BG66256B1 - Амиди на фумаровата киселина - Google Patents
Амиди на фумаровата киселина Download PDFInfo
- Publication number
- BG66256B1 BG66256B1 BG107795A BG10779503A BG66256B1 BG 66256 B1 BG66256 B1 BG 66256B1 BG 107795 A BG107795 A BG 107795A BG 10779503 A BG10779503 A BG 10779503A BG 66256 B1 BG66256 B1 BG 66256B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- disease
- cooh
- hepatitis
- fumaric acid
- amino acid
- Prior art date
Links
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class NC(=O)\C=C\C(O)=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 34
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 7
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 2-ethylhexyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NC(=O)\C=C\C([O-])=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 2
- 206010011830 Cytomegalovirus hepatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037391 Pulmonary granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000004579 marble Substances 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical class NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до приложение на амиди на фумаровата киселина с обща формулав коятоR1 означава OR3 или радикал на D- или L-аминокиселина -NH-CHR4-COOH, свързан чрез амидна връзка, като R3 e алкилов радикал с права или разклонена верига, фенилов радикал или С6-10 аралкилов радикал и R4 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина иR2 представлява D- или L-аминокиселинен радикал -NH-CHR5-COOH, свързан през амидна връзка, или пептиден радикал, съдържащ от 2 до 100 аминокиселини, свързани през амидна връзка, където R5 e странична верига на природна или синтетична аминокиселина,за получаване на лекарство1) за лечение на автоимунно заболяване;2) за използване в трансплантационната медицина;3) за лечение на митохондрични болести;@4) за лечение на болести, свързани с NF-kappaB.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до някои моно- и диамиди на фумаровата киселина или съответно, моноестери на моноамидофумаровата киселина, както и до приложението на тези съединения за получаване на лекарство или лекарства, съдържащи споменатите съединения.
Предшестващо състояние на техниката
От дълго време, диалкиловите естери на фумаровата киселина, както и моноалкиловите естери на фумаровата киселина и техните соли, успешно се използват за лечение на псориазис. Споменатото приложение е описано в редица патенти, например, ЕР-А-0 188 749, DE 25 30 372, DE 26 21 214 или ЕР-В-0 312 697.
Описано е също така и използването на моно- или диестерите на фумаровата киселина за лечение на автоимунни болести, като полиартрит, множествена склероза (виж, DE 197 21 099.6 също DE 198 53 487.6), а също и приложението им в трансплантационната медицина (виж, DE 198 53 487.6 и DE 198 39 566.3). Използването на моно- и диестерите на фумаровата киселина за лечение на болести, свързани с NF-каппа В и за лечение на митохондрични болести също е известно от непубликувани германски заявки DE 101 01 307.8 и DE 100 00 577.2. Всички цитирани документи, обаче, само описват моно- и диестерите на фумаровата киселина, може под формата на някаква сол, тоест, съединенията, в които едната, или двете киселинни функционалност на фумаровата киселина са естерифицирани с алкохол.
В. Bellier et al. “Replacement of Glycine with Dicarbonyl and related Moieties in analogues of the C-terminal pentapeptide of cholecystokinin: CCK (2) agonists displaying a novel binding mode”, Journal of Medicinal Chemistry, 43, 2000, 361423 описва между другото определен амид на фумарова киселина, производни на фумарова киселина на невропептиди и тяхното терапевтично използване.
WO 1989/001930 описва определени амиди, техни естери и соли и тяхното използване за подобряване на симптомите на псориазис и стимулиране на апетита и храносмилането.
John L. Krstenanski et al. “Development of MDL 28, 050, a small stable antitrombin agent based on a functional domain of the leech protein, hirudin” Thrombosis and Haemostasis, 63(2), 1990, 208-14 описва фумарова киселина-пептиден хормон конюгатс 10 аминокиселини и ефективното му използване в ин витро и ин виво модели за лечение на тромбоза.
Поради тяхната летливост и способност да сублимират, обаче, гореспоменатите естери на фумаровата киселина имат недостатъка, трудно да се манипулира с тях при получаване на фармацевтични продукти, особено такива в твърдо състояние за орално приложение. По-специално, при получаване на тези продукти са необходими защитни мерки, като използване на дихателни маски, ръкавици и предпазно облекло. Още повече, естерите на фумаровата киселина се абсорбират в стомашно-чревния тракт след перорално приложение и се пренасят по кръвен път до всички телесни клетки. Следователно, необходимо е приложение на високи дози за достигане на терапевтично ефективно ниво на активния ингредиент върху, или в поразените клетки.
Обаче, тези високи дози водят до известни странични ефекти на терапията с фумарова киселина, като симптоми на треска (зачервяване), или стомашно-чревни възпаления (гадене, диария, газове). Дори тези странични ефекти да могат да се редуцират значително посредством прилагане на активния ингредиент под формата на микротаблетки, както е описано в цитираните по-горе литературни източници, всички те не могат да бъдат избегнати.
В същото време, естерите на фумаровата киселина бързо хидролизират в кръвта и продуктите на тази хидролиза, алкохол и фумарова киселина или моноестер на фумаровата киселина, метаболизират. Следователно, за да се поддържат терапевтично ефективни нива, е необходима повторяемо и често администриране. Даже да се наблюдава някакво привикване, свързано със страничните ефекти, по-нататъшно понижаване на честотата на появяване на страничния ефект ще бъде желателно.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение са про
66256 Bl изводни на фумаровата киселина, които могат да бъдат администрирани с умение, да бъдат поустойчиви на хидролиза и по-лесно да се манипулира с тях, както и приложението на тези производни.
Целта на настоящото изобретение се постига при използване на някои моно- и диамиди на фумаровата киселина или, съответно, моноестери на моноамидофумаровата киселина, приложението им за получаване на лекарства за лечение на някои болести и лекарства, съдържащи споменатите съединения.
Диамидите и моноамидите на фумаровата киселина са описани също и в US-A5,242,905 и US-A-5,214,196 за лечение на псориазис. Обаче, в тези цитирани публикации само е описано получаването на отделни монои диамиди на фумаровата киселина, но не и получаването на фармацевтични продукти и приложението на амидите върху човека. Теоретично предимство на фумаровите амиди пред естерите на фумаровата киселина, цитирани в гореспоменатите публикации, е получаването на някои аминокиселини от фумарови амиди в кератиноцитите, за да се компенсира метаболитния дефицит при псориазиса.
Изобретателите изненадващо са установили, че моно- и диамидите на фумаровата киселина, или моноестери на монофумаровата киселина, могат успешно да бъдат използвани при лечение на различни болести. Поспециално, първият аспект на настоящото изобретение, следователно се отнася до използването на амиди на фумаровата киселина с обща формула (I)
О
II СН — С — Ri •I <о
Rj-C-CH
II о в която
R' означава -OR3, или радикал на D-, или L-аминокиселина -NH-CHR4-COOH, свързан чрез амидна връзка, където R3 е алкилов радикал с права, или разклонена верига, избран от групата, състояща се от метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил, октил и R2 означава радикал на D-, или L-аминокиселина NH-CHR4-COOH, свързан чрез амидна връзка, където всеки от R4 и R. е независимо избран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Om, Sar и Me-Gly, при условието, че когато R] = -NH-CHR4-COOH, R2 означава -NH-CHR5-COOH, където R5 е избран от групата, състояща се от страничните вериги на Asn, Gin, Arg, или His за производството на медикамент (1) за лечението на автоимунно заболяване, избрано от групата, състояща се от полиартрит, множествена склероза, реакции на трансплантант-срещу-гостоприемник, диабет, придобит в ранна възраст, тироидит на Hashimoto, заболяване на Grave, системен лупус еритематоза, синдром на Sjogren, злокачествена анемия и хроничен активен(= лупоиден) хепатит;
(2) за лечението или използването в трансплантационната медицина;
(3) за лечението на митохондриални заболявания, избрани от групата, състояща се от синдром на Parkinson, болестта на Alzheimer, болест на Chorea Huntington, ретинопатия пигментоза, или форми на митохондриална енцефаломиопатия; или (4) за лечението на заболяване, медиирано от NF-каппа, избрано от групата, състояща се от прогресивна системна склеродерма, остеохондрит сифилис (болест на Wegener), мраморна кожа (livedo reticularis), болест на Behcet, панартрит, церозен колит, васкулит, остеоартрит, подагра, артериосклероза, заболяване на Reiter, пулмунарна грануломатоза, видове енцефалит, ендотоксичен шок (септичен токсичен шок), сепсис, пневмония, енцефаломиелит, анорексия невроза, хепатит (остър хепатит, хроничен хепатит, токсичен хепатит, алкохолен хепатит, вирусен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност и цитомегаловирусен хепатит), Rennert Т-лимфоматоза, мезангиален нефрит, постангиопластична рестеноза, реперфузионен синдром, цитомегаловирусна ретинопатия, аденовирусни заболявания, като например аденовирусни настинки, аденовирусна фарингоконюнктивна треска и аде
66256 Bl новирусна офталмия, СПИН, синдром на GuillainBarre, след херпесна, или след зостер невралгия, възпалителна демиелинизираща полиневропатия, мултиплексна мононевропатия, муковисцидоза, болест на Bechterew, Barett езофагус, EBV (вирус на Epstein-Barr) инфекция, сърдечно ремоделиране, интерстициален цистит, захарен диабет тип II, човешка туморна радиочувствителност, мултиустойчивост на злокачествени клетки към химиотерапевтични средства (мултилекарствена резистентност при химиотерапия), пръстеновиден гранулом и ракови заболявания, като например карцином на млечната жлеза, карцином на дебелото черво, меланома, карцином на първичните чернодробни клетки, аденокарцином, саркома на Капоши, карцином на простатата, левкемия, като например остра миеловидна левкемия, множествена миелома (пластоцитома), лимфом на Буркит и тумор на Кастелман.
Използваният в настоящото изобретение термин “странична верига на природна, или синтетична аминокиселина” означава радикалите на всяка природна, или синтетична аминокиселина, позиционирана при алфа-въглеродния атом. Аминокиселините радикали R, и R2 могат да присъстват в D- и L-конфигурации, като се предпочита L-конфигурация. По-долу дадените търговски съкращения и означения с трибуквен код са използвани за охарактеризираме на аминокиселините.
Съгласно един аспект на настоящото изобретение, използвани и съответно за които се претендира, са съединения с формула (I), в които R, означава остатъка на L-аминокиселина NH-CHR4-COOH и R2 означава остатъка на L-аминокиселина -NH-CHR5-COOH, където R4 и Rs могат да бъдат еднакви, или различни и са както са дефинирани по-горе.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, използвани и съответно за които се претендира, са съединения с формула (I), в която R, означава -OR3 и R2 означава радикал на Lаминокиселина -NH-CHR5-COOH, където R5 е избран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
Особено предпочитано и в двата аспекта е Rs да е полярна аминокиселина, като повече се предпочита да е аминокиселина-носител на заряд, избрана от групата, състояща се от аспарагин, глутамин, лизин, аргинин и хистидин.
Когато радикалът R[ означава -OR3, тоест, когато съединението с формула (I) прилагано, съгласно настоящото изобретение, или съответно, съгласно патентните претенции, е моноестер, или моноамид на моноамидофумарова киселина, предпочита се R3 да е избран от групата, състояща се от метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, сек-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил, октил. Най-много за предпочитане е R3 да е метил, или етил.
Амидите на фумаровата киселина, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени съгласно гореспоменатите патенти на САЩ.
В трети аспект, настоящото изобретение се отнася до лекарства, съдържащи амид на фумаровата киселина, дефиниран по-горе или техни смеси Лекарствата, получени съгласно настоящото изобретение, и/или съгласно приложението на амидите на фумаровата киселина, могат да бъдат под форма, подходяща за орално, назално, парентерално, ректално, пулмонално, офтално или транедермално администриране.
Предпочита се, лекарството да е получено за орално администриране и да съществува под формата на таблетки, таблетки с покритие, капсули, гранулат, разтвори за пиене, липозоми, нанокапсули, микро капсули, микротаблетки, пелети или прахове, както и капсули, напълнени с гранулат, микротаблетки, пелети и прах, капсули, напълнени с микротаблетки и капсули, напълнени с прах.
Съгласно един особено предпочитан аспект, лекарството представлява твърда орална дозична форма, като повече се предпочита, да имат покритие за разграждане в храносмилателната система (покритие, устойчиво на стомашна киселина). Например, такова покритие може да се приложи върху таблетки, таблетки с покритие, микротаблетки, пелети или капсули.
По принцип, лекарството, съгласно настоящото изобретение, може да съдържа подходящи фармацевтично приемливи носители, ексципиенти, добавки и други. Те са известни на специалистите в областта и не трябва да бъдат обяснявани.
Най-много се предпочита използване на
66256 Bl микротаблетки или пелети. Предпочита се, те да имат среден диаметър от 300 до 5000 микрона, повече се предпочита, от 300 до 2000 микрона, когато са с покритие.
При парентерално администриране чрез инжекция, съставът е под форма, подходяща за тази цел. Могат да бъдат използвани всички търговски течни носители, подходящи за инжектиране.
При всички случаи, предпочита се, единичната доза на лекарството да съдържа количество амид на фумаровата киселина с формула (1), съответстващо или е еквивалентно на количество от 1 до 500 mg, за предпочитане, от 10 до 300 mg и най-много се предпочита, от 10 до 200 mg фумарова киселина.
Claims (10)
1. Използване на амиди на фумарова киселина с формула (I)
О
II CH - с - R1 И ГО
R2-C-CH
II о в която
R, означава -OR3, или радикал на D-, или L-аминокиселина -NH-CHR4-COOH, свързан чрез амидна връзка, където R3 е алкилов радикал с права, или разклонена верига, избран от групата, състояща се от метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил,октил и
R2 означава радикал на D-, или L-аминокиселина -NH-CHR5-COOH, свързан чрез амидна връзка, където всеки от R4 и R5 е независимо избран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Ме-Gly, при условието, че когато R, = -NH-CHR-COOH, R, означава -NH-CHR.-COOH, където R5 е избран от групата, състояща се от страничните вериги на Asn, Gin, Arg или His за производството на медикамент (1) за лечението на автоимунно заболяване, избрано от групата, състояща се от полиартрит, множествена склероза, реакции на трансплантант-срещу-гостоприемник, диабет, придобит в ранна възраст, тироидит на Hashimoto, заболяване на Grave, системен лупус еритематоза, синдром на Sjogren, злокачествена анемия и хроничен активен (= лупоиден) хепатит;
2, където R3 е метил или етил.
2. Използване съгласно претенция 1, където R] означава -OR3 и R2 означава радикал на L-аминокиселина -NHCHR5-COOH.
(2) за лечението или използването в трансплантационната медицина;
3, където R, е избран от групата, състояща се от 15 Gin, Asn, Lys, Arg, His.
3. Използване съгласно претенция 1, където R, означава радикал на L-аминокиселина - 10 NH-CHR4-COOH и R2 означава -NH-CHR5-COOH.
(3) за лечението на митоходриални заболявания, избрани от групата, състояща се от синдром на Parkinson, болестта на Alzheimer, болест на Chorea Huntington, ретинопатия пигментоза, или форми на митохондриална енцефаломиопатия; или (4) за лечението на заболяване, медиирано от NF-каппаВ, избрано от групата, състояща се от прогресивна системна склеродерма, остеохондрит сифилис (болест на Wegener), мраморна кожа (livedo reticularis), болест на Behcet, панартрит, церозен колит, васкулит, остеоартрит, подагра, артериосклероза, заболяване на Reiter, пулмунарна грануломатоза, видове енцефалит, ендотоксичен шок (септичен токсичен шок), сепсис, пневмония, енцефаломиелит, анорексия невроза, хепатит (остър хепатит, хроничен хепатит, токсичен хепатит, алкохолен хепатит, вирусен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност и цитомегаловирусен хепатит), Rennert Т-лимфоматоза, мезангиален нефрит, постангиопластичнарестеноза, реперфузионен синдром, цитомегаловирусна ретинопатия, аденовирусни заболявания, като например аденовирусни настинки, аденовирусна фарингоконюктивна треска и аденовирусна офталмия, СПИН, синдром на Guillain-Barre, след херпесна, или след зостер невралгия, възпалителна демиелинизираща полиневропатия, мултиплексна мононевропатия, муковисцидоза, болест на Bechterew, Barett езофагус, EBV (вирус на Epstein-Barr) инфекция, сърдечно ремоделиране, интерстициален цистит, захарен диабет тип II, човешка туморна радиочувствителност, мултиустойчивост на злокачествени клетки към химиотерапевтични средства (мултилекарствена резистентност при химиотерапия), пръстеновиден гранулом и ракови заболявания, като например карцином на млечната жлеза, карцином на дебелото черво, меланома, карцином на първичните чернодроб6
66256 Bl ни клетки, аденокарцином, саркома на Капоши, карцином на простатата, левкемия, като например остра миелоидна левкемия, множествена миелома (пластоцитома), лимфом на Буркит и тумор на Кастелман. 5
4. Използване съгласно претенция 1 или
5. Използване съгласно претенция 1,2 или
6. Използване съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, където споменатият медикамент е във форма, подходяща за перорално, назално, парентерално, ректално, пулмонално, офталмо- 20 логично или трансдермално приложение.
7. Използване съгласно всяка една от претенции от 1 до 5, където споменатият медикамент е предназначен за перорално приложение и присъства във формата на таблетки, покрити таблетки, капсули, гранулат, разтвори за пиене, липозоми, нанокапсули, микрокапсули, микротаблетки, пелети или прахове; или във формата на гранулат, микротаблетки, пелети или прахове, напълнени в капсули.
8. Използване съгласно претенция 7, където споменатият медикамент е в твърда перорална дозирана форма и има ентерично покритие.
9. Използване съгласно претенция 7, където микротаблетките или пелетите без покритие имат среден диаметър от 300 до 5000 microm, за предпочитане от 300 до 2000 microm.
10. Използване съгласно всяка една от претенции от 1 до 9, където споменатият медикамент съдържа количество от споменатия амид на фумарова киселина с формула (1), съответстващо на 1 до 500 mg, за предпочитане от 10 до 300 mg фумарова киселина за единица доза.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10101307A DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10133004 | 2001-07-06 | ||
| PCT/EP2002/000107 WO2002055063A2 (de) | 2001-01-12 | 2002-01-08 | Fumarsäureamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107795A BG107795A (bg) | 2004-08-31 |
| BG66256B1 true BG66256B1 (bg) | 2012-10-31 |
Family
ID=26008228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107795A BG66256B1 (bg) | 2001-01-12 | 2003-05-09 | Амиди на фумаровата киселина |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7157423B2 (bg) |
| EP (1) | EP1372634B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004523511A (bg) |
| AT (1) | ATE447945T1 (bg) |
| AU (1) | AU2002219236B2 (bg) |
| BG (1) | BG66256B1 (bg) |
| CA (2) | CA2425599C (bg) |
| CZ (1) | CZ304198B6 (bg) |
| DE (1) | DE50213989D1 (bg) |
| EE (1) | EE05472B1 (bg) |
| HU (1) | HU230252B1 (bg) |
| ME (1) | ME00135B (bg) |
| NO (1) | NO333992B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ526100A (bg) |
| PL (3) | PL392750A1 (bg) |
| RS (1) | RS52083B (bg) |
| RU (1) | RU2290946C2 (bg) |
| SK (1) | SK288238B6 (bg) |
| WO (1) | WO2002055063A2 (bg) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| ATE380027T1 (de) * | 2003-09-09 | 2007-12-15 | Fumapharm Ag | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| DK2316430T3 (da) | 2004-10-08 | 2012-07-23 | Forward Pharma As | Farmaceutiske sammensætninger med kontrolleret frigivelse omfattende en fumarsyreester |
| DE102005022845A1 (de) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
| DE602006011910D1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-03-11 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| ATE554769T1 (de) * | 2006-12-06 | 2012-05-15 | Cornell Res Foundation Inc | Neuromuskuläre blocker mit mittlerer dauer und antagonisten advon |
| WO2008096271A2 (en) * | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| EP4137819A1 (en) | 2007-02-08 | 2023-02-22 | Biogen MA Inc. | Compositions and uses for treating multiple sclerosis |
| MX2011001341A (es) | 2008-08-19 | 2011-03-29 | Xenoport Inc | Prodrogas de metil hidrogeno fumarato, sus composiciones farmaceuticas, y metodos de uso. |
| HUE030169T2 (en) | 2009-01-09 | 2017-05-29 | Forward Pharma As | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| WO2010107488A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| CN102573794B (zh) | 2009-08-19 | 2017-03-15 | 康奈尔大学 | 供生理注射用的半胱氨酸 |
| DK2718257T3 (en) | 2011-06-08 | 2018-02-12 | Biogen Ma Inc | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF HIGH PURITY Crystalline DIMETHYL FUMARATE |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| WO2013119791A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| EP2852569B1 (en) * | 2012-05-23 | 2020-10-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis |
| US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
| JP2015527372A (ja) | 2012-08-22 | 2015-09-17 | ゼノポート，インコーポレイティド | 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 |
| EP3566701A1 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-13 | Biogen MA Inc. | Deuterium substituted fumarate derivatives |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9505776B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| US20150307914A9 (en) * | 2013-08-01 | 2015-10-29 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| WO2015035184A1 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| AU2015218587B2 (en) | 2014-02-24 | 2017-04-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| US9326965B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| KR102487136B1 (ko) | 2015-02-08 | 2023-01-10 | 엘커메스 파마 아일랜드 리미티드 | 모노메틸푸마레이트 전구약물 조성물 |
| ES2826825T3 (es) | 2015-03-27 | 2021-05-19 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la psoriasis |
| WO2017060420A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases |
| WO2017147505A1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating muscle and liver disorders |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993837A (en) * | 1959-07-13 | 1961-07-25 | Frosst & Co Charles E | Enteric coated tablets |
| DE1618162B1 (de) | 1967-05-20 | 1971-05-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure |
| US3832287A (en) * | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
| DE2212369A1 (de) | 1972-03-15 | 1973-09-20 | Basf Ag | Cyclohexanhexacarbonsaeure |
| DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| DE3233830A1 (de) | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Perfluoralkyl-malein- und -fumarsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als schmutzabweisendes mittel |
| PL144744B1 (en) * | 1984-10-16 | 1988-06-30 | Politechnika Gdanska | Method of obtaining novel derivatives of l-2,3-diaminopropanic acid exhibiting dipeptide structure |
| US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| JPS61194020A (ja) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
| IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5350741A (en) * | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| AU1271592A (en) | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| DE4103649A1 (de) * | 1991-02-07 | 1992-08-13 | Basf Ag | Neue antikoagulatorisch wirksame peptide |
| IT1251166B (it) | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| GB2294637B (en) | 1993-06-08 | 1997-11-12 | Raymond K Brown | Therapeutic compositions and methods of use |
| US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| ES2158094T3 (es) | 1994-03-16 | 2001-09-01 | Cenes Ltd | Sales de adicion de acido de compuestos de 2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepina. |
| US5569742A (en) * | 1994-06-22 | 1996-10-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Centrally truncated NPY cyclic peptides |
| IL110380A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
| US5589504A (en) * | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| US6047575A (en) * | 1995-05-19 | 2000-04-11 | Slc Technologies, Inc. | Electronic padlock |
| US6046180A (en) | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| EP1886677A1 (en) | 1996-07-26 | 2008-02-13 | Susan P. Perrine | Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders |
| WO1998027970A2 (en) | 1996-12-24 | 1998-07-02 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
| DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| JP2001521002A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | コーネル リサーチ ファンデーション インク． | 脳の代謝機能不全のための栄養補充剤 |
| DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| ATE380027T1 (de) | 2003-09-09 | 2007-12-15 | Fumapharm Ag | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma |
-
2002
- 2002-01-08 RS YU56003A patent/RS52083B/sr unknown
- 2002-01-08 JP JP2002555797A patent/JP2004523511A/ja active Pending
- 2002-01-08 NZ NZ526100A patent/NZ526100A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 RU RU2003124752/15A patent/RU2290946C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 ME MEP-2008-206A patent/ME00135B/me unknown
- 2002-01-08 AU AU2002219236A patent/AU2002219236B2/en not_active Ceased
- 2002-01-08 PL PL392750A patent/PL392750A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 EE EEP200300280A patent/EE05472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 CZ CZ2003-1919A patent/CZ304198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 PL PL02364222A patent/PL364222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 HU HU0302656A patent/HU230252B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 SK SK827-2003A patent/SK288238B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 CA CA2425599A patent/CA2425599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-08 AT AT02729423T patent/ATE447945T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 US US10/433,295 patent/US7157423B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 WO PCT/EP2002/000107 patent/WO2002055063A2/de active IP Right Grant
- 2002-01-08 EP EP02729423A patent/EP1372634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 DE DE50213989T patent/DE50213989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 CA CA2776023A patent/CA2776023A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-08 PL PL392748A patent/PL392748A1/pl not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-04-15 NO NO20031748A patent/NO333992B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 BG BG107795A patent/BG66256B1/bg unknown
-
2006
- 2006-05-31 US US11/421,083 patent/US7432240B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG66256B1 (bg) | Амиди на фумаровата киселина | |
| US8067467B2 (en) | Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof | |
| CA1261849A (en) | L-lysine pyruvate and l-histidine pyruvate | |
| CZ20031918A3 (en) | Fumaric acid derivatives as nf-kappab inhibitors | |
| US20080227847A1 (en) | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use | |
| NZ505341A (en) | Use of alkyl hydrogen fumarates (optionally in combination with dialkyl fumarates) for preparing a pharmaceutical composition in the form of micro-tablets or micro-pellets for treating psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regional enteritis | |
| US20070142267A1 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| EP0328634B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis | |
| US6020373A (en) | Chelate derivatives as protectors against tissue injury | |
| US4390528A (en) | Tuftsinyl-tuftsin | |
| EP0322633B1 (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| RO118656B1 (ro) | Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor | |
| PL111746B1 (en) | Method of preparing of novel derivatives of amino acids | |
| JP4601118B2 (ja) | 炎症性疾患治療剤 | |
| DE3879191T2 (de) | Purin-derivate mit pharmakologischer wirksamkeit. | |
| CA1044142A (en) | Anti-inflammatory dipeptide | |
| PL108619B1 (en) | Method of producing new aminoacid derivatives |