BG107795A - Амиди на ""марова'а ки'...лина - Google Patents
Амиди на ""марова'а ки'...лина Download PDFInfo
- Publication number
- BG107795A BG107795A BG107795A BG10779503A BG107795A BG 107795 A BG107795 A BG 107795A BG 107795 A BG107795 A BG 107795A BG 10779503 A BG10779503 A BG 10779503A BG 107795 A BG107795 A BG 107795A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- radical
- fumaric acid
- peptide
- amino acid
- medicament
- Prior art date
Links
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class NC(=O)\C=C\C(O)=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 claims abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 48
- -1 L-amino acid radical Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 17
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 13
- FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M (e)-4-amino-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NC(=O)\C=C\C([O-])=O FSQQTNAZHBEJLS-OWOJBTEDSA-M 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 10
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 10
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 10
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 claims description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 7
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 3
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037391 Pulmonary granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004579 marble Substances 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 2
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182836 (R)-noradrenaline Natural products 0.000 description 1
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical class NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 206010024648 Livedo reticularis Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002800 charge carrier Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 230000021368 organ growth Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до някои моно- и диамиди на фумаровата киселина или, съответно, моноестери на моноамидофумаровата киселина, както и до приложението на тези съединения за получаване на лекарство или лекарства, съдържащи споменатите съединения.
Предшестващо състояние на техниката
От дълго време, диалкиловите естери на фумаровата киселина, както и моноалкиловите естери на фумаровата киселина и техните соли, успешно се
използват за лечение на псориазис.‘Споменатото·приложение е описано в радица патенти, например, ЕР-А-0 188 749, DE-25 30 327, DE-26 21 214 или ЕР-В-0
312 697.
Описано е, също така, и използването на моно- или диестерите на фумаровата киселина за лечение на автоимунни болести, като полиартрит, множествена склероза (cf. DE 197 21 099.6 и DE 198 53 487.6), а също и приложението им в трансплантационната медицина (cf. DE 198 53 487.6 и DE 198 39 566.3). Използването на моно- и диестерите на фумаровата киселина за лечение на болести, свързани с NF-kappaB и за лечение на митохондрични болести е също известно от непубликуваните германски заявки DE 101 01 307.8 и DE 100 00 577.2. Всички цитирани документи, обаче, само описват моно- и диестерите на фумаровата киселина, може под формата на някаква сол, т.е. съединенията, в които едната или двете киселинни функционалности на фумаровата киселина са естерифицирани с алкохол.
Поради тяхната летливост и способност да сублимират, обаче, гореспоменатите естери на фумаровата киселина имат недостатъка, трудно да се манипулира с тях при получаване на фармацевтични продукти, особено такива в твърдо състояние за орално администриране. По-специално, при получаване на тези продукти са необходими защитни мерки, като използване на дихателни маски, ръкавици, предпазно облекло.
Още повече, естерите на фумаровата киселина се абсорбират в стомашно-чревния тракт след орално администриране и се пренасят по кръвен път до всички телесни клетки. Следователно, необходимо е администриране на високи дози за достигане на терапевтично ефективно ниво на активния ингредиент върху или в поразените клетки.
Обаче, тези високи дози водят до известни странични ефекти на терапията с фумарова киселина, като симптоми на треска (зачервяване) или стомашно-чревни възпаления (гадене, диария, газове). Дори тези странични ефекти да могат да се редуцират значително посредством администриране на • « · · « · • · · · ··· ·· · • ·· · · · · · · · · · • ······ · ··· · · активния ингредиент под формата ’яа’ ммкрота^яеткиЛкакто* е описано в цитираните по-горе литературни източници, всички те не могат да бъдат избегнати.
В същото време, естерите на фумаровата киселина бързо хидролизират в кръвта и продуктите на тази хидролиза, алкохол и фумарова киселина или моноестер на фумаровата киселина, метаболизират. Следователно, за да се поддържат терапевтично ефективни нива, е необходима повторяемо и често администриране. Даже да се наблюдава някакво привикване, свързано със страничните ефекти, по-нататъшно понижаване на честотата на появяване на страничния ефект ще бъде желателно.
Техническа същност на изобретението
Обект на настоящото изобретение са производни на фумаровата киселина, които могат да бъдат администрирани с умение, да бъдат поустойчиви на хидролиза и по-лесно да се манипулира с тях, както и приложението на тези производни.
Целта на настоящото изобретение се постига при използване на някои моно- и диамиди на фумаровата киселина или, съответно, моноестери на моноамидофумаровата киселина, приложението им за получаване на лекарства за лечение на някои болести и лекарства, съдържащи споменатите съединения.
Диамидите и моноамидите на фумаровата киселина са описани също и в US-A-5,242.905 и US-A-5,214,196 за лечение на псориазис. Обаче, в тези цитирани публикации само е описано получаването на отделни моно- и диамиди на фумаровата киселина, но не и получаването на фармацевтични продукти и приложението на амидите върху човека. Теоретично предимство на фумаровите амиди пред естерите на фумаровата киселина, цитирани в гореспоменатите публикации, е получаването на някои аминокиселини от ·· · · · < »··· «· ··«· • · · · ··· · ·· • ·· · · · « · · · ·· • ······ · · · « ·· фумаровите амиди в кератиноцитите · заг *да се’компенсират’метаболитният дефицит при псориазиса.
Изобретателите изненадващо са установили, че моно- и диамидите на фумаровата киселина или моноестери на моноамидофумаровата киселина могат успешно да бъдат използвани при лечение на различни болести. Поспециално, първият аспект на настоящото изобретение, следователно, се отнася до използването на амиди на фумаровата киселина с обща формула (I)
О il
СН—С—R,
II (I)
Ri-C-CH
II о
в която
R, представлява OR3 или D- или L-аминокиселинен радикал -NH-CHR4-COOH, свързан през амидна връзка, като R3 е водород, възможно заместен С<24 алкилов радикал с права или разклонена верига, за предпочитане, алкилов радикал, фенилов радикал или Сб-ю аралкилов радикал и R4 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина и
R2 представлява D- или L-аминокиселинен радикал -NH-CHR5-COOH, свързан през амидна връзка, или пептиден радикал, съдържащ от 2 до 100, за предпочитане, от 2 до 30 аминокиселини, свързани през амидна връзка, където R5 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина, за получаване на лекарство
1) за лечение на автоимунно заболяване, подбрано от групата, състояща се от полиартрит, по-специално, ревматоиден артрит, множествена склероза, реакции на отхвърляне на трансплантанта, диабет, придобит в ранна възраст, тироидит на Hashimoto, болест на Grave, системен Lupus еритематодес (SLE), синдром на Sjogren, злокачествена анемия и хроничен активен (=лупоиден) хепатит;
• · ♦ · • · • · · · «
2) за използване в трансплянтационяата· · медицина' (реакции на отхвърляне на трансплантанта);
3) за лечение на митохондрични болести, подбрани от групата, състояща се от синдром на Parkinson, болест на Alzheimer, болест на Chorea Huntington, ретинопатия пигментоза или форми на митохондриална енцефаломиопатия;
както и
4) за лечение на болести, свързани с NF-kappaB, подбрани от групата, състояща се от прогресивна системна склеродермия, остеохондритис сифилитика (болест на Wegener), мраморна кожа (livedo reticularis), болест на Behcet, панартериит, colitis ulcerosa, vasculitis, остеоартрит, подагра, артериосклероза, болест на Reiter, пулмонарна грануломатоза, видове енцефалит, ендотоксичен шок (септичен токсичен шок), сепсис, пневмония, енцефаломиелит, анорексия нервоза, хепатит (остър хепатит, хроничен хепатит, токсичен хепатит, индуциран от алкохол хепатит, вирусен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност и цитомегаловирусен хепатит), Rennert Т-лимфоматоза, mesangial нефрит, пост-ангиопластична рестеноза, реперфузионен синдром, цитомегаловирусна ретинопатия, аденовирусни болести, като аденовирусни настинки, аденовирусна фарингоконюнктивна треска и аденовирусна офталмия, СПИН, синдром на Guillain-Barre, постхерпесна или пост-зостер невралгия, възпалителна демиелин изпрана полиневропатия, мултиплексна мононевропатия, муковискидоза, болест на Bechterew, Barett езофагус, EBV инфекция (Epstein-Barr вирус), сърдечно ремоделиране, интерстициален цистит, захарен диабет тип II, туморна радиочувствителност при човека, мултиустойчивост на злокачествени клетки към химиотерапевтични средства (мултилекарствена резистентност при химиотерапия), пръстеновиден гранулом и ракови заболявания, като карцином на гърдата, карцином на дебелото черво, меланома, карцином на първичните чернодробни клетки, саркома на Kaposhi, карцином на простатата, левкемия, множествена миелома (пластоцитома), Burkitt лимфома и тумор на Castleman.
• · · · ··· ·· · • ·· · · ···· · · · • ······ · ··· · ·
Във втори аспект, настоящото изобретение·се отнася до амиди *на фумаровата киселина с обща формула (I)
О
II
CH-C-Ri
II (I)
Rr-C -CH
II в която
R, представлява OR3 или D- или L-аминокиселинен радикал -NH-CHR4-COOH, свързан през амидна връзка, като R3 е водород, възможно заместен С124 алкилов радикал с права или разклонена верига, за предпочитане, алкилов радикал, фенилов радикал или С6_ю аралкилов радикал и В4 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина и
R2 представлява D- или L-аминокиселинен радикал -NH CHR5-COOH, свързан през амидна връзка, или пептиден радикал, съдържащ от 2 до 100, за предпочитане, от 2 до 30 аминокиселини, свързани през амидна връзка, където при условие, че
- когато R3 е водород, R2 е пептиден радикал, подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коаг/лационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти; и когато R, е -NH-CHR4-COOH, R2 е пептиден радикал, подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коагулационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти; или представлява -NH-CHR5-COOH, R5 е подбран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Val, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
• · · · · « · · · · ·« ···· ···· ··· ·· · • · · · · ···· · · · • ······ · ··· · ·
Използваният в настоящото изобретение*термйн ‘‘странична верига на природна или синтетична аминокиселина” означава радикалите на всяка природна или синтетична аминокиселина, позиционирани при «-въглеродния атом. Аминокиселинните радикали и R2 могат да присъстват в D- и L конфигурации, като природната L-конфигурация се предпочита. По-долу дадените търговски съкращения и означения с трибуквен код са използвани за охарактеризиране на аминокиселините.
Съгласно един аспект на настоящото изобретение, използвани и, съответно, за които се претендира, са съединения с формула (I), в която R, представлява -NH-CHR4 СООН и R2 представлява NH-CHR5-COOH, където R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са, както са дефинирани по-горе. Повече се предпочита, R4 и R5 независимо един от друг да бъдат подбрани от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citruliin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, използвани и, съответно, за които се претендира, са съединения с формула (I), в която Ri представлява OR3 и R2 представлява L-аминокиселинен радикал -NH-CHRSСООН, където R5 е подбран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu, Trp. Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
Особено предпочитан и в двата аспекта R5 е полярна аминокиселина, като повече се предпочита да е аминокиселина-носител на заряд, подбрана от групата, състояща се от аспарагин, глутамин, лизин, аргинин и хистидин
Когато радикалът FL представлява -OR3, т.е., когато съединението с формула (I) прилагано съгласно настоящото изобретение или, съответно, съгласно патентните претенции, е моноестер или моноамид на моноамидофумарова киселина, предпочита се, R3 да се подбрира от групата, състояща се от линеен, разклонен, цикличен, наситен или ненаситен С—.
• · • · · ♦ ····· · • ·· · · ····· · · • ······ · ··· · · ♦ · · · · ····· алкилов радикал, за предпочитане, С^алКйлов радикал, фенйЛов радикал или Сб-ю аралкилов радикал, а този радикал да е възможно заместен с халоген (флуор, хлор, бром, йод), хидрокси, С-м алкокси, нитро или циано. Предпочита се, R3 да е метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2-етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил, октил, винил, алил, 2-хидроксиетил, 2- или 3-хидроксипропил, 2,3-дихидроксипропил,
2-метоксиетил, метоксиметил или 2- или 3 метоксипропил. Най много се предпочита, R3 да е метил или етил.
Съгласно друг аспект на настоящото изобретение се използват съединения с формула (I), в която Rt представлява -OR3, където, за предпочитане, R3 е метил или етил, и R2 представлява пептиден радикал, съдържащ от 2 до 100, за предпочитане, от 2 до 30 аминокиселини, като наймного се предпочита, от 5 до 25 аминокиселини, свързани през амидна връзка. Споменатият пептиден радикал може да бъде природен, рекомбинантен или синтетичен пептиден радикал.
Повече се предпочита, пептидният радикал R2 да е подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коагулационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти. Споменатите пептиди могат да бъдат пречистени от природни източници, възстановени по рекомбинантни методи или синтезирани съгласно известни методи. Предпочита се използването на синтетични пептиди.
Куплирането на фумарова киселина към такъв функционален пептид притежава предимството на пептида да осигури предаване на активния ингредиент 'фумарова киселина” до поразените клетки, с които взаимодейства пептидната част на амидите съгласно настоящото изобретение. В същото време, пептидната част може да осигурява свой собствен ефект върху лекуваната болест, така че, в случая е ефективна комбинирана терапия. Обаче, комбинираната терапия и/или стратегическото администриране • · · ·
позволяват понижаване на дозата зЗ*адМинис?/рйр*ане А’о ж^лан, възможно синергичен начин.
Съгласно един предпочитан аспект на настоящото изобретение, пептидният радикал може да бъде циклоспоринов радикал, цикълът на който може да бъде разцепен при всяка пептидна връзка за да се вмъкне амидното свързване на фумаровата киселина. Най-общо, всички циклоспорини могат да се свържат към фумаровата киселина чрез амидна връзка, съгласно настоящото изобретение. Тъй като циклоспорините са циклични пептиди, пептидният пръстен обикновено се разцепва при всяка позиция (при всяка амидна връзка) за да се получи линеаризиран циклоспорин, способен да осъществи амидна връзка. Предпочита се използването на циклоспорин А, линеаризиран преди позиция 1.
Използваният в настоящото изобретение термин “пептидни хормони” означава физиологично високоактивни пептиди, съдържащи приблизително до 100 аминокиселини, които развиват хормонен ефект или подобен на хормонния ефект. Примери са пептидните хормони на хипофизната жлеза, като кортикотропин, фолитропин, лутропин, меланотропин, пролакгин, соматотропин, тиротропин, окситоцин и вазопресин, освобождаващите се хормони и инхибиращите фактори на хипоталамуса, пептидните хормони от панкреаса, стомаха и червата, като глукагон, инсулин, соматостатин, сектретин, гастрин и холецистокинин, пептидните хормони от тироидната жлеза, като калцитонин, паратирин и други.
Използваният в настоящото изобретение термин “растежни фактори' означава хормоноподобни пептиди и протеини, които поддържат клетъчното разделяне и клетъчната диференциация, подпомагат растежа и развитието на органите и са необходими за заздравяването на рани. Примери са фактори, стимулиращи колониите, епидермален растежен фактор (EGF), еритропоетин. фибробластни растежни фактори, хематопоетични растежни фактори, инсулин и инсулиноподобни растежни фактори, растежни фактори, получени от ·· ·· ·· ···· ·« ···· • · · · · · · · · · • · · · · ···· · · · • ······ · ··· В · ·· · ·· · ···· тромбоцити (PDGF), тромбопоетин, ‘Ура^сфо^и^щи ‘^асТежни фактори, вирусни растежни фактори, както и интерлевкини.
Използваният в настоящото изобретение термин ’цитокини” означава полипептиди, които секретират от клетките и, след свързване със специфични рецептори, могат да влияят на функцията на други, обикновено съседни клетки. Първоначално цитокините регулират комплексното взаимодействие на клетките на имунната система. Примери за такива цитокини са интерферони. интерлевкини, хемокини или фактори, стимулиращи колониите.
Използваният в настоящото изобретение термин “невротрансмитер” означава вещества-пратеници, които действат на химичния сигнал или на предаването на информация върху синапсиса на нервната система. В зависимост от техните химични характеристики, невротрансмитерите се делят на аминокиселини, като глутаминова киселина, производни на аминокиселините, като ацетилхолин, моноамини, като катехоламини, например, L-норадреналин, L-адреналин и допамин, серотонин и пептиди. Следователно, ‘невропептидите’ като брадикинин, но също и енкефалини, ендорфин и т.н., са подгрупа на невротрансмитерите.
Използваният в настоящото изобретение термин “коагулационни фактори” означава протеини от коагулационната каскада. Също така, пептидите, които съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат куплирани с фумаровата киселина през амидно свързване, могат да представляват фрагмент на антитяло, като споменатият фрагмент, за предпочитане, също включва разпознаваща последователност и/или свързваща последователност.
Могат да бъдат използвани, също така и фрагментите и/или производните на всички пептиди, споменати по-горе, които са подходящи, съгласно настоящото изобретение. Използваният в настоящото изобретение термин фрагмент” означава част от гореспоменатите пептиди, които са способни на амидно свързване. Предпочита се, споменатият фрагмент да съдържа разпознаващи последователности за дсигурявайй н&* свързване към клетъчен рецептор и/или активен център за предаване на активна функция.
Използваният в настоящото изобретение термин производно означава пептид, който може да бъде получен от гореспоменатите пептиди и/или фрагменти чрез хомоложно заместване, разделяне или вмъкване на една или повече аминокиселини във или от пептидните вериги.
Амидите на фумаровата киселина, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени съгласно гореспоменатите патенти на САЩ.
В трети аспект, настоящото изобретение се отнася до лекарства, съдържащи амид на фумаровата киселина, дефиниран по-горе или техни смеси. Лекарствата, получени съгласно настоящото изобретение, и/или съгласно приложението на амидите на фумаровата киселина, могат да бъдат под форма, подходяща за орално, насално, парентерално, ректално, пулмонално, офтално или трансдермално администриране.
Предпочита се, лекарството да е получено за орално администриране и да съществува под формата на таблетки, таблетки с покритие, капсули, гранулат, разтвори за пиене, липозоми, нанокапсули, микрокапсули, микротаблетки, пелети или прахове, както и капсули, напълнени с гранулат, микротаблетки, пелети и прах, капсули, напълнени с микротаблетки, и капсули, напълнени с прах.
Съгласно един особено предпочитан аспект, лекарството представлява твърда орална дозична форма, като повече се предпочита, да имат покритие за разграждане в храносмилателната система (покритие, устойчиво на стомашна киселина). Например, такова покритие може да се приложи върху таблетки, таблетки с покритие, микротаблетки, пелети или капсули.
По принцип, лекарството, съгласно настоящото изобретение, може да съдържа подходящи фармацевтично приемливи носители, ексципиенти, добавки и други. Те са известни на специалистите в областта и не трябва да бъдат обяснявани.
·· ·· ·· ···· ·« мм ···· · · · ··· • ·· · · ····· · · • ······ · ··· ·· • · · ·· · ····
Най-много се предпочита изпс?Лзва*не на* пйИКротабл^Гки или пелети. Предпочита се. те да имат среден диаметър от 300 до 5000 микрона, повече се предпочита, от 300 до 2000 микрона, когато са с покритие.
При парентерално администриране чрез инжекция, съставът е под форма, подходяща за тази цел. Могат да бъдат използвани всички търговски течни носители, подходящи за инжектиране.
При всички случаи, предпочита се, единичната доза на лекарството да съдържа количество амид на фумаровата киселина с формула (I), съответстващо или е еквивалентно на количество от 1 до 500 mg, за предпочитане, от 10 до 300 mg и най-много се предпочита, от 10 до 200 mg фумарова киселина.
• · · · • · · · ·· ·»··· • · · · ··« ·· • ·· · · · · · · · ··
Claims (29)
1) за лечение на автоимунно заболяване, подбрано от групата, състояща се от полиартрит, по-специално, ревматоиден артрит, множествена склероза, реакции на отхвърляне на трансплантанта, диабет, придобит в ранна възраст, тироидит на Hashimoto, болест на Grave, системен Lupus еритематодес (SLE), синдром на Sjogren, злокачествена анемия и хроничен активен (=лупоиден) хепатит;
1. Приложение на амиди на фумаровата киселина с обща формула (Г)
О
II
СН--С—Ri
II (I)
R2 С СН
II ο
в която
Ri представлява OR3 или D- или L-аминокиселинен радикал -NH-CHR4-COOH, свързан през амидна връзка, като R3 е водород, възможно заместен Ci.24 алкилов радикал с права или разклонена верига, за предпочитане, алкилов радикал, фенилов радикал или Сб_10 аралкилов радикал и R4 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина и
R2 представлява D- или L-аминокиселинен радикал -NH-CHR5-COOH, свързан през амидна връзка, или пептиден радикал, съдържащ от 2 до 100, за предпочитане, от 2 до 30 аминокиселини, свързани през амидна връзка, кьдето R5 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина, характеризиращо се с това, че се използва за получаване на лекарство
2. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Ri представлява L-аминокиселинен радикал -NH-CHR4-COOH и R2 представлява L-аминокиселинен радикал -NH-CHR5-COOH, където R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са, както са дефинирани в претенция 1 ·· ·· ·· е·*· ♦·»·· • · · · · « · ·«· • · · · « · ♦ · · « »· • ····♦· · ··· ©«
2) за използване в трансплантационната медицина (реакции на отхвърляне на трансплантанта);
3. Приложение, съгласно претенция*2, характеризиращо^се с това, че R4 и R5 независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
3) за лечение на митохондрични болести, подбрани от групата, състояща се от синдром на Parkinson, болест на Alzheimer, болест на Chorea Huntington, • · • ♦ *· · • · » · • · · · ··» · ft· • ·· · · · · · · · η· • ······ · · · · ·· ретинопатия пигментоза или форми ма 1Митохоядриалнаг*енцефаломиопатия; както и
4. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rt представлява -OR3 и R2 представлява L-аминокиселинен радикал -NH CHR5СООН, където R5 е подбран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Giu, Lys, Arg, His, Citruiiin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
4) за лечение на болести, свързани с NF-kappaB, подбрани от групата, състояща се от прогресивна системна склеродермия, остеохондритис сифилитика (болест на Wegener), мраморна кожа (livedo reticulans), болест на Behcet, панартериит, colitis ulcerosa, vasculitis, остеоартрит, подагра, артериосклероза, болест на Reiter, пулмонарна грануломатоза, видове енцефалит, ендотоксичен шок (септичен токсичен шок), сепсис, пневмония, енцефаломиелит, анорексия нервоза, хепатит (остър хепатит, хроничен хепатит, токсичен хепатит, индуциран от алкохол хепатит, вирусен хепатит, жълтеница, чернодробна недостатъчност и цитомегаловирусен хепатит), Rennert Т-лимфоматоза, mesangial нефрит, пост ангиопластична рестеноза, реперфузионен синдром, цитомегаловирусна ретинопатия, аденовирусни болести, като аденовирусни настинки, аденовирусна фарингоконюнктивна треска и аденовирусна офталмия, СПИН, синдром на Guillain-Barre, постхерпесна или пост-зостер невралгия, възпалителна демиелинизпрана полиневропатия, мултиплексна мононевропатия, муковискидоза, болест на Bechterew, Barett езофагус, EBV инфекция (Epstein-Barr вирус), сърдечно ремоделиране, интерстициален цистит, захарен диабет тип II, туморна радиочувствителност при човека, мултиустойчивост на злокачествени клетки към химиотерапевтични средства (мултилекарствена резистентност при химиотерапия), пръстеновиден гранулом и ракови заболявания, като карцином на гърдата, карцином на дебелото черво, меланома, карцином на първичните чернодробни клетки, саркома на Kaposhi, карцином на простатата, левкемия, множествена миелома (пластоцитома), Burkitt лимфома и тумор на Castleman.
5. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R! представлява -OR3 и R2 представлява пептиден радикал с от 2 до 30 аминокиселини, свързани през амидна връзка.
6. Приложение, съгласно претенция 1 или 5, характеризиращо се с това, че пептидният радикал R2 е подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коагулационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти.
7. Приложение, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че пептидният радикал представлява циклоспоринов радикал, цикълът на който може да бъде разцепен при всяка пептидна връзка за да се вмъкне амидното г зързване на фумаровата киселина.
8. Приложение, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че се използва циклоспорин А, линеаризиран преди позиция 1.
9. Приложение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 8, характеризиращо се с това, че R3 е линеен, разклонен, цикличен, наситен или ненаситен CV24 алкилов радикал, фенилов радикал или Се-ю аралкилов радикал, а този радикал да е възможно заместен с халоген (флуор, хлор, бром, йод), хидрокси, См алкокси, нитро или циано; предпочита се, R3 да е метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2 ft » ft ft ♦ · ft · ft ft Λ 9 ft ft • ·· ft ft ft ft ft · ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ♦ ft ft ft ·· · ·· ft ·«·· етилхексил, хексил, циклохексил, хепУйл/Циклб^еПУйл, оЧгиЛГ винил, алил, 2 хидроксиетил, 2 или 3-хидроксипропил, 2,3-дихидроксипропил, 2-метоксиетил, метоксиметил или 2- или 3-метоксипропил.
10. Приложение, съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R3 е метил или етил.
11. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че лекарството е под форма, подходяща за орално, насално, парентерално, ректално, пулмонално, офтално или трансдермално администриране
12. Приложение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че лекарството е получено за орално администриране и съществува под формата на таблетки, таблетки с покритие, капсули, гранулат. разтвори за пиене, липозоми, нанокапсули, микрокапсули, микротаблетки, пелети или прахове, както и капсули, напълнени с гранулат, микротаблетки, пелети и прах, капсули, напълнени с микротаблетки, и капсули, напълнени с прах.
13. Приложение, съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че лекарството представлява твърда орална дозична форма и има покритие за разграждане в храносмилателната система (покритие, устойчиво на стомашна киселина).
14. Приложение, съгласно претенция 12, характеризиращо се с това че микротаблетките или полетите без покритие имат среден диаметър от 300 до 5000 микрона, за предпочитане, от 300 до 2000 микрона.
15. Приложение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 14, характеризиращо се с това, че лекарството съдържа количество амид на фумаровата киселина е формула (I) за единична доза, съответстващо на количество от 1 до 500 mg, за предпочитане, от 10 до 300 mg фумарова киселина.
16. Амид на фумаровата киселина с обща формула (I) ·*·· π
·· ·· «V · »·· · • · 4 · · · · · α* • ·· · · · * · ♦ · ·· • * ··· · · · · 4 9 ·· *·£) ./ ...* ·..· *..·
CH—С—R1 il(I)
R2 C CH il 0 характеризиращ се c това, че
Rt представлява OR3 или D- или L-аминокиселинен радикал -IMH-CHR4-COOH. свързан през амидна връзка, като R3 е водород, възможно заместен С124 алкилов радикал с права или разклонена верига, фенилов радикал или С6.10 аралкилов радикал и R4 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина и
R2 представлява D- или Ьаминокиселинен радикал -NH-CHR5-COOH, свързан през амидна връзка, или пептиден радикал, съдържащ от 2 до 100 аминокиселини, свързани през амидна връзка, където R5 е странична верига на природна или синтетична аминокиселина, при условие, че
- когато R3 е водород, R2 е пептиден радикал, подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коагулационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти; и когато R1 е -NH-CHR4-COOH, R2 е пептиден радикал, подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коагулационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти; или представлява NH-CHR5-COOH, R5 е подбран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu, Trp, Phe, Met, Tyr, Thr, Cys, Asn, Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
17. Амид на фумаровата киселина, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че Ri представлява -OR3 и R?. представлява L-
99 ···· • · 9999 ·· ·· fr · · · · » « · ·· • ·< · · · · · · · ·· • ······ « · · · 9· • · · ·· · 9 9 99 аминокиселинен радикал -NH-CHR5-C0OFf, къДетхУН, е‘подбран от групата, състояща се от страничните вериги на Ala, Vai, Leu. Trp, Phe, Met. Tyr. Thr, Cys, Asn. Gin, Asp, Glu, Lys, Arg, His, Citrullin, Hey, Hse, Hyp, Hyl, Orn, Sar и Me-Gly.
18. Амид на фумаровата киселина, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че R1 представлява -OR3 и R2 представлява пептиден радикал с от 2 до 30 аминокиселини, свързани през амидна връзка.
19. Амид на фумаровата киселина, съгласно претенция 16 или 18, характеризиращ се с това, че пептидният радикал R2 е подбран от групата, състояща се от пептидни хормони, растежни фактори, цитокини, невротрансмитери, невропептиди, фрагменти на антитела, коагулационни фактори и циклоспорини, както и техни производни и техни фрагменти.
20. Амид на фумаровата киселина, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че пептидният радикал представлява циклоспоринов радикал, цикълът на който може да бъде разцепен при всяка пептидна връзка за да се вмъкне амидното свързване на фумаровата киселина.
21. Амид на фумаровата киселина, съгласно претенция 20, характеризиращ се с това, че се използва циклоспорин А, линеаризиран преди позиция 1.
22. Амид на фумаровата киселина, съгласно коя да е от претенции от 16 до 21, характеризиращ се с това, че R3 е линеен, разклонен, цикличен, наситен или ненаситен Cv24 алкилов радикал, фенилов радикал или См0 аралкилов радикал, а този радикал да е възможно заместен с халоген (флуор, хлор, бром, йод), хидрокси, См алкокси, нитро или циано; предпочита се, R3 да е метил, етил, η-пропил, изопропил, п-бутил, sec-бутил, t-бутил, пентил, циклопентил, 2етилхексил, хексил, циклохексил, хептил, циклохептил, октил, винил, алил, 2хидроксиетил, 2- или 3-хидроксипропил, 2,3-дихидроксипропил, 2-метоксиетил, метоксиметил или 2- или 3-метоксипропил.
·· ·· ·· ···· · ···· • · · · · · « · · • · · · · ♦ ····· * • ······ · ··· · · • · · · · ·«···
23. Амид на фумаровата “киб^линЛ,* ’ЦьгладАо ** претенция 22, характеризиращ се с това, че R3 е метил или етил.
24. Лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа амид на фумаровата киселина, съгласно коя да е от претенции от 16 до 23.
25. Лекарство, съгласно претенция 24. характеризиращо се с това, че лекарството е под форма, подходяща за орално, насално, парентерално, ректално, пулмонално, офтално или трансдермално администриране.
26. Лекарство, съгласно претенция 24. характеризиращо се с това, че лекарството е получено за орално администриране и съществува под формата на таблетки, таблетки с покритие, капсули, гранулат, разтвори за пиене, липозоми, нанокапсули, микрокапсули, микротаблетки, пелети или прахове, както и капсули, напълнени с гранулат. микротаблетки, пелети и прах.
27. Лекарство, съгласно претенция 26, характеризиращо се с това, че лекарството представлява твърда орална дозична форма и има покритие за разграждане в храносмилателната система (покритие, устойчиво на стомашна киселина)
28. Лекарство, съгласно претенция 26, характеризиращо се с това, че микротаблетките или пелетите без покритие имат среден диаметър от 300 до 5000 микрона, за предпочитане, от 300 до 2000 микрона.
29. Лекарство, съгласно коя да е от претенции от 24 до 28. характеризиращо се с това, че лекарството съдържа количество амид на фумаровата киселина с формула (I) за единична доза, съответстващо на количество от 1 до 500 mg, за предпочитане, от 10 до 300 mg фумарова
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10101307A DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2001-01-12 | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| DE10133004 | 2001-07-06 | ||
| PCT/EP2002/000107 WO2002055063A2 (de) | 2001-01-12 | 2002-01-08 | Fumarsäureamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107795A true BG107795A (bg) | 2004-08-31 |
| BG66256B1 BG66256B1 (bg) | 2012-10-31 |
Family
ID=26008228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107795A BG66256B1 (bg) | 2001-01-12 | 2003-05-09 | Амиди на фумаровата киселина |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7157423B2 (bg) |
| EP (1) | EP1372634B1 (bg) |
| JP (1) | JP2004523511A (bg) |
| AT (1) | ATE447945T1 (bg) |
| AU (1) | AU2002219236B2 (bg) |
| BG (1) | BG66256B1 (bg) |
| CA (2) | CA2776023A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ304198B6 (bg) |
| DE (1) | DE50213989D1 (bg) |
| EE (1) | EE05472B1 (bg) |
| HU (1) | HU230252B1 (bg) |
| ME (1) | ME00135B (bg) |
| NO (1) | NO333992B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ526100A (bg) |
| PL (3) | PL392750A1 (bg) |
| RS (1) | RS52083B (bg) |
| RU (1) | RU2290946C2 (bg) |
| SK (1) | SK288238B6 (bg) |
| WO (1) | WO2002055063A2 (bg) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10217314A1 (de) | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| CA2526586C (en) * | 2003-09-09 | 2010-03-16 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
| EP2965751A1 (en) | 2004-10-08 | 2016-01-13 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| DE102005022845A1 (de) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
| DE602006011910D1 (de) | 2005-07-07 | 2010-03-11 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
| US8148398B2 (en) * | 2006-12-06 | 2012-04-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| SI2139467T1 (sl) * | 2007-02-08 | 2017-01-31 | Biogen Ma Inc. | Zaščita živčevja pri demielinizacijskih obolenjih |
| LT2653873T (lt) | 2007-02-08 | 2022-10-10 | Biogen Ma Inc. | Kompozicijos ir naudojimas, skirti išsėtinei sklerozei gydyti |
| NZ602496A (en) | 2008-08-19 | 2013-09-27 | Xenoport Inc | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
| EP3295936A1 (en) | 2009-01-09 | 2018-03-21 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| MX355421B (es) | 2011-06-08 | 2018-04-18 | Biogen Ma Inc | Proceso para preparar fumarato de dimetilo cristalino y de alta pureza. |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| KR20140129136A (ko) | 2012-02-07 | 2014-11-06 | 제노포트 인코포레이티드 | 모르폴리노알킬 푸마레이트 화합물, 약제학적 조성물 및 사용 방법 |
| CN104603097A (zh) * | 2012-05-23 | 2015-05-06 | 塞利克斯比奥私人有限公司 | 用于治疗多发性硬化症的组合物和方法 |
| WO2014031897A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of (n,n- diethylcarbamoyl)methyl methyl|(2e)but-2-ene-1,4-dioate |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| ES2733961T3 (es) | 2012-12-21 | 2019-12-03 | Biogen Ma Inc | Derivados de fumarato sustituidos con deuterio |
| CA2906580C (en) | 2013-03-14 | 2019-10-29 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US10179118B2 (en) | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| WO2014205392A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| CA2919381A1 (en) * | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| JP2016534133A (ja) | 2013-09-06 | 2016-11-04 | ゼノポート，インコーポレイティド | （ｎ，ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル メチル（２ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエートの結晶形態、その合成方法及び使用 |
| WO2015127450A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| EP3110408B1 (en) | 2014-02-28 | 2019-01-16 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| HRP20211269T1 (hr) | 2015-02-08 | 2022-01-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Kompozicije prolijeka na bazi monometil fumarata |
| EP3273951B1 (en) | 2015-03-27 | 2020-07-29 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating psoriasis |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| WO2017147505A1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating muscle and liver disorders |
| WO2020094767A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections |
| US11903918B2 (en) | 2020-01-10 | 2024-02-20 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| WO2024047248A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993837A (en) * | 1959-07-13 | 1961-07-25 | Frosst & Co Charles E | Enteric coated tablets |
| DE1618162B1 (de) | 1967-05-20 | 1971-05-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung con Cyclohexan-1.2.3.4.5.6-hexan-carbonsäure |
| US3832287A (en) * | 1972-03-02 | 1974-08-27 | Lilly Co Eli | Dipeptide antibiotic and method for the production thereof |
| DE2212369A1 (de) | 1972-03-15 | 1973-09-20 | Basf Ag | Cyclohexanhexacarbonsaeure |
| DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| DE3127432A1 (de) | 1981-07-11 | 1983-02-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von fumarsaeuremonoester |
| DE3233830A1 (de) * | 1982-09-11 | 1984-03-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Perfluoralkyl-malein- und -fumarsaeureamide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als schmutzabweisendes mittel |
| PL144744B1 (en) * | 1984-10-16 | 1988-06-30 | Politechnika Gdanska | Method of obtaining novel derivatives of l-2,3-diaminopropanic acid exhibiting dipeptide structure |
| US5149695A (en) | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| CH664150A5 (de) | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| JPS61194020A (ja) | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 網膜症治療剤 |
| IL83775A (en) * | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
| US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
| US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
| US5424332A (en) | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
| US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US5350741A (en) * | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
| AU1271592A (en) | 1991-01-18 | 1992-08-27 | Dexter Chemical Corporation | Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis |
| DE4103649A1 (de) * | 1991-02-07 | 1992-08-13 | Basf Ag | Neue antikoagulatorisch wirksame peptide |
| IT1251166B (it) | 1991-08-09 | 1995-05-04 | Chiesi Farma Spa | Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5763408A (en) * | 1992-06-03 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Amino acid derivatives and application thereof |
| GB2294637B (en) | 1993-06-08 | 1997-11-12 | Raymond K Brown | Therapeutic compositions and methods of use |
| US5407772A (en) | 1993-11-30 | 1995-04-18 | Xerox Corporation | Unsaturated polyesters |
| DE69521122T2 (de) | 1994-03-16 | 2002-03-07 | Cenes Ltd., Cambridge | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin säure-additions-salze |
| US5569742A (en) * | 1994-06-22 | 1996-10-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Centrally truncated NPY cyclic peptides |
| IL110380A0 (en) | 1994-07-20 | 1994-10-21 | Agis Ind 1983 Ltd | Antiviral topical pharmaceutical compositions |
| US5589504A (en) | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
| US6011000A (en) | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| US6047575A (en) * | 1995-05-19 | 2000-04-11 | Slc Technologies, Inc. | Electronic padlock |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| EP1886677A1 (en) | 1996-07-26 | 2008-02-13 | Susan P. Perrine | Use of an inducing agent for the treatment of blood, viral and cellular disorders |
| AU5474198A (en) | 1996-12-24 | 1998-07-17 | National Research Council Of Canada | Treatment of diseases or prevention of cellular damage caused by oxygen-containing free radicals |
| US5972363A (en) | 1997-04-11 | 1999-10-26 | Rohm And Haas Company | Use of an encapsulated bioactive composition |
| DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| AU760140B2 (en) | 1997-10-24 | 2003-05-08 | John P. Blass | Nutritional supplement for cerebral metabolic insufficiencies |
| DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
| DE19839566C2 (de) | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| CA2526586C (en) | 2003-09-09 | 2010-03-16 | Fumapharm Ag | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
-
2002
- 2002-01-08 EP EP02729423A patent/EP1372634B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 US US10/433,295 patent/US7157423B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 AT AT02729423T patent/ATE447945T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 CA CA2776023A patent/CA2776023A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-08 CZ CZ2003-1919A patent/CZ304198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 PL PL392750A patent/PL392750A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 WO PCT/EP2002/000107 patent/WO2002055063A2/de active IP Right Grant
- 2002-01-08 RU RU2003124752/15A patent/RU2290946C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 ME MEP-2008-206A patent/ME00135B/me unknown
- 2002-01-08 EE EEP200300280A patent/EE05472B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 PL PL392748A patent/PL392748A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 JP JP2002555797A patent/JP2004523511A/ja active Pending
- 2002-01-08 RS YU56003A patent/RS52083B/sr unknown
- 2002-01-08 HU HU0302656A patent/HU230252B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 NZ NZ526100A patent/NZ526100A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 PL PL02364222A patent/PL364222A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-08 CA CA2425599A patent/CA2425599C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-08 AU AU2002219236A patent/AU2002219236B2/en not_active Ceased
- 2002-01-08 DE DE50213989T patent/DE50213989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-08 SK SK827-2003A patent/SK288238B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-15 NO NO20031748A patent/NO333992B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 BG BG107795A patent/BG66256B1/bg unknown
-
2006
- 2006-05-31 US US11/421,083 patent/US7432240B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG107795A (bg) | Амиди на ""марова'а ки'...лина | |
| US8067467B2 (en) | Thiosuccinic acid derivatives and the use thereof | |
| AU2004261353B2 (en) | Novel insulin derivatives | |
| US20080233185A1 (en) | Fumaric Acid Derivatives as NF-kappaB Inhibitor | |
| CA1261849A (en) | L-lysine pyruvate and l-histidine pyruvate | |
| JPH09512279A (ja) | 薬剤移送用修飾アミノ酸 | |
| US20050054580A1 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| US7371411B2 (en) | Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells | |
| CN1127259A (zh) | 肽类 | |
| EP0322633B1 (en) | Mercapto-acylamino acid antihypertensives | |
| RO118656B1 (ro) | Amestecuri de aminoacizi farmaceutic activi, dipeptide, si procedeu pentru prepararea dipeptidelor | |
| JPS61115022A (ja) | 血清脂質低下剤 | |
| JPH05502038A (ja) | メルカプトアシルアミノ酸のジスルフィド誘導体 |