KR20230005240A - Sars 치료를 위한 화합물 - Google Patents
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Abstract
SARS-CoV-2 (COVID)의 비스-아미드 억제제, 그를 포함하는 제약 조성물 및 중증 급성 호흡기 증후군의 치료 방법.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 23일자로 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/014,501, 및 2020년 12월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/120,078에 대한 우선권을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
미국 정부 지원의 진술
본 발명은 국립 보건원에 의해 수여된 AI150466 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
코로나바이러스 (CoV)는 양성-센스, 단일-가닥 RNA를 갖는 외피보유 바이러스이고, 다양한 자연 숙주와 연관된다. CoV는 알파, 베타, 감마, 및 델타 그룹으로 분할되고, 베타 그룹은 추가로 A, B, C, 및 D 하위군으로 구성된다. 그 중에서도, 알파 그룹의 HCoV-229E (229E) 및 HCoV-NL63 (NL63), 베타 하위군 A의 HCoV-OC43 (OC43) 및 HCoV-HKU1 (HKU1), 베타 하위군 B의 중증 급성 호흡기 증후군 CoV (SARS-CoV), 및 베타 하위군 C의 중동 호흡기 증후군 CoV (MERS-CoV)를 비롯한 6개의 CoV가 인간을 감염시킬 수 있다 (HCoV).
금세기에, SARS-CoV 및 MERS-CoV는 인간 집단에서 출현하여 놀랄 만큼 높은 사례-치사율을 갖는 심각한 폐 질환을 유발하였다. 2002년에, SARS-CoV 감염은 중국에서 처음 나타났고, 이어서 8,273명의 감염 및 775명의 사망 (거의 10% 사망률)으로 30개가 넘는 국가에서 세계적 범유행병으로서 신속하게 확산되었다. 2012년에, MERS-CoV가 사우디 아라비아에 나타났고 중동 전체에 걸쳐 확산되었다. 2015년에, MERS-CoV의 제2 범유행병이 대한민국에서 발생하여, 제3- 및 제4-세대 감염 사례를 갖는 초확산 사건을 유발하였다. 세계 보건 기구(World Health Organization)는 2018년 8월의 시점에 27개 국가에서 791명의 사망 (약 35% 사례 치사율)을 포함한, MERS-CoV 감염의 2,229명의 실험실-확인 사례를 보고하였다 (who[dot]int/emergencies/mers-cov/en/의 월드와이드 웹). 한편, 나머지 일반적인 HCoV, 예컨대 229E, OC43, 및 NL63은 일반적으로 인간의 상부 기도를 감염시켜 일반적인 감기를 야기하지만, 이들은 또한 아동, 노인, 및 면역손상 환자에서 심각하고 심지어 치명적인 질환의 원인이 된다. 이러한 시나리오는 이들 일반적인 HCoV가 또한 인간에게 치명적인 위협을 제기할 수 있음을 시사한다. HCoV는 급속하게 진화하고 있다는 점에 유의해야 한다. 신규 게놈을 갖는 OC43 단리물이 계속 확인되고 있다.
진행중인 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)의 발생은 2019년 12월에 중국에서 시작되었고, 2020년 3월까지 세계적 범유행병이 되었다. COVID-19는 신규 코로나바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군-코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)에 의해 유발된다. 2종의 다른 코로나바이러스, 즉 SARS-CoV (2002-2003) 및 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV) (2012-현재)는 지난 20년간 전세계적인 발병을 유발하였다. 현재 COVID-19에 대한 치료법은 없다. 따라서, SARS-CoV-2를 억제할 수 있는 약물의 개발은 긴급한 미충족 의료 필요를 해결할 것이다.
개요
본 개시내용은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
A는 -N(Ra)-알킬, -O-알킬, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, -O-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-아릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-헤테로시클릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-O-헤테로시클릴, 또는 -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬렌-O-헤테로시클릴이고;
이들 각각은 할로, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 임의의 적합한 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 헤테로시클로 또는 시클로알킬이고;
R3a는 H, 알킬, 알콕시, 아실 (예를 들어, 할로알킬아실, 예컨대 C(O)CF2H를 포함하는 플루오로알킬아실), -N(Rb), 아미도 (예를 들어, -C(O)NR2), 아릴, -알킬렌-O(Rd), 벤즈티아졸 (예를 들어, 할로-치환된 벤즈티아졸, 예컨대 5- 및 6-플루오로 벤즈티아졸을 포함하는 플루오로-치환된 벤즈티아졸), 벤족사졸, 벤조푸라닐 또는 인돌릴이고;
R3b는 SO3Na 또는 CN이고;
R4는 천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 천연 아미노산 측쇄, 예컨대 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판의 측쇄), 비천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 비천연 아미노산 측쇄, 예컨대 호모알라닌, 노르발린, 노르류신, 및 호모노르류신의 측쇄), 시클로알킬 또는 헤테로시클로이고;
Ra는 H 또는 알킬이고;
Rc는 H, 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-알킬렌-N(Ra)2이고,
Rd는 H, -P(O)3(Li)2, -P(O)3(Na)2, 또는 -P(O)(OH)2이고
X1은 N 또는 C이고;
X2는 CH, N 또는 C(O)이고, 여기서 X1 및 X2 사이의 결합은 단일 결합 또는 X1이 N인 경우를 제외하고, 이중 결합일 수 있고; X1 및 X2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
본 개시내용은 또한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
R2 및 R3a는 각각 본원에 정의되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
R10은 알킬 또는 알케닐이다.
본 개시내용은 화학식 (III)-(X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
각각의 R11은 H, 알킬이거나, 또는 각각의 R11은, 이것이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12는 H, 아미노, OH 또는 알콕시이고;
R13은 H, 알킬, 또는 아미노이거나 또는 2개의 인접한 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
Y2는 O 또는 NRa이고;
Z는 NRa 또는 알킬이고;
Ra는 H 또는 알킬이고;
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
본 개시내용은 화학식 (XI)-(XII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
파선은 단일 또는 이중 결합이고;
T 및 T1은 각각, 독립적으로, NRa 또는 C(O)이고;
Ra는 H 또는 알킬이다.
본 개시내용은 치료 유효량의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 중증 급성 호흡기 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 화합물, 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 GRL-1720S, GRL-2420S, 및 렘데시비르(remdesivir) (RDV)로 처리된 SARS-CoV-2에 감염된 Vero-E6 세포의 현미경사진이고, 이는 GRL-1720S 및 GRL-2420S가 SARS-CoV-2의 세포병변 효과 (CPE)를 유의하게 차단함을 보여준다. E6 세포를 Pt-nCoV-03으로부터의 IgG 분획 (20 μg/ml)에 이어서, SARS-CoV-2에 노출시켰다. Vero E6 세포의 사진을 20 μg/ml IgG의 존재 하에 SARS-CoV-2 노출 후 제3일에 촬영하였다. GRL-2420S 및 GRL-1720S의 구조는 각각 하기와 같다:
.
.
설명
본 개시내용의 개념이 본원에서 도면 및 설명에 상세하게 예시되고 기재되지만, 도면에서의 결과 및 그의 설명은 특징을 제한하는 것이 아니라 예시인 것으로 간주되어야 하고; 단지 예시적인 실시양태가 제시되고 기재된 것일 뿐이며 본 개시내용의 취지 내에 있는 모든 변화 및 변형이 보호되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
본 개시내용은 SARS-CoV-2를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 중증 급성 호흡기 증후군의 치료에 유용하다.
화합물
본 개시내용은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염,
예컨대 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서:
A는 -N(Ra)-알킬, -O-알킬, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, -O-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-아릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-헤테로시클릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-O-헤테로시클릴, 또는 -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬렌-O-헤테로시클릴이고;
이들 각각은 할로, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 임의의 적합한 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 헤테로시클로 또는 시클로알킬이고;
R3a는 H, 알킬, 알콕시, 아실 (예를 들어, 할로알킬아실, 예컨대 C(O)CF2H를 포함하는 플루오로알킬아실), -N(Rb), 아미도 (예를 들어, -C(O)NR2), 아릴, -알킬렌-O(Rd), 벤즈티아졸 (예를 들어, 할로-치환된 벤즈티아졸, 예컨대 5- 및 6-플루오로 벤즈티아졸을 포함하는 플루오로-치환된 벤즈티아졸), 벤족사졸, 벤조푸라닐 또는 인돌릴이고;
R3b는 SO3Na 또는 CN이고;
R4는 천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 천연 아미노산 측쇄, 예컨대 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판의 측쇄), 비천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 비천연 아미노산 측쇄, 예컨대 호모알라닌, 노르발린, 노르류신, 및 호모노르류신의 측쇄), 시클로알킬 또는 헤테로시클로이고;
Ra는 H 또는 알킬이고;
Rc는 H, 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-알킬렌-N(Ra)2이고,
Rd는 H, -P(O)3(Li)2, -P(O)3(Na)2, 또는 -P(O)(OH)2이고
X1은 N 또는 C이고;
X2는 CH, N 또는 C(O)이고, 여기서 X1 및 X2 사이의 결합은 단일 결합 또는 X1이 N인 경우를 제외하고, 이중 결합일 수 있고; X1 및 X2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 각각 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
여기서 R5는 헤테로시클릴, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클릴 기이고:
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
여기서 R5는 헤테로시클릴, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클릴 기이고:
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
화학식 (Ic)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
여기서 R2는 화학식:
의 기이고, 여기서 Xa는 결합, (CH2)d (여기서 d는 1, 2 또는 3임), O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, Xa를 보유하는 기는 치환기, 예컨대 OH, 알콕시, 아미노 및 아미도로 추가로 치환될 수 있다.
A가 하기인 화합물이 고려된다:
여기서
X5는 N 또는 CH이고;
Rb는 헤테로시클릴 (예를 들어, 테트라히드로푸라닐 또는 피롤리디닐) 또는 알킬이고;
X4는 S, O 또는 NR7이고;
R7은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬아릴이고;
각각의 Rc는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서 Rd는 H, 알킬, 아실 (예를 들어, C(O)R, 여기서 R은 본원에 정의됨), 및 S(O)pR (여기서 R은 본원에 정의됨)이다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
여기서 R5는 헤테로시클릴, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클릴 기이고:
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
A가
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (If) 및 (Ig)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 각각 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
화학식 (Ic)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
여기서 R2는 화학식:
의 기이고, 여기서 Xa는 결합, (CH2)d (여기서 d는 1, 2 또는 3임), O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, Xa를 보유하는 기는 치환기, 예컨대 OH, 알콕시, 아미노 및 아미도로 추가로 치환될 수 있다.
예를 들어, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서 Rd는 H, 알킬, 아실 (예를 들어, C(O)R, 여기서 R은 본원에서 정의됨), 및 S(O)pR (여기서 R은 본원에서 정의됨)이다.
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (If) 및 (Ig)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다.
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
본원에 고려된 추가의 화합물은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
여기서:
R2 및 R3a는 각각 본원에 정의되고;
A는 -N(Ra)-알킬, -O-알킬, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, -O-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-아릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-헤테로시클릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-O-헤테로시클릴, 또는 -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬렌-O-헤테로시클릴이고, 이들 각각은 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
R10은 알킬 (예를 들어, 헤테로시클릴알킬, 예컨대 테트라히드로푸라닐알킬, 옥사졸릴알킬 또는 피롤리디닐알킬); 또는 알케닐이다.
A는 헤테로시클릴, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클릴 기:
A는 헤테로시클릴, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클릴 기일 수 있다:
추가의 화합물은 화학식 (III)-(X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
여기서 각각의 R11은 독립적으로 H 또는 알킬이거나, 또는 각각의 R11은, 이것이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고; 각각의 R13은 독립적으로 H, 알킬, 또는 아미노이거나 또는 2개의 인접한 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고; Y2는 O 또는 NRa이고; Z는 NRa 또는 알킬 (예를 들어, CH2)이고, Ra는 H 또는 알킬이다.
본원에 고려된 추가의 화합물은 화학식 (XI)-(XII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
(여기서 파선은 단일 또는 이중 결합이고; T 및 T1은 각각, 독립적으로, NRa 또는 C(O)이고, Ra는 H 또는 알킬임); 예컨대 하기 화학식의 화합물:
예컨대 하기 화학식의 화합물:
예컨대 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본원에 기재된 임의의 예에서, R3a는 벤즈티아졸 또는 벤족사졸일 수 있다:
여기서 R6은 알킬 (예를 들어, C1-C6 알킬), 알킬아미노 (예를 들어, C1-C6 알킬아미노), 시클로알킬아미노 (예를 들어, C3-C6 시클로알킬아미노), 시클로알킬 헤테로시클릴아미노 (예를 들어, C3-C6 시클로알킬-C3-C6 헤테로시클릴아미노), 헤테로시클릴 시클로알킬아미노 (예를 들어, C3-C6 헤테로시클릴-C3-C6 시클로알킬아미노) 또는 헤테로시클릴아미노 (예를 들어, C3-C6 헤테로시클릴아미노)이고; X4는 S, O 또는 NR7이며, 여기서 R7은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬아릴이다. X4는 S 또는 O일 수 있다.
화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(여기서 Y1는 CH2, O 또는 NH이고, X는 OH, OCH3, NH2 또는 NHCH3임),
(여기서 Xb는 O 또는 NRa이고, Ra는 H 또는 알킬임),
화학식 (II)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (II)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (II)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (II)-(XII)의 화합물의 모든 부분입체이성질체는 본원에 고려된다.
치료 방법
본 개시내용은 또한 중증 급성 호흡기 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 언급된 화합물 중 어느 하나 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)은 SARS-연관 코로나바이러스에 의해 유발된 바이러스성 질환이다.
중증 급성 호흡기 증후군은 코로나바이러스 감염으로 인한 것일 수 있다. 코로나바이러스는 COVID-19일 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 SARS-CoV-2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 이를 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물, 투여 경로, 및 투여
화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 복수의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 제약 조성물은 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다.
제약 조성물은 적어도 1종의 추가 제약 활성제를 포함할 수 있다. 적어도 1종의 추가 제약 활성제는 허혈-재관류 손상의 치료에 유용한 작용제일 수 있다.
제약 조성물은 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 추가 제약 활성제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
상기 언급된, "유효량"은 목적하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 임의의 양을 지칭한다. 본원에 제공된 교시와 조합하여, 다양한 활성 화합물 및 가중 인자, 예컨대 효력, 상대적 생체이용률, 환자 체중, 유해 부작용의 중증도 및 투여 방식 중에서 선택함으로써, 실질적인 원치 않는 독성을 유발하지 않으면서 특정한 대상체를 치료하는 데 효과적인 예방적 또는 치료적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정한 적용을 위한 유효량은 치료될 질환 또는 상태, 투여될 특정한 화합물, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 상태의 중증도 등의 인자에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 특정한 화합물 및/또는 다른 치료제의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 최대 용량, 즉 일부 의학적 판단에 따른 최고 안전 용량이 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일에 다중 용량이 고려될 수 있다. 적절한 전신 수준은, 예를 들어 약물에 대한 환자의 피크 또는 지속적인 혈장 수준을 측정하여 결정할 수 있다. "용량" 및 "투여량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. "투여 단위 형태"는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은, 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 개체에서의 감수성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 제한에 의해 좌우되고 이에 직접적으로 의존한다. 본원에 기재된 다양한 실시양태의 화합물 또는 그의 적절한 제약 조성물이 효과적인 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 상태의 치료를 위한 치료 용도에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 화합물은 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 적합한 투여는 본원에 기재된 조성물, 제약 조성물 또는 임의의 다른 조성물일 수 있다.
일반적으로, 화합물의 1일 경구 용량은, 인간 대상체에 대해, 1일에 약 0.01 밀리그램/kg 내지 1일에 1,000 밀리그램/kg이다. 0.5 내지 50 밀리그램/kg 범위의 경구 용량으로 1일에 1회 이상 투여하면 치료 결과를 얻을 수 있다. 투여량은 국부 또는 전신의 목적하는 약물 수준을 달성하도록, 투여 방식에 따라 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여는 1일에 한 자릿수 내지 여러 자릿수 더 낮은 용량으로 달라질 수 있다. 이러한 용량에서 대상체의 반응이 불충분한 경우, 환자의 내약성이 허용하는 정도 내에서 훨씬 더 높은 용량 (또는 상이한, 보다 국재화된 전달 경로에 의해 효과적인 더 높은 용량)이 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일에 다중 용량이 고려된다.
임의의 화합물에 대해, 치료 유효량은 초기에 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 치료 유효용량은 또한 인간에서 실험된 화합물 및 비슷한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있는 화합물, 예컨대 다른 관련된 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 비경구 투여에는 더 높은 용량이 요구될 수 있다. 적용되는 용량은 투여되는 화합물의 상대 생체이용률 및 효력에 기초하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 기타 방법에 기초하여, 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 숙련된 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
임상 용도를 위해, 임의의 화합물은 1일에 대상체의 체중 킬로그램 (kg)당 화합물 0.2-2,000 밀리그램 (mg)과 동등하거나 등가인 양으로 투여될 수 있다. 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 2-2,000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 20-2,000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 50-2,000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 100-2,000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 200-2,000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 화합물의 전구체 또는 전구약물이 투여되는 경우에, 이는 화합물의 상기 언급된 양과 등가인, 즉 이를 전달하기에 충분한 양으로 투여된다.
화합물의 제제는 인간 대상체에게 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 전형적 용량 범위는 1일에 약 0.01 마이크로그램/kg 내지 약 2 mg/kg 체중이다. 투여될 약물의 투여량은 장애의 유형 및 정도, 특정한 대상체의 전반적 건강 상태, 투여될 구체적 화합물, 화합물을 제제화하는 데 사용된 부형제, 및 그의 투여 경로 등의 변수에 따라 달라질 수 있다. 상용 실험을 사용하여 임의의 특정한 화합물에 대한 용량 및 투여 빈도를 최적화할 수 있다.
화합물은 약 0.001 마이크로그램/kg 내지 약 500 mg/kg 초과 범위의 농도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 농도는 0.001 마이크로그램/kg, 0.01 마이크로그램/kg, 0.05 마이크로그램/kg, 0.1 마이크로그램/kg, 0.5 마이크로그램/kg, 1.0 마이크로그램/kg, 10.0 마이크로그램/kg, 50.0 마이크로그램/kg, 100.0 마이크로그램/kg, 500 마이크로그램/kg, 1.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 15.0 mg/kg, 20.0 mg/kg, 25.0 mg/kg, 30.0 mg/kg, 35.0 mg/kg, 40.0 mg/kg, 45.0 mg/kg, 50.0 mg/kg, 60.0 mg/kg, 70.0 mg/kg, 80.0 mg/kg, 90.0 mg/kg, 100.0 mg/kg, 150.0 mg/kg, 200.0 mg/kg, 250.0 mg/kg, 300.0 mg/kg, 350.0 mg/kg, 400.0 mg/kg, 450.0 mg/kg, 내지 약 500.0 mg/kg 초과 또는 그의 임의의 증분 값일 수 있다. 이들 값과 범위 사이의 모든 값 및 범위는 포괄되는 것으로 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물은 약 0.2 밀리그램/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 초과 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 0.2 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 또는 2 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일일 수 있다.
화합물은 약 0.25 밀리그램/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 0.25 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 1.25 mg/kg/일, 1.5 mg/kg/일, 1.75 mg/kg/일, 2.0 mg/kg/일, 2.25 mg/kg/일, 2.5 mg/kg/일, 2.75 mg/kg/일, 3.0 mg/kg/일, 3.25 mg/kg/일, 3.5 mg/kg/일, 3.75 mg/kg/일, 4.0 mg/kg/일, 4.25 mg/kg/일, 4.5 mg/kg/일, 4.75 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 5.5 mg/kg/일, 6.0 mg/kg/일, 6.5 mg/kg/일, 7.0 mg/kg/일, 7.5 mg/kg/일, 8.0 mg/kg/일, 8.5 mg/kg/일, 9.0 mg/kg/일, 9.5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 11 mg/kg/일, 12 mg/kg/일, 13 mg/kg/일, 14 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 16 mg/kg/일, 17 mg/kg/일, 18 mg/kg/일, 19 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 21 mg/kg/일, 22 mg/kg/일, 23 mg/kg/일, 24 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 26 mg/kg/일, 27 mg/kg/일, 28 mg/kg/일, 29 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 31 mg/kg/일, 32 mg/kg/일, 33 mg/kg/일, 34 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 36 mg/kg/일, 37 mg/kg/일, 38 mg/kg/일, 39 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 41 mg/kg/일, 42 mg/kg/일, 43 mg/kg/일, 44 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 46 mg/kg/일, 47 mg/kg/일, 48 mg/kg/일, 49 mg/kg/일, 또는 50 mg/kg/일일 수 있다.
화합물 또는 그의 전구체는 0.01 마이크로몰 내지 500 마이크로몰 이상 범위의 농도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 0.01 마이크로몰, 0.02 마이크로몰, 0.05 마이크로몰, 0.1 마이크로몰, 0.15 마이크로몰, 0.2 마이크로몰, 0.5 마이크로몰, 0.7 마이크로몰, 1.0 마이크로몰, 3.0 마이크로몰, 5.0 마이크로몰, 7.0 마이크로몰, 10.0 마이크로몰, 15.0 마이크로몰, 20.0 마이크로몰, 25.0 마이크로몰, 30.0 마이크로몰, 35.0 마이크로몰, 40.0 마이크로몰, 45.0 마이크로몰, 50.0 마이크로몰, 60.0 마이크로몰, 70.0 마이크로몰, 80.0 마이크로몰, 90.0 마이크로몰, 100.0 마이크로몰, 150.0 마이크로몰, 200.0 마이크로몰, 250.0 마이크로몰, 300.0 마이크로몰, 350.0 마이크로몰, 400.0 마이크로몰, 450.0 마이크로몰 내지 약 500.0 마이크로몰 초과 또는 그의 임의의 증분 값일 수 있다. 이들 값과 범위 사이의 모든 값 및 범위는 포괄되는 것으로 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
화합물 또는 그의 전구체는 0.10 마이크로그램/mL 내지 500.0 마이크로그램/mL 범위의 농도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 농도는 0.10 마이크로그램/mL, 0.50 마이크로그램/mL, 1 마이크로그램/mL, 2.0 마이크로그램/mL, 5.0 마이크로그램/mL, 10.0 마이크로그램/mL, 20 마이크로그램/mL, 25 마이크로그램/mL, 30 마이크로그램/mL, 35 마이크로그램/mL, 40 마이크로그램/mL, 45 마이크로그램/mL, 50 마이크로그램/mL, 60.0 마이크로그램/mL, 70.0 마이크로그램/mL, 80.0 마이크로그램/mL, 90.0 마이크로그램/mL, 100.0 마이크로그램/mL, 150.0 마이크로그램/mL, 200.0 마이크로그램/mL, 250.0 g/mL, 250.0 마이크로그램/mL, 300.0 마이크로그램/mL, 350.0 마이크로그램/mL, 400.0 마이크로그램/mL, 450.0 마이크로그램/mL 내지 약 500.0 마이크로그램/mL 초과 또는 그의 임의의 증분 값일 수 있다. 이들 값과 범위 사이의 모든 값 및 범위는 포괄되는 것으로 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
제제는 제약상 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 아주반트, 및 임의로 다른 치료 성분을 상용적으로 함유할 수 있는 제약상 허용되는 용액으로 투여될 수 있다. 요법에서의 용도를 위해, 유효량의 화합물은 화합물을 목적하는 표면에 전달하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 제약 조성물의 투여는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 정맥내, 근육내, 복강내, 방광내 (방광), 경구, 피하, 직접 주사 (예를 들어, 종양 또는 농양 내로), 점막 (예를 들어, 눈으로 국소), 흡입, 및 국소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정맥내 및 기타 비경구 투여 경로의 경우에, 화합물은 동결건조 제제로서, 리포솜-삽입 또는 -캡슐화 활성 화합물의 동결건조 제제로서, 수성 현탁액 중 지질 복합체로서, 또는 염 복합체로서 제제화될 수 있다. 동결건조 제제는 일반적으로 투여 직전에 적합한 수용액, 예를 들어 멸균수 또는 염수 중에 재구성된다.
경구 투여의 경우에, 화합물은 활성 화합물(들)을 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 화합물이 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제로서 얻어질 수 있고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 임의로 경구 제제는 또한 염수 또는 완충제, 예를 들어 내부 산 조건을 중화시키기 위한 EDTA 중에서 제제화될 수 있거나, 또는 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.
화합물의 경구 투여 형태가 또한 고려된다. 화합물은 유도체의 경구 전달이 효과적이도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 화합물 그 자체에 대한 적어도 하나의 모이어티의 부착이며, 여기서 상기 모이어티는 (a) 산 가수분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장에서 혈류 내로의 흡수를 허용한다. 화합물의 전반적인 안정성의 증가 및 체내 순환 시간의 증가가 또한 바람직하다. 이러한 모이어티의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. 문헌 [Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts," In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-189 (1982)]을 참조한다. 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 제약 용법의 경우, 상기에 나타낸 폴리에틸렌 글리콜 모이어티가 적합하다.
화합물의 방출 위치는 위, 소장 (십이지장, 공장, 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 위에서 용해되지 않지만 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출하는 제제를 이용할 수 있다. 방출은, 화합물을 보호하거나 또는 위장 환경을 지나서, 예컨대 장에서 화합물을 방출함으로써 위 환경의 유해 효과를 피할 수 있다.
완전한 위 저항성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0에 대해 불투과성인 코팅이 필수적이다. 장용 코팅으로서 사용되는 보다 통상적인 불활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 유드라짓(Eudragit) L30D, 아쿠아테릭(Aquateric), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S, 및 쉘락이다. 이들 코팅은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
코팅 또는 코팅의 혼합물이 또한 위에 대한 보호를 의도하지 않은 정제에 사용될 수 있다. 여기에는 당 코팅이나, 또는 정제를 삼키기 용이하게 만드는 코팅이 포함될 수 있다. 캡슐은 건식 치료제 (예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 쉘 (예컨대 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태의 경우, 연질 젤라틴 쉘이 사용될 수 있다. 카쉐의 쉘 물질은 농후 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있을 것이다. 환제, 로젠지, 성형 정제 또는 습제 정제의 경우, 습식 매싱 기법을 사용할 수 있다.
치료제는 입자 크기가 약 1 mm인 과립 또는 펠릿 형태의 미세 다중-미립자로서 제제에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제제는 또한 분말로서, 약간 압축된 플러그로서 또는 정제로서도 존재할 수 있다. 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있다.
착색제 및 향미제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 (예컨대 리포솜 또는 마이크로구체 캡슐화에 의해) 제제화된 다음, 착색제 및 향미제를 함유하는 냉장 음료 등의 식용 제품 내에 추가로 함유될 수 있다.
불활성 물질로 치료제의 부피를 증가시키거나 희석할 수 있다. 이러한 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, a-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 개질된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한 특정 무기 염이 또한 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 입수가능한 희석제는 패스트-플로(Fast-Flo), 엠덱스(Emdex), STA-Rx 1500, 엠콤프레스(Emcompress) 및 아비셀(Avicell)이다.
붕해제는 고체 투여 형태로의 치료제의 제제화에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질은 전분을 기재로 하는 상업용 붕해제인 엑스플로탑(Explotab)을 비롯한 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 소듐 스타치 글리콜레이트, 앰버라이트(Amberlite), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 울트라밀로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산성 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말 검이 붕해제로서 및 결합제로서 사용될 수 있고, 이들은 한천, 카라야 또는 트라가칸트 등의 분말 검을 포함할 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨 염이 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제는 치료제를 함께 유지하여 경질 정제를 형성하는 데 사용될 수 있고, 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 생성물로부터의 물질을 포함한다. 기타로는 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)가 포함된다. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 HPMC는 둘 다 치료제를 과립화하기 위해 알콜성 용액에 사용될 수 있다.
항마찰제가 제제화 과정 동안 점착을 방지하기 위해 치료제의 제제화에 포함될 수 있다. 윤활제가 치료제와 다이 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들은 스테아르산 (그의 마그네슘 및 칼슘 염 포함), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 가용성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카르보왁스(Carbowax) 4000 및 6000이 또한 사용될 수 있다.
제제화 동안 약물의 유동 특성을 개선시키고 압축 동안 재배열을 보조할 수 있는 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 활석, 열분해법 실리카 및 수화 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
치료제의 수성 환경으로의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 음이온성 세제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 계면활성제로서 제제에 포함될 수 있는 잠재적 비이온성 세제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면활성제는 화합물 또는 그의 유도체의 제제 중에 단독으로 또는 상이한 비의 혼합물로서 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 제제화된 마이크로구체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 마이크로구체는 관련 기술분야에 익히 정의되어 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다. 전신 제제에는 주사에 의한 투여, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척수강내 또는 복강내 주사를 위해 고안된 것들뿐만 아니라, 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 고안된 것들이 포함된다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제제화될 수 있다.
화합물 (또는 그의 염)의 폐 전달이 또한 고려된다. 화합물은 흡입 동안 포유동물의 폐로 전달되고, 폐 상피 내층을 가로질러 혈류로 이동한다. 흡입된 분자의 다른 보고는 [Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990) (leuprolide acetate); Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989) (endothelin-1); Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989) (a1-antitrypsin); Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146 (a-1-proteinase); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins," Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (recombinant human growth hormone); Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488 (interferon-gamma 및 tumor necrosis factor alpha) 및 Platz et al., U.S. Pat. number 5,284,656 (granulocyte colony stimulating factor; incorporated by reference)]을 포함한다. 전신 효과를 위한 약물의 폐 전달을 위한 방법 및 조성물은 1995년 9월 19일에 허여된 왕(Wong) 등의 미국 특허 번호 5,451,569 (그에 관한 그의 개시내용이 구체적으로 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
네뷸라이저, 계량 용량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 치료 제품의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계적 장치가 사용을 위해 고려되며, 이들 모두는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하다.
제약 조성물의 비강 전달이 또한 고려된다. 비강 전달은 폐에서의 제품의 침착을 필요로 하지 않으며, 코에 치료 제품의 투여 직후 제약 조성물의 혈류로의 통과를 허용한다. 비강 전달용 제제는 덱스트란 또는 시클로덱스트란이 포함된 것을 포함한다.
화합물을 전신으로 전달하는 것이 바람직한 경우, 화합물은 주사에 의한, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 투여된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액이 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방성 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 화합물의 적합한 안정화제 또는 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 또는 질 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에도, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제제는 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
또한, 제약 조성물은 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 액체 또는 고체 제약 제제 형태는 예를 들어 흡입용 수용액 또는 염수 용액, 마이크로캡슐화된 것, 코클리에이트화된 것, 미세 금 입자 상에 코팅된 것, 리포솜 내에 함유된 것, 네뷸라이징된 것, 에어로졸, 피부 이식용 펠릿, 또는 피부에 스크래칭하는 예리한 물체 상에 건조된 것이다. 제약 조성물은 과립, 분말, 정제, 코팅 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀션, 현탁액, 크림, 점적제, 또는 활성 화합물이 지연 방출되는 제제를 또한 포함하고, 그의 제조에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 관례적으로 사용된다. 이러한 제약 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에서 사용하기에 적절하다. 약물 전달 방법의 간단한 검토를 위해, 문헌 [Langer R, Science 249:1527-1533 (1990)]을 참조한다.
화합물 및 임의로 1종 이상의 다른 치료제는 그 자체로 (순수하게) 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에서 사용되는 경우, 염은 제약상 허용되는 것일 수 있지만, 제약상 허용가능하지 않은 염을 사용하여 그의 제약상 허용되는 염을 편리하게 제조할 수 있다. 이러한 염은 하기 산으로부터 제조된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 벤젠 술폰산. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 카르복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제는 하기를 포함한다: 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v). 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤 (0.01-0.25% w/v) 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)을 포함한다.
제약 조성물은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 포함된 1종 이상의 다른 치료제를 함유한다. 용어 "제약상 허용되는 담체"는 인간 또는 다른 척추동물에게 투여하기에 적합한 1종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 제약 조성물의 성분들은 또한 목적하는 제약 효율을 실질적으로 손상시키는 상호작용이 없도록 하는 방식으로 화합물들과 및 서로 혼합될 수 있다.
구체적으로 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료제(들)는 입자로 제공될 수 있다. "입자"는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 다른 치료제(들)로 전부 또는 일부 이루어질 수 있는 나노입자 또는 마이크로입자 (또는 일부 경우에 보다 큰 입자)를 의미한다. 입자는, 장용 코팅을 포함하나 이에 제한되지는 않는 코팅에 의해 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 전체에 걸쳐 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 내에 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출, 및 그의 임의의 조합 등을 포함한 임의의 차수의 방출 동역학을 가질 수 있다. 입자는 치료제(들)에 더하여, 침식성, 비침식성, 생분해성 또는 비생분해성 물질 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 제약 및 의약 분야에서 상용적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태의 화합물을 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상일 수 있다.
비-생분해성 및 생분해성 중합체 물질 둘 다가 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출이 요구되는 기간에 따라 선택된다. 특히 관심있는 생체접착성 중합체는 문헌 [Sawhney et al., Macromolecules 26:581-587 (1993)]에 기재된 생체침식성 히드로겔을 포함하며, 그의 교시내용은 구체적으로 본원에 참조로 포함된다. 이들은 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
치료제(들)는 제어-방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제제로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제제를 지칭하는 것으로 의도된다. 이는 즉시 방출 제제뿐만 아니라 비-즉시 방출 제제를 지칭하며, 비-즉시 방출 제제는 지속 방출 및 지연 방출 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "지속 방출" ("연장 방출"로도 지칭됨)은 그의 통상적인 의미로 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 생성할 수 있는 약물 제제를 지칭하는 것으로 사용된다. 용어 "지연 방출"은 그의 통상적인 의미로 제제의 투여와 그로부터의 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제제를 지칭하는 것으로 사용된다. "지연 방출"은 연장된 기간에 걸친 약물의 점진적 방출을 수반하거나 수반하지 않을 수 있고, 따라서 "지속 방출"이거나 그렇지 않을 수 있다.
장기 지속 방출 이식물의 사용은 만성 상태의 치료에 특히 적합할 수 있다. "장기" 방출은 이식물이 치료 수준의 활성 성분을 적어도 7일 및 최대 30-60일 동안 전달하도록 구축되고 배열되는 것을 의미한다. 장기 지속 방출 이식물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익히 공지되어 있고, 상기 기재된 방출 시스템을 일부 포함한다.
정의
편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어가 여기에 수집되어 있다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지에 비추어 읽혀져야 하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의한 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
단수 표현은 본원에서 하나의 또는 하나 초과의 (즉, 적어도 하나의) 문법적 대상을 지칭하는 것으로 사용된다. 예를 들어, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
명세서 및 청구범위에 사용된 어구 "및/또는"은 이와 같이 연동된 요소 중 "어느 하나 또는 둘 다", 즉 일부 경우에는 함께 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 복수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 결합된 요소의 "하나 이상의"로 이해되어야 한다. 다른 요소는 구체적으로 식별되는 요소와의 관련 또는 비관련에 불문하고 "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별되는 요소 외에 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우에, A만 (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또는 B만 (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또는 A 및 B 둘 다 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
명세서 및 청구범위에서 "또는"은 상기 정의된 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리하는 경우에, "또는" 또는 "및/또는"은 포함의 의미로, 즉 요소의 개수 또는 목록 중, 적어도 하나의 포함, 뿐만 아니라 하나 초과, 및 임의로, 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. "중 오직 하나" 또는 "중 정확하게 하나", 또는 청구범위에서 사용 시, "로 이루어진"과 같이 달리 명백하게 나타낸 용어만이 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확하게 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 용어 "또는"은 배타성의 용어, 예컨대 "어느 1개", "중 1개", "중 오직 1개", 또는 "중 정확히 1개"가 선행될 때 배타적 대안(즉, "1개 또는 다른 1개이지만 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. "로 본질적으로 이루어진"이 청구범위에 사용된 경우에, 특허법 영역에서 사용되는 바와 같은 통상의 의미를 가질 것이다.
1개 이상의 요소의 목록과 관련하여 명세서 및 청구범위에서 어구 "적어도 1개"는 요소의 목록에서 요소 중 임의의 1개 이상으로부터 선택된 적어도 1개의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 1개를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록에서 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한, 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 관련되지 않든, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있음을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게, "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 B가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또는 A가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또는 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 A 및 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
또한, 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 행위의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 행위가 언급된 순서로 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
청구범위뿐만 아니라 상기 명세서에서, 모든 연결 어구, 예컨대 "포함하는", "비롯한", "보유하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유한", "로 구성된" 등은 개방형인 것으로, 즉 포함하나 이에 제한되지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 조성물에 함유된 다양한 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 중합체는 또한 광학 활성일 수 있다. 본 개시내용은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 그의 라세미 혼합물, 및 그의 다른 혼합물을 포함한, 모든 이러한 화합물이 본 개시내용의 범주 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물은, 본 개시내용에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정한 거울상이성질체를 원하는 경우에, 이를 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상이성질체를 얻는다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우에는, 적절한 광학-활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이어서 이에 따라 형성된 부분입체이성질체를 관련 기술분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분해하고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로, 또는 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체함으로써 생성된 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
어구 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 대상 화학물질을 운반 또는 수송하는데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 환자에게 해롭지 않고 실질적으로 비-발열성인, 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스, 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19)에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질. 본 개시내용의 제약 조성물은 비-발열성이며, 즉 환자에게 투여되는 경우에 유의한 온도 상승을 유도하지 않는다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물(들)의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조한다.)
다른 경우, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있으며, 따라서, 제약상 허용되는 염기와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물(들)의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 또는 비카르보네이트와, 암모니아와, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급, 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.] 참조).
치료에서의 사용과 관련하여 화합물의 "치료 유효량" (또는 "유효량")은, (포유동물, 예컨대 인간에게) 목적하는 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, 치료될 장애 또는 상태 또는 미용 목적에 대한 임상적으로 허용되는 표준에 따라, 예를 들어 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로, 증상을 완화시키거나, 상태를 호전시키거나, 또는 질환 상태의 발병을 늦추는, 제제 중 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 관련 기술분야에 인식되어 있으며, 환자에게 본 개시내용의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 상태 (예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치 않는 상태)의 임상적 징후 이전에 투여되는 경우, 치료는 예방적이며 (즉, 원치 않는 상태의 발생에 대해 숙주를 보호함), 한편 원치 않는 상태의 징후 이후에 투여되는 경우, 치료는 치료적이다 (즉, 기존의 원치 않는 상태 또는 그의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화시키도록 의도됨).
용어 "환자" 또는 "대상체"는 질환, 장애, 또는 상태를 앓고 있는 포유동물을 지칭한다. 환자 또는 대상체는 영장류, 개, 고양이, 또는 말일 수 있다. 환자 또는 대상체는 조류일 수 있다. 조류는 가축화된 조류, 예컨대 닭일 수 있다. 조류는 가금류일 수 있다. 환자 또는 대상체는 인간일 수 있다.
지방족 쇄는 아래 규정된 알킬, 알케닐 및 알키닐의 클래스를 포함한다. 직쇄형 지방족 쇄는 비분지형 탄소 쇄 모이어티로 제한된다. 용어 "지방족 기"는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 지방족 탄화수소 기를 지칭하는 것으로, 포화 및 불포화 지방족 기, 예컨대 알킬 기, 알케닐 기, 또는 알키닐 기를 포함한다.
"알킬"은 특정된 탄소 원자의 수, 또는 특정되지 않는 경우 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 시클릭 또는 비-시클릭, 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬은 모이어티, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸, 및 이들 모이어티의 위치 이성질체인 모이어티를 지칭한다. 10 내지 30개의 탄소 원자의 알킬은 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 헨에이코실, 도코실, 트리코실 및 테트라코실을 포함한다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 백본에 30개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30), 또는 20개 이하를 갖는다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 가장 긴 탄소 쇄 상에 화합물의 나머지 부분에 대한 2개의 부착 지점을 함유하는, 명시된 수의 탄소, 예를 들어 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 비제한적 예는 메틸렌 -(CH2)-, 에틸렌 -(CH2CH2)-, n-프로필렌 -(CH2CH2CH2)-, 이소프로필렌 -(CH2CH(CH3))- 등을 포함한다. 알킬렌 기는 시클릭 또는 비-시클릭, 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄 모이어티일 수 있고, 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 각각 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 비시클릭 또는 가교된 또는 스피로시클릭, 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 다양한 측면에서, 시클로알킬은 그의 고리 구조에 3-10개 탄소 원자, 또는 고리 구조에 3-6개 탄소를 갖는다. 시클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
탄소의 수가 달리 명시되지 않는 한, "저급 알킬"은 상기 정의된 바와 같지만 그의 백본 구조에 1 내지 10개의 탄소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 의미한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄 길이를 갖는다. 본원에서 알킬로 지정된 치환기는 저급 알킬일 수 있다.
"알케닐"은 명시된 수의 탄소 원자 또는 탄소 원자의 수에 대한 어떠한 제한도 명시되지 않는 경우에 최대 26개의 탄소 원자를 갖고 모이어티 내에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 임의의 시클릭 또는 비-시클릭, 분지형 또는 비분지형 불포화 탄소 쇄 모이어티를 지칭한다. 6 내지 26개의 탄소 원자를 갖는 알케닐은 다양한 이성질체 형태의 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 헨에이코소에닐, 도코세닐, 트리코세닐, 및 테트라코세닐로 예시되며, 여기서 불포화 결합(들)은 모이어티 내의 어디에나 위치할 수 있고 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 배위를 가질 수 있다.
"알키닐"은 알케닐의 범주이지만 모이어티 내에 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 히드로카르빌 모이어티를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는, 그에 부착된 황 모이어티를 갖는 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "알킬티오" 모이어티는 -(S)-알킬, -(S)-알케닐, -(S)-알키닐, -(S)-(CH2)m-R1 (여기서, m 및 R1은 하기 정의됨) 중 하나에 의해 나타내어질 수 있다. 대표적 알킬티오 기는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함한다. 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 그에 부착된 산소 모이어티를 갖는 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 2개의 탄화수소가 산소에 의해 공유 연결된 것이다. 따라서, 알킬이 에테르가 되게 하는 알킬의 치환기는 알콕실이거나 또는 알콕실과 유사하며, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R10 중 하나에 의해 나타내어질 수 있고, 여기서 m 및 R10은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 비치환 및 치환 아민 둘 다, 예를 들어 화학식으로 나타내어질 수 있는 모이어티를 지칭하고:
여기서 R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R10을 나타내거나, 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성하고; R10은 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 또는 폴리시클릴을 나타내고; m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 일부 경우에, R11 또는 R12 중 단지 하나만 카르보닐일 수 있고, 예를 들어, R11, R12, 및 질소가 함께 이미드를 형성하지는 않는다. R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R10을 나타낼 수 있다. 따라서, 용어 "알킬아민"은, 아민 기에 부착된 치환 또는 비치환된 알킬을 갖는, 즉 R11 및 R12 중 적어도 하나가 알킬 기인, 상기에 정의된 바와 같은 아민 기를 의미한다. 아미노 기 또는 알킬아민은 염기성이며, 이는 pKa > 7.00인 짝산을 가짐, 즉 이들 관능기의 양성자화된 형태가 물에 대해 약 7.00 초과의 pKa를 가짐을 의미한다.
용어 "아미드"는 하기 기를 지칭한다
여기서 각각의 R13은 독립적으로 수소 또는 히드로카르빌 기를 나타내거나, 또는 2개의 R13은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아릴"은 고리의 각각의 원자가 탄소이거나 (즉, 카르보시클릭 아릴), 또는 1개 이상의 원자가 헤테로원자인 (즉, 헤테로아릴) 3- 내지 12-원 치환 또는 비치환된 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 다양한 측면에서, 아릴 기는 5- 내지 12-원 고리, 또는 6- 내지 10-원 고리를 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 시클릭 고리를 갖는 폴리시클릭 고리계를 포함하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 시클릭 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 카르보시클릭 아릴 기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다. 헤테로아릴 기는 그의 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 방향족 3- 내지 12-원 고리 구조, 5- 내지 12-원 고리, 또는 5- 내지 10-원 고리를 포함한다. 헤테로아릴 기는 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭일 수 있다. 아릴 기의 각각의 예는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 하나 이상의 치환기; 예를 들어 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기 또는 단지 1개의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 하나 이상의 치환기, 예컨대 할로겐, 아지드, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬 (예컨대 트리플루로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 비치환된 C5-C12 아릴일 수 있거나, 또는 치환된 C5-C10 아릴일 수 있다.
용어 "할로", "할라이드", 또는 "할로겐"은 할로겐을 의미하며, 방사성 및 비-방사성 둘 다의 형태로, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 그의 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 12-원 고리 구조, 5- 내지 12-원 고리, 5- 내지 10-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭, 스피로시클릭, 또는 폴리시클릭일 수 있다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 기는 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 락탐, 예컨대 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤 등을 포함한다. 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 위치에서 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 술파모일, 술피닐, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN 등과 같은 상기 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "카르보닐"은 관련 기술분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 나타내어질 수 있는 바와 같은 모이어티를 포함한다:
여기서 X'는 결합이거나, 산소, 질소, 또는 황을 나타내고, R14는 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R10 또는 제약상 허용되는 염을 나타내고, R15는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R10을 나타내고, 여기서 m 및 R10은 상기에 정의된 바와 같다. X'이 산소이고, R14 또는 R15가 수소가 아닐 경우, 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X'이 산소이고, R14가 상기 정의된 바와 같은 경우, 모이어티는 본원에서 카르복실 기로서 지칭되고, 특히 R14가 수소인 경우, 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다. X'이 산소이고 R15가 수소인 경우, 화학식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황에 의해 대체될 경우, 화학식은 "티오카르보닐" 기를 나타낸다. X'이 황이고 R14 또는 R15가 수소가 아닐 경우, 화학식은 "티오에스테르" 기를 나타낸다. X'이 황이고 R14가 수소일 경우, 화학식은 "티오카르복실산" 기를 나타낸다. X'이 황이고 R15가 수소일 경우, 화학식은 "티오포르메이트" 기를 나타낸다. 다른 한편으로는, X'이 결합이고 R14가 수소가 아닌 경우, 상기 화학식은 "케톤" 기를 나타낸다. X'이 결합이고 R14가 수소인 경우, 상기 화학식은 "알데히드" 기를 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2를 의미하고; 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하고; 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하고; 용어 "술포닐"은 -SO2를 의미하고; 용어 "아지도"는 -N3을 의미하고; 용어 "시아노"는 -CN을 의미하고; 용어 "이소시아네이토"는 -NCO를 의미하고; 용어 "티오시아네이토"는 -SCN을 의미하고; 용어 "이소티오시아네이토"는 -NCS를 의미하고; 용어 "시아네이토"는 -OCN을 의미한다.
각 표현, 예를 들어 알킬, m, n 등의 정의는, 이것이 임의의 구조에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 동일한 구조에서 다른 곳에서의 그의 정의에 대해 독립적인 것으로 의도된다.
용어 "치환된"은 모이어티가 백본의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 것을 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가를 따르며, 치환이 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 내포적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 측면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비-시클릭 및 시클릭, 분지형 및 비분지형, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 1개 이상일 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다. 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐 (예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예컨대 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 치환된 알킬의 치환기는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 할로겐, 카르보닐, 시아노, 또는 히드록실로부터 선택될 수 있다. 치환된 알킬의 치환기는 플루오로, 카르보닐, 시아노, 또는 히드록실로부터 선택될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 경우에 치환기 그들 자신이 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. "비치환된"으로서 구체적으로 언급되지 않는 한, 본원에서 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 내포적으로 치환 및 비치환된 변이체를 둘 다 포함한다.
본 개시내용의 목적상, 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry 및 Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover]에 따라 확인된다.
명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원 공개, 학술지 논문, 텍스트북, 및 다른 간행물은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자의 수준을 나타낸다. 모든 이러한 간행물은 각각의 개별 간행물이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것으로 나타나 있는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 적합하게는 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들) 또는 제한(들)의 부재 하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 경우에서 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진", 및 "이루어진" 중 어느 것은 다른 두 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 마찬가지로, 단수 형태는 문맥에 달리 명백하게 기재되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"에 대한 언급은 본원에 기재되고/거나 본 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해지는 유형의 하나 이상의 방법 및/또는 단계를 포함한다.
사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 관점에서 사용된다. 이와 관련하여, 특정 용어가 "정의" 하에 정의되고 "상세한 설명"의 다른 곳에서 달리 정의, 기재 또는 논의된 경우, 이러한 모든 정의, 기재, 및 논의는 해당 용어에 귀속되는 것으로 의도된다. 또한, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 제시되고 기재된 특징의 임의의 등가물 또는 그의 부분을 배제하려는 의도는 없다. 게다가, 부표제, 예를 들어 "정의"가 "상세한 설명"에서 사용되지만, 이러한 사용은 단지 참조의 용이성을 위한 것이고, 하나의 섹션에서 이루어진 임의의 개시내용을 그 섹션으로만 제한하는 것으로 의도되지 않으며; 오히려, 하나의 부표제 하에 이루어진 임의의 개시내용은 각각의 모든 다른 부표제 하의 개시내용을 구성하는 것으로 의도된다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 개조가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 정보를 고려하여 본원에 함유된 개시내용의 기재로부터 용이하게 명백하며, 본 개시내용의 범주로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 이제 본 개시내용을 상세하게 기재하였지만, 하기 실시예를 참조하여 보다 명확하게 이해될 것이며, 이는 단지 예시의 목적으로 본원에 포함되고 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
본 발명은 예시로서 제공되는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명은 본원에 제공된 실시예로 제한되지는 않는다.
(3R,3aS,6aR)-헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일 ((S)-1-(((S)-1-(벤조[d]티아졸-2-일)-1-옥소-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
단계 1:
0℃에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 비스-THF 카르보네이트 (60 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에, (S)-류신 메틸 에스테르 (55 mg, 0.30 mmol), 및 DIPEA (0.19 mL, 1.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 에스테르 (40.2 mg, 65%)를 고체로서 수득하였다. 상기 에스테르를 0℃에서 1 M 수성 LiOH 용액으로 처리하고, 6시간 후에 혼합물을 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 산을 후속 커플링 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
건조 DMF 중 산 (15 mg) 및 아민 (18 mg)의 교반 용액에 0℃에서 HBTU (24 mg) 및 DIPEA (0.1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서 MeOH-DCM을 사용하여 칼럼에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 35% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.96 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.1, 4.4 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.67 (dt, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 19.4, 12.9, 9.7 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 0.97 - 0.95 (m, 6H). LRMS-ESI (m/z): 559 [M+H]+.
실시양태
본 발명은 하기 실시양태를 제공하며, 그의 넘버링은 중요도 수준을 나타내는 것으로 해석되지 않는다.
실시양태 1은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
A는 -N(Ra)-알킬, -O-알킬, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, -O-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-아릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-헤테로시클릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-O-헤테로시클릴, 또는 -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬렌-O-헤테로시클릴이고;
이들 각각은 할로, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 임의의 적합한 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 헤테로시클로 또는 시클로알킬이고;
R3a는 H, 알킬, 알콕시, 아실 (예를 들어, 할로알킬아실, 예컨대 C(O)CF2H를 포함하는 플루오로알킬아실), -N(Rb), 아미도 (예를 들어, -C(O)NR2), 아릴, -알킬렌-O(Rd), 벤즈티아졸 (예를 들어, 할로-치환된 벤즈티아졸, 예컨대 5- 및 6-플루오로 벤즈티아졸을 포함하는 플루오로-치환된 벤즈티아졸), 벤족사졸, 벤조푸라닐 또는 인돌릴이고;
R3b는 SO3Na 또는 CN이고;
R4는 천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 천연 아미노산 측쇄, 예컨대 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판의 측쇄), 비천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 비천연 아미노산 측쇄, 예컨대 호모알라닌, 노르발린, 노르류신, 및 호모노르류신의 측쇄), 시클로알킬 또는 헤테로시클로이고;
Ra는 H 또는 알킬이고;
Rc는 H, 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-알킬렌-N(Ra)2이고,
Rd는 H, -P(O)3(Li)2, -P(O)3(Na)2, 또는 -P(O)(OH)2이고
X1은 N 또는 C이고;
X2는 CH, N 또는 C(O)이고, 여기서 X1 및 X2 사이의 결합은 단일 결합 또는 X1이 N인 경우를 제외하고, 이중 결합일 수 있고; X1 및 X2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
실시양태 2는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 3은 실시양태 1-2의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 4는 실시양태 1-3의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 5는 실시양태 1-4의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 6은 실시양태 1-5의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 7은 실시양태 1-6의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 8은 실시양태 1-7의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 9는 실시양태 1-8의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
여기서 R5는 헤테로시클로, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클로 기이고:
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
실시양태 10은 실시양태 1-9의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
여기서 R5는 헤테로시클로, 예컨대 하기 화학식의 헤테로시클로 기이고:
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
실시양태 11은 실시양태 1-9의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Ic)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
여기서 R2는 화학식:
의 기이고, 여기서 Xa는 결합, (CH2)d (여기서 d는 1, 2 또는 3임), O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, Xa를 보유하는 기는 치환기, 예컨대 OH, 알콕시, 아미노 및 아미도로 추가로 치환될 수 있다.
실시양태 12는 실시양태 1-2의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고:
여기서 Rd는 H, 알킬, 아실, 및 S(O)pR이며, 여기서 R은 알킬 또는 아릴알킬이다.
실시양태 13은 실시양태 1, 2, 및 12의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 14는 실시양태 1, 2, 12 및 13의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 15는 실시양태 1, 2, 및 12-14의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 16은 실시양태 12-15의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 R3a는 벤즈티아졸 또는 벤족사졸이다.
실시양태 17은 실시양태 16의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 R3a는 화학식:
여기서 R6은 알킬, 알킬아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알킬 헤테로시클로아미노, 헤테로시클로 시클로알킬아미노 또는 헤테로시클로아미노이고;
X4는 S, O 또는 NR7이고, 여기서 R7은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 알킬아릴이다.
실시양태 18은 실시양태 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 X4는 S 또는 O이다.
실시양태 19는 실시양태 1-9의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 R5는 헤테로시클로, 예컨대 화학식의 헤테로시클로 기이고:
여기서 X3은 결합, CH2, O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, X3을 보유하는 기는 추가로 치환될 수 있고; 티아졸릴; 또는 벤즈티아졸릴이다.
실시양태 20은 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물이다:
실시양태 21은 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물이다:
실시양태 22는 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물이다:
실시양태 23은 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 화학식 (I), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물이다:
실시양태 24는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
R2 및 R3a는 각각 본원에 정의되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 알킬이거나; 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 기를 형성할 수 있고;
R10은 알킬 또는 알케닐이다.
실시양태 25는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 26은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 27은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 각각 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 28은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 각각 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 29는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (If), 및 (Ig)의 화합물은 각각 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 각각 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 30은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 하기 화학식의 화합물
또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R2는 화학식:
의 기이고, 여기서 Xa는 결합, (CH2)d (여기서 d는 1, 2 또는 3임), O, NRa 또는 S(O)p이며, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고, p는 0, 1 또는 2이고, Xa를 보유하는 기는 치환기, 예컨대 OH, 알콕시, 아미노 및 아미도로 추가로 치환될 수 있다.
실시양태 31은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
여기서 Rd는 H, 알킬, 아실 (예를 들어, C(O)R, 여기서 R은 본원에 정의됨), 및 S(O)pR (여기서 R은 본원에 정의됨)이다.
실시양태 32는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 33은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 혀용되는 염이다.
실시양태 34는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 35는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 36은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화학식 (Id), (Ie), (If), 및 (Ig)의 화합물은 각각 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
실시양태 37은 화학식 (III)-(X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
여기서:
각각의 R11은 H, 알킬이거나, 또는 각각의 R11은, 이것이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 기를 형성하고;
R12는 H, 아미노, OH 또는 알콕시이고;
R13은 H, 알킬, 아미노이거나 또는 2개의 인접한 R13 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 기를 형성하고;
Y2는 O 또는 NRa이고;
Z는 NRa 또는 알킬이고;
Ra는 H 또는 알킬이다.
실시양태 38은 화학식 (XI)-(XII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것으로:
여기서:
파선은 단일 또는 이중 결합이고;
T 및 T1은 각각, 독립적으로, NRa 또는 C(O)이고;
Ra는 H 또는 알킬이다.
실시양태 39는 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
실시양태 40은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
실시양태 41은 실시양태 1의 화합물에 관한 것으로, 여기서 화합물은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 42는 하기 화학식의 화합물:
(여기서 Y1은 CH2, O 또는 NH이고 X는 OH, OCH3, NH2 또는 NHCH3임),
(여기서 Xb는 O 또는 NRa이고, Ra는 H 또는 알킬임),
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 43은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 44는 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 45는 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 46은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 47은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 48은 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 49는 하기 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 50은 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 51은 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 52는 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 53은 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 54는 화학식의 화합물:
또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
실시양태 55는 치료 유효량의 실시양태 1-54의 1종 이상의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 56은 중증 급성 호흡기 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 실시양태 1-54 중 1종 이상의 화합물 또는 실시양태 55의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 중증 급성 호흡기 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 57은 실시양태 56의 방법에 관한 것으로, 여기서 중증 급성 호흡기 증후군은 COVID-19이다.
Claims (57)
- 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
여기서:
A는 -N(Ra)-알킬, -O-알킬, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, -O-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-알킬렌-헤테로시클릴, -N(Ra)-아릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-헤테로시클릴, -알킬렌-N(Ra)-C(O)-O-헤테로시클릴, 또는 -알킬렌-N(Ra)-C(O)-알킬렌-O-헤테로시클릴이고;
이들 각각은 할로, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 및 아미노알킬을 포함하는 임의의 적합한 치환기로 치환될 수 있고;
R2는 헤테로시클로 또는 시클로알킬이고;
R3a는 H, 알킬, 알콕시, 아실 (예를 들어, 할로알킬아실, 예컨대 C(O)CF2H를 포함하는 플루오로알킬아실), -N(Rb), 아미도 (예를 들어, -C(O)NR2), 아릴, -알킬렌-O(Rd), 벤즈티아졸 (예를 들어, 할로-치환된 벤즈티아졸, 예컨대 5- 및 6-플루오로 벤즈티아졸을 포함하는 플루오로-치환된 벤즈티아졸), 벤족사졸, 벤조푸라닐 또는 인돌릴이고;
R3b는 SO3Na 또는 CN이고;
R4는 천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 천연 아미노산 측쇄, 예컨대 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판의 측쇄), 비천연 아미노산 측쇄 (예를 들어, 소수성 비천연 아미노산 측쇄, 예컨대 호모알라닌, 노르발린, 노르류신, 및 호모노르류신의 측쇄), 시클로알킬 또는 헤테로시클로이고;
Ra는 H 또는 알킬이고;
Rc는 H, 알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-알킬렌-N(Ra)2이고,
Rd는 H, -P(O)3(Li)2, -P(O)3(Na)2, 또는 -P(O)(OH)2이고
X1은 N 또는 C이고;
X2는 CH, N 또는 C(O)이고, 여기서 X1 및 X2 사이의 결합은 단일 결합 또는 X1이 N인 경우를 제외하고, 이중 결합일 수 있고; X1 및 X2 중 단지 하나만이 N일 수 있고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
화합물은 가 아니다. - 제1항에 있어서, R3a가 벤즈티아졸 또는 벤족사졸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, X4가 S 또는 O인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 중증 급성 호흡기 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 1종 이상의 화합물 또는 제55항의 제약 조성물을 투여하여, 상기 환자를 중증 급성 호흡기 증후군에 대해 치료하는 것을 포함하는, 중증 급성 호흡기 증후군의 치료 방법.
- 제56항에 있어서, 중증 급성 호흡기 증후군이 COVID-19인 방법.
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