-
Verfahren zur Herstellung von leicht einnehmbaren Presstabletten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden
pharmazeutischen Gemische in leicht einnehmbarer Pressform, z.B. Tabletten oder
Körnchen.
-
Das Schlucken von Tabletten oder körnigen Arzneimitteln ist für viele
Menschen, insbesondere für Kinder und ältere Leute, mit Schwierigkeiten verbunden,
auch dann, wenn Wasser oder eine andere Flüssigkeit gleichzeitig verabreicht werden
um das Präparat hinunter zu spülen. Auch ist manchmal Wasser oder eine andere Flüssigkeit
nicht gleich sur Stelle. Ferner erfolgt die Auflösung einer gewöhnlichen Tablette
im körper sehr oft recht langsam, so dass vorkommen kann, dass infolge der verzögerten
Auflösung der Tablette die erforderliche Menge des verabreichten Medikamentes nicht
richtig absorbiert wird. Dieses besondere Problem wird noch dringender, wenn es
sich um Arzneimittel handelt, die grösstenteils in Wasser nur schwach löslich aind
und einen etwas bitteren Geschmack haben.
-
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung gepresßter, angeneh@ einzun@hmender
Tabletten oder Körnchen aus schwach löslichen und bitter schmeckenden Präparaten
gefunden, die fast augenblicklich ii Munde zerfallen und die sich leicht unterschlucken
lassen, chen dass gleichseitig Trinkwasser oder andere Flümigkeit M Hinunter@pülen
verabreicht werden muss. Das n@u@ Verfahren besteht darin, dass in auf die Oberfläche
der Sub@tanzteilchen
mit bitteren Geschmack und geringer Wasserlöslichkeit
einen teilweisen oder vollständigen Überzug aus eine niohttoxischen, filmbildendsn
Material bringt und dann die derart überzogenen Teilchen alt eine wasserlöslichen,
einnehmbaren Ingrediens, z.B. einem Zucker-Korrigenz, sowie mit anderen Medikamenten
und pharmazeutisch verträglichen Trägern und insbesondere mit einer pharmazeutisch
rerträglichen,säureiihnlfchen Substanz versetzt und ein Gemisch herstellt, das anschliessend
auf die betreffende Tablette oder die Körnchen gepresst werden kann. Auf diese Weise
werden viele Vorteile erzielt.
-
SO können diese Tabletten s.B. ohne weitere. von dem Patienten mitgenommen
und öffentlich eingenommen werden, auch wenn vielleicht kein Trinkwasser verfiigbar
ist. Werner werden sie von Patienten aller Altersstufen sehr gern eingenommen, da
sie angenehm schmecken und rasch im Munde zerfallen.
-
Als "filmbildendes Material" wird hierbei eine Substanz bezeichnet,
die einen sähen Überzug zu bilden vermag, der eich in dem Verdauungskanal durch
Lösen, durch Hydrolyse, durch Verseifung oder durch physisches Aufbrechen infolge
der Knetwirkung des Magens so weit auflöst, das die nattirlichen Sekretionen im
Verdauungskanal Zugang zu dem Medikament haben.
-
Es kann notwendig eein, das filmbildende Material mehrfach aufzutragen,
um einen Überzug ohne Jegliche Löcher herzustellen.
-
Für den vorliegenden Zweck ist es jedoch nur erforderlich, dam filmbildende
Material in ausreichender Dicke aufzutragen, um eine rasche Dispergierung der Tabletten
oder körnchen zu erzielen, bevor der Überzug irgendwie wesentlich aufzubrechen beginnt.
Es wurde gefunden, dass die so hergeatellten Produkte im Gegensatz zu den gleichen
Gemischen, in denen die Arsneiteilchen nicht überzogen sind, rasch im Mund zerfallen
und die überogenen Arzneitilchen freigeben. Nach dem neuen Verfahren wird das su
überzichende Arzneimittel, also beispielsweise ein alkaloidartiges Stimulans wie
Coffein, Theobromin, Theophyllin oder Codein zunächat in granulierter Form auf eine
solche Teilchengrösse gebracht, die ein Si@b alt einer Maschenweite von l mm, nicht
aber alt einer Maschenweite von 0,256 mm passiert.
-
Die Durchführung erfolgt auf bekannte Weise und gegebenenfalls
unter
Verwendung von üblichen Granulierungsmitteln, z.B. von lWis oder wässrigen Lözungen
oder Dispersionen von Stoffen, sie Gelatine, Stärke. Polyvinylpyrrolidon. Die getrockneten,
durchgesiebten Teilchen werden dann auf übliche Weise mit einer Lösung des nichttoxischen,
filmbildenden Materials in einem flüchtigen Lösungsmittel überzogen. Typische Stoffe
hierfQr sind Äthyl@ellulose, Cellul@@@@@@tatphthalat, Polyvinylacetat, Polyvinylalkcholacetat,
Polyvinyl@@@tatst@@rat, Polyvinylmethyläther, Äthylenglykoldistearat eder Dimethylphenylsilane,
die bei Einwirkung von Wärme polymerisieren. Auf Trokkenbasis hat @ich eine Menge
des fil@bildenden Materials von @twa 1,0 bis etwa 10 Gewicht besogen auf das Ar@neimittel,
als brauchbar erwiesen. Werden wesentlieh weniger als etwa 1,0% verwendet, so entsteht
die Möglichkeit, dasss die Teilchen des überzogenen Medikamentes vorzeitig im Mund
freigesetzt werden, während ich bei Verwendung von mehr als etwa 10 Gewichts% Störungen
hinsichtlich einer vollständigen Absorption dea Arnneimittels durch den Körper ergeben
können.
-
In einer weiteren Verfahrensstufe werden die getrockneten überzogenen
Teilchen mit eine wasserlöslichen, einnehmbaren Ingredienz, z.B. mit einem Zucker-Korrigens
vorzugsweise mit Mannit, sowie mit anderen Medikamenten, insbesondere mit sauerreagierenden
z.B. Ascorbinsäure, versetzt. Hierbei erweisen sich Stoffe der letztgenannten Art
als besonders vorteilhaft, da einmal von ihnen selbst eine Heilwirkung @u@g@ht und
da sie au@@erdem den Speichelfluus im Mund fördern, wodurch das Schlucken solcher
Tabletten erleichtert wird. Anstelle von isoorbinsäure können natürlich auch andere
saure, nicht-medizinische Stoffe verwen@et werden, um die vorgenmnnte Wirkung zu
erzielen, vorausgesetzt allerdingz, dass ee sich um fUr den Menschen pharmazeutisch
verträgliche und angenehm einsunehmende Stoffe handelt, die bei der Dosierungshöhe,
bei der sie gewöhnlich verwendet werden, in keiner Weise schädlich sind. Beispiele
solcher nichtmedizinischer, saurer Stoffe, die hierfdr eingesetzt werden können,
sind Weinsteinsäure, Kaliumtartrat, Zitronensäure, Xono-und Dinatriumcitrat, Fumarsäure,
Adipinsäure, Apfelsäure oder Mononatriumphosphat. Die Menge, in der solche pharma@eutisch
verträglichen, sauren Stoffe anzuwenden aind, kann innerhalb
wetter
Grensen v@riieren. Un jed@ch die Riehtige Anreisung der speicheldrüsen zu ersi@len,
verwendet @@n versugsweise minde-@tens etwa 1,0 Gewichts-%, jedech micht i als etwa
Gewichts-%, besogen auf die fertige Tablettan. als wasserlösliches, @inn@h@bar@@
Ingredie@@ wird $zweck@ässig ein Zu@ker-K@rrigens, vorsug@@eise Mannit, verwendet,
doch kann an @@iner @telle auch eine oder @@hrere der nachzt@henden Verbindungen
eing@@@t@t werden@ Glu@@@@, Dextrose, @erbit, L@@to@@, Glycin, L@@@in @der delt@-Glu@@nlacton.
Wenn @uch die su verwendende Menge des eine@@@aren Ingr@di@@s, z.B. @@nnit a sich
nicht ent@cheidend ist, so wird. doch gefunden, dass nur Ersielung bes@@öglicher
Erge@ni@@@ das limit vor@@@gweis@ in solcher Konzentration vorhanden sein mnss,
das auf ein Gewicht@teil der überzogenen Ar@neiteilchen etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsteile
des @innch@@eren Ingredi@@@ fall@@, wobei @ich @ll@ Gewicht@@ngaben auf die Tr@ckenbasis
di@@er @t@ff@ be-@i@h@2.
-
In di@@er Verfahren@@tufe können d@@ G@@i@@@ @@@@@r dem bereit@ @ug@@@tzten
Mannit oder anderen ein@@h@baren Ingredi@@@ und der A@cerbinsä@re oder ander@@ phar@@@@outi@ch
verträglichen säureähnlich@@ Sub@tans noch r Steffe sugefügt werd@@. So können z.@.
Träger, wie Stärek, vor@ug@wei@@ Nai@@tärke oder T@pi@ka, @@wie Gleit@ittel, wie
St@@rin@äure, Talkum oder Mag-@@@iu@@t@@@at zuges@tzt werde, um die Tablettenher@tellung
in, @rleichtern. Aus@erd@@ können dem Gemisch in dieser @tufe des Mis@hverfahr@@@
(d.h. vor Beginn der Tabletä@r@tufe) @ä@@endc St@ffe, wie S@ccharin, @@wie phar@@@@uti@ch
verträgliche Ge-@ch@ack@- ind Farbeteffe und ach andere wasser-unlösliche Arzneimittel
zug@@@tzt werde, vorausgesetzt, dass es sich ul Steffe handelt, die keinen ausgesprochen
bitteren Geschmack aufwei@en.
-
@ierzu gehören auf jeden Fall analgetische une antipyretische Verbindungen,
wie Acetyl@@lisyl@äure, Salisylamid, ß-Oxybuty= ryl-p-phenetidid, A@@t@ph@n@tidin.
-
Das G@@isch aus obigen Verbindungen wird dann in üblicher Wei-10 zu
Tabletten oder Körn@hen Gepr@@st. Jedoch ist im allgeeinen
die
Tablettenform vorzu@i@hen, da letzter@ den Verbraucher die Einnah@e insofern erleichtert,
als sie in abge-@essener Desierung vorliegt. Trotzdem kann dass tablettierte Product
anschliessend grunUert, wenn dies notwendig ist oder verlangt wird, und dann mit
einem Teelöffel abgemessen werden.
-
In beiden Fällen serfallen diese neuen Produkte von selbst überraschend
schnell im Mund, und infolge der @@schli@@@nden Reizung der Speicheldrüsen durch
die darin enthaltene pharma-Zeutisch Verträgliche, säureähnliche Substanz lassen
sich die dispergierten Arzneiteilchen sehr leicht hinunterschlucken. Da das @@ freig@@@tzte
Arzneimittel in feiner granulierter From vorliegt, wird es im körper leicht und
rasch absorbiert.
-
Beispiel 1 Zu einer beissen (90@) wässrigen Lösung von 375 g Gelatine
in 1,5 kg deminerali@iertem Wasser werden 2,5 kg wasserfries Coffein gegeben, das
dann in die Lösung hineingemischt und ia geeigneter Weise mit dieser benetzt wird.
Das benetzte Material wird anschliessend durch einen Erw@k@-Granulierapparat geleitet
und danach bei lose in ein Lufttrockenechrank so lange getrocknet, bis Gewichtskonstanz
erreicht ist. Die getrockneten groben Körner werden dann in einem Granulierapparat
in einer Kammtrennung von 1,8 M pulverisiert und durch ein Sieb mit einer Maschenweite
von 1 mm geleitet, ohne dass ein Rückstand bleibt, Die feinen Teilchen werden durch
ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,256 mm passiert und können noch einmal mit
warmem, d@@ineralisiertem wasser feingemahIen und granuliert werde@.
-
Zu 3 kg einer Lösung von 250 g Äthylcellulose in 4,75 kg denatuiertem
Äthanol werden 2,875 kg der auf die vorstehend besehriebono Weise hergestellten,
staubfreion Coffein-Körner in Portionen von 0,1 bis 0,2 kg gegeben, wobei darauf
zu achten ist, dass zich Keize Klunpen bilden und dass, falle sieh fl pen bilden,
diese entfernt werden. @@ erweist sich als vorteilhaft, während der Gesamtdauer
dieser Verfahrensstufe kontinuierlich Luft einzublasen und die Alkcholdämpfe durch
einen Ventilator abzuziehen. Die ganzen Körner werden dann durch ein Sieb
mit
einer Maschenweite von 1,19 fl geleitet, und der R@@t der Äthylcellulose-Lösung
(2 kg) wird nach einem Standerdverfahren auf die Körner aufgesprüht, wobei jedoch
die Äthylcellulose-Lösung 25 g S@@charin enthält, die zusätzlich dar-in gelözt werden.
Die auf diese Weise @rhaltenen verklebten Teilchen werden noch einnal durch oln
Sieb mit einer Maschenweite von 1,19 mm geleitet.
-
Die überzogenen Coffein-Teilchen (3,175 kg) werden mit 2,5 kg Ascerbin@äure
sowie mit den nachstchenden Ingredi@@zen vermischt und anschli@zsend durch ein Si@b
mit einer Maschenwei@@ von 2 mm geleitet: Kilogramm ß-Oxybutyryl-p-phenetidid 15
lannit 12 Aerosil 0,084 Maisstärke (1% Wasser) 13,154 Mischung S@ccharin 0,075 Zitronenkonzentrat
0,37 mannit 1,0 Die Produkte werden gründlich gemischt und anschliessend mit 35
kg Acetylsalizylsäure versetzt, die zuvor durch ein Sieb mit einer Maschenweite
von 1,19 mm geleitet worden ist. Zum Schlu@@ werden 2 kg feinpulvriger Stearinsäure
durch ein Sieb mit einer maschenweite von 0,84 mm zuge@etzt, und das Ganze wird
noch einmal gründlich gemischt und dann in einer Tablettie@ M@@chine zu Tabletten
gepresst. luf diese Weise crhält man Tabletten mit einer Stärke von 7,5 mm, einem
D@rchmesser von 15,3 bis 15,4 mm und einem Gesicht von etwa 840 Milligramm. Ein
solche. Produkt zerfällt fast augenblicklich im lund, scbieokt sehr angenehm und
ist äusserst leicht Einzun@hmen.