JPH04312531A - 悪性腫瘍転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジンＩ２
　誘導体の一種であるベラプラストを有効成分とする悪
性腫瘍転移抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤として用い
られる化合物であるベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ
）は、（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ＊
）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキ
シ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−
メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロペ
ンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブチリックアシッド

【０
００３】

【化１】

【０００４】で表される化合物であり、ＰＧＩ２　の特
徴的構造であるエキソエノ−ル部分の構造をインタ−−
ｍ−フェニレン型に変換した骨格を有するＰＧＩ２　誘
導体として、特開昭５８−３２２７７号公報、特開昭５
７−１４４２７６号公報、特開昭５８−１２４７７８号
公報などに記載されている。しかしながら係るベラプラ
ストが悪性腫瘍抑制作用を有することは知られていない
。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】転移は腫瘍進行過程の
終末点に位置づけられ、患者を死に至らしめる悪質な表
現形質である。現在、主として腫瘍摘出に伴う転移抑制
に化学療法剤が適用されているが、必ずしも満足する成
果が得られていない。そこで、有効性の高い転移抑制剤
の開発が広く望まれている。

【０００６】近年、プロスタグランジンＩ２　（ＰＧＩ
２　）等がマウス腫瘍の血行性転移に有効であることが
報告されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１
２巻、１２７０ペ−ジ、（１９８１年）参照］。しかし
ながら、これらの化合物は不安定であり、医薬として全
身性投与に耐え得るものではない。本発明者らはベラプ
ロストに悪性腫瘍転移抑制作用のあることを見出し、本
発明を完成するに至った。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、ベラプロスト
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする悪
性腫瘍転移抑制剤に関する。

【０００８】本発明でいう悪性腫瘍とは、悪性黒色種、
肺癌、胃癌、肝癌、乳癌、結腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌な
どの全ての腫瘍を含み、またマウス、ヒト、サル、イヌ
などの悪性腫瘍の存在が確認されている動物由来の癌を
も意味する。すなわち、癌の由来臓器や動物種で限定さ
れるものではない。

【０００９】また、本発明の有効成分であるベラプロス
トはラセミ体はもとより、ｄ体およびｌ体を包含するも
のである。このベラプロストは、たとえば前述の特開昭
５８−１２４７７８号公報に記載されている方法により
製造することができる。ベラプロストの塩としては、た
とえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩、第１級、第２級または第３級アミン
塩、さらには塩基性アミノ酸塩などの医薬品として許容
しうる塩がすべて含まれる。

【００１０】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤としては、ベ
ラプロストまたはその塩をそのまま用いても良いが、通
常は補助剤、例えば賦形剤などと一緒に、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、液剤などの内服可能な一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。これらの製剤は常法により
製造できる。例えば、錠剤を製造する場合の賦形剤とし
ては、澱粉、乳糖、結晶セルロ−ス等が用いられる。製
剤例としてベラプロストを２０μｇを含有する処方の一
例を後述の実施例に示す。この錠剤は通常成人あたり、
３錠／回、３回／日経口投与するものである。

【００１１】本発明の薬剤は経口投与でその優れた治療
効果を発揮するが、化学構造上安定性を有しているため
製剤上の難点はなく、その他注射剤、坐剤等幅広い投与
が可能である。経口投与の場合の投与量は通常成人一人
あたり１〜５００μｇ／日、好ましくは１０〜２００μ
ｇ／日（いずれも有効成分基準）である。

【００１２】

【実施例】つぎに実施例をもって本発明を説明する。

【００１３】実施例１ ［マウス悪性黒色腫Ｂ１６Ｆ１０のマウス血行性転移に
対する効果］Ｃ５７／ＢＬ６マウス（６週齢、雄性）の
尾静脈内に、液体培養したマウス悪性黒色腫細胞１０６
　細胞／マウス移植した。同時にマウス尾静脈内にベラ
プロストのナトリウム塩０．０３ｍｇ／ｋｇまたは０．
１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇ投与した。対照群
にはリン酸緩衡液を投与した。投与１４日後、マウスを
屠殺し、肺を摘出した。摘出した肺に通じる気管から１
０％中性緩衡ホルマリン液を注入し、肺を膨らませたま
ま１０％中性緩衡ホルマリン液に浸し固定した。数日後
肺を分割し、それぞれの葉表面の転移結節数を実体顕微
鏡下で計測した。第１表に示されるように、ベラプロス
トはＢ１６Ｆ１０のマウス肺転移を最大抑制率　　５２
％で強く抑制した。以上より、ベラプロストには強力な
悪性腫瘍転移抑制作用が明らかに認められた。

【００１４】なお本実施例の統計処理はｓｔｕｄｅｎｔ
のｔ−ｔｅｓｔに従って行なった。

【００１５】

【表１】

【００１６】実施例２ ［急性毒性試験］ラットを用いて急性毒性試験を行った
。投与経路および性別のＬＤ５０値を第２表に示す。

【００１７】

【表２】

【００１８】病理所見としては、ラットの雌雄および各
投与経路に共通した主要所見として、死亡例では肺の軽
度ないし中程度の鬱血、腺胃部の軽度ないし中程度の出
血、軽度小腸カタルが認められた。

【００１９】以上のように、極めて高用量でのみ副作用
が認められるにすぎないことが明らかとなった。

【００２０】実施例３ 下記の処方により本発明の錠剤を作成した。

【００２１】

【表３】

【００２２】

【発明の効果】本発明のベラプロストを有効成分とする
悪性腫瘍転移抑制剤は悪性腫瘍の転移を顕著に抑制し、
かつ安全な薬剤であり、さらに化学的に安定な薬剤であ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　ベラプロストまたはその薬理学的に許
   容される塩を有効成分とする悪性腫瘍転移抑制剤。