HU199291B - Process for production of synergetic medical compositions containing derivative of xantine and o-acetyl silicium acid - Google Patents

Process for production of synergetic medical compositions containing derivative of xantine and o-acetyl silicium acid Download PDF

Info

Publication number
HU199291B
HU199291B HU852726A HU272685A HU199291B HU 199291 B HU199291 B HU 199291B HU 852726 A HU852726 A HU 852726A HU 272685 A HU272685 A HU 272685A HU 199291 B HU199291 B HU 199291B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
xanthine
acetylsalicylic acid
pentoxifylline
carbon atoms
hexyl
Prior art date
Application number
HU852726A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38256A (en
Inventor
Klaus U Weithmann
Dirk Seiffge
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25823161&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU199291(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT38256A publication Critical patent/HUT38256A/hu
Publication of HU199291B publication Critical patent/HU199291B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, hatóanyagként egy xantinszármazékot és O-acetil-szalicilsavat vagy ennek valamely bázissal képzett sóját tartalmazó, szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismeretes, hogy az l-(5-oxo-hexil)-3,7-dimetil-xantin (pentoxifillin) gyógyszerként alkalmazható a vér folyási képességének javítására. E hatás okaként feltételezik, [Deutsche Mediz. Wochenschrift, 107, 1674 (1982)], hogy a vér folyási nyirófeszültsége csökken, mert az eritrociták alakit hatósága a pentoxifillin-terápia következtében javul. A trombociták in vitro aggregációja is gátolható pentoxifillin alkalmazásával, bár ehhez olyan koncentrációkra van szükség, amelyek meghaladják a gyógyászatban alkalmazott koncentrációkat [IRCS (Med. Sci.) 8, 293 (1980) Thrombos, Haemostas 46, 272 (1981)].
Emellett leírták már azt is, hogy pentoxifillin alkalmazásával növelhető egy aggregáciö-ellenes anyagnak patkány-aortából ex vivő felszabadítása az állatok pentoxifillinnel való kezelés útján. Ismeretes továbbá az is, hogy az igy gerjesztett aggregáció-elleni hatású anyagnak, feltételezhetően prosztaciklinnek a felszabadítása visszaszorítható a patkányok acetil-szalicilsavval való kezelése útján [Vasa 10, 249 (1981)]. Ezt további saját kísérleteink is igazolták (lásd alább).
Ismeretes, hogy az O-acetil-szalicilsnv gátló hatású az emberi vérlemezkék aggregáclójára [vö. pl. Br. J. clin. Pharmac. 7, 283 (1979)], és beszámoltak arról is, hogy ez az anyag értékes gyógyászati hatású lehet trombózisok és szélhűdések megelőzése terén. Ennek a hatásnak a mechanizmusát oly módon írták le, hogy az acetil-szalicilsav gátolja a vérlemezkékben lokalizált ciklooxigenaz enzimet [J. Clin. Invest. 56, 624 (1975)] és ezzel gátolja az aggregációt elősegítő A2-tromboxán bioszintézisét is. Az acetil-szalicilsav azonban gátolhatja az érfalban jelenlevő ciklooxigenázt is és ezzel gátolja az aggregációt gátló prosztaciklin szintézisét. Minthogy azonban a vaszkuláris ciklooxigenaz gátlása csak az acetil-szalicilsav nagyobb adagjai esetében figyelhető meg [Pharmacol. Research Commun. 10, 759 (1978)], következetes módon javasolják az antitrombotikus hatásnak az acetil-szalicilsav kisebb adagjával való elérését [Láncét III, 1213 (1979); Prostaglandins and Medicine 4, 439 (1980)]. Leírták azonban azt is, hogy az acetil-szalicilsav antitrombotikus hatása az adagok növelésével erősödik és optimális hatás olyan feltételek mellett érhető el, amelyeknél már mind a prosztaciklin, mind pedig a tromboxán bioszintézise messzemenően gátolva van [Prostaglandins, Leukotrienes and Medicine 12, 235 (1983)].
Ismeretes az is, hogy az acetil-szalicilsav és a 7-(2-dietil-amino-etil)-teofillin xantinszármazék előnyös hatása kombinálható is oly módon, hogy e két anyag sav-bázis-adduktját állítják eló és alkalmazzák a gyógyászatban (2 096 138. sz. nagy-britanniai közzétételi szabadalmi bejelentés). A trombocitáknak a mesterséges szívbillentyűkkel ellátott betegekben való túlélési ideje is befolyásolható a pentoxifillin és az acetil-szalicilsav kombinált, egyidejű beadása útján [Singapore Med. Jourlanl 20, Suppl. 1, 30 (1979)].
Azt tapasztaltuk, hogy A) xantinszármazékoknak és B) acetil-szalicilsavnak illetőleg gyógyászati szempontból elfogadható sóinak meghatározott sorrendben, bizonyos időközzel egymásra következő alkalmazásával a vér-alkotórészek, különösen a trombociták illetőleg eritrociták, de a leukociták zavarai által is előidézett kóros állapotok terápiájának igen nagymértékű javítása érhető el. A xantinszármazékoknak, különösen a pentoxifillinnek időben késleltetett, az acetil-szalicilsav illetve sói beadása után csak 10 perctől 4 óráig terjedő időközzel történő beadása útján sokkal erősebb gyógyászati hatás érhető el, mint az említett kétféle gyógyszer kombinációjának egyidejű alkalmazása esetén, amikor éppen ellenkezőleg a hatás csökkenése tapasztalható. Ez annyival is inkább meglepő, minthogy xantinszármazékok, mint pentoxifillin és acetil-szalicilsav egyidejű beadásával csak olyan antitrombotikus és aggregációgátló hatások érhetők el, amilyeneket az acetil-szalicilsav egymagában történő beadásával is elérhetünk (vö. az alábbi 1. és 2. táblázatokkal).
A találmány tehát olyan kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek A) valamely (I) illetőleg (II) általános képletü xantinszármazékot - ebben a két képletben az R1 és R3 jelek egyike 3-8 szénatomos egyenesláncú alkil-, (w-l)-oxo-alkil- vagy (w-l)-hidroxi-alkil-csoportot, a másik két R2 és R3 illetőleg R1 és R2 jel pedig egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat képvisel, amelyek az R1 és R3 helyén 1-8 szénatomosak, az R2 helyén pedig 1-4 szénatomosak lehetnek, mimellett e két alkil-szubsztituens együttes szénatomszámú legfeljebb 10, R 1-4 szénatomos alkil-csoportot képvisel - és B) O-acetil-szalicilsavat illetőleg ennek gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képezett sóját, C) valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag kíséretében vagy enélkül tartalmazzák olyan kikészítésben, hogy gyógyászati alkalmazás esetén először a fenti A) komponens szabadul fel a beadott készítményből. A találmány szerinti készítmények igy az additív hatást meghaladó gyógyászati hatást fejtenek ki az antitrombotikus, vérfolyást elősegítő, gyulladásgátló, fájdalomcBillapitö, aggregációgátló és citosztatikus terápiában illetőleg proflaxisban. A találmány szerinti kombinációs gyógyszerkészítmények alkalmazása útján lehetővé válik, hogy a készítményben jelenlevő xantinszármazék idöbelileg
HU 199291 Β az acetil-szalicilsavat megelőzően szabaduljon fel és fejthesse ki biológiai hatását.
A találmány további előnye, hogy a xantinszármazéknak és az acetil-szalicilsavnuk az időben egymást követő felszabadulás folytán előálló, az egyszerű additív hatást felülmúló mértékű hatása következtében a xantinszármazék és az acetil-szalicilsav alkalmazandó mennyiségei olyan kis adagokra csökkenthető, amelyek e két gyógyszer bármelyikének egymagában történő alkalmazása esetén csak egészen minimális farmakolögiai hatást váltana ki; ilyen módon az említett két gyógyszer egymagában történő alkalmazása esetén szükséges nagy adagok által okozott mellékhatások messzemenően csökkenthetők. Ez azért is nagy jelentőségű, mert ismeretes, hogy az acetil-szalicilsav a szokásos adagolásban nemkívánatos mellékhatásokat, mint asztmát, allergiás urtikáriát (csalánkiütést), analgetikus nefropétiét (vese-ártalmat), valamint gyomor és bélfekélyeket okozhat (vő. pl. British Journal of Clinical Pharmacology 1980, 10, Suppl. 2.; International Meeting on Side Effects of Antiinflammatory, Analgesic Drugs, Verona, 1982. 09. 13-15. Abstracts). A xantinszármazékok is okozhatnak nemkívánatos mellékhatásokat. A találmány szerinti kombinált készítmény alkalmazásával igy az acetil-szalicilsavnak az embergyógyászatban szükséges adagolása meglepő módon radikálisan csökkenthető, emellett csökkenthető a xantinszármazék szükséges mennyisége is, ami által a készítmény általános toxikológiai elviselhetősége még tovább javítható (lásd alább).
A találmány szerinti kombinált készítményekben alkalmazható xantinszármazékok az (I) általános képletű 1,3,7-triszubsztituált vegyületek - ahol az R1 és R3 jelek egyike egyenesláncú, 3-8 szénatomos alkil, (w- 1)-oxo-alkil- vagy (w-l)-hidroxi-alkil-csoportot a másik két, R2 és R3 vagy R1 és R2 jel pedig egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel, mimellett az R1 ill. R3 helyén álló alkilcsoport 1-8 szénatomot, az R2 helyén álló alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazhatnak és e két alkil-szubsztituens együttes szénatomszáma legfeljebb 10. Ezek sorában előnyösek az olyan (I) általános képletű xantinszármazékok, amelyek R1 és R3 helyén 5 vagy 6 szénatomos alkil-, (w-l)-oxo-alkilvagy (w-l)-hidroxi-alkil-csoportot tartalmaznak és az R2 és R3 illetőleg R1 és R2 alkil-szubsztituensek együttes szénatomszáma 2-6.
Az utóbb említett vegyületek sorában is különösen előnyösek azok, amelyek R1 vagy R3 helyén hexil-, 5-oxo-hexil- vagy 5-hidroxi-hexil-csoportot tartalmaznak. Ezek sorában elsősorban az l-hexil-3,7-dimetil-xantin, l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-diraetil-xantin, l—(5— -oxo-hexil)-3,7-dimetil-xantin, l,3-dimetil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantin, l,3-dimetil-7-(5-oxo-hexil)-xantin, l-(5-hidroxi-hexil)-3-me4 til-7-propil-xantin és l-(5-oxo-hexil)-3-metil-7-propil-xantin említhető.
A fentiekben szereplő .(w-1)· helyzetű szubsztituensen az alkillánc láncvégi szénatomja előtti szénatomhoz kapcsolódó szubszlituens értendő.
Az acetil-szalicilsav gyógyászati szempontból elfogadható sóiként gyógyászati szempontból elfogadható fém-kationt, ammónium-, amin- vagy kvaterner ammónium-kationt tartalmazó sók említhetők. Különösen az alkálifém-, mint lítium-, nátrium- és kálium-kationt, valamint az alkáliföldfém-, mint magnézium- vagy kalcium-kationt tartalmazó sók előnyösek, bár alkalmazhatók más fém-, mint alumínium-, cink- vagy vas-kationnal képezett sók is.
A gyógyászati szempontból elfogadható amin-kationok primer, szekunder vagy tercier aminokkal képezett kationok, mint alkil-aminok, például metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, dibutil-, triizopropil-, N-metil-hexil, benzil-, béta-fenil-etil-amin, etilén-diamin, dietilén-triamin, piperidin, morfolin, piperazin, mono-, di- és trietanol-amin, etil-dietanol-amin, N-butil-etanol-amin és hasonló aminok kationjai lehetnek. Alkalmas aminsók továbbá a lizinnel vagy argininnel képezett bázisos aminsók is. Alkalmazható, gyógyászati szempontból elviselhető kvaterner ammónium-kationok példáiként a tetrametil-ammónium-, tetraetil-ammónium- és benzil-trimetil-ammónium-kation említhető.
A találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmények két hatóanyaga, a xantinszármazék és az acetil-szalicilsav-komponens az additív hatás mértékét meghaladó hatás elérése céljából a találmány szerinti készítményekben egyidejűleg kerülhet beadásra, előnyösen egymástól elválasztott adagolási egységekben, vagy akár megfelelő módon elkészített keverék alakjában is, de oly módon elkészítve, hogy a kétféle hatóanyag időben elkülönítetten szabaduljon fel a készítményből. Az adagolási egységek szilárd gyógyszeralakokban, mint kapszulák (beleértve a gyógyszerészeti vivőanyagot általában nem tartalmazó mikrokapszulákat is), tabletták (beleértve a drazsékat és pirulákat is) vagy végbélkúpok alakjában készíthetők el, amikor is kapszulák alkalmazása esetén a kapszula anyaga tölti be a hordozó szerepét és a kapszula tartalma például por, gél, emulzió, diszperzió vagy oldat alakjában lehet. Különösen előnyös és egyszerű azonban az olyan orális készítmények elkészítése, amelyek mindkét hatóanyagot oly módon tartalmazzák a számított mennyiségekben és a kivánt gyógyszerészeti vivóanyagokkal együtt, hogy azokból a számított mennyiségű hatóanyagok időben fokozatosan, egymást követően szabaduljanak fel. Rektális terápia céljaira megfelelően elkészített végbélkúpok is előállíthatok ily módon. Lehetséges továbbá transzdermális vagy parenterális (intraperitoneális, intravé-3HU 199291 Β nás, szubkután vagy intramuszkuláris) beadásra szolgáló oldatokat tartalmazó injekciós készítmények előállítása is, például alkalmus többkamrás injekciós egységekkel.
Az ilyenfajta kombinációs készítmények a szokásos eljárásokkal állíthatók elő. Az időben elkülönített hatóanyag-felszabadítás például oly módon érhető el, hogy a szokásos módon, például a Sucker, Fuchs és Speiser, Pharmazeutische Technologie, Stuttgart 1978. c. műben a 424. oldalon leirt módszerek alkalmazásával olyan tablettákat, drazsékat vagy granulált készítményeket állítunk elő, amelyek az egyik hatóanyagot, az acetil-szalicilsavat vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját, például DL-lizin-monoacetil-szalicilátot tartalmazzák és ezeket a másik hatóanyagot, például pentoxifillint, előnyösen nyákképző anyagokkal, gyantákkal, mint polisztirollal vagy más szokásos, a szer elviselhetőségét fokozó adalékkal kombináltan tartalmazó bevonattal látjuk el. A készítmény magjaként felhasználásra kerülő tabletták, pilulák vagy szemcsék a szokásos eljárásokkal állíthatók elő és a hatóanyag mellett vivőanyagot és más szokásos segédanyagokat, mint burgonya- kukorica- vagy búzakeményitöt, cellulózt vagy cellulózszármazékokat, különösen mikrokristályos cellulózt, szilicium-dioxidot, különféle cukrokat, például tejcukrot, magnézium-karbonátot és/vagy kalcium-foszfátot is tartalmazhatnak. A például pentoxifillint tartalmazó külső köpeny szintén a gyógyszerészeti technológiában szokásos módszerekkel, például sajtolási, merítési vagy örvényréteges eljárással, vagy drazsirozó üstben vihető fel a magokra. A drazsirozó oldat általában cukor- és/vagy keményitószirupból állhat, zselatin, arabmézga, polivinil-pirrolidon, szintetikus cellulóz-észterek, felületaktív anyagok, lágyítók, pigmentek és egyéb hasonló, az idevágó technikában szokásos adalékokkal.
A hatóanyagok időben elkülönített felszabadítása elérhető az ugyancsak Sucker és munkatársai idézett művében leírt réteges tablettákkal is (ezek közé tartoznak az ón. pont-tabletták is), amelyekben a gyorsabban felszívódó réteg tartalmazza a xantinszármazékot, előnyösen ugyancsak nyákképző anyagok vagy más szokásos, az elviselhetőséget javító adalékok kíséretében. Ennél a gyógyszer-alaknál a hatóanyagoknak az egyes tabletta-rétegekből időben elkülönített felszabadítása erre alkalmas és ilyen célokra szokásos segédanyagok (mint például a fentebb említettek) alkalmazásával történhet. A két hatóanyag, például a pentoxifillin és az acetil-szalicilsav időben fokozatosan történő felszabadítása oly módon is elérhető, hogy a készítménynek az acetil-szalicilsavat tartalmazó komponensét valamely retardálószer alkalmazásával készítjük el (ez a retardálószer adott esetben valamely permeábilis membrán, például cellulóz- vagy polisztirolgyanta-alapú réteg) vagy ioncserélő alakjában is alkalmazható; lehet azonban a készítménynek az acetil-szalicilsavat tartalmazó komponense a gyomornedvnek ellenálló és igy késleltetett hatóanyag-felszabadítást lehetővé tevő mikrokapszulák alakjában is elkészítve. Ellátható továbbá a készítménynek az acetil-szalicilsavat tartalmazó magja a késleltetett felszabadítást biztosító bevonattal is, amely például polimetakrilsav-észterekből (Eudragil® állhat.
Az említett gyógyszeralakok előállításához segédanyagként a szokásos folyásszabályozó, kenő- illetőleg simitóadalékok, például magnézium-sztearát, valamint elválasztószerek is alkalmazhatók.
A találmány szerinti készítményekben az acetil-szalicilsavnak a xantinszármazékhoz, például pentoxicillinhez viszonyított mennyiségi aránya széles határok között változhat. Adott esetben, valamely meghatározott kombinációban alkalmazandó mennyiségi arány az alább leirt kísérleti eljárással könnyen megállapítható. Általában a xantinszármazéknak, például a pentoxicillinnek az 1 súlyrész acetil-szalicilsavra vonatkoztatott súlyaránya legalább körülbelül 0,1, előnyösen legalább körülbelül 0,3-0,5, különösen legalább körülbelül 2 és legfeljebb körülbelül 50, előnyösen körülbelül 10 között lehet. A xantinszármazék felszabadítása és az acetil-szalicilsav felszabadítása közötti optimális időköz, illetőleg a galenikus készítményekből való optimális felszabadítás! sebesség szintén ezzel az említett kísérleti eljárással állapítható meg. Általában először a xantinszármazék, például a pentoxicillin felszabadítása történik, majd 15 perctől 4 óráig terjedő idővel később következzék be az acetil-szalicilsav felszabadítása. Különösen előnyös, ha a két hatóanyag felszabadítása közötti időköz körülbelül 20-90 perc, de leginkább 30-60 per tartamú.
Az alkalmazandó adagolás természetesen különböző tényezőktől, például a kezelendő élőlény (ember vagy állat) korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, a tünetek, illetőleg a kezelendő megbetegedés súlyosságától, az esetleg más gyógyszerekkel történő egyidejű kezeléstől, a kezelés gyakoriságától stb. is függ. Az adagok beadása általában naponta legfeljebb ötször, előnyösen naponta
1-3 alkalommal történhet. Az egyes hatóanyagok mennyiségi aránya a fent említett tartományon belül legyen, mimellett az alkotórészek adagjainak nagysága a kezelendő élőlény általi elviselhetőség és az alkalmazott gyógyszer hatásossági tartománya figyelembevételével szabandó meg.
így például az acetil-szalicilsav esetében embereknél, e szer egymagában, naponta kétszer vagy háromszor történő beadással az előnyös adag 500-2000 mg, különösen 1000 mg. A pentoxifillin előnyös adagja embernél, a szer egymagában történő beadása esetén, napi kétszeri vagy háromszori be5
HU 199291 Β adással, 200-800 mg, különösen 300-600 mg. Ezekből a mennyiségi arányokból pontosan kiszámítható az acetil-szalicilsavnak és α pentoxifillinnek a találmány szerinti készítményekben előnyös adagolási módja, igy például a találmány szerinti kombinációs készítménnyel történő terápia előnyösen 1, 2 vagy több, különösen 3-8 olyan egyedi adag beadásával történhet, amely adagok egyenként 100-600 mg, előnyösen legalább 200 mg, legfeljebb 400 mg xantinszármazékot, különösen pentoxifillint és 10-2000 mg, előnyösen 10-400 mg acetil-szalicilsavat illetőleg ennek megfelelő mennyiségű acetil-szalicilsav-sót tartalmazhatnak; az említett mennyiségek megállapítása során természetesen figyelembe kell venni a beadásra kerülő egyedi adagok számát, valamint a kezelendő megbetegedés természetét is. Az említett .egyedi adag* természetesen több, egyidejűleg beadott tablettából is állhat. A találmány azonban lehetővé teszi jó terápiás eredmények elérését olyan esetekben is, amelyeknél az acetil-szalicilsav különösen csekély mennyiségeinek (például napi 10-50 mg-nak vagy ennél is kevesebbnek) a beadása kívánatos; ilyen esetekben a találmány szerinti készítményekkel lényegesen jobb gyógyászati hatás érhető el, mint az említett mennyiségi acetil-szalicilsav önmagában történő beadásával.
A találmány szerinti készítmények gyógyászati alkalmazása ugyanolyan módon történhet, mint az ismert trombózis-ellenes cs a vérlemezkék aggregációját gátló készítményeké. In vivő alkalmazásban embereknél és állatoknál a készítmények az artériás és vénás véralvadékok képződésének gátlására is felhasználhatok, például átmeneti iszkémiás rohamok gátlására, továbbá a huzamos idejű profilakszisban szívinfarktusok és szélhűdések után, valamint arterioszklerózis eseteiben; de alkalmazhatók ezek a készítmények a műtét utáni kezelés során a műtét utáni trombózisok megelőzésére, valamint a rák-műtétek után az áttételek megelőzésére illetőleg csökkentésére is. Alkalmazhatók még ezek a szerek a szív-tüdő működést szabályozó gépekhez vagy vesedializátorokhoz kötött betegeknél, valamint a mesterséges szívbillentyűkkel, véredény-protézisekkel stb. ellátott betegeknél is. Magától értetődően alkalmazhatók továbbá a találmány szerinti készítmények a készitmény egyes hatóanyagainak tulajdonképpeni indikációs területein is, például a vérellátás elősegítésére claudicatio intermittens esetén, valamint fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatás elérésére (krónikus gyulladásoknál is). A gyulladásgátló készítményekben a xantinszármazéknak a készitmény B komponenséhez viszonyított mennyiségi aránya 0,1 és 1 között, egyéb célú készítmények esetében általában 0,5 és 50 között lehet.
fn vivő vizsgálatok
A pentoxifillin és acetil-szalicilsav kombinációjának in vivő hatását olyan kísérleti berendezéssel vizsgáltuk, amellyel lézer segítségével hoztunk létre intravaszkuláris trombózist patkány bélfodor-arterioláiban. Ezzel a módszerrel alkalmas kísérleti modellt kapunk a találmány szerinti kombinált készítmény értékelésére. Az értékelés vitál-mikroszkópos analízissel - vö.: Natúré, 218, 887 (1968); Haemostasis 13, 61 (1983); IRCS Med. Sci. 12, 91 (1984) - történt.
A vizsgálandó anyagokat 1% karboxi-metil-cellulózt (a Serva cég, Heidelberg készítménye) tartalmazó 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban alkalmaztuk, mégpedig vagy orális, vagy intraperitonealis, vagy pedig intravénás beadással. A kontrollállatokat ugyanilyen módon, de a vizsgálandó anyagokat nem tartalmazó oldattal kezeltük. Kísérleti állatként hím vagy nőstény Sprague Dawley vagy Wistar fajtájú patkányokat alkalmaztunk.
A pentoxifillin illetőleg egyéb xantinszármazékok és acetilszalicilsav hatásának a lézerrel kiváltott trombózis-modellen történő vizsgálata körülbelül 200 g testsúlyú nőstény Sprague-Dawley patkányokon történt. A vizsgálandó állatokat előzetesen 0,1 mg atropin-szulfát oldatával kezeltük, majd 100 mg ketamin-hidrokloriddal és 4 mg xilazinnal (1 kg testsúlyra számítva) anesztetizáltuk intraperitoneális úton. A vizsgálatot a gáztalanitott paraffinolajjal borított, kb. 13 μπι átmérőjű bólfodor (inezenterium) arterioléin és venoláin történt. A 4 W argon-lézer (a Spectra Physics cég, Darnistadl gyártmánya) sugarát egy sugár-adaptációs és -jusztirozó berendezés (a BTG müncheni cég gyártmánya) segítségével koaxiálison vezettük be a mikroszkóp (ICM 405, LD-Epipland 40/0,60; a Zeiss cég, Oberkochen, gyártmánya) invertált sugár- útjába. Az alkalmazott hullámhossz
514,5 nm volt, az objektív felett 30,5 mW energiával. Az expozició-idő lövetenként 1/15 mp- Az összes mérést videokamera (Trinicon-Röhre, Sony, Kölni alkalmazásával regisztráltuk és Sony-féle U-matic 3/4* rekorderen tároltuk az adatokat.
A vizsgálandó anyagokat különböző adagokban, orális beadás esetén 1 órával, intravénás beadás esetén 10 perccel a kísérlet megkezdése előtt adtuk be a kísérleti állatoknak. A kontrollállatoknak ugyanilyen mennyiségű placebot adtunk be. A vizsgálandó anyagokat a kővetkező módokon alkalmaztuk:
1. egymagukban,
2. együtt, kombinációban,
3. először az acetil-szalicilsavat, majd 1 óra múlva a pentoxifillint vagy más xantinszármazékot,
4. előbb α pentoxifillint vagy inás xantinszármazékot és 1 óra múlva az acetil-szalicilsavat (la. táblázat)
HU 199291 Β
Az lb. táblázat a különböző időközökkel történő alkalmazás hatását mutatja; az le. táblázatban az egyéb alkalmazott xantinszármazékok hatását foglaltuk össze.
Értékelés:
Meghatároztuk az egy definiált Ironibus indukálásához szükséges lövetek számát. Lővet-frekvencia: egy-egy lövet 2 percenként; megszámláltuk és mértük az egész megfigyelési időszak folyamán képződött, legalább a véredény-rádiusz 1/4-ének megfelelő nagyságú trombusokat.
A kísérleti eredmények statisztikai értékelése a X^teszt segítségével (vö.: L. Cavalli-Sforza, Biometrie, Stuttgart, 1969., 49. és köv. old.) történt.
Eredmények:
A kapott eredményeket az alábbi la-lc. táblázatban foglaltuk össze. Az acetil-szalicilsav vagy a pentoxifillin 5 mg/kg orális egyedi adagjai még nem szignifikáns hatásúak, mimellett azonban a pentoxifillin már 2054-os trombusképzödés-gátlást mutat. 10 mg/kg orális adagban már mindkét anyag szignifikáns hatással rendelkezik. A pentoxifillin és acetil-szalicilsav egyidejű beadása a lézermodellen nem mutatott hatást. Ugyanez volt a helyzet, araikor először az acetil-szalicilsavat, majd 1 óra múlva a pentoxifillint adtuk be. Ezzel szemben ha először a pentoxifillint, majd 1 óra múlva az acetil-szalicilsavat adtuk be, akkor az adagok nagyságától függő, szignifikáns hatás mutatkozott a lézerrel a patkány-mezenterium arteriolóin és venoláin kiváltott trombózismodellen. Az időben elkülönített gyógyszer-alkalmazásnak az egyes gyógyszerek önmagukban történő beadása útján elért additív hatással szembeni fokozott hatás világosan látható a kontrollállatokkal szembeni összehasonlításban mutatkozó százalékos változás alapján (la. táblázat).
Az lb. táblázatban felsorolt eredmények mutatják, hogy a kétféle gyógyszer beadása közötti időköz széles határok között változtatható, az optimális eredmények 15 perctől 180 percig terjedő időközök esetén mutatkoznak. Más, az igénypontokban említett xantinszármazékokkal is elérhetők a találmány szerinti hatások, ha ezeket a xantinszármazékokat az acetil-szalicilsavtól időben elkülönítetten adjuk be. Számos ilyen xantinszármazék trombózis-ellenes hatását az le. táblázat adatai mutatják.
A kétféle hatóanyag időben elkülönített alkalmazása egy a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, két elkülönítve vezérelhető kamrával dolgozó perfúzor-egységgel történhet (ilyen készüléket például a Braun cég, Melsungen, állít elő; a készülék egy időbeállító órával külön vezérelhető motorokkal hajtott adagolószerkezettel dolgozik). A perfüzor—berendezés két kamrájába egyrészt penLoxifillin-oldatot (a patkány testsúlyára szá5 mitva 10 mg/kg pentoxifillinnek megfelelő mennyiségben), másrészt 1 mg/kg testsúlynak megfelelő mennyiségű acetil-szslicilsav-oldatot töltünk (a fentebb megadott oldószerekkel). A pentoxifillin-oldat injekciója után (amelyet a patkány farki vénájába adunk be) 20 perc múlva következik az acetil-szalicilsav-oldatnak a kapcsolóóra által vezérelt beadása. Az összehasonlító kísérletben mindkét kamra tartalmát egyidejű injekcióban adjuk be. Az eredmények megfelelnek az orális beadással folytatott kísérlet sorén kapott mérési eredményeknek, vagyis a két szer időben elkülönített beadása esetén elért hatások messze meghaladják az egyidejű beadással elérhető hatásokat.
Ex vivő vizsgálatok:
A trombocita-aggregóció mértékét önmagukban ismert módszerekkel határoztuk meg. Hím nyulakat (saját tenyésztés, BASK, SPF Wiga törzs, kb. 2,5-3,5 kg testsúly) intravénásán, a fül vénáján keresztül fiziológiás konyhasóoldattal készített pentoxifillin-oldattal és/vagy DL-lizin-monoacetil-szalicilát oldattal kezeltünk. Ezt követően a fül vénájából vért vettünk, ehhez 9:1 arányban 3,854-os trinátrium-citrát-oldatot adtunk és szobahőmérsékleten 45 percig inkubáltuk. 10 perc múlva az elegyet percenként 1000 fordulattal centrifugáltuk. A vérlemezkékben gazdag plazmából álló felső réteget elkülönítettük és az alsó réteget további 10 percig centrifugáltuk percenként 28 000 fordulattal. Az igy kapott felső réteg vérlemezkékben szegény plazmából állt, ezt is elkülönítettük. A vérlemezkékben gazdag plazmát a vérlemezkékben szegény plazma hozzáadása útján körülbelül 6.10® és 7.10® vérlemezke/ml koncentrációra hígítottuk (a mérés Coulter Counter készülékkel, a Coulter Electronics cég, Krefeld, gyártmánya, alkalmazásával történt). A vérlemezke-aggregációt optikai úton figyeltük meg, a fényáteresztésnek egy Born-féle agregométer (Labor GmbH, Hamburg) segítségével történő mérése útján. A kísérleti anyag mennyisége 0,25 ml volt, a kísérletet 37 °C hőmérsékleten végeztük. Az aggregációt 2.104 mól arachidonsavval (Serva, Heidelberg) váltottuk ki; ezt a szert argon védőgázatmoszférában tisztítottuk preperativ nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással .HPLC Beversed Phase* C-18-oszloppal. A trombocita-aggregáció megnövekedését a fényáteresztés mérése útján követtük. Ebben a kísérleti rendszerben a mért paraméter a maximális E aggregáció-amplitúdó volt. A kapott eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
-611
HU 199291 Β
Hoe Wiskf törzsű, kb. 180 g testsúlyú nőstény patkányokat orális úton az alábbi gyógyszerekkel kezeltünk (400 molekulasúlyú polietilén-glikol oldószerrel, 1 ml/kg-nak megfelelő mennyiségben):
1. kísérlet: 30 mg/kg perc múlva -szalicilsav. pentoxifillin, 30 3 mg/kg acetil-
2. kísérlet: 30 mg/kg pentoxifillin, 30
perc múlva 10 mg/kg acetil-szalicilsav.
3. kísérlet: 3 mg/kg acetil-szalicilsav, 30 perc múlva 30 mg/kg pentoxifillin.
4. kísérlet: 10 mg/kg acetil-szalicilsav, perc múlva 30 mg/kg pentoxifillin.
5. kísérlet: 30 mg/kg pentoxifillin, 30 perc múlva csupán oldószer.
6. kontrollkisérleL: 1 mg/kg polietilén-glikol
400, gyógyszer nélkül.
A fenti eljárást 18 óra múlva megismételtük, majd a patkányokat az utolsó gyógyszerbeadás után 1 órával éternarkózisban megöltük és a torax-aortát kiemeltük. Az aorta-szegmenseket azonnal 3 ml pufferezett 0,09 mólos nátrium-oldatba helyeztük (pH=7,5) és 24 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk. Az így kapott aorta-szupernatánst azután gátlószerként alkalmaztuk a humán-trombociták adenozin-difoszfáttal kiváltott aggregációjával szemben, a következő módon: egészségesnek látszó önként vállalkozó férfiaktól és nőktől, akik a kísérletet megelőző 10 nap alatt semmilyen gyógyszert nem vettek be, az antekubitális véna óvatos kanülezése útján vért vettünk és ezt nátrium-citráttal (0,38%-os koncentrációig) azonnal stabilizáltuk. 140 g-mal történő 15 perces centrifugálás útján a szupernatáns vérlemezkékben gazdag plazmából állt, amely 2,5-3,5.108/ml trombocitát (Coulter Counter készülékkel mérve) tartalmazott. A vérlemezkék aggregációját optikai úton figyeltük meg, a fényáteresztésnek egy Born-féle aggregométerrel (Labor GmbH, Hamburg, történő mérése útján. A kísérleti anyag össztérfogata 0,25 ml volt. A kapott plazmát az aorta-szupernatánssal 37 °C hőmérsékleten 5 perces elóinkubációnak vetettük alá, majd 2.10*6 mól adenosin-difoszfáttal indukáltuk az aggregedét. A mért maximális aggregáció-amplitúdó alapján számítottuk ki az adag-hatás görbéket az aortasúlytól való függésben és e görbékből grafikus úton állapítottuk meg az aorta-szupernatáns 0,1 mg aortának megfelelő aggregáció-ellenes aktivitását. Az aortasúlyokat a 60 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat szárított aorták mérése útján határoztuk meg. Az aggregációméréseket a vérvétel után
1-2 óra múlva végeztük.
Toxicitás vizsga la t
Módszer:
A patkányokat orális úton a fenti módon, de növekvő gyógyszeradagokkal kezeltük. Az állatok egyik csoportja csak pentoxifillint, egy másik csoport pentoxifillint és acetil-szalicilsavat is (10:1) súlyarányban) kapott. A letális adagot (LDso) a szokásos standard-eljárással (Litchfield és Wilcoxori, 1949) számítottuk ki:
LDso pentoxifillin=1400 mg/kg
LDso pentoxifillin/acetil-szalicilsav= =1400 mg/kg.
Eredmény:
A toxikológiai elviselhetóség mindkét csoportnál azonos volL. Ez azt jelenti, hogy a gyógyászati adagnak a letális adaghoz viszonyított aránya a találmány szerinti pentoxifillin/acetil-szalicilsav kombináció esetében sokkal kisebb és így lényegesen kedvezőbb, mint pentoxifillin vagy acetil-szalicilsav egymagában történő beadása esetén.
A gyomor általi elviselhetóség vizsgálata
Módszer:
Koplaltatott hiin Sprague-Dawley patkányokat (200-300 g testsúllyal) orális úton, a fent leirt módon pentoxifillinnel, majd 1 óra múlva acetil-szalicilsavval, illetőleg csak acetil-szalicilsavval kezeltünk. Az utolsó gyógyszerbeadás után 24 órával az állatok gyomrát a kis kurvatúra mentén felvágtuk, folyó vízben tisztítottuk és megfigyeltük a nyálkahártya-sérüléseket. A mirigyesgyomor nyálkahártyájának makroszkopikusan látható sérüléseit minősítettük fekélyeknek.
Eredmények:
Az acetil-szalicilsav gyomorfekély-kiváltó hatását a pentoxifillennel történő előzetes kezelés nem befolyásolja (4. táblázat). Ez azt jelenti, hogy a gyógyászati adagnak a gyomor által már el nem viselhető adaghoz viszonyított aránya a találmány szerinti kombináció (pentoxifillin beadása az acetil-szalicilsav előtt) esetében lényegesen kisebb és igy kedvezőbb, mint az acetil-szalicilsav egymagában történő beadása esetén, minthogy az
1. táblázat adatai szerint ugyanolyan mértékű trombózis-ellenes hatás elérésére lényegesen nagyobb mennyiségű acetil-szalicilsav szükséges.
-713
HU 199291 Β
A krónikus gyulladás-modellen végzett, vizsgálatok
A találmány szerinti gyógyszer-kombinációt a Mycobacterium butyricum által indukált adjuváns-artritisz patológiás patkán.vmodellen [Clinical Hemorheology 3, 469-480 (1983)] vizsgáltuk a 21 napi orális beadás után mutatkozó vér-reológiai, trombózisellenes, aggregációellenes és gyulladásgátló hatások szempontjából, az egyes gyógyszerkomponensek egymagukban való alkalmazásával elért hatásokhoz viszonyítva. Az utolsó gyógyszer-beadás után 1 órával történt a vérvétel a torax-aortából. A vér-reológiai hatás vizsgálata minden részletében a Clinical Hemorheology 4, 263-273 (1984) közleményben leirt módon történt. Az eritrociták alakváltozását filtrométerrel (MF 4, a Myrenne cég, Roetgen, NSZK gyártmánya), a folyási görbe kezdeti emelkedésének értékelése útján határoztuk meg. Az 5a. táblázatból látható, hogy az eirtrociták szürhetóségének az artritiszes patkányoknál az egészséges kontrollpatkányokhoz viszonyítva mutatkozó csökkenése acetil-szalicilsav és pentoxifillin beadása útján ellensúlyozható: e gyógyszerek hatására a szúrhetóség ismét növekszik. Már e két gyógyszer egyidejű beadása is hatásos, az időben elkülönítetten történő beadás (pentoxifillin beadása 1 órával az acetil-szalicilsav beadása előtt) azonban az additív hatás mértékét meghaladó hatást eredményez.
A trombózisellenes hatást a fentebb ismertetett lézermodellen mértük. Az eredményeket az 5b. táblázat mutatja. Míg az egészséges kontrollállatoknál átlagosan 2,173 (=100%) lézer-lövet szükséges egy trombus előidézésére, az artritiszes állatok esetében elegendő 0,99 (=46%) lövet, ami azt mutatja, hogy a beteg állatoknál a trombózishajlam növekszik. Az 5b. táblázat adatai mutatják, hogy a trombózishajlam a gyógyszerekkel való kezelés következtében csökken és különösen a találmány szerinti gyógyszer-kombinációval történő kezelés hatására az egészséges állatoknál tapasztalt értékek érhetők el.
A trombocita-aggregáció mérése a fentebb részletesen leirt módszerrel történt. Arachidonsav helyett azonban 0,04 mg kollagént alkalmaztunk a trombocita-aggregációnak 1 ml vérlemezkékben gazdag plazmában történő kiváltására (az aggregációt a Myrenne cég, Roetgen, .Pa II* aggregométerévei mértük). Az aggregáció-haljamot mutató aggregáció-amplitúdó a kezeletlen artritiszes patkányoknál a legnagyobb (=100%), az egészséges patkányoknál 0,04 mg kollagén beadása esetén egyáltalán nem mutatkozik aggregáció (5c. táblázat). A felsorolt eredmények azt mutatják, hogy a patológiásán megnövekedett aggregáció-hajlam (az artritiszes patkányoknál) az említett gyógyszerek alkalmazása útján csökkenthető. Ebben a kísérletben is megmutatkozik az időben elkülönített beadásnak (pentoxifillin, majd 1 órával később acetil-szalicilsav) az additív hatás mértékét felülmúló hatása.
A gyulladásgátló hatást, amint fentebb már említettük, a patkánymancs térfogatának mérése és a standard nekrózis-index alapján határoztuk meg. A gyógyszerekkel történő kezelés hatására a nekrózis- és ödéma-képződés határozottan csökken. A 6. táblázat mutatja a kezelt állatok tüneteinek viszonylagos javulását, a kezeletlen artritiszes patkányokhoz viszonyítva. A találmány szerinti, időben elkülönített gyógyszerbeadás (pentoxifillin, majd 1 órával később acetil-szalicilsav) itt is az additív hatás mértékét meghaladó hatást eredményezett.
Gyógyszerkészítmények
Az additív hatás mértékét felülmúló hatások a fentebb ismertetett, perfúzorral történő iv.-injekciós beadás helyett orális, perorális vagy rektális beadás céljaira szolgáló szuszpenziókkal vagy szilárd készítményekkel is elérhetők.
Így például humán alkalmazás céljaira olyan készítményeket állítottunk elő, amelyek x mg pentoxifillint vagy más xantinszármazékot (vő.: 1-17. példa) tartalmaznak tiszta anyag és/vagy a kereskedelmi forgalomba beszerezhető kész készítmény -Trental®, Albert Roussel Pharma GmbH, Wiesbaden, vagy Rentyliri , dr. Renschler Arzneimittel GmbH í Co. Laupheini, az alábbiakban röviden: T illetőleg R készítmény (vagy e készítmények részei alakjában -, y mg acetil-szalicilsavval kombinálva, amely bázisos ioncserélőhöz
- Dowex 1x8, vagy QAE-Sephade/*^ Serva, Heidelberg - vagy adszorbens gyantához
- Amberlitd® XAD 2 - kötött alakban, vagy pedig a kereskedelmi forgalomban levő mikrokapszulás készítmény - Colfarit® Bayer AG, Lewerkusen; az alábbiakban röviden: C készítmény - vagy kristályos készítmény - R 95 D és M 80 D, Rohm, Pharma GmbH., Weiterstand, NSZK - alakjában is alkalmazható.
E kombinációk gyógyszerészeti vivőanyagául melegítéssel szilárdított gélek szolgálnak:
a) 20 tömeg% zselatin 1 tömeg% glicerin vízben;
b) 1 tömeg% agaróz vízben;
c) 10 tömeg% etil-cellulóz (T50, Hercules
GmbH, Hamburg) 80:20 tömeg% arányú aceton-viz elegyben;
ezekbe a vivóanyagokba 8 tömeg% pentoxifillint vagy más xantinszármazékot kevertünk be, illetőleg bekevert gyógyszer nélkül, egymagában alkalmaztuk a vivóanyagot. Előállítottunk továbbá ilyen készítményeket kereskedelmi minőségű zselatinkapszulák alkalmazásával is; embereken vagy nagy állatokon történő alkalmazás céljaira a Kapsugel, Basel cég által gyártott 0 nagyságú kapszulákat használtuk.
-815
HU 199291 Β
A gyógyszerkészítmények (vö.: 1-17.
példa) 10 ml kutya-gyomornedvben illetőleg 10 ml 0,1 n sósavoldatban alkalmaztuk és in vitro 37 °C hőmérsékleten kíméletes keverésben tartottuk ókét. A szupernatáns alikvot-részeit meghatorozott időközökben vizsgálandó mintaként kivettük és nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel - oszlop; Rád Pák C18 (Waters GmbH, Eschborn, NSZK.) 100.8 mm, 10 um; futtatószer: 300 ml metanol/1 ml ecetsav, 700 ml viz; áramlási sebesség: 1,5 ml/perc - szétválasztottuk, majd az egyes alkotórészeket UV-detekcióval 280 nm-nél mennyiségileg értékeltük. Hasonló módon vizsgáltuk a kutya nyombél-folyadékában illetőleg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban (pH=7,4) tartott készítményeket is.
Kisállatokon (elsősorban patkányon, vö.:
1. táblázat) történő alkalmazás esetén az
1-17. példában felsorolt készítményekben az alkotórészek mennyiségét a táblázatban megadott mennyiségek 1/200 részére csökkentettük, illetőleg 4. és 5. nagyságú kapszulákat alkalmaztunk.
A fent ismertetett módon elkészített készítményekkel lefolytatott kísérleteket az alábbi táblázatos összeállításban foglaltuk össze. Ebben a táblázatban a készítmény összetétele és szerkezeti felépítése mellett a két utolsó oszlopban azt is megadtuk, hogy az 1,8 pH-értékű közegben (kutya-gyomornedv, illetőleg 0,1 n sósavoldat) a zárójelben feltüntetett számú perc elteltével az egyes hatóanyagok hány %-a szabadult fel a ké15 szitményből.
A táblázatban az »/ jellel megjelölt kísérleteknél 7,4 pH-értékű közeget (kutya-nyomliélnedv illetőleg nátrium-hidrogén-karbonát-oldal) alkalmaztunk.
Példa Gyógyszer- Acetil- Xantinszármazék- 1,8 pH-nál (perc
es. hordozó -szalicilsav - tartalom után
tartalom (összesen) felszabadult %)
Acetil- Xantin-
-szalicil- szár-
sav mazék
1. kapszula 58 mg (M80D) 350 mg 7-(2-oxopropil)—1,3-di-n-butil-xantin 0 (15) 0 (30) 2 (90)»/ 77 (15) 99 (30)
2. kapszula 33 mg (M80D) 100 mg l-hexil-3,7-dimetil-xantin 0 (15) 0 (30)»/ 79 (15) 98 (30)
3. kapszula 45 mg (M80D) 400 mg pentoxifillin 0 (15) 0 (30)»/ 79 (15) 99 (30)
4. köpeny: zselatin 205 mg xantinnal mag: C 500 mg (C) 205 mg l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin 0 (5) 0 (10) 2.5 (15) 2.5 (5) 15 (10) 28 (15)
5. köpeny: zselatin 195 mg xantinnal mag: R95D 105 mg (R95D) 195 mg l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin 0 (5) 0 (10) 4 (15) 22 (60) 6 (5) 21 (10) 35 (15) 76 (60)
6. 1. réteg: 1 g zselatin+M80D 2. réteg: R 408 mg (M80D) 400 mg pentoxifillin 0 (15) 0 (30) 0 (60)»/ 10 (15) 2« (30) 40 (60)
7. 1. réteg: agaróz, 70 mg zselatinnal + M80D 2. réteg: R 85 mg (M80D) 470 mg pentoxifillin 0 (60)»/ 30 (60)
8. köpeny: agaróz 190 mg 62 mg (Dowex 190 mg l-(5-hidroxi- 0 (5) 4 (5)
xantintartalommal mag: acetil-szalicilsav, Dowexhez kötve 1x8) -hexil,-3-metil-7-propil-xantin 0 (10) 3 (15) 18 (10) 31 (15)
9. köpeny: zselatin, 30 mg 280 mg l-(5-oxo-hexil)~ 0 (5) 3 (5)
280 mg xantintartalommal mag: acetil-szalicilsav -3-metil-7-propil- xantin 5 (10) 30 (15) 18 (10) 35 (15)
10. 1 ml xantin-oldat (50 mg/ml) és M80D szuszpenziója 530 mg(M80D) 50 mg l,3-dimetil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantin 0 (5) 0 (15) 2 (20, 4 (5) 20 (15, 35 (20,
11. köpeny: zselatin 95 mg (Amber- 100 mg l,3-dimetil-7- 0 (5) 4 (5,
100 mg xantintartalommal lite) mag: acetil-szalicilsav, Amberlithez kötve - (5-oxo- hexil ,-xan tin 0 (15) 2 (20) 20 (15, 35 (20,
-917
HU 199291 Β
Példa Gyógyszer- Acetil- Xantinszármazék- 1,8 pH-nál (perc
sz. hordozó -szalicilsav tartalom -tartalom (összesen) után felszabadult %) Acetil- Xantin- -szalicil- szár- sav mazék
12. kapszula 390 mg (M80D) 180 mg pentoxifillin 0 (15) 0 (30) 0 (60) 0 (90)*/ 10 (15) 20 (30) 38 (60) 46 (90)
13. köpeny: zselatin 65 mg pentoxifillin+100 mg M80D tartalommal mag: pentoxifillin (T) 108 mg (M80D) 465 mg pentoxifillin 0 (60)*/ 18 (60)
14. kapszula: 35 mg (M80D) 200 mg pentoxifillin (T) 60 mg pentoxifillin 0 (30) 0 (60)*/ 28 (30) 39 (60)
15. kapszula: 62 mg (M80D) 200 mg pentoxifillin (T) 0 (30) 0 (60) 0 (75)*/ 19 (30) 29 (60) 36 (75)
16. 1. réteg: pentoxifillin (R) 2. réteg: 1 g agaróz, M80D tartalommal 82 mg (M80D) 400 mg pentoxifillin 0 (30) 0 (60)*/ 20 (30) 38 (60)
17. 1. réteg: pentoxifillin (R) 2. réteg: zselatin, 190 mg pentoxifillint +M80D Űrt. 11 mg (M80D) 590 mg pentoxifillin 0 (30) 0 (60)*/ 32 (30) 39 (60)
*/ A gyomorsavban nem oldódó acetil-szalicilsav-kristályokat (M80D) 7,4 pH-értéknél teljesen oldódnak.
la. táblázat
Pentoxifillin és/vagy acetil-szalicilsav különböző alkalmazási sorrend esetén mutatott hatása lézerrel indukált trombózisra (patkányon, p.o.)
Anyag Adag Állatok Sérülés Lövetek Eltérés száma kontrolitól
mg/kg szama /állat X SEM abszolút % X2-teszt
Kontroll - 12 48 2.17 0.01 - - -
acetil-szalicilsav 1 6 24 1.88 0.35 -0.35 -13
acetil-szalicilsav 5 6 24 1.79 0.20 -0.38 -18
acetil-szalicilsav 10 6 24 2.92 0.20 0.75 35 P 0.01
pentoxifillin 5 6 24 2.63 0.24 0.46 21
pentoxifillin 10 ti 24 3.33 U.36 1.16 54 p 0.01
pentoxifillin i 5 6 24 2.42 0.26 0.25 12
acetilszalicilsav >5
pentoxifillÍu 4 10 6 23 2.52 0.26 0.35 16
acetil-szalicilsav +1
pentoxifillin + 10 6 24 2.25 0.26 0.08 4
acetil-szalicilsav + 10
acetil-szalicilsav 5 6 24 1.96 0.19 -0.21 -10
1 óra után pentoxifillin +5
acetil-szalicilsav 1 7 28 2.36 0.23 0.19 9
1 óra után pentoxifillin +10
ace ti 1- szalicilsav 10 6 24 2.17 0.21 0 0
1 óra után pentoxifillin + 10
pentoxifillin ő 6 24 3.21 0.21 1.04 48 p 0.01
-1019
HU 199291 D
Anyag Adag mg/kg Állatok Sérülés Lövetek Eltérés kontrolitól
száma /állat száma
T SEM abszolút X X2-teszt
1 óra után acetil-szalicilsav +5
pentoxifillin 10 6 24 4.71 0.35 2.54 117 P 0.01
1 óra után acetil-szalicilsnv + 10
pentoxifillin 30 6 24 3.97 0.34 1.8 83
acetil-szalicilsav 30 6 24 3.21 0.2 1.04 48
pentoxifillin 1 óra után acetil- 30 6 24 4.86 0.34 2.69 124 P 0.01
-szalicilsav +1
pentoxifillin 1 óra után acetil- 30 6 24 4.83 0.37 2.66 123 P 0.01
-szalicilsav + 10
acetil-szalicilsav (Sephadex) 2 6 24 2.50 0.27 0.33 15
pentoxifillin + 10 6 24 3.95 0.32 1.78 82 P 0.01
acetil-szalicilsav (Sephadex) 3. példa szerinti készítmény, savban oldhatatlan mikrokapszulázott acetil-szalicilsav +2
(M80D) 10 6 24 2.79 0.19 0.62 29
pentoxifillin + savban oldhatatlan 10 6 24 4.28 0.32 2.11 97 P 0.01
mikrokapszulázott acetil-szalicilsav (M80D) 16. példa szerinti készítmény, savban oldhatatlan mikrokapszulázott acetil-szalicilsav + 10
(M80D) 10 6 24 2.78 0.20 0.63 29
pentoxifillin + savan oldhatatlan mikrokapszulázott acetil-szalicilsav 10 6 24 4.88 0.35 2.71 125 P 0.01
(M80D) 30
lb. táblázat
Pentoxifillin ée acetil-szalicilsav hatása lézerrel indukált trombózisra A két szer beadása közötti időköz befolyása a hatásra Adag mindenkor 10 mg/kg pentoxifillin p.o., majd a megadott.· idó múlva 1 mg/kg acetil-szalicilsav p.o.
Anyagok Állatok száma Sérülések száma X SEM Eltérés kontrolitól X X^-teszt
Kontroll (placebo) 8 32 2.19 0.02 - -
pentoxifillin, acetil- 9 36 3.27 0.32 +49 P 0.05
-szalicilsav nélkül
acetil-szalicilsav, 9 36 1.90 0.34 -13
pentoxifillin nélkül
0 perc 9 36 2.18 0.13 0 -
15 perc 5 20 3.42 0.21 +56 p 0.05
30 perc 5 20 3.59 0.17 +64 p 0.01
45 perc 50 20 3.68 0.19 +69 p 0.01
60 perc 7 28 3.71 0.18 +76 p 0.01
90 perc 4 16 3.33 0.23 +52 p 0.01
120 perc 4 16 2.91 0.21 +33 p 0.01
180 perc 8 32 2.63 0.21 +20 P 0.05
300 perc 8 32 2.25 0.17 + 3 -
-1121
HU 199291 Β le. táblázat
Xantinszármazékok [minden esetben 10 mg/kg p.o., 3 állaton; (a) oszlop] illetőleg a találmány szerinti kombináció [előbb 10 mg/kg xantinszármazék, majd 1 óra múlva 1 mg/kg acetil-szalicilsav p.o., 3 állaton; (b) oszlop] antitrombotikus hatása a lézermodellen patkányon. A táblázat adatai α plucebo-kontrollhoz viszonyított X-os hatás-eltérést mutatják. A kísérleti módszert a leírás szövegrésze ismerteti.
Anyag (a) (b)
Kontroll (csak acetil-szaliciisav) - -10X
l-(5-oxo-hexil )-3-metil-7-propil-xantin 42X 56X
l-(5-hidroxi-hexil)-3-metil-7-propil-xantin 40X 53X
l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin 52X 58X
l-propil-3-metil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantin 35X 42X
l-hexil-3,7-dimetil-xantin 39X 46X
l-etil-3-etil-7-(5-oxo-hexil)-xantin 41X 48X
l-n-butil-3-n-butil-7-(2-oxo-propil)-xantin 33X 50X
l-(5-hidroxi-hexil)-3-metil-7-(2-inetil-propil)-xantin 23% 34X
l-(2-metil-propil)-3-metil-7-(5-oxo-hexil)-xantin 28X 39X
l-(5-oxo-hexil)-3-inetil-7-(2-metil-propil)-xantin 28X 39X
l-(2-metil-propil)-3-metil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantin 29% 38X
l-(izopropil)-3-metil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantin 31X 36X
1 - (3-nielil-butil)-3-inetil~7- (5-oxo- hexil )-xan ti n 26X 35X
l-(3-metil-butil)-3-metil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantin 28X 37X
l-(3-oxo-butil)-3-metil-7-propil-xantin 40X 49X
2. táblázat Pentoxifillin és/vagy DL-lizin-monoacetil-szalicilát trombocita-aggregációra kifejtett hatásának
időbeli lefolyása
Anyag Idő Adag Aggregáció-
(perc) mg/kg i.v. -amplitúdó E (ex vivő)
I. Kontroll (gyógyszer nélkül) 0 27.5
DL-lizin monoacetil-szalicilát 15 30 1.5 23.5
DL-lizin-monoacetil-szalicilát 35 45 0.5 19.5
Pentoxifillin 90 20
150 20
II. Kontroll (gyógyszer nélkül) 0 - 26
Pentoxifillin 15 20
DL-lizin-monoacetil-szalicilát 45 110 1.5 0.5
III. Kontroll (gyógyszer nélkül) 0 - 23
Pentoxifillin 15 45 10 22
Pentoxifillin 60 120 10 20
Az alábbi 3. táblázat az aggregáció-ellenes aktivitásnak a patkány-aortából történő szabaddá válását mutatja, pentoxifillin és különböző mennyiségű acetil-szaliciisav orális beadása után vett minták elemzése alapján. A táblázat adataiból különösen az tűnik ki, hogy a gyógyszer-beadás sorrendjének nincsen befolyása az aggregáció-ellenes aktivitás szabaddá válásának gátlására.
-1223
HU 199291 Β
3. táblázat
Kísérlet 1. 2. 3. 4. 5. 6.
Aggregációamplitúdó E (.102) 0.15 0.6 0.15 0.5 0.16 0.45
Eltérés a kontroll-kisérlettől -0.3 +0.15 -0.3 +0.15 -0.3 -
4. táblázat A gyógyszerek fekélyokozó hatása (ukerngenilás)
Anyag Acetil- Állatok Fekélyes
-szalieilsav száma állatok
mg/kg n száma
p.o. n
acetil-szalicilsav 1.25 10 1
12.50 10 1
25 10 5
50 10 7
100 10 9
időben elkülönített 1.25 10 1
beadás, vagyis 12.5 10 2
100 mg/kg pentoxifillin 25 10 5
1 órával az acetil- 50 10 7
-szalicilsav
beadása előtt 100 10 8
5. táblázat * Különböző gyógyszerek hatása az artritiszes patkányok (csoportonként 8 állat) vérparamétereire a kísérleti módszert a leirás szövegrésze ismerteti
Artritiszes patkány Eritrocita- -szürhetóség Troinbózis- -hajlam (lövetek száma Indukált trombocita- -aggregáció
Kezeletlen 59% 46% 100%
10 mg acetil-szalicilsav 63% 47% 62%
180 mg acetil-szalicilsav 68% 91% 35%
30 mg pentoxifillin 30 mg pentoxifillin és egy- 79% 87% 94%
idejűleg 10 mg acetil-szalicilsav 30 mg pentoxifillin, egyidejűleg 84% 57% 93%
180 mg acetil-szalicilsav 30 mg pentoxifillin, 1 óra múlva 86% 91% 43%
10 mg acetil-szalicilsav 30 mg pentoxifillin 1 óra múlva 90% 109% 22%
180 mg acetil-szalicilsav 96% 104% 30.5%
egészséges kontrollpatkányok 100% 100% 0%
-1325
HU 199291 Β fí. táblázat
A különböző gyógyszerekkel kezelt artritiszes patkányok X-os javulása a kezeletlen artritiszes patkányokhoz viszonyítva (csoportonként 8 állat, a kísérleti módszer részleteit a szövegrész ismerteti)
Gyógyszer Mancs-ödéina térfogata jobb patkány-mancs bal Nekrozis-index
10 mg acetil-szalicilsav 3 2 8
180 mg acetil-szalicilsav 26 28 28
30 mg pentoxifillin 0 3 7
30 mg pentoxifillin és 10 mg acetil-szalicilsav 0 3 4
30 mg pentoxifillin és 180 mg acetil-szalicilsav 13 10 28
30 mg pentoxifillin, 1 óra múlva 10 mg acetil-szalicilsav 12 9 19
30 mg pentoxifillin, 1 óra múlva 180 mg acetil-szalicilsav 32 34 34
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szinergetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) valamely (I) általános képletű xanlinszárinazékot - ebben a képletben az R1 és R3 jelek egyike egyenesláncú, 3-8 szénatomos alkilcsoportot vagy a láncvég előtti szénatomon oxocsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített egyenesláncú, 3-8 szénatomos alkilcsoportot, a másik két, R2 és R3 vagy R1 és R2 jel pedig egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel, mimellett az R1 illetőleg R3 helyén álló alkilcsoport 1-8 szénatomot, az R2 helyén álló alkilcsoport pedig 1-4 szénatomot tartalmaz és e két alkil-szubsztituens együttes szénatomszáma legfeljebb 10 - és ii) O-acetil-szalicilsavat vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható bázissal képezett sóját iii) valamely gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy egyéb segédanyag felhasználásával ismert módon köpenyes vagy réteges tablettává vagy végbélkúppá alakítjuk, amely a hatóanyagot elsőként felszabadító rétegében az (i) xantinszármazékot, magjában illetőleg másik rétegében az (ii) komponenst tartalmazza, vagy az említett komponenseket kapszulában vagy mikrokapszulázott készítmény alakjában kombináljuk egymással; mimellett az (i) alatt említett xantinszármazékot az (ii) alatti O-acetil-szalicilsav 1 tömegrészére számítva 0,1-50 tömegrész mennyiségben alkalmazzuk a készítményben; és kívánt esetben gyógyszerészeti vivóanyagként valamely, az acetil-szalícilsavat ismert módon retardáló
    30 szert tartalmazó vivő- vagy segédanyagot alkalmazunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű xantinszármazékként az R1 vagy R3 helyén 5 vagy
    35 6 szénatomos helyettesitetlen vagy a láncvégi szénatom előtti szénatomon oxo- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot, a másik két, R2 és R3 illetőleg R1 és R2 helyen pedig két, együttesen 2-6 szénatomot tartal40 mázó alkilcsoportot tartalmazó xantinszármazékot alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy xantinszármazékként az R1 vagy R3 helyén hexil-, 5-oxo-hexil- vagy 545 -hidroxi-hexil-csoportot, a másik két, R2 és R3 illetőleg R1 és R2 helyen pedig két, együtt összesen 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű xantinszérmazékot, előnyösen l-hexil-3,7-dimetil50 -xantint, l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantint, l-(5-oxo-hexil)-3,7-dimetil-xantint, 1,3— -dimetil-7-(5-hidroxi-hexil)-xantint, 1,3-dimetil-7- (5-oxo- hexil )-xantint, 1- (5- híd roxi- hexil)-3-metil-7-propil-xantint vagy l-(5-oxo55 -hexil)-3-metil-7-propil-xantint alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt perorális vagy rektális úton beadható adagolási egységek alakjában állítjuk eló,
    50 adagolási egységenként célszerűen 100-600, előnyösen 200-400 mg l-(5-oxohexil)-3,7-dimetil-xantin és 10-2000 mg acetil-szalicilsav illetőleg megfelelő mennyiségű acetil-szalicilsav-sö tartalommal.
    -1427
    HU 199291 Β
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményben 1 töniegrész aeetil-szalicilsavra számítva 0,5-50, különösen 2-10 töinegrész xantinszárinazékot alkalmazunk. 5
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acetil-szalicilsav-komponenshez gyógyszerészeti vivő- illetőleg segédanyagként retardálószert tartalmazó anyagot alkalmazunk. 10
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítményt mikrokapszulázott alakban készítjük el, mimellett az acetil-szalicilsav komponens kapszula-anyaga a gyomornedvnek ellenálló 15 vagy késleltetett felszabadítást lehetővé tevő anyagból áll.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt köpenyes vagy réteges tabletta alak- 20 jában készítjük el, amely a xantinszármazékot a gyorsabban felszívódó rétegben tartalmazza.
HU852726A 1984-07-21 1985-07-16 Process for production of synergetic medical compositions containing derivative of xantine and o-acetyl silicium acid HU199291B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3426961 1984-07-21
DE19853508097 DE3508097A1 (de) 1984-07-21 1985-03-07 Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38256A HUT38256A (en) 1986-05-28
HU199291B true HU199291B (en) 1990-02-28

Family

ID=25823161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU852726A HU199291B (en) 1984-07-21 1985-07-16 Process for production of synergetic medical compositions containing derivative of xantine and o-acetyl silicium acid

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4880791A (hu)
EP (2) EP0169466B1 (hu)
JP (1) JPH0749374B2 (hu)
AT (2) ATE84967T1 (hu)
AU (1) AU573866B2 (hu)
CA (1) CA1247530A (hu)
DE (3) DE3508097A1 (hu)
DK (1) DK164893C (hu)
HK (1) HK81792A (hu)
HU (1) HU199291B (hu)
IE (1) IE58611B1 (hu)
IL (1) IL75851A (hu)
NZ (1) NZ212796A (hu)
PH (1) PH22730A (hu)
PT (1) PT80828B (hu)
SG (1) SG79592G (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508097A1 (de) * 1984-07-21 1986-02-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung
DE3576119D1 (de) * 1984-07-21 1990-04-05 Hoechst Ag Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung.
DE3524051A1 (de) * 1985-07-05 1987-01-15 Hoechst Ag Kombinationspraeparate aus hemmstoffen der thrombozytenaggregation und deren verwendung
DE3623331A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-21 Hoechst Ag Konfektionspackungen, enthaltend arzneimittelkombinationen fuer zeitlich abgestufte anwendung
US5196430A (en) * 1986-12-31 1993-03-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5272153A (en) * 1986-12-31 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
US5196429A (en) * 1986-12-31 1993-03-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines
DE3707532C2 (de) * 1987-03-09 1998-05-28 Bauer Johann Verwendung einer Kombination von Extr. Gingko biloba oder mindestens einem Gingkolid und Acetylsalicylsäure oder DL-Lysin-mono-acetylsalicylat oder Diflunisal zur Behandlung von Verbrennungen, Verbrühungen, Strahlenschäden und Erfrierungen
DE3717337A1 (de) * 1987-05-22 1988-12-15 Hoechst Ag Verfahren zum nachweis der antiaggregatorischen wirkung von vasoaktiven stoffen, speziell von phosphodiesterase- und/oder cyclooxygenase-hemmern
JPH0182099U (hu) * 1987-11-25 1989-06-01
US5077296A (en) * 1987-12-03 1991-12-31 Hyal Pharmaceutical Corporation Method for treating equine navicular disease with pentoxifylline, and composition containing pentoxifylline for administrating to horses
JP2661666B2 (ja) * 1988-02-19 1997-10-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗消化性潰瘍剤
US5055460A (en) * 1990-04-26 1991-10-08 Mitchell Friedlander Method for weight loss
US5856115A (en) * 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
US5795897A (en) * 1992-11-18 1998-08-18 Cell Therapeutics, Inc. Oxohexyl methylxanthine compounds
EP0739203A4 (en) * 1994-01-14 2000-12-20 Cell Therapeutics Inc METHOD OF TREATING CELL PROLIFERATION CONDITIONS IN RESPONSE TO PDGF, EGF, FGF AND VEGF
AU4467396A (en) 1994-12-12 1996-07-10 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
US6492332B1 (en) * 1995-12-12 2002-12-10 Omeros Corporation Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation
US20040127884A1 (en) * 1994-12-12 2004-07-01 Omeros Corporation Vascular irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation, spasm and restenosis
US20020028798A1 (en) * 1995-12-12 2002-03-07 Omeros Medical Systems Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
US6413961B1 (en) * 1995-12-12 2002-07-02 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
US5856330A (en) * 1996-07-31 1999-01-05 Hoechst Aktiengesellschaft Use of xanthine derivatives for the inhibition of dephosphorylation of cofilin
DE19732323C2 (de) * 1996-08-06 1999-08-19 Dunzendorfer Medikamentenkombination zur erhöhten Wirkstoffkonzentration in Geweben
US6592901B2 (en) * 2001-10-15 2003-07-15 Hercules Incorporated Highly compressible ethylcellulose for tableting
US6866876B2 (en) * 2002-02-14 2005-03-15 Wm. Wrighley Jr. Company Coated chewing gum products containing hydrogenated indigestible starch syrup as a binding agent
US20040209900A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Hauptman Stephen P. Treatment of lipodystrophy (lipid redistribution syndrome)
BRPI0513089B8 (pt) * 2004-08-04 2021-05-25 Alza Corp forma de dosagem para liberação controlada de um fármaco de ordem ascendente de zero
CA2716788C (en) 2008-02-29 2016-08-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-substituted xanthine derivatives
US20110053961A1 (en) 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
WO2011028835A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
EP2611807A2 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Polymorphs of (s)-1-(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-hydroxyhexyl)-3-7-dimethyl-1h-purine-2,6(3h,7h)dione
WO2013013052A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
CA2869874A1 (en) 2012-04-13 2013-10-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
WO2013159006A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Polymorphs of (s)-1-(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-1h-purine-2,6(3h,7h)-dione
KR101512223B1 (ko) * 2013-02-22 2015-04-24 가톨릭대학교 산학협력단 펜톡시필린을 포함하는 항암치료 보조제
CN117919188B (zh) * 2024-01-19 2024-08-13 山东京卫制药有限公司 一种己酮可可碱缓释片剂

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2646385A (en) * 1951-06-01 1953-07-21 Mozes J Lewenstein Pharmaceutical product for dysmenorrhea
US3080287A (en) * 1957-08-05 1963-03-05 Lewenstein Mozes Juda Analgesic compositions
DE1492081A1 (de) * 1961-03-04 1969-04-03 Pfizer Gmbh Verfahren zur Herstellung von leicht einnehmbaren Presstabletten
US3218233A (en) * 1963-01-24 1965-11-16 Lewenstein Mozes Juda Analgesic compositions
US3350270A (en) * 1964-09-18 1967-10-31 Leeds Dixon Lab Inc Aluminum aspirin film-enveloped therapeutic agents in sustained release dosage form
US3488418A (en) * 1965-11-18 1970-01-06 Sterling Drug Inc Sustained relief analgesic composition
FR7217M (hu) * 1967-02-01 1969-08-25
US3829569A (en) * 1967-10-27 1974-08-13 Tri Kem Corp Therapeutic composition and method for its use
US3864469A (en) * 1967-12-16 1975-02-04 Hoechst Ag Xanthines in pharmaceutical preparations and for stabilization of vitamins
GB1357737A (en) * 1970-10-09 1974-06-26 Arpic Sa Sustained release pharmaceutical compositions
US4025613A (en) * 1971-07-19 1977-05-24 Richard G. Powers Timed-release aspirin
US3906086A (en) * 1971-07-19 1975-09-16 Richard G Powers Timed-release aspirin
US3946110A (en) * 1974-05-30 1976-03-23 Peter, Strong Research And Development Company, Inc. Medicinal compositions and methods of preparing the same
DE2520978C3 (de) * 1975-05-10 1981-02-19 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Dosierungseinheit einer festen, oral zu verabreichenden Arzneiform von wasserlöslichen Xanthin-Derivaten
DE2831728C2 (de) * 1978-07-19 1982-12-23 Krewel-Werke Gmbh, 5208 Eitorf Arzneimittel zur Behandlung von Kopfschmerzen
US4361545A (en) * 1979-05-21 1982-11-30 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion
US4547358A (en) * 1980-05-06 1985-10-15 Mead Johnson & Company Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline
ES501162A0 (es) * 1981-04-07 1982-02-01 Coma Julia Concepcion Procedimiento para la obtencion de acetilsalicilato de 7-(2-dietilaminoetil)-teofilina
DE3127237A1 (de) * 1981-07-10 1983-01-20 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Magenvertraegliche arzneiformen von xanthinderivaten und verfahren zu ihrer herstellung
US4375468A (en) * 1981-07-13 1983-03-01 Verex Laboratories, Inc. Constant order release aspirin composition and method of treating arthritis
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4520009A (en) * 1983-11-28 1985-05-28 Verex Laboratories, Inc. Sustained released aspirin formulation
DE3346571A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Oral retardierte acetylsalicylsaeureformulierungen
DE3508097A1 (de) * 1984-07-21 1986-02-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung
DE3576119D1 (de) * 1984-07-21 1990-04-05 Hoechst Ag Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung.
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
JPH05246851A (ja) 1993-09-24
SG79592G (en) 1992-10-02
DK330685D0 (da) 1985-07-19
DE3587050D1 (de) 1993-03-11
IL75851A0 (en) 1985-11-29
US4880791A (en) 1989-11-14
ATE84967T1 (de) 1993-02-15
DK330685A (da) 1986-01-22
PT80828A (de) 1985-08-01
EP0351885A1 (de) 1990-01-24
IL75851A (en) 1991-01-31
EP0169466A2 (de) 1986-01-29
IE851820L (en) 1986-01-21
EP0169466B1 (de) 1990-04-04
JPH0749374B2 (ja) 1995-05-31
CA1247530A (en) 1988-12-28
HUT38256A (en) 1986-05-28
AU573866B2 (en) 1988-06-23
AU4519385A (en) 1986-01-23
US4975432A (en) 1990-12-04
DE3576912D1 (de) 1990-05-10
EP0351885B1 (de) 1993-01-27
ATE51521T1 (de) 1990-04-15
PT80828B (pt) 1987-10-20
HK81792A (en) 1992-10-30
IE58611B1 (en) 1993-10-20
DE3508097A1 (de) 1986-02-06
PH22730A (en) 1988-11-28
DK164893C (da) 1993-01-25
NZ212796A (en) 1988-07-28
EP0169466A3 (en) 1986-05-21
DK164893B (da) 1992-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU199291B (en) Process for production of synergetic medical compositions containing derivative of xantine and o-acetyl silicium acid
US4066756A (en) Therapeutic compositions of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxyl)propan-2-ol and aspirin or indomethacin
US4694024A (en) Combination product composed of pyrimido-pyrimidines and O-acetylsalicylic acid or its pharmacologically tolerated salts, and its use
FR2764511A1 (fr) Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
US5561151A (en) Antipyretic and analgesic methods of using optically pure R-etodolac
US5023244A (en) Anti-dementia agents
US4910224A (en) Method of modifying the lipid structure and function of cell membranes and pharmaceutical compositions for use therein
CA1181010A (en) Pharmaceutical compositions
US5286751A (en) Sustained/enhanced antipyretic response
JPH0788307B2 (ja) デイルチアゼムおよびアスピリンを主成分とする血小板凝集阻害剤
US3360434A (en) Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives
JPH0529014B2 (hu)
CA3072002A1 (en) Methods and compositions for treatment of inflammatory bowel disease
JPS6245525A (ja) 脂質低下剤
Seiffge et al. Surprising effects of the sequential administration of pentoxifylline and low dose acetylsalicylic acid on thrombus formation's
Arruzazabala et al. D-003 and warfarin interaction on the bleeding time and venous thrombosis experimentally induced in rats
Bonne et al. Potentiation Of Anti-Aggregating Prostaglandins By Ticlopidin
Bick et al. Piracetam: a new platelet suppressing drug
KR960014874B1 (ko) 요산 배출용 조성물
Seiffge et al. Effects of propentofylline (HWA 285) on laser-induced thrombus formation in healthy and diseased rat mesenteric arterioles
US3721738A (en) Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives
US3824315A (en) Method of treatment
KR950007909B1 (ko) 치매 치료제
EP0208962A2 (de) Kombinationspräparate aus Hemmstoffen der Thrombozytenaggregation und deren Verwendung
JPH0333126B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee