CN1319011A - 药物在肿瘤组织蓄积的增强剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物在肿瘤组织蓄积的增强剂,可以使肿瘤的诊断或治疗时使用的药物在肿瘤组织中的蓄积性增大。本发明涉及的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂含有前列腺素Ⅰ衍生物作为有效成分,例如贝拉普罗或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及含有前列腺素Ⅰ衍生物作为有效成分，用于提高这些抗癌药在肿瘤组织中蓄积性的并用剂。
背景技术
已经确认与正常组织相比，高分子物质、微粒子、油脂在肿瘤部位或炎症部位的蓄积性高，而且在局部长期滞留，具有持续性。可以认为这是因为在肿瘤的新生血管中缓激肽、一氧化氮、血管内皮细胞增殖因子等血管透过性亢进因子大量产生导致血液成分的渗漏亢进；另外由于血管密度高导致渗漏性高，与正常组织不同，物质透过性亢进；另一方面，由于淋巴组织缺乏，回收到淋巴系统中的少(医学进展，175,523,1995)。
为了利用这种肿瘤组织结构上的特点，将药物输送到肿瘤细胞或肿瘤组织，提高治疗效果进行了各种尝试。例如已有使用干扰素(癌与化学疗法，14,1194,1987)、肿瘤坏死因子(医学进展，141,641,1987)或白介素(J.Natl.Cancer.Inst.,75,595,1985)等蛋白质作为抗癌药的例子，或者使用高分子或微粒子作为载体，与载体形成复合体将抗癌药选择性输送到肿瘤组织的技术。有关通过高分子化输送到肿瘤组织，已知例如SMANCS(苯乙烯-马来酸共聚物与新制癌素(neocarzinostatin)形成的共价结合物)(Gann,73,278,1982)、葡聚糖-丝裂霉素C结合体(Pharm.Res.,4,293,1987)、K-18(苯丙氨酸氮芥(melphalan)与IgG形成的共价结合物)(In ViVo,1,205,1987)、Estracyt(雌二醇与氮芥类的结合体)(癌与化学疗法，11,2106,1984)、聚乙二醇与L-精氨酸酶的结合体(Chem.Lett.,773,1980)，以及HPMA聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、各种聚氨基酸与抗癌药的结合体。另外，关于通过微粒子化输送到肿瘤组织，已知封入顺铂的微球、封入阿霉素的白蛋白微球、封入阿霉素的脂质体(Chem.Rev.,95,2601,1995)、封入顺铂的脂质体(J.Neurosurg.,84,180,1996)、封入柔红霉素的脂质体(Am.J.Clin.Oncol.,17,498,1994)等。而且，为了进一步提高这些抗癌药的治疗效果，也给予并用剂，例如血管紧张素Ⅱ由于可以肿瘤组织选择性地使血流量亢进，提高肿瘤组织中抗癌药的浓度，从而增强抗肿瘤作用，已应用于临床(World J.Surg.,19,836,1995)。另外，也已经公开了降压药奎宁分解酶抑制剂引起的肿瘤组织选择性高分子抗癌药的血管透过性亢进作用(特开平1-66130号公报)。而且，有报道指出对于进行性宫颈癌在动脉注射卡铂之前投给前列腺素E1的脂微球制剂，增大卡铂在子宫组织内的浓度(癌与化学疗法，23,1697,1996)。
另外，在肿瘤的诊断中利用X射线、MRI或RI闪烁显象等成象，这时为了提高肿瘤图象的对比度投给造影剂。例如，在X射线CT诊断中使用各种水溶性、油性碘类造影剂。在MRI摄影中使用Gd-DTPA(二亚乙基三胺五乙酸的钆螯合物)等钆化合物作为造影剂进行肿瘤的诊断(Radiology,156,681,1985)。另外，进行RI闪烁显象时，投给柠檬酸镓(67Ga)或氯化铊(201TI)作为造影剂，进行肿瘤的局部·广泛诊断、肿瘤坏死与复发的鉴别、治疗效果的判断和恶性度的评价等(日本医学放射线学会杂志，51,415,1991)。投给这些造影剂进行诊断时，为了使肿瘤图象变得鲜明、清晰，同时减少对正常组织的副作用，与抗癌药治疗同样，对于肿瘤组织选择性地输送造影剂进行了各种尝试，但是尚未得到充分的效果。
前列腺素I具有很强的血小板凝集抑制作用以及血管扩张作用，用于末梢循环障碍等各种疾病。另外，也发现了具有抗溃疡作用的化合物，根据化合物其药理效果也很多。但是，迄今为止尚不知道使用前列腺素I作为药物的并用剂提高药物在肿瘤组织中的蓄积性的例子。
发明公开
本发明的目的在于提供一种药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，可以使肿瘤的诊断、治疗时使用的药物在肿瘤组织中的蓄积性增大。
本发明人发现前列腺素I衍生物通过特异地使肿瘤血管透过性亢进，同时降低血流量，可以把从肿瘤组织的回收抑制到最小限度，使药物高浓度地滞留在肿瘤组织内，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供以前列腺素I衍生物作为有效成分的药物在肿瘤蓄积的增强剂。另外，本发明还提供前列腺素I衍生物作为药物在肿瘤蓄积的增强剂的用途。
本发明中，确认前列腺素I衍生物特异地使肿瘤血管透过性亢进，同时降低血流量。基于这种作用，可以期待增强抗癌药或造影剂等药物在肿瘤组织中的蓄积性，安全性、有效性高地治疗、诊断肿瘤。
图面的简单说明
图1表示贝拉普罗钠动脉内给药、不给药时伊凡斯蓝(EvansBlue)的肿瘤组织透过量。
图2表贝拉普罗钠静脉内给药、不给药时各组织的伊凡斯蓝透过量。
图3表示贝拉普罗钠动脉内给药伴有的各组织血流量的变化。
图4表示贝拉普罗钠静脉内给药伴有的各组织血流量的变化。
发明的最佳实施方式
作为本申请中药物的例子，并没有特别的限定，例如抗癌药或肿瘤诊断用的造影剂。
作为抗癌药，只要是具有抗肿瘤作用的物质即可，并没有特别的限定，从充分提高治疗效果的角度考虑，优选高分子抗癌药或封入有效成分制成微粒子形态的抗癌药。另外，高分子抗癌药更优选包括有效成分以及制剂所用载体部分的结构单元的分子量为5000以上。这时，高分子抗癌药的有效成分自身也可以是高分子，例如干扰素、肿瘤坏死因子或白介素等蛋白质就相当于这种物质。另外，有效成分也可以通过与高分子载体形成复合体进行高分子化，SMANCS(苯乙烯-马来酸共聚物与新制癌素形成的共价结合物)、葡聚糖-丝裂霉素C结合体、K-18(苯丙氨酸氮芥与IgG形成的共价结合物)、Estracyt(雌二醇与氮芥类的结合体)、聚乙二醇与精氨酸酶的结合体，以及HPMA聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、各种聚氨基酸与抗癌药的结合体等就相当于此。另一方面，封入有效成分制成微粒子形态的抗癌药优选封入有效成分的脂质体、微球、毫微球、微胶囊、毫微胶囊、乳液等。其中，特别优选使用脂质、高分子作为微粒子化的材料。
用于诊断肿瘤的造影剂没有特别的限定，在X射线CT诊断中例如碘油等油性碘类造影剂，或碘帕醇、碘海醇等水溶性碘类造影剂。在MRI诊断中例如Gd-DTPA(二亚乙基三胺五乙酸的钆螯合物)等钆化合物。另外，RI闪烁显象诊断中例如柠檬酸镓(67Ga)或氯化铊(201TI)注射剂等。
发现对于用来治疗和诊断肿瘤的任意一种药物，肿瘤组织中的蓄积性均增大，特别是高分子药物、脂质体及其它分子集合体非常显著。这样，可以更有效而且安全的诊断、治疗肿瘤，同时可以减少药物的用量。
使用前列腺素I衍生物作为药物在肿瘤蓄积的增强剂，作为前列腺素I衍生物的例子，可以是前列腺素I1衍生物、前列腺素I2衍生物、前列腺素I3衍生物、它们的盐或它们的酯类中任意一种。优选使用前列腺素I2衍生物、其盐或其酯类。更优选下述通式(Ⅰ)表示的化合物。
〔式中，R1为下述基团：(A)COOR2
其中，R2为下述基团
1)氢或药理学上可接受的阳离子，
2)碳原子数1～12的直链烷基或碳原子数3～14的支链烷基
3)-Z-R3
其中Z为共价键或CtH2t表示的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数，R3表示碳原子数3～12的环烷基或1～3个R4取代的碳原子数3～12的取代环烷基，R4表示氢或碳原子数1～5的烷基
4)-(CH2CH2O)nCH3
其中n表示1～5的整数
5)-Z-Ar1
其中Z与上述定义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻嗯基、β-噻嗯基或取代苯基(其中取代基至少是1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰氨基苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2)
6)-CtH2tCOOR4
其中CtH2t、R4与上述定义相同
7)-CtH2tN(R4)2
其中CtH2t、R4与上述定义相同
8)-CH(R5)-C(=O)-R6
其中R5为氢或苯甲酰基，R6为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰氨基苯基、2-萘基
9)-CpH2p-W-R7
其中W为-CH=CH-、-CH=CR7-或-C≡C-,R7为氢、碳原子数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p为1～5的整数
10)-CH(CH2OR8)2
其中R8为碳原子数1～30的烷基或酰基(B)-CH2OH(C)-C(=O)N(R9)2
其中，R9表示氢、碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～12的支链烷基、碳原子数3～12的环烷基、碳原子数4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基或-SO2R10,R10表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数3～12的环烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但一方表示-SO2R10时另一个R9不是-SO2R10(D)-CH2OTHP(THP为四氢吡喃基)，A为下述基团：1)-(CH2)m-2)-CH=CH-CH2-3)-CH2-CH=CH-4)-CH2-O-CH2-5)-CH=CH-6)-O-CH2-7)-C≡C-
其中m表示1至3的整数，Y为氢、碳原子数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基，B为-X-C(R11)(R12)OR13
其中，R11为氢或碳原子数1～4的烷基，R13为氢、碳原子数1～14的酰基、碳原子数6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基(furanyl)、1-乙氧基乙基或叔丁基，X为下述基团：
1)-CH2-CH2-
2)-CH=CH-
3)-C≡C-
R12为下述基团：
1)碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～14的支链烷基
2)-Z-Ar2
其中Z与上述定义相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基、或者被至少1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基
3)-CtH2tOR14
其中CtH2t与上述定义相同，R14表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、苯基、至少被1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、环戊基、环己基、或1～4个碳原子数1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基
4)-Z-R3
其中Z、R3与上述定义相同
5)-CtH2t-CH=C(R15)R16
其中CtH2t与上述定义相同，R15、R16表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基
6)-CuH2u-C≡C-R17
其中u为1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示碳原子数1～6的直链烷基，E为氢或-OR18
其中，R18表示碳原子数1～12的酰基、碳原子数7～15的芳酰基或R2(其中R2与上述定义相同)通式表示d体、l体或dl体〕另外，上述定义中，“药理可接受的阳离子”的优选例子可以举出钠、钾等碱金属离子。
作为本发明使用的前列腺素I衍生物的具体例子，除下述通式(Ⅱ)表示的贝拉普罗之外，还可以举出伊洛前列素、克林前列素、阿前列素、西前列烯、那前列烯、他前列烯、西卡前列素、匹米前列素(Pimilprost)、CH-169、SM-10902、CS570等，或者它们的盐或酯类等，但是对此没有特别的限定。作为盐，只要是药理学上允许的盐即可，并没有特别的限定，优选的例子可举出钠或钾等碱金属盐。作为酯类，只要是药理学上允许的酯类即可，并没有特别的限定，特别是可以举出上述通式(Ⅰ)中R1的定义记载的酯类，特别优选的例子可以举出碳原子数1～12的直链烷基酯和碳原子数3～14的支链烷基酯
本发明的前列腺素I衍生物可以按照公知方法制备，例如通式(Ⅰ)表示的化合物可以按照特开昭58-124778号公报以及特公平6-62594号公报记载的方法制备。
作为治疗的肿瘤并没有特别的限定，例如肺、胃、肝、肾、胆囊、胰、皮肤、脑、膀胱等的恶性肿瘤。
在肿瘤组织蓄积的增强剂可以制成片剂、颗粒剂、细粒剂、胶囊剂、糖浆剂等口服给药，也可以通过皮下、肌肉、动脉、静脉、直肠、经皮等非口服给药。在制剂化时，口服制剂的场合也可以实施包衣等制剂处理，另外非口服给药的剂型也可以利用用于微粒子化、高分子化的载体进行制剂化。
本发明中，抗癌药在肿瘤组织蓄积的增强剂可以与抗癌药等药物同时给药，也可以根据治疗目的在与抗癌药等药物的给药不同的时间给药。
在肿瘤组织蓄积的增强剂的给药量根据肿瘤的种类、药物、患者的年龄·体重、给药方法等不同，例如使用贝拉普罗钠时，成人每日0.1μg～10g，优选10μg～1g。
以下，结合实施例说明本发明，下述实施例是为了举例而记载的，不能构成任何意义上的限定性解释。
实施例1贝拉普罗钠动脉内给药、不给药时伊凡斯蓝的肿瘤组织透过量：
将AH136B细胞移植到Donryu大鼠的足背，形成实体瘤后，将伊凡斯蓝生理盐水溶液(1.5％)0.5ml静脉投给该荷瘤大鼠，之后将贝拉普罗钠2μg注射到肿瘤支配动脉——总髂骨动脉内。通过比较贝拉普罗钠给药组与非给药组肿瘤组织的血管透过性指标——伊凡斯蓝-白蛋白复合体的组织内蓄积量，评价血管透过性的增大效果。结果，确认投给贝拉普罗钠2μg，相对于非给药组血管透过性增大约3.4倍(P＜0.01)。其中，伊凡斯蓝的蓄积量用甲酰胺在30℃提取48小时后，进行分光学定量。
实施例2贝拉普罗钠静脉内给药、不给药时各组织的伊凡斯蓝透过量：
将伊凡斯蓝生理盐水溶液(1.5％)0.5ml静脉投给与实施例1同样制得的荷瘤大鼠，之后将贝拉普罗钠20μg注射到尾静脉。通过比较贝拉普罗钠给药时组织中伊凡斯蓝-白蛋白复合体的蓄积量和非给药组中的蓄积量，评价血管透过性的增大效果。结果，确认投给贝拉普罗钠20μg，相对于非给药组血管透过性增大约1.5倍(P＜0.05)。其中，伊凡斯蓝的蓄积量采用与实施例1同样的方法定量。
实施例3贝拉普罗钠动脉内给药伴有的各组织血流量的变化：
通过与实施例1、2同样制得的荷瘤大鼠的足背部肿瘤支配动脉——总髂骨动脉，持续1分钟向动脉内注射贝拉普罗钠的中链脂肪酸溶液(30μg/mL)0.3ml，用多普勒式血流计测定这时各组织中的血流变化。变化的比例用动脉注射时10分钟的平均值相对于动脉注射前数分钟的平均值的％数表示。肿瘤组织中的血流量依赖于给药量显著降低。这是肿瘤组织内血管的特异性舒张作用引起的现象。以10μg/kg/min持续动脉内注射贝拉普罗钠时肿瘤血流与肾脏的血流相比显著降低(P＜0.05)。另外，17μg/kg/min持续动脉内注射贝拉普罗钠时肿瘤血流与肾脏的血流以及肝脏的血流相比显著降低(肿瘤vs肝脏：P＜0.05，肿瘤vs肾脏：P＜0.01)
实施例4贝拉普罗钠静脉内给药伴有的各组织血流量的变化：
通过与实施例1至3同样制得的荷瘤大鼠的足背部肿瘤支配动脉——总髂骨动脉，分别将0.2、2、20μg的贝拉普罗钠注射到动脉内，用多普勒式血流计测定这时的血流变化。变化的比例用动脉注射时10分钟血流量的平均值相对于动脉注射前数分钟血流量的平均值的％数表示。确认肿瘤中血流量显著降低。在肝脏、肾脏等正常组织脏器中不能见到这种血流量的降低，这是肿瘤组织特异性的现象。
Claims (11)
1、药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，以前列腺素I衍生物作为有效成分。
2、如权利要求1所述的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，前列腺素I衍生物为前列腺素I2衍生物。
3、如权利要求1或2所述的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，前列腺素I衍生物为通式(Ⅰ)表示的化合物，
式中，R1为下述基团：
(A)COOR2
其中，R2为下述基团
1)氢或药理学上可接受的阳离子，
2)碳原子数1～12的直链烷基或碳原子数3～14的
支链烷基
3)-Z-R3
其中Z为共价键或CtH2t表示的直链或支链亚烷基，t表示1～6的整数，R3表示碳原子数3～12的环烷基或1～3个R4取代的碳原子数3～12的取代环烷基，R4表示氢或碳原子数1～5的烷基
4)-(CH2CH2O)nCH3
其中n表示1～5的整数
5)-Z-Ar1
其中Z与上述定义相同，Ar1为苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻嗯基、β-噻嗯基或取代苯基(其中取代基至少是1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、对乙酰氨基苯甲酰胺基、-CH=N-NH-C(=O)-NH2、-NH-C(=O)-Ph、-NH-C(=O)-CH3或-NH-C(=O)-NH2)
6)-CtH2tCOOR4
其中CtH2t、R4与上述定义相同
7)-CtH2tN(R4)2
其中CtH2t、R4与上述定义相同
8)-CH(R5)-C(=O)-R6
其中R5为氢或苯甲酰基，R6为苯基、对溴苯基、对氯苯基、对联苯基、对硝基苯基、对苯甲酰氨基苯基、2-萘基
9)-CpH2p-W-R7
其中W为-CH=CH-、-CH=CR7-或-C≡C-,R7为氢、碳原子数1～30的直链或支链烷基或芳烷基，p为1～5的整数
10)-CH(CH2OR8)2
其中R8为碳原子数1～30的烷基或酰基
(B)-CH2OH
(C)-C(=O)N(R9)2
其中，R9表示氢、碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～12的支链烷基、碳原子数3～12的环烷基、碳原子数4～13的环烷基亚烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基或-SO2R10,R10表示碳原子数1～10的烷基、碳原子数3～12的环烷基、苯基、取代苯基(其中取代基与上述(A)5)的场合相同)、碳原子数7～12的芳烷基，2个R9可以相同也可以不同，但一方表示-SO2R10时另一个R9不是-SO2R10
(D)-CH2OTHP(THP为四氢吡喃基)，
A为下述基团：
1)-(CH2)m-
2)-CH=CH-CH2-
3)-CH2-CH=CH-
4)-CH2-O-CH2-
5)-CH=CH-
6)-O-CH2-
7)-C≡C-
其中m表示1至3的整数，
Y为氢、碳原子数1～4的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基，
B为-X-C(R11)(R12)OR13
其中，R11为氢或碳原子数1～4的烷基，R13为氢、碳原子数1～14的酰基、碳原子数6～15的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X为下述基团：
1)-CH2-CH2-
2)-CH=CH-
3)-C≡C-
R12为下述基团：
1)碳原子数1～12的直链烷基、碳原子数3～14的支链烷基
2)-Z-Ar2
其中Z与上述定义相同，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基、或者被至少1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基
3)-CtH2tOR14
其中CtH2t与上述定义相同，R14表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、苯基、至少被1个氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子数1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、环戊基、环己基、或被1～4个碳原子数1～4的直链烷基取代的环戊基或环己基
4)-Z-R3
其中Z、R3与上述定义相同
5)-CtH2t-CH=C(R15)R16
其中CtH2t与上述定义相同，R15、R16表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基
6)-CuH2u-C≡C-R17
其中u为1～7的整数，CuH2u表示直链或支链亚烷基，R17表示碳原子数1～6的直链烷基，
E为氢或-OR18
其中，R18表示碳原子数1～12的酰基、碳原子数7～15的芳酰基或R2(其中R2与上述定义相同)
通式表示d体、l体或dl体。
4、如权利要求3所述的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，为贝拉普罗或其盐。
5、如权利要求1至4中任意一项所述的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，药物为抗癌药或造影剂。
6、如权利要求1至5中任意一项所述的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，药物为高分子药物。
7、如权利要求1至6中任意一项所述的药物在肿瘤组织蓄积的增强剂，药物的有效成分、或有效成分部分和制剂所用载体部分的复合体的分子量为5000以上。
8、权利要求1至4中任意一项所述的前列腺素I衍生物作为药物在肿瘤组织蓄积的增强剂的用途。
9、如权利要求8所述的用途，药物为抗癌药或造影剂。
10、如权利要求8或9所述的用途，药物为高分子药物。
11、如权利要求8至10中任意一项所述的用途，药物的有效成分、或有效成分部分和制剂所用载体部分的复合体的分子量为5000以上。
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