で順次に投与するための組合わせ生成物に関す
る。換言すれば、本発明による薬剤はそれらの超過加成
的作用(superadditive effect)のために抗血栓形成、血
流促進、抗炎症、鎮痛、抗凝集および細胞増殖抑制のた
めの治療または予防に適当である。従って本発明はまた
血液成分の損傷により引き起こされる障害のために、
(Ａ)式ＩまたはIIのキサンチン誘導体または式Ｉおよび
IIのオキソアルキルキサンチンまたは式Ｉのヒドロキシ
アルキルキサンチンのプロドラッグの形態、またはそれ
らの代謝物、および(Ｂ)Ｏ−アセチルサリチル酸または
その薬理学的に許容しうる塩を、(Ｃ)順次的に放出する
ような薬剤を製造するための薬学的賦形剤とともにかま
たはそれを伴わずに、成分Ａが最初に放出するような方
法で使用することに関する。さらに本発明は薬学的処方
物の製造および人医学および獣医学におけるその薬剤の
使用に関する。本発明による組合わせ生成物はアセチル
サリチル酸が放出する前でさえも、キサンチン誘導体が
放出せしめられることを、すなわち生物学的に利用でき
るようにすることを可能にする。
【００１０】特に有利であることは順次的に投与するこ
とにより超過加成的効果が得られるので、投与すべきキ
サンチン誘導体およびアセチルサリチル酸の量を、単独
で投与した場合には最小の薬理学的作用しか示さないよ
うな量まで減らすことができ、従って高投与量のこれら
の薬物により引き起こされる副作用を低減できることで
ある。アセチルサリチル酸は通常の投与量で望ましくな
い副作用〔たとえば「ブリティッシュ ジャーナル オブ
クリニカル ファーマコロジー(「British Journal of
Clinical Pharmacology」）第１０巻補遺２（１９８０
年）、および抗炎症剤、鎮痛剤の副作用に関する国際学
会(International Meeting on side Effects of Antiin
flammatory, Analgesic Drugs)ヴェロナ、１９８２年９
月１３〜１５日、要旨集を参照されたい〕たとえば喘
息、アレルギー性蕁麻疹、鎮痛剤性腎臓病症および消化
性潰瘍を引き起こす可能性があることが知られているの
でこのことは極めて重要である。さらにキサンチン誘導
体は望ましくない副作用を示す可能性がある。今や驚く
べきことには本発明による組合わせ生成物を用いること
により、キサンチン誘導体の量ばかりでなく人に対して
必要なアセチルサリチル酸の投与量も徹底的に減らすこ
とが可能であるので、一般的な毒物学的許容性において
より一層大きな改善がなされる。これについては更に下
記を参照されたい。
とにより超過加成的効果が得られるので、投与すべきキ
サンチン誘導体およびアセチルサリチル酸の量を、単独
で投与した場合には最小の薬理学的作用しか示さないよ
うな量まで減らすことができ、従って高投与量のこれら
の薬物により引き起こされる副作用を低減できることで
ある。アセチルサリチル酸は通常の投与量で望ましくな
い副作用〔たとえば「ブリティッシュ ジャーナル オブ
クリニカル ファーマコロジー(「British Journal of
Clinical Pharmacology」）第１０巻補遺２（１９８０
年）、および抗炎症剤、鎮痛剤の副作用に関する国際学
会(International Meeting on side Effects of Antiin
flammatory, Analgesic Drugs)ヴェロナ、１９８２年９
月１３〜１５日、要旨集を参照されたい〕たとえば喘
息、アレルギー性蕁麻疹、鎮痛剤性腎臓病症および消化
性潰瘍を引き起こす可能性があることが知られているの
でこのことは極めて重要である。さらにキサンチン誘導
体は望ましくない副作用を示す可能性がある。今や驚く
べきことには本発明による組合わせ生成物を用いること
により、キサンチン誘導体の量ばかりでなく人に対して
必要なアセチルサリチル酸の投与量も徹底的に減らすこ
とが可能であるので、一般的な毒物学的許容性において
より一層大きな改善がなされる。これについては更に下
記を参照されたい。
【００１１】適当なキサンチン誘導体の例は式Ｉ〔ただ
し式中、基Ｒ1およびＲ3の一方は３〜８個の炭素原子を
有する直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキルまた
は（ω−１）−ヒドロキシアルキル基であり、そして他
の２個の基Ｒ2およびＲ3またはＲ1およびＲ2はＲ1およ
びＲ3の位置に１〜８個の炭素原子を、そしてＲ2の位置
に１〜４個の炭素原子を有し、そしてこれら２つのアル
キル置換基に含まれる炭素原子の合計が最高で１０個で
あるような直鎖または分枝鎖アルキル基である〕の１,
３,７−トリ置換化合物である。
し式中、基Ｒ1およびＲ3の一方は３〜８個の炭素原子を
有する直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキルまた
は（ω−１）−ヒドロキシアルキル基であり、そして他
の２個の基Ｒ2およびＲ3またはＲ1およびＲ2はＲ1およ
びＲ3の位置に１〜８個の炭素原子を、そしてＲ2の位置
に１〜４個の炭素原子を有し、そしてこれら２つのアル
キル置換基に含まれる炭素原子の合計が最高で１０個で
あるような直鎖または分枝鎖アルキル基である〕の１,
３,７−トリ置換化合物である。
【００１２】ここにおいては好ましい式Ｉのキサンチン
化合物はＲ1またはＲ3が５個または６個の炭素原子を有
するアルキル、（ω−１）−オキソアルキルまたは（ω
−１）−ヒドロキシアルキル基を表し、そして２個のア
ルキル置換基Ｒ2およびＲ3、またはＲ1およびＲ2は一緒
になって２〜６個の炭素原子を含むような化合物であ
る。
化合物はＲ1またはＲ3が５個または６個の炭素原子を有
するアルキル、（ω−１）−オキソアルキルまたは（ω
−１）−ヒドロキシアルキル基を表し、そして２個のア
ルキル置換基Ｒ2およびＲ3、またはＲ1およびＲ2は一緒
になって２〜６個の炭素原子を含むような化合物であ
る。
【００１３】これらの化合物のうちで特に好ましいもの
はＲ1またはＲ3の位置にヘキシル、５−オキソヘキシル
または５−ヒドロキシヘキシル基を有する化合物であ
る。これらには特に１−ヘキシル−３,７−ジメチルキ
サンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３,７−
ジメチルキサンチン、１−（５−オキソヘキシル）−
３,７−ジメチルキサンチン、１,３−ジメチル−７−
（５−ヒドロキシヘキシル）キサンチン、１,３−ジメ
チル−７−（５−オキソヘキシル）キサンチン、１−
（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピ
ルキサンチンおよび１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−プロピルキサンチンが含まれる。
はＲ1またはＲ3の位置にヘキシル、５−オキソヘキシル
または５−ヒドロキシヘキシル基を有する化合物であ
る。これらには特に１−ヘキシル−３,７−ジメチルキ
サンチン、１−（５−ヒドロキシヘキシル）−３,７−
ジメチルキサンチン、１−（５−オキソヘキシル）−
３,７−ジメチルキサンチン、１,３−ジメチル−７−
（５−ヒドロキシヘキシル）キサンチン、１,３−ジメ
チル−７−（５−オキソヘキシル）キサンチン、１−
（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピ
ルキサンチンおよび１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−プロピルキサンチンが含まれる。
【００１４】もう一つの適当なキサンチン群は式II（た
だし式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表す）の化合物から成る。
だし式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表す）の化合物から成る。
【００１５】式ＩおよびIIのオキソアルキルキサンチン
および式Ｉのヒドロキシアルキルキサンチンに関しては
それ自体を使用する必要はなく、式ＩおよびIIにおいて
定義された置換基を有する治療上活性なキサンチン化合
物が体内で単に生体内変換によって放出できるようなプ
ロドラッグの形態でそれらを使用することも可能であ
る。このために適当であるそれらの例はカルボニル基が
式III
および式Ｉのヒドロキシアルキルキサンチンに関しては
それ自体を使用する必要はなく、式ＩおよびIIにおいて
定義された置換基を有する治療上活性なキサンチン化合
物が体内で単に生体内変換によって放出できるようなプ
ロドラッグの形態でそれらを使用することも可能であ
る。このために適当であるそれらの例はカルボニル基が
式III
【化３】 （ただし式中、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ４個までの炭素
原子を有するアルキル基を表すか、または一緒になって
エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン基を表
す）の構造要素により置換されているようなアセタール
化されたオキソアルキルキサンチン、およびヒドロキシ
ル基の代わりに式 Ｒ6−ＣＯ−Ｏ−（ただし式中、Ｒ6
は４個までの炭素原子を有するアルキル基、フェニル、
置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジ
ルを表す）の構造要素を有するＯ−アシル化されたヒド
ロキシルアルキルキサンチンである。
原子を有するアルキル基を表すか、または一緒になって
エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレン基を表
す）の構造要素により置換されているようなアセタール
化されたオキソアルキルキサンチン、およびヒドロキシ
ル基の代わりに式 Ｒ6−ＣＯ−Ｏ−（ただし式中、Ｒ6
は４個までの炭素原子を有するアルキル基、フェニル、
置換されたフェニル、ピリジルまたは置換されたピリジ
ルを表す）の構造要素を有するＯ−アシル化されたヒド
ロキシルアルキルキサンチンである。
【００１６】アセチルサリチル酸の適当な薬理学的に許
容しうる塩は薬理学的に許容しうる金属陽イオン、アン
モニウム、アミン陽イオンまたは第４級アンモニウム陽
イオンとの塩である。アルカリ金属たとえばリチウム、
ナトリウムおよびカリウムおよびアルカリ土類金属たと
えばマグネシウムおよびカルシウムの塩が好ましいが、
他の金属たとえばアルミニウム、亜鉛および鉄の陽イオ
ンの形態を使用することもできる。
容しうる塩は薬理学的に許容しうる金属陽イオン、アン
モニウム、アミン陽イオンまたは第４級アンモニウム陽
イオンとの塩である。アルカリ金属たとえばリチウム、
ナトリウムおよびカリウムおよびアルカリ土類金属たと
えばマグネシウムおよびカルシウムの塩が好ましいが、
他の金属たとえばアルミニウム、亜鉛および鉄の陽イオ
ンの形態を使用することもできる。
【００１７】薬理学的に許容しうるアミンの陽イオンは
第１級、第２級または第３級アミンたとえばアルキルア
ミンたとえばメチル−、ジメチル−、トリメチル−、エ
チル−、ジブチル−、トリイソプロピル−、Ｎ−メチル
ヘキシル−、ベンジル−、β−フェニルエチルアミン、
エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン、モノ−、ジ−およびトリ
エタノールアミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブ
チルエタノールアミンなどの陽イオンである。他の適当
なアミンの塩はリジンおよびアルギニンの塩基性アミン
塩である。適当な薬理学的に許容しうる第４級アンモニ
ウム陽イオンの例はテトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウムおよびベンジルトリメチルアンモニ
ウムである。
第１級、第２級または第３級アミンたとえばアルキルア
ミンたとえばメチル−、ジメチル−、トリメチル−、エ
チル−、ジブチル−、トリイソプロピル−、Ｎ−メチル
ヘキシル−、ベンジル−、β−フェニルエチルアミン、
エチレンジアミン、ジエチレントリアミン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピペラジン、モノ−、ジ−およびトリ
エタノールアミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブ
チルエタノールアミンなどの陽イオンである。他の適当
なアミンの塩はリジンおよびアルギニンの塩基性アミン
塩である。適当な薬理学的に許容しうる第４級アンモニ
ウム陽イオンの例はテトラメチルアンモニウム、テトラ
エチルアンモニウムおよびベンジルトリメチルアンモニ
ウムである。
【００１８】一方のキサンチン誘導体、およびもう一方
のアセチルサリチル酸成分はまた超過加成的効果を達成
するために同時に投与することもできる。しかしたとえ
それらの成分が都合のよい時間に順次的に投与できるよ
うな、適当な形態の混合物であることができたとして
も、別々の形態の薬量単位として投与するのが好まし
い。薬量単位は固体状の薬剤形態たとえばカプセル剤
（一般的には薬学的賦形剤を含有しないマイクロカプセ
ルを含む）、錠剤（被覆錠剤および丸剤を含む）または
坐剤の形態であることができ、そこにおいてカプセル剤
が使用される場合にはカプセル物質は賦形剤の機能を示
すと考えられ、そして内容物はたとえば粉末、ゲル、乳
濁液、分散物または溶液の形態であってもよい。しかし
ながらそれぞれの所望の薬学的賦形剤とともに計算量の
活性化合物を含有し、そして活性化合物の放出が順次的
に生起するような性質を有する、２種の活性化合物の経
口的処方物を製造することが特に有利であり、また簡単
である。また直腸処置のための適当な処方物（坐剤）を
使用することもできる。同様に経皮的および非経口的
（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内）注射液も可能で
あり、その場合にはたとえば適当な多室注射装置を使用
することもできる。
のアセチルサリチル酸成分はまた超過加成的効果を達成
するために同時に投与することもできる。しかしたとえ
それらの成分が都合のよい時間に順次的に投与できるよ
うな、適当な形態の混合物であることができたとして
も、別々の形態の薬量単位として投与するのが好まし
い。薬量単位は固体状の薬剤形態たとえばカプセル剤
（一般的には薬学的賦形剤を含有しないマイクロカプセ
ルを含む）、錠剤（被覆錠剤および丸剤を含む）または
坐剤の形態であることができ、そこにおいてカプセル剤
が使用される場合にはカプセル物質は賦形剤の機能を示
すと考えられ、そして内容物はたとえば粉末、ゲル、乳
濁液、分散物または溶液の形態であってもよい。しかし
ながらそれぞれの所望の薬学的賦形剤とともに計算量の
活性化合物を含有し、そして活性化合物の放出が順次的
に生起するような性質を有する、２種の活性化合物の経
口的処方物を製造することが特に有利であり、また簡単
である。また直腸処置のための適当な処方物（坐剤）を
使用することもできる。同様に経皮的および非経口的
（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉内）注射液も可能で
あり、その場合にはたとえば適当な多室注射装置を使用
することもできる。
【００１９】この型の組合わせ生成物は通常の方法によ
り製造することができる。本発明による活性化合物の順
次的放出（生体内利用率）は通常の方法で、たとえばサ
ッカー、フックスおよびスペイサー著ファーマツォイテ
ィッシェ テクノロギエ〔Sucker、FuchsおよびSpeiser
著「Pharmazeutische Technologie」（薬学技術）〕第
４２４頁（１９７８年発行、シュタットガルト）に従っ
て、医薬としてアセチルサリチル酸またはその医学的に
許容しうる塩たとえばＤ,Ｌ−リジンモノアセチルサリ
シレートを含有する錠剤、丸剤または顆粒剤を、有利に
は粘液分泌性物質、樹脂たとえばポリスチレンまたは許
容性を促進する他の通常使用される薬剤と組合わせて活
性化合物としてたとえばペントキシフィリンを含有する
コーティング（剤皮）で被覆することにより達成でき
る。芯部分として使用される錠剤、丸剤または顆粒剤は
通常の方法により製造することができ、そして賦形剤お
よび他の通常使用される補助剤たとえば殿粉たとえばじ
ゃがいも、とうもろこしまたは小麦の殿粉、セルロース
またはその誘導体特に微晶性セルロース、シリカ、種々
の糖たとえば乳糖、炭酸マグネシウムおよび／または燐
酸カルシウムを含有することができる。たとえばペント
キシフィリンを含有する剤皮はたとえば薬学的技術にお
いて通常使用される方法たとえば圧縮、液浸または流動
床法によるかまたはドラムコーティングにより芯部分に
適用することができる。剤皮の溶液は通常ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエ
ステル、表面活性物質、可塑剤、色素および当業におい
て使用される同様の付加物を添加した糖および／または
殿粉シロップから成る。
り製造することができる。本発明による活性化合物の順
次的放出（生体内利用率）は通常の方法で、たとえばサ
ッカー、フックスおよびスペイサー著ファーマツォイテ
ィッシェ テクノロギエ〔Sucker、FuchsおよびSpeiser
著「Pharmazeutische Technologie」（薬学技術）〕第
４２４頁（１９７８年発行、シュタットガルト）に従っ
て、医薬としてアセチルサリチル酸またはその医学的に
許容しうる塩たとえばＤ,Ｌ−リジンモノアセチルサリ
シレートを含有する錠剤、丸剤または顆粒剤を、有利に
は粘液分泌性物質、樹脂たとえばポリスチレンまたは許
容性を促進する他の通常使用される薬剤と組合わせて活
性化合物としてたとえばペントキシフィリンを含有する
コーティング（剤皮）で被覆することにより達成でき
る。芯部分として使用される錠剤、丸剤または顆粒剤は
通常の方法により製造することができ、そして賦形剤お
よび他の通常使用される補助剤たとえば殿粉たとえばじ
ゃがいも、とうもろこしまたは小麦の殿粉、セルロース
またはその誘導体特に微晶性セルロース、シリカ、種々
の糖たとえば乳糖、炭酸マグネシウムおよび／または燐
酸カルシウムを含有することができる。たとえばペント
キシフィリンを含有する剤皮はたとえば薬学的技術にお
いて通常使用される方法たとえば圧縮、液浸または流動
床法によるかまたはドラムコーティングにより芯部分に
適用することができる。剤皮の溶液は通常ゼラチン、ア
ラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロースエ
ステル、表面活性物質、可塑剤、色素および当業におい
て使用される同様の付加物を添加した糖および／または
殿粉シロップから成る。
【００２０】活性化合物の順次的放出はまたサッカー氏
ら（上記文献参照）により同様に記載されているような
重層錠（この用語には偏心性芯錠剤も含まれる）を使用
することにより達成でき、その場合より早く吸収される
層は有利には同様に粘液分泌性物質または他の許容性を
促進する通常の薬剤とともにキサンチンを含有する。こ
の薬剤の形態においては、活性化合物の放出は通常使用
される適当な補助剤たとえば上記に詳述されたものを使
用して錠剤の層からの放出速度に差を生じさせることに
より達成できる。２種の活性化合物たとえばペントキシ
フィリンおよびアセチルサリチル酸の段階的な放出は、
またアセチルサリチル酸を含有する成分が遅延剤を含有
することによっても達成され、その遅延剤は適当な場合
にはたとえばセルロースまたはポリスチレン樹脂または
イオン交換体に基づいた浸透膜の形態で使用してもよ
く、また胃液に抵抗するかまたは放出を遅くするような
マイクロカプセルの形態で使用してもよい。しかしなが
らアセチルサリチル酸を含有する芯部分はまた放出を遅
くすることができるような、たとえばポリメタクリルエ
ステル（ユードラギット、EudragitＲ)を含むコーティ
ングを施すこともできる。
ら（上記文献参照）により同様に記載されているような
重層錠（この用語には偏心性芯錠剤も含まれる）を使用
することにより達成でき、その場合より早く吸収される
層は有利には同様に粘液分泌性物質または他の許容性を
促進する通常の薬剤とともにキサンチンを含有する。こ
の薬剤の形態においては、活性化合物の放出は通常使用
される適当な補助剤たとえば上記に詳述されたものを使
用して錠剤の層からの放出速度に差を生じさせることに
より達成できる。２種の活性化合物たとえばペントキシ
フィリンおよびアセチルサリチル酸の段階的な放出は、
またアセチルサリチル酸を含有する成分が遅延剤を含有
することによっても達成され、その遅延剤は適当な場合
にはたとえばセルロースまたはポリスチレン樹脂または
イオン交換体に基づいた浸透膜の形態で使用してもよ
く、また胃液に抵抗するかまたは放出を遅くするような
マイクロカプセルの形態で使用してもよい。しかしなが
らアセチルサリチル酸を含有する芯部分はまた放出を遅
くすることができるような、たとえばポリメタクリルエ
ステル（ユードラギット、EudragitＲ)を含むコーティ
ングを施すこともできる。
【００２１】通常使用されるすべての流れ調節剤、なめ
らかにする薬剤すなわち潤滑剤たとえばステアリン酸マ
グネシウム、および離型剤をその薬剤形態製造のために
使用することができる。
らかにする薬剤すなわち潤滑剤たとえばステアリン酸マ
グネシウム、および離型剤をその薬剤形態製造のために
使用することができる。
【００２２】アセチルサリチル酸のキサンチン誘導体た
とえばペントキシフィリンに対する重量比は広い範囲内
で変えることができる。特定の組合わせに対して使用さ
れる正確な割合は下記の実験操作を使用して容易に決定
することができる。一般的にはアセチルサリチル酸１重
量部に対するキサンチン誘導体たとえばペントキシフィ
リンの重量比は最低約０.１好ましくは最低約０.３〜
０.５、特に最低約２から最高約５０好ましくは最高約
１０までである。またキサンチン誘導体の投与およびア
セチルサリチル酸の投与との最適の時間間隔、または薬
学的処方物からの最適の放出速度を決定することがこれ
らの実験操作を使用することにより可能である。キサン
チン誘導体たとえばペントキシフィリンが最初に放出せ
しめられ、つぎに１５分ないし４時間後にアセチルサリ
チル酸成分が放出せしめられる。約２０〜９０分、そし
て特に３０〜６０分の間隔が特に好ましい。もちろん投
与される薬量は種々の因子たとえば処理される生物体
（すなわち人または動物、年令、体重および一般的な健
康状態）、症状の重篤さ、治療すべき疾患、（存在する
場合には）他の薬剤を用いての同時治療の性質、治療回
数などによる上記の薬量は一般的に１日に５回まで、そ
して好ましくは１日に１回〜３回投与される。それぞれ
の活性化合物の重量比は上記に示された範囲内に入るべ
きであり、成分の量は上記に示された範囲内に入るべき
であり、そして成分の量は治療される生体が許容しうる
ような有効投与量の範囲内にあるべきである。
とえばペントキシフィリンに対する重量比は広い範囲内
で変えることができる。特定の組合わせに対して使用さ
れる正確な割合は下記の実験操作を使用して容易に決定
することができる。一般的にはアセチルサリチル酸１重
量部に対するキサンチン誘導体たとえばペントキシフィ
リンの重量比は最低約０.１好ましくは最低約０.３〜
０.５、特に最低約２から最高約５０好ましくは最高約
１０までである。またキサンチン誘導体の投与およびア
セチルサリチル酸の投与との最適の時間間隔、または薬
学的処方物からの最適の放出速度を決定することがこれ
らの実験操作を使用することにより可能である。キサン
チン誘導体たとえばペントキシフィリンが最初に放出せ
しめられ、つぎに１５分ないし４時間後にアセチルサリ
チル酸成分が放出せしめられる。約２０〜９０分、そし
て特に３０〜６０分の間隔が特に好ましい。もちろん投
与される薬量は種々の因子たとえば処理される生物体
（すなわち人または動物、年令、体重および一般的な健
康状態）、症状の重篤さ、治療すべき疾患、（存在する
場合には）他の薬剤を用いての同時治療の性質、治療回
数などによる上記の薬量は一般的に１日に５回まで、そ
して好ましくは１日に１回〜３回投与される。それぞれ
の活性化合物の重量比は上記に示された範囲内に入るべ
きであり、成分の量は上記に示された範囲内に入るべき
であり、そして成分の量は治療される生体が許容しうる
ような有効投与量の範囲内にあるべきである。
【００２３】たとえばアセチルサリチル酸の好ましい投
与量は、人に単独で投与する場合、５００〜２０００mg
特に１０００mgであり、１日に２〜３回投与される。ペ
ントキシフィリンの好ましい投与量は、人に単独で投与
する場合、２００〜８００mg特に３００〜６００mgであ
り、１日に２〜３回投与される。アセチルサリチル酸の
ペントキシフィリンに対するこれらの重量比から適切な
量を正確に計算することができる。従って適当な治療は
本発明による組合わせ生成物の単独投与たとえば１回、
２回または数回好ましくは３〜８回投与することから成
り、その単独投与量はそれぞれキサンチン誘導体特にペ
ントキシフィリンを１００〜６００mg、好ましくは最低
２００mg、そして特に４００mgまでを含有し、そしてア
セチルサリチル酸を１０〜２０００mgたとえば４００mg
までを含有するかまたはそれに相当する量の塩を含有す
る。その場合にその量はもちろん単独投与の回数ならび
に治療されるべき疾患によって異なり、そして単独投与
はたとえば同時に投与される数個の錠剤を含むことがで
きる。しかしながら本発明によりまた特に少量のアセチ
ルサリチル酸（たとえば１日あたり１０〜５０mgまたは
それ以下）の投与が所望される場合に良好な結果を得る
ことができるようになり、その結果は同量のアセチルサ
リチル酸を単独で投与した場合よりかなり良好である。
与量は、人に単独で投与する場合、５００〜２０００mg
特に１０００mgであり、１日に２〜３回投与される。ペ
ントキシフィリンの好ましい投与量は、人に単独で投与
する場合、２００〜８００mg特に３００〜６００mgであ
り、１日に２〜３回投与される。アセチルサリチル酸の
ペントキシフィリンに対するこれらの重量比から適切な
量を正確に計算することができる。従って適当な治療は
本発明による組合わせ生成物の単独投与たとえば１回、
２回または数回好ましくは３〜８回投与することから成
り、その単独投与量はそれぞれキサンチン誘導体特にペ
ントキシフィリンを１００〜６００mg、好ましくは最低
２００mg、そして特に４００mgまでを含有し、そしてア
セチルサリチル酸を１０〜２０００mgたとえば４００mg
までを含有するかまたはそれに相当する量の塩を含有す
る。その場合にその量はもちろん単独投与の回数ならび
に治療されるべき疾患によって異なり、そして単独投与
はたとえば同時に投与される数個の錠剤を含むことがで
きる。しかしながら本発明によりまた特に少量のアセチ
ルサリチル酸（たとえば１日あたり１０〜５０mgまたは
それ以下）の投与が所望される場合に良好な結果を得る
ことができるようになり、その結果は同量のアセチルサ
リチル酸を単独で投与した場合よりかなり良好である。
【００２４】本発明による薬剤は既知の抗血栓形成剤お
よび血小板凝集阻害剤と同様の方法で使用することがで
きる。生体内での使用は動脈および静脈での血餅形成を
阻止するために、たとえば一時的な虚血性発作を阻止す
るために、そして心筋梗塞および発作後の、そして動脈
硬化症の長期的予防のために、そしてまた外科手術後の
血栓症を防止するための処置として、また転移を阻止ま
たは低減するための癌の後処置として人および動物に投
与することから成る。
よび血小板凝集阻害剤と同様の方法で使用することがで
きる。生体内での使用は動脈および静脈での血餅形成を
阻止するために、たとえば一時的な虚血性発作を阻止す
るために、そして心筋梗塞および発作後の、そして動脈
硬化症の長期的予防のために、そしてまた外科手術後の
血栓症を防止するための処置として、また転移を阻止ま
たは低減するための癌の後処置として人および動物に投
与することから成る。
【００２５】人工心肺装置を有する患者および腎臓透析
と関係のある患者への投与も可能であり、同様に人工心
臓弁、人工血管などを有する患者への投与も可能であ
る。もちろん上記のそれぞれの成分はたとえば血流促進
（間欠性跛行）および鎮痛および抗炎症作用（慢性的炎
症を含む）のための実際上の指示に従って投与すること
ができる。抗炎症性の製剤の場合にはキサンチン誘導体
の成分Ｂに対する比は一般的に０.１〜１であるが、他
方他の製剤の場合には一般的にそれは０.５〜５０であ
る。
と関係のある患者への投与も可能であり、同様に人工心
臓弁、人工血管などを有する患者への投与も可能であ
る。もちろん上記のそれぞれの成分はたとえば血流促進
（間欠性跛行）および鎮痛および抗炎症作用（慢性的炎
症を含む）のための実際上の指示に従って投与すること
ができる。抗炎症性の製剤の場合にはキサンチン誘導体
の成分Ｂに対する比は一般的に０.１〜１であるが、他
方他の製剤の場合には一般的にそれは０.５〜５０であ
る。
【００２６】生体内における研究 ペントキシフィリンおよびアセチルサリチル酸の組合わ
せはレーザーを用いてラット腸間膜の小動脈において血
管内血栓症を引き起こすような実験計画を使用して生体
内で評価された。この方法は本発明による組合わせ生成
物に対する適当な実験モデルである。生体顕微鏡検査法
を用いる分析により評価が行われた〔「ネイチャー」
(「Nature」)第２１８巻第８８７頁（１９６８年）およ
び「ヘモスタシス」(「Haemostasis」）第１３巻第６１
頁（１９８３年）および「アイアールシーエス メッド
サイ」(「IRCS Med. Sci.」）第１２巻第９１頁（１９８
４年）〕。
せはレーザーを用いてラット腸間膜の小動脈において血
管内血栓症を引き起こすような実験計画を使用して生体
内で評価された。この方法は本発明による組合わせ生成
物に対する適当な実験モデルである。生体顕微鏡検査法
を用いる分析により評価が行われた〔「ネイチャー」
(「Nature」)第２１８巻第８８７頁（１９６８年）およ
び「ヘモスタシス」(「Haemostasis」）第１３巻第６１
頁（１９８３年）および「アイアールシーエス メッド
サイ」(「IRCS Med. Sci.」）第１２巻第９１頁（１９８
４年）〕。
【００２７】試験物質は０.９％塩化ナトリウム溶液
〔それは１％カルボキシメチルセルロース〔サーバ社製
(Serva)、ハイデルベルグ〕を含有している〕として経
口的にか、腹腔内にかまたは静脈内に投与した。対照動
物は試験物質を用いずに対応する方法で処理した。使用
した実験動物は雄性または雌性のスプレイグ−ダウレイ
系またはウィスター系ラットであった。
〔それは１％カルボキシメチルセルロース〔サーバ社製
(Serva)、ハイデルベルグ〕を含有している〕として経
口的にか、腹腔内にかまたは静脈内に投与した。対照動
物は試験物質を用いずに対応する方法で処理した。使用
した実験動物は雄性または雌性のスプレイグ−ダウレイ
系またはウィスター系ラットであった。
【００２８】レーザーで引き起こされた血栓症モデルに
おいてペントキシフィリン、他のキサンチン誘導体およ
びアセチルサリチル酸を用いる研究は体重約２００ｇの
雌性スプレイグ−ダウレイ系ラットにおいて行われた。
研究される動物に０.１mgのアトロピン硫酸塩を溶液と
して皮下的に前投薬し、そして体重kgあたりケタミン塩
酸塩１００mgおよびキシラジン４mgを腹腔内投与して麻
酔した。この研究では直径約１３μmの腸間膜の小動脈
および小静脈を脱気した流動パラフィンで被覆して使用
した。４Ｗアルゴンレーザー〔スペクトラ フィジック
ス社(Spectra Physics, ダルムシュタット）製〕の光束
を光束適応調節装置〔ビーティージー社（BTG社、ミュ
ニッヒ）製〕を用いて顕微鏡〔ICM 405、LD−エピプラ
ンド(LD-Epipland)４０／０.６０：ツアイス(Zeiss)社
製オーペルコッヘン〕の逆転光路に同軸的に導入した。
使用した波長は５１４.５nmであり、３０.５mWの対物レ
ンズよりも高いエネルギーを有する。１回の照射あたり
の露光時間は１／１５秒であった。すべての測定操作は
ビデオカメラ（トリニコンチューブ、ソニー社製ケル
ン）に記録され、記録計〔ソニー社製ユーマティック
（Ｕ−matic）3/4″〕に保存されている。試験物質は経
口投与の場合実験開始の１時間まえに、そして静脈内投
与の場合その１０分まえに種々の投与量で実験動物に投
与し、対照動物には同量のプラセボーを投与した。つぎ
のようにして上記の物質を投与した。すなわち１)単独
投与として、２)組合わせとして一緒に、３)最初にアセ
チルサリチル酸を、そして１時間後にペントキシフィリ
ンまたは他のキサンチン誘導体を、そして４）最初にペ
ントキシフィリンまたは他のキサンチン誘導体を、そし
て１時間後にアセチルサリチル酸を投与した（表１
ａ）。表１ｂには種々の時間間隔の効果が示される。表
１ｃには他のキサンチン誘導体の作用が要約されてい
る。
おいてペントキシフィリン、他のキサンチン誘導体およ
びアセチルサリチル酸を用いる研究は体重約２００ｇの
雌性スプレイグ−ダウレイ系ラットにおいて行われた。
研究される動物に０.１mgのアトロピン硫酸塩を溶液と
して皮下的に前投薬し、そして体重kgあたりケタミン塩
酸塩１００mgおよびキシラジン４mgを腹腔内投与して麻
酔した。この研究では直径約１３μmの腸間膜の小動脈
および小静脈を脱気した流動パラフィンで被覆して使用
した。４Ｗアルゴンレーザー〔スペクトラ フィジック
ス社(Spectra Physics, ダルムシュタット）製〕の光束
を光束適応調節装置〔ビーティージー社（BTG社、ミュ
ニッヒ）製〕を用いて顕微鏡〔ICM 405、LD−エピプラ
ンド(LD-Epipland)４０／０.６０：ツアイス(Zeiss)社
製オーペルコッヘン〕の逆転光路に同軸的に導入した。
使用した波長は５１４.５nmであり、３０.５mWの対物レ
ンズよりも高いエネルギーを有する。１回の照射あたり
の露光時間は１／１５秒であった。すべての測定操作は
ビデオカメラ（トリニコンチューブ、ソニー社製ケル
ン）に記録され、記録計〔ソニー社製ユーマティック
（Ｕ−matic）3/4″〕に保存されている。試験物質は経
口投与の場合実験開始の１時間まえに、そして静脈内投
与の場合その１０分まえに種々の投与量で実験動物に投
与し、対照動物には同量のプラセボーを投与した。つぎ
のようにして上記の物質を投与した。すなわち１)単独
投与として、２)組合わせとして一緒に、３)最初にアセ
チルサリチル酸を、そして１時間後にペントキシフィリ
ンまたは他のキサンチン誘導体を、そして４）最初にペ
ントキシフィリンまたは他のキサンチン誘導体を、そし
て１時間後にアセチルサリチル酸を投与した（表１
ａ）。表１ｂには種々の時間間隔の効果が示される。表
１ｃには他のキサンチン誘導体の作用が要約されてい
る。
【００２９】評 価 一定の血栓を誘発するために必要な照射回数が数えられ
る。照射頻度は２分毎に１個の病変を生じるように調節
し、観察期間中に生成した、最低血管直径の１／４の大
きさを有するすべての血栓を計数し測定した。
る。照射頻度は２分毎に１個の病変を生じるように調節
し、観察期間中に生成した、最低血管直径の１／４の大
きさを有するすべての血栓を計数し測定した。
【００３０】実験結果はχ2テストを使用する統計分析
に付した｛エル カバリ−スホルザ氏著「バイオメトリ
ー」〔L. Cavalli-Sforza氏著「Biometrie（生物統計
学）」シュタットガルト１９６９年発行〕第４９頁およ
びそれ以降｝。
に付した｛エル カバリ−スホルザ氏著「バイオメトリ
ー」〔L. Cavalli-Sforza氏著「Biometrie（生物統計
学）」シュタットガルト１９６９年発行〕第４９頁およ
びそれ以降｝。
【００３１】結 果 結果は表１ａ〜ｃに記録される。アセチルサリチル酸ま
たはペントキシフィリン５mg／kgの単独経口投与による
作用は有意ではないが、ペントキシフィリンは血栓形成
に対して２０％の抑制を示す。両方の物質は１０mg／kg
の経口投与量で有意な作用を有する。ペントキシフィリ
ンおよびアセチルサリチル酸の同時投与は上記のレーザ
ーモデルにおいて作用を示さなかった。このことは最初
にアセチルサリチル酸を投与し、１時間後にペントキシ
フィリンを投与した場合も同様であった。これとは対照
的に最初にペントキシフィリンを、そして１時間後にア
セチルサリチル酸を投与した場合には、ラット腸間膜の
小動脈および小静脈においてレーザーで誘発された血栓
症モデルにおいて投与量依存性の有意な作用が示され
る。単独投与と比較してこの順次的投与の超過加成的効
果は対照と比較して変化のパーセントから極めて明白で
ある（表１ａ）。
たはペントキシフィリン５mg／kgの単独経口投与による
作用は有意ではないが、ペントキシフィリンは血栓形成
に対して２０％の抑制を示す。両方の物質は１０mg／kg
の経口投与量で有意な作用を有する。ペントキシフィリ
ンおよびアセチルサリチル酸の同時投与は上記のレーザ
ーモデルにおいて作用を示さなかった。このことは最初
にアセチルサリチル酸を投与し、１時間後にペントキシ
フィリンを投与した場合も同様であった。これとは対照
的に最初にペントキシフィリンを、そして１時間後にア
セチルサリチル酸を投与した場合には、ラット腸間膜の
小動脈および小静脈においてレーザーで誘発された血栓
症モデルにおいて投与量依存性の有意な作用が示され
る。単独投与と比較してこの順次的投与の超過加成的効
果は対照と比較して変化のパーセントから極めて明白で
ある（表１ａ）。
【００３２】表１ｂに記載された結果は２つの単独投与
の間で選ぶことができる時間的間隔には広い範囲がある
ことが示され、１５分ないし１８０分が最適である。本
発明による効果は他のキサンチン誘導体を用いても達成
することができ、その場合にはそれらはアセチルサリチ
ル酸とともに投与されるが、ただし都合のよい時間に時
を変えて投与される。これらのキサンチン誘導体の選択
に関する抗血栓形成作用は表１ｃに記録されている。
の間で選ぶことができる時間的間隔には広い範囲がある
ことが示され、１５分ないし１８０分が最適である。本
発明による効果は他のキサンチン誘導体を用いても達成
することができ、その場合にはそれらはアセチルサリチ
ル酸とともに投与されるが、ただし都合のよい時間に時
を変えて投与される。これらのキサンチン誘導体の選択
に関する抗血栓形成作用は表１ｃに記録されている。
【００３３】その順次的投与は２つの別々に制御できる
部屋を有する商業上入手可能な灌流装置〔たとえばブラ
ウン社(Braun、メルスンゲン）により供給されたもの、
タイムスイッチにより分離するように考案されたモータ
ー駆動供給器を装備している〕を使用して行うことがで
きる。その灌流装置の２つの部屋はそれぞれペントキシ
フィリン溶液（ラットkgあたりペントキシフィリン１０
mgに相当する）およびアセチルサリチル酸溶液（kgあた
り１mgに相当する）（溶媒に対して上記参照）で満たさ
れた。尾静脈にペントキシフィリン溶液を注射して２０
分後にアセチルサリチル酸溶液を注射するようにタイム
スイッチにより制御した。比較実験においては両方の部
屋の液を同時に注射した。結果は経口投与後に得られた
測定値に相応していた。すなわち順次的投与において得
られた作用は同時投与において得られた作用よりもはる
かに大きかった。
部屋を有する商業上入手可能な灌流装置〔たとえばブラ
ウン社(Braun、メルスンゲン）により供給されたもの、
タイムスイッチにより分離するように考案されたモータ
ー駆動供給器を装備している〕を使用して行うことがで
きる。その灌流装置の２つの部屋はそれぞれペントキシ
フィリン溶液（ラットkgあたりペントキシフィリン１０
mgに相当する）およびアセチルサリチル酸溶液（kgあた
り１mgに相当する）（溶媒に対して上記参照）で満たさ
れた。尾静脈にペントキシフィリン溶液を注射して２０
分後にアセチルサリチル酸溶液を注射するようにタイム
スイッチにより制御した。比較実験においては両方の部
屋の液を同時に注射した。結果は経口投与後に得られた
測定値に相応していた。すなわち順次的投与において得
られた作用は同時投与において得られた作用よりもはる
かに大きかった。
【００３４】生体外での研究 本来既知の方法により血小板凝集を測定した。雄性家兎
（自家飼育、ＢＡＳＫ、ＳＰＦウイガ系、約２.５〜３.
５kg）を生理食塩水に溶解したペントキシフィリンおよ
び／またはＤＬ−リジンモノアセチルサリシレートで静
脈内（耳の静脈）的に処理した。つぎに耳静脈から採血
し、３.８％クエン酸三ナトリウム塩の溶液を９：１の
割合で加え、そしてその混合物を室温で４５分間インキ
ュベートした。つぎにそれを１分間あたり１０００回転
で１０分間遠心分離した。血小板に富む血漿を含む上層
を分離し、そして下層を１分間あたり２８０００回転で
１０分間遠心分離した。同様に分離した上層は今度は血
小板に乏しい血漿を含有していた。血小板に富む血漿を
１mlあたり血小板約６〜７×１０8個を含むように血小
板に乏しい血漿で希釈した〔コールターカウンター、コ
ールターエレクトロニクス社製クレフェルド(Coulter c
ounter、 Coulter Electronics、 Krefeld)〕。血小板の
凝集はボーン(Born)凝集検出計〔レーバー(Labor)GmbH
製、ハンブルグ〕を用いて光の透過を測定することによ
り光学的に追跡した。試験混合物の容量は０.２５mlで
あり、そして温度は３７℃であった。保護気体（アルゴ
ン）下でのプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ逆相Ｃ−１８カラム）により精製したアラキ
ドン酸〔サーバ社（Serva、ハイデルベルグ）〕２×１
０-4Ｍを用いて凝集を引き起こした。血小板凝集の増大
は光の透過に基づいて追跡した。この系で測定された変
数は最大凝集振幅Ｅである。結果は表２に記録される。
（自家飼育、ＢＡＳＫ、ＳＰＦウイガ系、約２.５〜３.
５kg）を生理食塩水に溶解したペントキシフィリンおよ
び／またはＤＬ−リジンモノアセチルサリシレートで静
脈内（耳の静脈）的に処理した。つぎに耳静脈から採血
し、３.８％クエン酸三ナトリウム塩の溶液を９：１の
割合で加え、そしてその混合物を室温で４５分間インキ
ュベートした。つぎにそれを１分間あたり１０００回転
で１０分間遠心分離した。血小板に富む血漿を含む上層
を分離し、そして下層を１分間あたり２８０００回転で
１０分間遠心分離した。同様に分離した上層は今度は血
小板に乏しい血漿を含有していた。血小板に富む血漿を
１mlあたり血小板約６〜７×１０8個を含むように血小
板に乏しい血漿で希釈した〔コールターカウンター、コ
ールターエレクトロニクス社製クレフェルド(Coulter c
ounter、 Coulter Electronics、 Krefeld)〕。血小板の
凝集はボーン(Born)凝集検出計〔レーバー(Labor)GmbH
製、ハンブルグ〕を用いて光の透過を測定することによ
り光学的に追跡した。試験混合物の容量は０.２５mlで
あり、そして温度は３７℃であった。保護気体（アルゴ
ン）下でのプレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ逆相Ｃ−１８カラム）により精製したアラキ
ドン酸〔サーバ社（Serva、ハイデルベルグ）〕２×１
０-4Ｍを用いて凝集を引き起こした。血小板凝集の増大
は光の透過に基づいて追跡した。この系で測定された変
数は最大凝集振幅Ｅである。結果は表２に記録される。
【００３５】雌性ラット〔ホエウィスクフ系(Hoe Wisk
f)、約１８０ｇ〕をつぎの薬物〔ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ、分子量４００）中、kgあたり１mlに相当〕
の経口投与により処理した。
f)、約１８０ｇ〕をつぎの薬物〔ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ、分子量４００）中、kgあたり１mlに相当〕
の経口投与により処理した。
【００３６】実験１） ペントキシフィリン３０mg／k
g、３０分後にアセチルサリチル酸３mg／kg。 実験２） ペントキシフィリン３０mg／kg、３０分後に
アセチルサリチル酸１０mg／kg。 実験３） アセチルサリチル酸３０mg／kg、３０分後ペ
ントキシフィリン３０mg／kg。 実験４） アセチルサリチル酸１０mg／kg、３０分後に
ペントキシフィリン３０mg／kg。 実験５） ペントキシフィリン３０mg／kg、３０分後に
溶媒のみ。 対照実験６） 薬物を用いずにＰＥＧ ４００ １mg／k
g。
g、３０分後にアセチルサリチル酸３mg／kg。 実験２） ペントキシフィリン３０mg／kg、３０分後に
アセチルサリチル酸１０mg／kg。 実験３） アセチルサリチル酸３０mg／kg、３０分後ペ
ントキシフィリン３０mg／kg。 実験４） アセチルサリチル酸１０mg／kg、３０分後に
ペントキシフィリン３０mg／kg。 実験５） ペントキシフィリン３０mg／kg、３０分後に
溶媒のみ。 対照実験６） 薬物を用いずにＰＥＧ ４００ １mg／k
g。
【００３７】これらの操作を１８時間後にくり返し、最
後に投与して１時間後にエーテル麻酔下でラットを犠牲
にし、そして胸大動脈を除去した。大動脈のセグメント
（分節）をただちに緩衝化された０.０９Ｍ塩化ナトリ
ウム溶液（pH７.５）３ml中２４℃で３０分間インキュ
ベートした。つぎに大動脈からの上澄み液の一定量をつ
ぎのようにしてアデノシン二燐酸で誘発された人血小板
の凝集に対する阻害剤として使用した。すなわち１０日
間薬物をとらなかった、外見上健康な男性および女性の
志願者から前腕前部の静脈に注意深くカニューレを挿入
して採血し、そしてただちにクエン酸ナトリウム（０.
３８％加える）で滅菌した。血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ）は１４０×ｇで１５分間遠心分離したのちの上澄み
液として得られ、これの血小板含量は２.５〜３.５×１
０8／mlの範囲内であった（クールターカウンター）。
血小板の凝集はボーン凝集検出計（レーバー GmbH製、
ハイデルベルグ）を用いて光の透過を測定することによ
り光学的に追跡した。試験混合物の総量は０.２５mlで
あった。血漿を上記の大動脈上澄みとともに３７℃で５
分間プレインキュベートし、ついで２×１０-6Ｍアデノ
シン二燐酸を用いて凝集を誘発した。それぞれの場合に
最大凝集振幅から大動脈の重量を関数とする投与量−作
用曲線を作成し、これらのグラフから大動脈０.１mgか
ら得られた上澄み液における抗凝集活性を決定した。大
動脈の重量は６０℃で２０時間乾燥した大動脈を秤量す
ることにより測定した。採血後１〜２時間以内に凝集測
定を行った。
後に投与して１時間後にエーテル麻酔下でラットを犠牲
にし、そして胸大動脈を除去した。大動脈のセグメント
（分節）をただちに緩衝化された０.０９Ｍ塩化ナトリ
ウム溶液（pH７.５）３ml中２４℃で３０分間インキュ
ベートした。つぎに大動脈からの上澄み液の一定量をつ
ぎのようにしてアデノシン二燐酸で誘発された人血小板
の凝集に対する阻害剤として使用した。すなわち１０日
間薬物をとらなかった、外見上健康な男性および女性の
志願者から前腕前部の静脈に注意深くカニューレを挿入
して採血し、そしてただちにクエン酸ナトリウム（０.
３８％加える）で滅菌した。血小板に富む血漿（ＰＲ
Ｐ）は１４０×ｇで１５分間遠心分離したのちの上澄み
液として得られ、これの血小板含量は２.５〜３.５×１
０8／mlの範囲内であった（クールターカウンター）。
血小板の凝集はボーン凝集検出計（レーバー GmbH製、
ハイデルベルグ）を用いて光の透過を測定することによ
り光学的に追跡した。試験混合物の総量は０.２５mlで
あった。血漿を上記の大動脈上澄みとともに３７℃で５
分間プレインキュベートし、ついで２×１０-6Ｍアデノ
シン二燐酸を用いて凝集を誘発した。それぞれの場合に
最大凝集振幅から大動脈の重量を関数とする投与量−作
用曲線を作成し、これらのグラフから大動脈０.１mgか
ら得られた上澄み液における抗凝集活性を決定した。大
動脈の重量は６０℃で２０時間乾燥した大動脈を秤量す
ることにより測定した。採血後１〜２時間以内に凝集測
定を行った。
【００３８】毒性試験方法：上記と同様にしてラットを
経口的に処理したが、ただし投与量を増加しながら行っ
た。一群にはペントキシフィリンを投与し、そして第二
の群にはペントキシリンプラスアセチルサリチル酸を１
０：１の重量比で投与した。通常の標準的方法〔リッチ
フィールドおよびウィルコキソン両氏(Litchfieldおよ
びWilcoxon)、１９４９年〕によりＬＤ50として致死量
を計算した。
経口的に処理したが、ただし投与量を増加しながら行っ
た。一群にはペントキシフィリンを投与し、そして第二
の群にはペントキシリンプラスアセチルサリチル酸を１
０：１の重量比で投与した。通常の標準的方法〔リッチ
フィールドおよびウィルコキソン両氏(Litchfieldおよ
びWilcoxon)、１９４９年〕によりＬＤ50として致死量
を計算した。
【００３９】ＬＤ50（ペントキシフィリン）＝１４００
mg／kg ＬＤ50（ペントキシフィリン／アセチルサリチル酸）＝
１４００mg／kg
mg／kg ＬＤ50（ペントキシフィリン／アセチルサリチル酸）＝
１４００mg／kg
【００４０】結 果 毒物学的許容性は両群とも同様であった。このことは本
発明によるペントキシフィリンおよびアセチルサリチル
酸との組合わせに対して薬学的投与量および致死量との
比がはるかに小さいことを意味しており、従ってペント
キシフィリンまたはアセチルサリチル酸を単独で投与し
た場合よりもかなり好都合である。
発明によるペントキシフィリンおよびアセチルサリチル
酸との組合わせに対して薬学的投与量および致死量との
比がはるかに小さいことを意味しており、従ってペント
キシフィリンまたはアセチルサリチル酸を単独で投与し
た場合よりもかなり好都合である。
【００４１】胃の許容性試験 方 法 体重２００〜３００ｇの絶食した雄性スプレイグダウレ
イ系ラットを上記と同様にしてペントキシフィリンで、
その１時間後にアセチルサリチル酸で経口的に処理する
か、またはアセチルサリチル酸だけで経口的に処理し
た。最後に薬物を投与して２４時間後に小彎に沿って胃
を切開し、流水で清浄にし、そして粘膜の病変を検査し
た。肉眼的検査で検出される腺性胃粘膜のすべての病変
は潰瘍とみなした。
イ系ラットを上記と同様にしてペントキシフィリンで、
その１時間後にアセチルサリチル酸で経口的に処理する
か、またはアセチルサリチル酸だけで経口的に処理し
た。最後に薬物を投与して２４時間後に小彎に沿って胃
を切開し、流水で清浄にし、そして粘膜の病変を検査し
た。肉眼的検査で検出される腺性胃粘膜のすべての病変
は潰瘍とみなした。
【００４２】結 果 アセチルサリチル酸の胃潰瘍誘発性はペントキシフィリ
ンで前処理することにより影響を受けない（表４）。こ
のことは本発明による組合わせ（アセチルサリチル酸の
まえにペントキシフィリンを投与する）の場合、胃が許
容できないような投与量に対する薬学的投与量の比が、
アセチルサリチル酸を単独で投与した場合よりもかなり
小さく、より有利であることを意味する。なぜならば表
１によれば後者の場合同一の抗血栓形成作用を得るため
にはかなり大量のアセチルサリチル酸を必要とするから
である。
ンで前処理することにより影響を受けない（表４）。こ
のことは本発明による組合わせ（アセチルサリチル酸の
まえにペントキシフィリンを投与する）の場合、胃が許
容できないような投与量に対する薬学的投与量の比が、
アセチルサリチル酸を単独で投与した場合よりもかなり
小さく、より有利であることを意味する。なぜならば表
１によれば後者の場合同一の抗血栓形成作用を得るため
にはかなり大量のアセチルサリチル酸を必要とするから
である。
【００４３】慢性的炎症のモデルを使用する研究 本発明による組合わせの血流学的作用、抗血栓形成作
用、抗凝集作用および抗炎症作用は「クリニカル ヘモ
ルヘオロジー」(「Clinical Hemorheology」)第３巻第
４６９〜４８０頁（１９８３年）の方法により、ラット
アジュバント関節炎の病理学的モデル〔ミコバクテリウ
ムブチリクム(Mycobacterium butyricum)を用いて引き
起こす〕において２１日間経口投与したのち検査し、そ
して適当な個々の物質のそのような作用と比較した。物
質を最後に投与して１時間後に胸大動脈から採血した。
血流学的作用に関する測定の詳細はすべて「クリニカル
ヘモルヘオロジー」(「Clinical Hemorheology」)第４
巻第２６３〜２７３頁（１９８４年）に記載されたよう
にして行った。赤血球変形可能性は流れ曲線の初期勾配
を評価することによりフィルトロメータ〔ミレンＭＦ４
(Myrenne ＭＦ４、レートゲン社ドイツ）〕を用いて定
量的に測定した。健康な対照ラットと比較して関節炎ラ
ットにおいて低下している赤血球の濾過性はアセチルサ
リチル酸およびペントキシフィリンにより再び増大でき
ることが表５ａに示される。上記２種の物質を組合わせ
て同時に投与した場合でさえ超過加成的効果を示すが、
順次的投与（アセチルサリチル酸の１時間まえにペント
キシフィリンを投与）の場合それらの効果は特に顕著で
ある。
用、抗凝集作用および抗炎症作用は「クリニカル ヘモ
ルヘオロジー」(「Clinical Hemorheology」)第３巻第
４６９〜４８０頁（１９８３年）の方法により、ラット
アジュバント関節炎の病理学的モデル〔ミコバクテリウ
ムブチリクム(Mycobacterium butyricum)を用いて引き
起こす〕において２１日間経口投与したのち検査し、そ
して適当な個々の物質のそのような作用と比較した。物
質を最後に投与して１時間後に胸大動脈から採血した。
血流学的作用に関する測定の詳細はすべて「クリニカル
ヘモルヘオロジー」(「Clinical Hemorheology」)第４
巻第２６３〜２７３頁（１９８４年）に記載されたよう
にして行った。赤血球変形可能性は流れ曲線の初期勾配
を評価することによりフィルトロメータ〔ミレンＭＦ４
(Myrenne ＭＦ４、レートゲン社ドイツ）〕を用いて定
量的に測定した。健康な対照ラットと比較して関節炎ラ
ットにおいて低下している赤血球の濾過性はアセチルサ
リチル酸およびペントキシフィリンにより再び増大でき
ることが表５ａに示される。上記２種の物質を組合わせ
て同時に投与した場合でさえ超過加成的効果を示すが、
順次的投与（アセチルサリチル酸の１時間まえにペント
キシフィリンを投与）の場合それらの効果は特に顕著で
ある。
【００４４】上記と同様のレーザーモデルを使用して抗
血栓形成作用を測定した。表５ｂには結果が示される。
健康な対照動物において血栓を形成するためには平均
２.１７３（＝１００％）のレーザー照射を使用しなけ
ればならないが、関節炎に患った動物の場合は０.９９
（＝４６％）の照射で充分である。すなわち血栓症の傾
向は病気にかかった動物において増大している。血栓症
の傾向は薬物で治療することにより、特に本発明による
組合わせ剤を投与することにより減少し、健康な動物に
対して見い出される図と近似していることが表５ｂに示
される。
血栓形成作用を測定した。表５ｂには結果が示される。
健康な対照動物において血栓を形成するためには平均
２.１７３（＝１００％）のレーザー照射を使用しなけ
ればならないが、関節炎に患った動物の場合は０.９９
（＝４６％）の照射で充分である。すなわち血栓症の傾
向は病気にかかった動物において増大している。血栓症
の傾向は薬物で治療することにより、特に本発明による
組合わせ剤を投与することにより減少し、健康な動物に
対して見い出される図と近似していることが表５ｂに示
される。
【００４５】血小板凝集に関する測定は上記に詳述され
たようにして行われた。しかしながら血小板に富む血漿
１ml中で血小板の凝集を引き起こすためにアラキドン酸
の代わりにコラーゲン０.０４mgを使用した〔ミレン社
製ＰＡ II型凝集検出計(Myrenne, レートゲン)〕。 凝集
振幅（凝集傾向）は無処理の関節炎ラットの場合に最も
高いが（＝１００％）、健康なラットにおいては０.０
４mgのコラーゲンを用いても凝集は生起しない（表５
ｃ）。記載した結果は関節炎ラットにおいて病理学的に
増大した凝集傾向は上記の薬物により低減できることを
示している。順次的投与（ペントキシフィリン、そして
１時間後にアセチルサリチル酸）はこの場合も超過加成
的効果を示す。
たようにして行われた。しかしながら血小板に富む血漿
１ml中で血小板の凝集を引き起こすためにアラキドン酸
の代わりにコラーゲン０.０４mgを使用した〔ミレン社
製ＰＡ II型凝集検出計(Myrenne, レートゲン)〕。 凝集
振幅（凝集傾向）は無処理の関節炎ラットの場合に最も
高いが（＝１００％）、健康なラットにおいては０.０
４mgのコラーゲンを用いても凝集は生起しない（表５
ｃ）。記載した結果は関節炎ラットにおいて病理学的に
増大した凝集傾向は上記の薬物により低減できることを
示している。順次的投与（ペントキシフィリン、そして
１時間後にアセチルサリチル酸）はこの場合も超過加成
的効果を示す。
【００４６】抗炎症作用は上記に引用したようにして浮
腫を有する肢の体積および標準的な壊死指数を使用して
定量的に測定した。壊死および浮腫の生成は上記の薬物
治療により顕著に減少する。処理されていない関節炎ラ
ットと比較して処理された動物の症状における相対的な
改善が表６に示される。この場合も本発明による順次的
投与（ペントキシフィリン、そして１時間後にアセチル
サリチル酸）は超過加成的効果を示す。
腫を有する肢の体積および標準的な壊死指数を使用して
定量的に測定した。壊死および浮腫の生成は上記の薬物
治療により顕著に減少する。処理されていない関節炎ラ
ットと比較して処理された動物の症状における相対的な
改善が表６に示される。この場合も本発明による順次的
投与（ペントキシフィリン、そして１時間後にアセチル
サリチル酸）は超過加成的効果を示す。
【００４７】薬学的処方物 上記の灌流装置による静脈内注射の代わりに、超過加成
的効果を達成するために経口および直腸投与に適当であ
る懸濁物および固体状処方物を使用することもできる。
的効果を達成するために経口および直腸投与に適当であ
る懸濁物および固体状処方物を使用することもできる。
【００４８】人に投与するためのこの種の処方物の例は
アセチルサリチル酸ｙmgと組合わせて純粋な物質として
ペントキシフィリンまたは他のキサンチン誘導体（実施
例１〜１７参照）ｘmgおよび／または商業上入手可能な
最終処方物〔アルバート ルーセル ファーマ GmbHより
供給されるトレンタルR（TrentalR、Albert RousselPha
rma GmbH（ウィーズバーデン）より供給）またはDr. レ
ンチェラーアルツナイミッテルGmbHより供給されるレン
チリンR (RentylinR、Dr. Rentschler Arzneimittel Gm
bH & Co. （ラウフェイム）より供給）〕（それぞれＴ
およびＲと略す）、またはこれらの最終処方物の一部を
含有する。この場合アセチルサリチル酸はまた塩基性イ
オン交換体〔ドゥエックスR １×８、およびＱＡＥ−セ
ファデックスR （DowexR およびQAE-SephadexR、 サーバ
社(Serva)ハイデルベルグ）〕または吸着樹脂〔アンバ
ーライトR XAD ２(AmberliteR)〕と結合させることがで
き、また商業的に入手可能なマイクロカプセル〔コルフ
ァリットR、バイヤーＡＧ社(ColfaritR、Bayer AG（レ
バークセン）〕（Ｃと略す）または結晶〔ロームファー
マ GmbHより供給されるＲ９５ＤおよびＭ８０Ｄ（Rohm
Pharma GmbH、バイターシュタット、ドイツ）〕の形態
であってもよい。これらの組合わせ剤中の薬学的賦形剤
は加熱により固化したゲルである（すなわち(ａ)水中ゼ
ラチン２０重量％／グリセリン１重量％、(ｂ)水中アガ
ロース１重量％、および(ｃ)アセトン／水（８０：２０
重量％）中エチルセルロースＴ５０（ヘルクレスＧｍｂ
Ｈ、ハンブルグ）１０重量％であり、それぞれの場合に
８重量％のペントキシフィリンまたは他のキサンチン誘
導体が撹拌下で加えられているか、または加えられてな
いか）、または商業上入手可能なゼラチンカプセル（人
および大きい動物に投与するため、サイズ０）カプスゲ
ル社(Kapsugel、バーゼル）により供給）である。
アセチルサリチル酸ｙmgと組合わせて純粋な物質として
ペントキシフィリンまたは他のキサンチン誘導体（実施
例１〜１７参照）ｘmgおよび／または商業上入手可能な
最終処方物〔アルバート ルーセル ファーマ GmbHより
供給されるトレンタルR（TrentalR、Albert RousselPha
rma GmbH（ウィーズバーデン）より供給）またはDr. レ
ンチェラーアルツナイミッテルGmbHより供給されるレン
チリンR (RentylinR、Dr. Rentschler Arzneimittel Gm
bH & Co. （ラウフェイム）より供給）〕（それぞれＴ
およびＲと略す）、またはこれらの最終処方物の一部を
含有する。この場合アセチルサリチル酸はまた塩基性イ
オン交換体〔ドゥエックスR １×８、およびＱＡＥ−セ
ファデックスR （DowexR およびQAE-SephadexR、 サーバ
社(Serva)ハイデルベルグ）〕または吸着樹脂〔アンバ
ーライトR XAD ２(AmberliteR)〕と結合させることがで
き、また商業的に入手可能なマイクロカプセル〔コルフ
ァリットR、バイヤーＡＧ社(ColfaritR、Bayer AG（レ
バークセン）〕（Ｃと略す）または結晶〔ロームファー
マ GmbHより供給されるＲ９５ＤおよびＭ８０Ｄ（Rohm
Pharma GmbH、バイターシュタット、ドイツ）〕の形態
であってもよい。これらの組合わせ剤中の薬学的賦形剤
は加熱により固化したゲルである（すなわち(ａ)水中ゼ
ラチン２０重量％／グリセリン１重量％、(ｂ)水中アガ
ロース１重量％、および(ｃ)アセトン／水（８０：２０
重量％）中エチルセルロースＴ５０（ヘルクレスＧｍｂ
Ｈ、ハンブルグ）１０重量％であり、それぞれの場合に
８重量％のペントキシフィリンまたは他のキサンチン誘
導体が撹拌下で加えられているか、または加えられてな
いか）、または商業上入手可能なゼラチンカプセル（人
および大きい動物に投与するため、サイズ０）カプスゲ
ル社(Kapsugel、バーゼル）により供給）である。
【００４９】犬の胃液１０mlまたは０.１Ｎ塩酸１０ml
に上記の薬学的処方物（実施例１〜１７参照）を加え、
そして試験管内で穏和に撹拌しながら３７℃で保持す
る。上澄み液の一定量を特定の時間間隔で抜き取り、高
速液体クロマトグラフィー〔カラム：ラッドパックＣ１
８ウォーターズＧｍｂＨエシュポーン、ドイツ(Rad Pak
C18、Waters GmbH）１００×８mm、１０μm、移動相：
メタノール３００ml／酢酸１ml、水７００ml、流量１.
５ml／分〕により分別し、それらの成分を２８０nmにお
けるＵＶ検出により定量的に測定する。その薬学的処方
物は十二指腸液（犬）にかまたは炭酸水素ナトリウム液
（pH７.４）に同様の方法で加えられる。
に上記の薬学的処方物（実施例１〜１７参照）を加え、
そして試験管内で穏和に撹拌しながら３７℃で保持す
る。上澄み液の一定量を特定の時間間隔で抜き取り、高
速液体クロマトグラフィー〔カラム：ラッドパックＣ１
８ウォーターズＧｍｂＨエシュポーン、ドイツ(Rad Pak
C18、Waters GmbH）１００×８mm、１０μm、移動相：
メタノール３００ml／酢酸１ml、水７００ml、流量１.
５ml／分〕により分別し、それらの成分を２８０nmにお
けるＵＶ検出により定量的に測定する。その薬学的処方
物は十二指腸液（犬）にかまたは炭酸水素ナトリウム液
（pH７.４）に同様の方法で加えられる。
【００５０】小動物に投与するためには（表１のラット
を参照）、実施例１〜１７に記載された処方物の成分を
それぞれ１／２００の重量に減らすか、またはサイズ４
および５のカプセルを使用する。
を参照）、実施例１〜１７に記載された処方物の成分を
それぞれ１／２００の重量に減らすか、またはサイズ４
および５のカプセルを使用する。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
【表４】
【００５５】
【表５】
【００５６】
【表６】
【００５７】
【表７】
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】以下の表３にはペントキシフィリンおよび
種々の量のアセチルサリチル酸を経口投与したのちのラ
ット大動脈からの抗凝集活性物質放出に関する分析が示
される。特に薬物の投与順序が抗凝集活性物質の放出に
対して阻害作用を示さないことが明らかになった。
種々の量のアセチルサリチル酸を経口投与したのちのラ
ット大動脈からの抗凝集活性物質放出に関する分析が示
される。特に薬物の投与順序が抗凝集活性物質の放出に
対して阻害作用を示さないことが明らかになった。
【００６４】
【表１３】
【００６５】
【表１４】
【００６６】
【表１５】
【００６７】
【表１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/10
Claims (1)
- 【請求項１】 ペントキシフィリンからなる抗炎症剤。
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| DE3508097:3 | 1985-03-07 | ||
| DE3426961:4 | 1985-03-07 | ||
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| JPH0749374B2 JPH0749374B2 (ja) | 1995-05-31 |
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| DE3508097A1 (de) * | 1984-07-21 | 1986-02-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung |
| DE3524051A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-15 | Hoechst Ag | Kombinationspraeparate aus hemmstoffen der thrombozytenaggregation und deren verwendung |
| DE3623331A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Hoechst Ag | Konfektionspackungen, enthaltend arzneimittelkombinationen fuer zeitlich abgestufte anwendung |
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| US5196430A (en) * | 1986-12-31 | 1993-03-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US5272153A (en) * | 1986-12-31 | 1993-12-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
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