TWI428337B - ５－脂肪氧化酶活化蛋白質抑制劑 - Google Patents

Description

5-脂肪氧化酶活化蛋白質抑制劑

本發明係有關於一種藥學組成物，且特別是有關於一種3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid)藥學組成物，包括其藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物(prodrug)、代謝物、及N-氧化物。本發明亦有關於上述3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸藥學組成物之藥學上可接受之鹽類，包含其藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物、代謝物、及N-氧化物。本發明亦有關於使用上述藥學組成物及/或藥學上可接受之鹽類於治療或預防與5-脂氧化酶啟動蛋白活性有關之疾病或症狀。本發明亦有關於製備化合物1及其藥學上可接受之鹽類之方法。

本申請主張於2008年5月23日申請之美國臨時申請案第61/055,887號，名稱「一種5-脂氧化酶啟動蛋白抑制劑之口服配方」之優先權，上述申請案全文在本申請中作為參考資料。

白三烯素(leukotrienes)為白三烯素合成途徑中，從花生四烯酸(arachidonic acid)生成之生物性化合物。白三烯素主要在噬酸性白血球(eosinophils)、嗜中性白血球(neutrophils)、肥大細胞(mast cells)、嗜鹼性白血球(basophils)、樹突細胞(dendritic cells)、巨噬細胞(macrophages)及單核白血球(monocytes)中合成。白三烯素已知與生物性活動有關，此生物性活動例如，但不限於：平滑肌收縮、活化白血球、細胞激素分泌、黏液分泌、及血管功能。

本發明係有關於一種藥學組成物，且特別是有關於一種3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸藥學組成物(化合物1)，包括其藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物(prodrug)、代謝物、及N-氧化物(化合物1)。本發明亦有關於上述3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸藥學組成物之藥學上可接受之鹽類，包含其藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物、代謝物、及N-氧化物。本發明亦有關於使用上述藥學組成物及/或藥學上可接受之鹽類於製備 藥物，此藥物可用於治療白三烯素傳達之疾病、失調、或症狀。本發明亦有關於此類配方在包括人類的哺乳類動物中的藥物動力學及藥效學特性。

根據本發明之第一方面，提出一種「化合物1」，包括其所有藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物(prodrug)、代謝物以及N-氧化物。

根據本發明之另一方面，提出一種「化合物1藥學上可接受之鹽類」，包括其所有藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物(prodrug)、代謝物以及N-氧化物。

根據本發明之另一方面，提出一種「化合物2」，包括其所有藥學上可接受之溶劑化物(包括氫氧化物)、非結晶型式、部分結晶及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物(prodrug)、代謝物以及N-氧化物。

根據本發明之又一方面，提出一種藥學上可接受之鹽類化合物1。根據本發明之另一方面，此化合物1為3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸。

根據本發明之另一方面，提出一種藥學上可接受之鹽類，其具有一作為陰離子之3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸，以及一擇自下列群組之陽離 子：Na⁺ 、K⁺ 、Li⁺ 、Ca²⁺ 、NH₄ ⁺ 、質子化之雙環己胺(dicyclohexylamine)、質子化之N -甲基-D還原葡糖胺(N -methyl-D-glucamine)、質子化之三(羥甲)胺甲烷(tris(hydroxymethyl)methylamine)、質子化之精胺酸(arginine)、及質子化之離氨酸(lysine)。根據本發明之另一方面，上述陽離子為Na⁺ 。

依據本發明部分實施例，上述藥學上可接受之鹽類為溶劑化或去溶劑化的。依據一些實施例，上述藥學上可接受之鹽類為溶劑化物。依據一些實施例，上述藥學上可接受之鹽類以第三類溶劑(Class 3 solvent)溶劑化。依據一實施例，上述藥學上可接受之鹽類以第三類溶劑與水溶劑化。依據一實施例，上述第三類溶劑擇自下列群組：乙酸乙酯(ethyl acetate)、乙酸異丙酯(isopropyl acetate)、甲基第三丁基醚(methyl tert-butylether)、庚烷(heptane)、異丙醇(isopropanol)及乙醇。依據本發明一實施例，上述藥學上可接受之鹽類以甲基第三丁基醚溶劑化。依據本發明部分實施例，上述藥學上可接受之鹽類中含有可測得含量的水。

依據本發明之一實施例，上述藥學上可接受之鹽類為非結晶型式。依據本發明另一實施例，上述藥學上可接受之鹽類為結晶型式。

依據本發明部分實施例，上述藥學上可接受之鹽類經過一從甲基第三丁基醚中形成結晶的過程(可以是透過結晶化、固體對固體的轉換(solid-to-solid transformation)、或 結晶內的轉換(crystalline inter-conversion))而形成。

依據本發明之一方面，提出化合物3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鈉(sodium 3-[3-(tert-butylsulfanyl)-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionate)(化合物2)

根據本發明之另一方面，提出一種包含化合物2之藥學組成物。依據本發明部分實施例，化合物2為非結晶型式、部分結晶、結晶型式、經磨製的、或是奈米微粒。依據本發明部分實施例，上述藥學組成物包含可被測量且少於20ppm的鈀。依據本發明其它實施例，上述藥學組成物包含可被測量且少於10ppm的鈀。依據本發明其它實施例，上述藥學組成物包含可被測量且少於5ppm的鈀。

依據本發明部分實施例，上述藥學組成物包含化合物2之結晶型式。依據本發明之一方面，上述化合物2之結晶型式為同質異像物B型。依據本發明之另一方面，上述化合物2之結晶型式為同質異像物C型。

依據本發明之一方面，上述藥學組成物包含化合物2結 晶型式之同質異像物C型。依據本發明之另一方面，上述藥學組成物包含化合物2結晶型式之同質異像物B型。依據本發明之又另一方面，上述藥學組成物包含化合物2之非結晶型式。

依據本發明之部分實施例，上述藥學組成物包含化合物2之結晶型式以及一含量可被測得之非結晶型式化合物2。

依據本發明之部分實施例，上述藥學組成物具有含量可被測得之水分。

依據本發明之部分實施例，上述藥學組成物包含化合物2，且具有至少一擇自下列群組之特性：如本說明書申中所述之(1c)、(2c)、(3c)、(4c)、(5c)、(6c)、(7c)及/或(8c)。

依據本發明之部分實施例，上述藥學組成物所包含之化合物2結晶型式係從甲基第三丁基醚中結晶而成。

依據本發明之部分實施例，上述包含化合物2之藥學組成物包含一含量可被測得且擇自下列群組中的溶劑：1,2-二甲氧乙烷(1,2-dimethoxyethane)、醋酸乙酯(ethyl acetate)、甲醇、乙醇、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、及甲基第三丁基醚(甲基第三丁基醚)；其中該溶劑之可測得量約為低於5000ppm、低於4000ppm、低於3000ppm、低於2000ppm、或低於1000ppm。

依據本發明之部分實施例，該化合物2在pH 10、25℃左右的水中具有10mg/mL或更高的可溶性。

依據本發明之部分實施例，上述藥學組成物包含之化合 物2結晶型式係從甲基第三丁基醚中結晶或沉澱而得。依據本發明之部分實施例，上述藥學組成物包含之化合物2經過一從甲基第三丁基醚中形成結晶的過程(可以是透過結晶化、固態-固態轉化(solid-to-solid transformation)、或晶體互變(crystalline inter-conversion))。

依據本發明之部分實施例，上述包含化合物2之藥學組成物包含一含量可被測得且擇自下列群組中的化合物：化合物3、化合物4、及化合物5。

依據本發明之部分實施例，化合物2之純度在97%以上。其中部分實施例，化合物2之純度在98%以上。更進一部之實施例，化合物2之純度在99%以上。

依據本發明之一方面，提供一化合物2之非結晶型式。

依據本發明之一方面，提供一化合物2之結晶型式。依據本發明之一方面，上述化合物2結晶型式具有至少一擇自下列群組之特性：如本說明書中所述之(1c)、(2c)、(3c)、(4c)、(5c)、(6c)、(7c)及/或(8c)。

依據本發明之一方面，化合物1係使用於一人類身上，治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎(過敏性及非過敏性)、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療眼疾、治療疼痛、及/或治療皮膚病。依據本發明之部分實施例，化合物1為結晶型式。依據本發明之部分實施例，化合物1為非結晶型式。

依據本發明之另一方面，化合物2係使用於一人類身 上，治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎(過敏性及非過敏性)、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療眼疾、治療疼痛、及/或治療皮膚病。依據本發明之部分實施例，化合物2為結晶型式。依據本發明一實施例，化合物2為結晶型式C型。依據本發明之部分實施例，化合物2為非結晶型式。

本發明提供一藥學組成物，包含3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-(tert-butylsulfanyl)-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid)(化合物1)及/或其藥學上可接受之鹽類。依據本發明之一方面，上述藥學組成物包含化合物1。依據本發明之另一方面，上述藥學組成物包含化合物1藥學上可接受之鹽類。依據本發明之另一方面，上述藥學組成物包含化合物2。依據本發明之進一步或其它實施例，上述藥學組成物進一步包含至少一擇自下列群組中之藥學上可接受之非活性成份：賦形劑、稀釋劑、及載劑。

依據本發明之特定實施例，化合物1藥學上可接受之鹽類包含一作為陰離子之3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸，且陽離子為一金屬陽離子或氨鹽基陽離子。依據本發明之特定實施例，上述陽離子為擇自下 列群組之陽離子：Li⁺ 、Na⁺ 、K⁺ 、及NH₄ ⁺ 。依據本發明之更特定實施例，上述陽離子為Na⁺ 。

依據本發明之特定實施例，本發明所述之藥學組成物具有一適於哺乳類口服之形式。依據本發明之特定實施例，上述組成物為藥丸、膠囊、錠劑、水性溶液或水性懸浮液之形式。

依據本發明之其它實施例，本發明所述之藥學組成物包含少於約10ppm的鈀。

依據本發明部分實施例，化合物1藥學上可接受之鹽類為化合物2，且化合物2為非晶體、部分結晶及結晶型式。依據本發明部分實施例，化合物2為結晶型式。依據本發明部分實施例，化合物2為非晶體。依據本發明部分實施例，本發明所述之藥學組成物為錠劑形式，且化合物2為結晶型式。依據本發明之特定實施例，本發明所述之藥學組成物為錠劑形式，且化合物2為非結晶型式。

依據本發明部分實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類為非晶體、部分結晶及結晶型式。依據本發明部分實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類為結晶型式。依據本發明部分實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類為非晶體。依據本發明部分實施例，本發明所述之藥學組成物為錠劑形式，且化合物1或其藥學上可接受之鹽類為結晶型式。依據本發明之特定實施例，本發明所述之藥學組成物為錠劑形式，且化合物1或其藥學上可接受之鹽類為非結晶型式。

依據本發明部分實施例，化合物1為非晶體、部分結晶及結晶型式。依據本發明部分實施例，化合物1為結晶型式。依據本發明部分實施例，化合物1為非晶體。依據本發明之特定實施例，本發明所述之藥學組成物為錠劑形式，且化合物1為結晶型式。依據本發明之特定實施例，本發明所述之藥學組成物為錠劑形式，且化合物1為非結晶型式。

依據本發明特定實施例，本發明所述之包含化合物2結晶型式之藥學組成物具有本說明書所述之(2c)特性。依據本發明部分實施例，本說明書所述之化合物2為一結晶型式，且具有一本質上近似於圖1所示之圖形的X光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)圖形。依據本發明其它特定實施例，上述藥學組成物包含非晶體之化合物2。依據本發明其它特定實施例，本發明所述之包含化合物2結晶型式之藥學組成物具有本說明書所述之(2b)特性。依據本發明進一步之實施例，化合物2為一結晶型式，且具有一本質上近似於圖2所示之圖形的X光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)圖形。

依據本發明特定實施例，本發明所揭露之藥學組成物包含化合物2結晶型式，以及一含量可被測得之非晶體化合物2。

依據本發明進一步之實施例，化合物2在pH值約為9至10、溫度25℃左右的水中具有10mg/mL或更高的可溶性。

依據本發明特定實施例，提供一口服藥學組成物，包 含：(a)化合物1之鹼金屬鹽類；(b)選擇性地包含山梨醣醇(sorbitol)或乙醇；及(c)一水溶性緩衝液。

依據本發明特定實施例，提供一口服藥學組成物，包含(a)化合物1之藥學上可接受鹽類，其中之陽離子係一擇自下列群組之鹼金屬：Na⁺ 、K⁺ 、Li⁺ ；(b)一水溶性緩衝液；及選擇性(c)乙醇或泊洛沙姆124(Poloxamer 124)。

依據本發明特定實施例，上述鹼金屬為鈉。依據本發明進一步特定實施例，上述水溶性緩衝液係一水溶性碳酸鈉緩衝液。依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物進一步包含一藥學上可接受之增甜劑。依據本發明特定實施例，上述藥學上可接受之增甜劑係擇自下列群組：蔗糖、蔗糖素(sucralose)、單糖漿(simple syrup)、及藥用果味糖漿(syrpalta)。依據本發明更特定之實施例，上述藥學上可接受之增甜劑為阿斯巴甜(aspartame)。依據本發明特定實施例，本發明之口服藥學組成物包含低於約10ppm之鈀。依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物具有一濃度高達約60mg/mL、約0.1mg/mL至約60mg/mL、約1mg/mL至約50mg/mL、約10mg/mL至約50mg/mL、約1mg/mL至約20mg/mL、或約10mg/mL之化合物2。

依據本發明特定實施例，提供一口服藥學組成物，包含(a)約1公克或約10mg/mL之化合物2；及(b)約100mL之約10mM水溶性碳酸鈉緩衝液，其pH值約為9-10，且包含約10% w/w之絕對乙醇及約0.003% w/w之阿斯巴甜。依據本 發明其它特定實施例，提供一口服藥學組成物，包含(a)約10mg/mL之化合物2；及(b)一包含約1% w/w泊洛沙姆124(Poloxamer 124)及約99% w/w之水溶性碳酸鈉緩衝液(約0.010M，其pH值約為9-10)，及(c)蔗糖素(約為5mg/mL)。

依據本發明特定實施例，上述口服藥學組成物包含或配製成一含單劑量藥劑，此單劑量藥劑包含約10mg至1000mg之具有藥學活性的化合物1鹽類。依據本發明進一步實施例，上述單劑量藥劑包含約50mg至1g、約10mg至600mg、或約50mg至600mg之化合物1藥學上可接受鹽類。依據本發明特定實施例，當對一健康、禁食的成人施予上述單劑量藥劑時，具有一約為0.1μM至30μM、約0.2μM至30μM、或約0.1μM至5μM的C_max 值。依據本發明進一步或其它實施例，當對一健康、禁食的成人施予上述單劑量藥劑時，具有一約為1至4小時、或約2至3小時之t_max 值。依據本發明進一步或其它實施例，當對一健康、禁食的成人施予上述單劑量藥劑時，具有一約為4hr．μM至160hr．μM、約5hr．μM至110hr．μM、約5hr．μM至90hr．μM、約5hr．μM至50hr．μM、或約5hr．μM至25hr．μM之AUC_0-24 值。依據本發明進一步或其它實施例，當對一健康、禁食的成人施予上述單劑量藥劑時，具有一低於約5μM、9μM、或12μM的C_max 值。依據本發明進一步或其它實施例，當對一健康、禁食的成人施予上述單劑量藥劑時，約8小時後，血液LTB₄ 值至少降低25%、50%、60%、70%、 80%、或90%。依據本發明進一步或其它實施例，上述單劑量藥劑在約24小時後，血液LTB₄ 值至少降低5%、10%、20%、30%、40%、或50%。依據本發明進一步或其它實施例，上述單劑量藥劑至少降低25%、50%、60%、70%、80%、或90%的尿液LTE₄ 值。依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物之單劑量藥劑包含約10mg至1g、約10mg至600mg、約10mg至50mg、約150mg、約300mg、約600mg、或1000mg之化合物2。

依據本發明特定實施例，上述口服藥學組成物包含或配製成一單劑量藥劑，此單劑量藥劑包含約10mg至1000mg之化合物1。依據本發明進一步實施例，上述單劑量藥劑包含約50mg至1g、約10mg至600mg、或約50mg至600mg之化合物1。依據本發明進一步實施例，上述單劑量藥劑包含約10mg至1g、約10mg至600mg、約10mg、約50mg、約150mg、約300mg、約600mg、或約1000mg之化合物1。

本發明提供一口服藥學組成物，包含(a)約10mg至1mg、或約50mg至1g、或約50mg至600mg之化合物1或化合物2；及(b)至少一非活性藥學成份。依據本發明特定實施例，上述口服藥學組成物包含約10mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約450mg、或約600mg之化合物1或化合物2。依據本發明部分實施例，上述口服藥學組成物包含化合物1。依據本發明部分實施例，上述口服藥學組成物包含化合物2。依據 本發明特定實施例，上述口服藥學組成物包含少於約10ppm的鈀。依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物包含低於約5000ppm的乙酸乙酯及/或低於約5000ppm的乙醇。依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物包含化合物2之結晶型式。依據本發明特定實施例，化合物2結晶型式且有如本發明所述之特性(2c)。依據本發明特定實施例，化合物2結晶型式具有本質上近似於第1所圖示之圖形的X光粉末繞射(X-ray powder diffraction,XRPD)圖形。依據本發明特定實施例，化合物2結晶型式且有如本發明所述之特性(2b)。依據本發明特定實施例，化合物2為一部分結晶形且具有本質上近似於圖2所示之圖形的X光粉末繞射圖形。依據本發明特定實施例，上述口服藥學組成物包含化合物2之非晶體(狀態A)。

依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物包含化合物1之結晶型式。依據本發明特定實施例，化合物1為非晶體狀態。

依據本發明特定實施例，上述口服藥學組成物之活性成分在胃部及上腸胃道可被快速吸收。依據本發明特定實施例，上述口服藥學組成物為錠劑形式。依據本發明更特定之實施例，上述錠劑係一立即釋放錠劑。

依據本發明進一步或其它實施例，上述口服藥學組成物包含化合物2，且於活體外、在約pH 7約37℃的1%左右的烷基硫酸鹽(sodium lauryl sulfate)溶液中10分鐘後，釋放約90%的化合物2。依據本發明特定實施例，上活體外釋 放係由使用美國藥典(United States Pharmacopea，USP)第一類釋放測試測量而得，意即置於約100rpm的大約pH 7、約37℃、500mL之1%左右的烷基硫酸鹽溶液中。

依據本發明部分實施例，上述口服藥學組成物係一口服固體單劑量形式之藥學組成物。

依據本發明特定實施例，提供一包含化合物2之藥學組成物，例如：一口服固體單劑量形式之藥學組成物，且當對一健康、禁食的成人施予單劑量之上述藥學組成物時，具有一低於約5μM的C_max 值，且在8小時後降低至少80%之血液LTB₄ 值。依據本發明進一步或其它實施例，提供一包含藥學組成物，其包含：例如一口服固體單劑量形式，且當對一健康、禁食的成人施予單劑量之上述藥學組成物24小時後降，低至少30%之血液LTB₄ 值。依據本發明進一步或其它實施例，提供一包含藥學組成物，其包含：例如一口服固體單劑量形式之藥學組成物，且當對一健康、禁食的成人施予單劑量之上述藥學組成物24小時後降，低至少50%之尿液LTE₄ 值。

依據本發明特定實施例，上述口服固體單劑量形式之藥學組成物包含一作為藥學上可接受非活性成份的黏結劑、崩解劑及助滑劑。依據本發明特定實施例，上述藥學上可接受非活性成份包含矽化微晶型纖維素(silicified microcrystalline cellulose,SMCC)、甘露醣醇(mannitol)、交聯聚維酮(crospovidone)、及硬脂酸鎂(magnesium stearate)。

依據本發明進一步或其它實施例，上述口服固體單劑量形式之藥學組成物包含約1%至約99%、約1%至約30%、約1%至約20%、或重量比約10%至約20%的化合物2。

本發明提出一種藥學組成物，將其施予一哺乳類動物之後，提供此哺乳類動物至少一化合物1之代謝物。依據本發明特定實施例，上述代謝物係擇自下列群組：3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid)；3-[3-硫化第三丁塞-1-[4-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-hydroxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid)；3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-羥基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-N-氧基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(5-methyl-N-oxy-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid)；3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸的醯基葡萄糖酸苷(acyl gluconuride)；及上述各項的混合物。依據本發明特定實施例，上述代謝物為3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2- 基]-2,2-二甲基丙酸的醯基葡萄糖酸苷(acyl gluconuride)。依據本發明特定實施例，上述藥學組成物包含一化合物1之藥學上可接受鹽類(如，鈉鹽)。

依據本發明特定實施例，提供一藥學組成物，其包含一抑制5-脂氧化酶啟動蛋白(5-lipoxygenase-activating protein，FLAP))之活性成分，此活性成分在高達40μM或50μM之劑量時，本質上不會抑制至少一擇自下列群組之細胞外細胞色素P450酶(Cytochrome P450 enzyme)：CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、及CYP 2E1。依據本發明之特定實施例，此藥學組成物包含一具活性的FLAP抑制劑，此抑制劑對至少一擇自下列群組之細胞外細胞色素P450酶，具有一高於約40μM或50μM的IC₅₀ 值：CYP 3A4、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2B6、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6及CYP 2E1。依據本發明之特定實施例，此藥學組成物在高達40μM或50μM之劑量時，本質上不會誘導外細胞色素P450 CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C19、或CYP 2D6。依據本發明之特定實施例，此藥學組成物包含一具活性的FLAP抑制劑，此抑制劑對至少一擇自下列群組之細胞外細胞色素P450酶，具有一高於約40μM或50μM的IC₅₀ 值：CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 1A2、CYP 2C19及CYP 2D6。依據本發明之特定實施例，此FLAP抑制劑是化合物1或其藥學上可接受之鹽類。依據本發明之特定實施例，此FLAP抑 制劑是化合物1。依據本發明之特定實施例，此FLAP抑制劑是化合物2。

依據本發明特定實施例，提供一口服固體藥劑形式。之藥學組成物，其包含：(a)化合物2；及(b)選擇性地，至少一不具活性的藥學成分。依據特定實施例，此口服固體藥劑形式為膠囊。依據不同實施例，此膠囊包含至少一賦形劑。依據進一步或其它實施例，此口服藥劑形式內之化合物2為非晶體、部分結晶型式、或結晶型式。依據特定實施例，化合物2為結晶型式。

依據本發明特定實施例，提供一量產物件，包含製作本發明之藥學組成物的複數單位劑量，此單位劑量係置於一附有高密度聚乙烯(HDPE)蓋之高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。依據本發明之特定實施例，此量產物件進一步包含一鋁箔感應式封口並選擇性地包含一矽膠乾燥劑。

依據特定實施例，本發明提供一方法，用於一人類身上以治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎(過敏性和非過敏性)、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療眼疾、治療疼痛和治療皮膚病，其包括給予此人類一化合物1及/或其藥學上可接受之鹽類。依據進一步實施例，此藥學上可接受之鹽類是化合物2。

依據本發明之特定實施例，本發明提供一方法，用於一人類身上以治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎(過敏性和非過敏性)、治療慢性阻塞性肺部 疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療眼疾、治療疼痛和治療皮膚病，其包括給予此人類一或多個本發明之藥學組成物。根據本發明之一方面，此藥學組成物包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類。根據本發明之另一方面，此藥學組成物包含化合物1。根據本發明又一方面，此藥學組成物包含化合物2。

依據本發明之特定實施例，上述方法進一步包含使用至少一擇自下列群組之添加藥學劑：吸入性皮質類固醇(inhaled corticosteroids)、非類固醇糖皮質激素受體興奮劑(non-steroidal glucocorticoid receptor(GR)agonists)、短效乙型交感神經興奮劑(short acting beta-agonists)、長效乙型交感神經興奮劑(long acting beta-agonists)、及抗組織胺劑(antihistamines)。

依據本發明特定實施例，提供化合物1及/或藥學上可接受之鹽類，其係用於一人類身上治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎(過敏性和非過敏性)、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療眼疾、治療疼痛或治療皮膚病。依據本發明進一步之實施例，此藥學上可接受鹽類為化合物2。

依據本發明特定實施例，提供一或多個藥學組成物，用於一人類身上以治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎(過敏性和非過敏性)、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑 誘發性胃病變、治療眼疾、治療疼痛及治療皮膚病。

依據本發明之一方面，提供適於哺乳類口服之藥學組成物，其包含一抑制FLAP但本質上不增加此哺乳類之肝臟重量的活性成分。根據本發明之一方面，此活性成分為化合物1。根據本發明之另一方面，此活性成分為化合物2。

依據一實施例，使用化合物1或其藥學上可接受之鹽類(例如化合物2)以治療一患有依賴白三烯素之疾病或症狀之患者，包含但不限於：氣喘、慢性阻塞性肺部疾病、原發性肺動脈高血壓、肺間質纖維化、過敏性鼻炎、成人急性呼吸窘迫症、及發炎症狀。

本發明另一方面提供一方法，用於：(i)調整一哺乳類體內之5-脂氧化酶啟動蛋白，包括直接或間接地降低及/或抑制5-脂氧化酶啟動蛋白活性；(ii)調整一哺乳類體內之白三烯素，包括直接或間接地降低及/或抑制白三烯素活性；(iii)在一哺乳類中治療依賴白三烯素或白三烯素傳達之疾病或症狀：(iv)在一哺乳類中治療發炎；(v)在一哺乳類中治療呼吸疾病；(vi)在一哺乳類中治療慢性阻塞性肺部疾病；(vii)在患有疾病或症狀的哺乳類中，預防黏膜分泌之增加及/或水腫；(viii)在一哺乳類中，預防噬酸性白血球(eosinophil)及/或噬鹼性白血球(basophil)及/或樹突狀細胞(dendritic cell)及/或嗜中性白血球(neutrophil)及/或單核白血球(monocyte)增生；(ix)在一哺乳類中，預防眼部發炎及過敏性結模炎、春季型角膜結膜炎(vernal keratoconjunctivitis)及乳突結膜炎(papillary conjunctivitis)；(x)在一哺乳類 中，預防或治療涉及噬酸性白血球增生或活化之急性或慢性失調；(xi)在一哺乳類中，治療疼痛；或(xii)在一哺乳類中，治療皮膚病；此方法包含對此哺乳類施予有效劑量之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(例如化合物2)至少一次。

根據本發明之一方面，呼吸疾病為氣喘。呼吸疾病包含但不限於：急性呼吸窘迫症及過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(內因性)氣喘、急性嚴重性氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘(clinical asthma)、夜間氣喘、過敏原誘發氣喘、阿斯匹靈過敏型氣喘、運動誘發性氣喘、等二氧化碳壓換氣過度(isocapnic hyperventilation)、兒童起始氣喘、成人起始氣喘、咳嗽變異型氣喘、職業性氣喘、抗類固醇氣喘、季節性氣喘、季節性過敏性鼻炎、過敏性鼻炎、血管運動性鼻炎(vasomotor rhinitis)、血管反應(vascular responses)、內毒素性休克(endotoxin shock)、纖維增生(fibrogenesis)、肺纖維化、過敏性疾病、慢性發炎及急性呼吸窘迫症。

治療慢性阻塞性肺部疾病，包含但不限於：慢性支氣管炎或肺氣腫、原發性肺動脈高血壓、肺間質纖維化、及/或氣管炎及囊胞性纖維症(fibrosis)。

前述本發明任一方面之進一步實施例，其中之哺乳類為人類，包含實施例：(a)此人類患有一氣端症狀，或一或多個擇自下列群組之其它症狀：過敏性過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(內因性)氣喘、急性嚴重性氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘(clinical asthma)、夜間氣喘、過敏原誘發氣 喘、阿斯匹靈過敏型氣喘、運動誘發性氣喘、等二氧化碳壓換氣過度(isocapnic hyperventilation)、兒童起始氣喘、成人起始氣喘、咳嗽變異型氣喘、職業性氣喘、抗類固醇氣喘、季節性氣喘或季節性過敏性鼻炎、或慢性阻塞性肺部疾病、或肺高壓或肺間質纖維化。前述本發明任一方面之進一步實施例，其中之哺乳類為動物肺炎模型，範例如本說明書之說明。

前述本發明任一方面之進一步實施例，包含單次使用有效劑量之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)，進一步實施例包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)係(i)每天使用一次；(ii)每天使用二次；或(iii)每天使用數次。

前述本發明任一方面之進一步實施例，包含複數次使用有效劑量之本發明化合物，進一步實施例包含：(i)化合物係以單劑量使用；(ii)複數次使用之間的間隔時間為6小時；(iii)複數次使用之間的間隔時間為8小時；(iv)複數次使用之間的間隔時間為12小時。

前述本發明任一方面之進一步實施例，此方法包含一停藥期，其中化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)之施藥暫時停止或用藥劑量暫時減少；停藥期結束後恢復用藥。依據一實施例，停藥期的長度可為二天至一年中任一長度。

根據本發明之一方面，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)係用於製備藥品，此藥品係用於治療對 montelukast不反應之人類身上的依賴白三烯素之症狀、失調或疾病。根據本發明之一方面，此依賴白三烯素之症狀、失調或疾病是一呼吸疾病或症狀。根據本發明之一方面，此呼吸疾病或症狀是氣喘。

用於治療本說明書揭露之疾病之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)。

一包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)之藥學組成物，用於本說明書揭露之任何用途及方法。

化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)，用於製備一藥品，以治療本說明書揭露之任何疾病。

依據本發明之一方面，提供一治療方法，用於治療對montelukast不反應之人類身上的依賴白三烯素之症狀、失調或疾病。根據本發明之一方面，此依賴白三烯素之症狀、失調或疾病是一呼吸疾病或症狀。根據本發明之一方面，此呼吸疾病或症狀是氣喘。

根據本發明之一方面，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)，其用於健康人類患者的劑量，在用於缺乏正常情況下應存在於人體的尿苷二磷酸葡萄糖酶(UDP-glucuronosyltransferase enzyme)或尿苷二磷酸葡萄糖酶不足的人類患者身上時，應減低劑量。

根據本發明之一方面，提供一增加口服化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)在一健康人類患者體內之生物利用性之方法，其包含給予一哺乳類：(1)一劑化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)；及(2)正常情況下 應存在於人體的尿苷二磷酸葡萄糖酶抑制劑。根據本發明之一方面，尿苷二磷酸葡萄糖酶係擇自：UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6、UGT1A9、及UGT2B7。

上述涉及預防或治療發炎之任一方面，進一步實施例包含：(a)監控一哺乳類身上之發炎症狀；(b)測量一哺乳類之支氣管收縮；(c)測量一哺乳類之噬酸性白血球及/或噬鹼性白血球及/或樹突狀細胞(dendritic cell)及/或嗜中性白血球及/或單核白血球及/或淋巴細胞增生；(d)監控一哺乳類之黏膜分泌；(e)監控一哺乳類之黏膜水腫；(f)測量一哺乳類之鈣親離子基-遭遇血液(calcium ionophore-challenged blood)之LTB₄ 值；(g)測量一哺乳類之尿液LTE₄ 分泌值；或(h)經由測量白三烯素誘發發炎生物標記如LTB₄ 、LTC₄ 、Il-6、CRP、SAA、MPO、EPO、MCP-1、MIP-α、sICAMs、Il-4、Il-13，以識別一患者。

在上述任何一個方面之白三烯素或白三烯素傳達症狀或疾病包含但不限於：氣喘、慢性阻塞性肺部疾病、原發性肺動脈高血壓、肺間質纖維化、鼻炎、過敏、成人急性呼吸窘迫症。

本發明亦有關於製備化合物1、其藥學上可接受之鹽類、其藥學上可接受之溶劑化物及其同質異像物之製程。 依據本發明之一方面，化合物1藥學上可接受之鹽類為化合物2。

依據本發明之一方面，提供一製備化合物2的結晶型式形式之方法，包含下列步驟： (1)將化合物2加入甲基第三丁基醚以形成一混合物；(2)將步驟(1)所得之混合物加熱，接著冷卻；及(3)將步驟(2)所得之固體分離出以獲得一化合物2之結晶型式。

依據本發明部分實施例，其中該化合物2之結晶型式為B型。

依據本發明部分實施例，其中該化合物2之結晶型式為C型。

本發明之方法及組合物的其它目的、特點及優勢將藉由接下來之詳細發明說明而更為清楚。然而詳細發明說明及實施例只作為範例。透過詳細發明說明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。

白三烯素(leukotrienes)為潛在的發炎及支氣管痙攣介質。當有過敏反應或發炎刺激時，白三烯素主要由肥大細胞(mast cells)、噬酸性白血球(eosinophils)、單核白血球(monocytes)/巨噬細胞(macrophages)、及嗜中性白血球(neutrophils)產生。細胞合成白三烯素時，5-脂氧化酶(5-lipoxygenase)從細胞的無膜部分(細胞質液(cytosol)或細胞核質液(nucleosol))轉移到薄膜上(細胞核或內質網(endoplasmic reticulum,ER))，並與FLAP反應。FLAP轉化花生四烯酸(arachidonic acid)，經由磷脂酶(phospholipases)自薄膜磷脂質雙層(membrane phospholipids)釋放至5-LO (5-脂氧化酶)。接著，經由兩步驟的反應將花生四烯酸轉化為LTA₄ 。LTA₄ 可能被送出細胞以進行穿細胞代謝(transcellular metabolism)或轉化為LTB₄ 或LTC₄ 。LTC₄ 被送出細胞並轉化為LTD₄ 接著轉化為血液中的LTE₄ 。LTB₄ 活化BLT₁ 及BLT₂ 受體，而半胱胺醯基白三烯素(cysteinyl leukotrienes)活化cysLT₁ 及cysLT₂ 受體(可能也活化cysLT₃ 受體)。

類似乙型交感神經興奮劑(beta-agonists)及皮質類固醇(corticosteroids)的吸入式藥物在治療上有其效果並能減低全身性暴露量(systemic exposure)，然而可能不易使患者很好地遵守的使用方式。再者，類固醇的使用也可能造成兒童發育遲緩或在成人身上引發白內障。

化合物1可阻擋白三烯素途徑中的一個初期步驟，即5-脂氧化酶的活化，是一有效的FLAP抑制劑。化合物1在活體外具有藥物活性，且在非臨床研究中，口服後具有良好耐力。另外，由於化合物1抑制LTB₄ 與半胱胺醯基白三烯素之形成，相對於白三烯素受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists)如montelukast，化合物1因此具有額外的臨床優點。

FLAP在白三烯素合成途徑中的角色相當重要，因為FLAP與5-脂氧化酶一起進行白三烯素合成的第一個步驟。因此，抑制FLAP提供一有用的標的，用於治療依賴白三烯素或白三烯素傳達之疾病或症狀，舉例來說，包含血管與發炎失調、增生性疾病、呼吸及非癌症失調。FLAP抑 制劑在治療依賴白三烯素或白三烯素傳達之疾病或症狀是很有用的。

3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid)或「化合物1」指具有下列化學結構之化合物： 並包含藥學上可接受溶劑化物(包含氫氧化物)，以及其不同形式，例如非晶體、部分結晶型式及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物、代謝物、及N-氧化物(N-oxides)。

3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鈉(sodium 3-[3-(tert-butylsulfanyl)-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionate)或「化合物2」指化合物1之鈉鹽，且具有下列化學結構： 並包含藥學上可接受溶劑化物(包含氫氧化物)，以及其不同形式，例如非晶體、部分結晶型式及結晶型式(包含所有同質異像物)、前驅藥物、代謝物、及N-氧化物(N-oxides)。

化合物1具有兩個鹼基部位(吡啶基，pyridinyl groups)與一個酸基部位(羧酸，carboxylic acid)，可形成廣泛的鹽類。化合物1之鹽類包含：A)當化合物1中的羧酸之酸性部分被一金屬離子或一氨鹽基陽離子(NH₄ ⁺ )取代而形成的鹽類，上述金屬離子的例子如：一鹼金屬離子(如鋰、鈉、鉀)，鹼土離子(如鎂或鈣)，或一鋁離子；B)化合物1與一藥學上可接受有機鹼而形成之鹽類，上述有機鹼包含烷基胺(alkylamine)，如膽鹼(choline)、乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、丁三醇酯(tromethamine)、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)、雙環己胺(Dicyclohexylamine)、三羥甲基甲胺(tris(hydroxymethyl)methylamine)、及與氨基酸如精胺酸(arginine)、離胺酸(lysine)及類似成分反應之鹽類； C)化合物1與一藥學上可接受之酸或有機酸而形成之鹽類，其提供附加酸的鹽類。上述藥學上可接受之酸包含鹽酸、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸(metaphosphoric acid)及類似物；上述有機酸例如：醋酸、丙酸、己酸、環戊丙酸(cyclopentanepropionic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、丙酮酸(pyruvic acid)、乳酸、丙二酸(malonic acid)、丁二酸(succinic acid)、蘋果酸、malic acid、馬來酸(maleic acid)、富馬酸(fumaric acid)、三氟醋酸(trifluoroacetic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、苯甲酸(benzoic acid)、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸(3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid)、桂皮酸(cinnamic acid)、杏仁酸(mandelic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、乙基磺酸(ethanesulfonic acid)、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、2-羥乙基磺酸(2-Hydroxyethanesulfonic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、甲苯磺酸(toluenesulfonic acid)、2-奈磺酸(2-naphthalenesulfonic acid)、4-甲基二環-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸(4-methylbicyclo-[2.2.2]oct-2-ene-1-carboxylic acid)、葡萄糖甲酸(glucoheptonic acid)、4,4'-亞甲雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)(4,4'-methylenebis-(3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid))、3-酚基丙酸(3-phenyl propionic acid)、三甲基乙酸(trimethylacetic acid)、三級丁基乙酸(tertiary butylacetic acid)、月桂硫酸(lauryl sulfuric acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、麩氨酸(glutamic acid)、羥基萘甲酸(hydroxynaphthoic acid)、水楊酸 (salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、己二烯二酸(muconic acid)及其類似物。

依據本發明，「藥學上可接受之賦形劑」係指一物質，例如一載劑、稀釋劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑...等等。其助於讓有效藥學成份(active pharmaceutical ingredient，API)形成一適於施用於一哺乳類上的形式。依據本發明一方面，此哺乳類為人類。依據本發明一方面，上述有效藥學成份為化合物1。依據本發明一方面，上述有效藥學成份為化合物2。

提及藥學上可接受之鹽類時，應明白其包含添加溶劑的形式(及溶液)。包含之化學當量(stoichiometric)或非化學當量的溶劑含量，且係在結晶化過程中(無論是透過結晶化、固體對固體的轉換、或結晶內的轉換)與藥學上可接受之溶劑如水、乙醇、甲基第三丁基醚、異丙醇、甲基第三丁基醚乙腈(acetonitrile)及其類似物。依據本發明一方面，溶液係經由使用，但不限於，第三類溶劑而形成。使用水為溶劑時，形成水溶液，使用酒精為溶劑時，形成醇類溶液。依據本發明一實施例，化合物1或其鹽類之溶劑化物，可透過本發明說明之方法方便地製備或形成。另外，化合物1或其鹽類也可以是以非溶液形態存在。

「藥學組成物」一詞係指一化合物1或其藥學上可接受之鹽類及/或其溶液與其它化學成份，如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑、賦形劑...等等所形成之混合物。上述藥學組成物有助於上述化合物施用於一哺 乳類。

施予一如本發明所述之藥劑，包含施用單一組成物或與其它藥劑分別使用於複合性治療中。

形式與物相

同質異像物，一物質以二或更多種結得相存在的特性，允許結晶晶格中分子不同的排列及/或構造。上述排列可顯著地影響該物質或賦形劑之物體化學性質、配製及處理參數，以及其儲存期限或穩定性。一般來說，同質異像物也提供一更好的溶解度及更好的融化率。同質異像物之間有不同的熱力學特性如耐熱度、自由能(free energy)及化學勢(chemical potential)、蒸氣壓、溶解度、熱力活性及動力特性如融化率及穩定性。本發明提供包含化合物2同質異像物之組成物。

本發明提供一有效藥學成份(API)，化合物1或其藥學上可接受之鹽類，或其溶液，其具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之純度。依據本發明特定實施例，提供一有效藥學成份(API)，化合物2或其溶液，其具有80%以上、85%以上、90%以上、95%以上、96%以上、97%以上、98%以上、或99%以上之純度。

本發明提供化合物1之不同形式，包含其藥學上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之溶液。依據本發明特定實施例，本發明所述任一形式係使用於製備一藥學組成物。依據本發明特定實施例，化合物1之不同形式，包含其藥學 上可接受之鹽類，或其藥學上可接受之溶液包含，但不限於，一同質異像物、部分結晶型式、結晶型式、研磨形式及奈米微粒。

依據本發明之一概念，化合物2係由甲基第三丁基醚中沉澱而得。依據本發明之一概念，化合物2由甲基第三丁基醚、甲基第三丁基醚乙腈、異丙醇、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)、甲基第三丁基醚水溶液中形成結晶。

依據本發明之一概念，化合物2經過結晶化處理並溶於一溶劑中。依據本發明之特定實施例，上述溶劑包含水、甲基第三丁基醚、或其混合物。

依據本發明之一方面，化合物2未被溶解。

依據本發明之一方面，化合物2為結晶型式。

本發明提供化合物2之同質異像物。依據本發明之一方面，化合物2之同質異像物為非晶體或結晶型式。依據本發明之一實施例，化合物2之同質異像物為非晶體。依據本發明之另一實施例，化合物2之同質異像物為結晶型式。依據本發明之另一實施例，化合物2之同質異像物為結晶型式且溶解於一溶劑中。依據本發明之另一實施例，化合物2之同質異像物為結晶型式且未溶解的。

非晶相A

依據本發明部分實施例，化合物2係非晶相A。圖3繪示非晶體化合物2之XRPD圖形。依據本發明特定實施例，化合物2之非晶相A具有至少一擇自下列群組之特性：(1a)一顯示不具結晶型式X光粉末繞射圖形； (2a)經由熱示差掃瞄分析(differential scanning calorimetry,DSC)，測得至少一次吸熱(endotherm)及至少一次放熱(exotherm)；(3a)一約為127℃之玻璃轉移溫度；(4a)一約為155℃之融點，接著在約200℃再結晶，接著在約288℃至295℃之間第二次融化；(5a)加熱至約200℃時，轉變為結晶型式，其中在200℃以上形成之該結晶型式具有一本質上近似於圖9所示之圖形的X光粉末繞射圖形；(6a)一本質上近似於圖12所示之圖形的熱示差掃描分析或熱重量分析結果；(5a)具吸濕性；及/或(6a)具化學穩定性(在5℃、25℃/相對濕度60% RH，及/或40℃/相對濕度75% RH維持穩定至少一個月)。

依據本發明特定實施例，化合物2之非晶相A具有至少二個擇自上述(1a)至(6a)之特性。依據本發明特定實施例，化合物2之非晶相A具有至少三個擇自上述(1a)至(6a)之特性。依據本發明特定實施例，化合物2之非晶相A具有至少四個擇自上述(1a)至(6a)之特性。

同質異像物B

依據本發明之一方面，提供一B型化合物2結晶型式，其具有至少一擇自下列群組之特性：(1b)一本質上近似於圖2之X光粉末繞射圖形；(2b)一高點約在6.6°2θ、8.1°2θ、19.7°2θ、21.0°2θ、 21.9°2θ、及22.1°2θ的X光粉末繞射圖形；(3b)其X光粉末繞射圖形本質上近似於從甲基第三丁基醚(MTBE)或異丙醇中純化合得之化合物2結晶型式的X光粉末繞射圖形；(4b)經由熱示差掃瞄分析(differential scanning calorimetry,DSC)，測得至少一次吸熱(endotherm)及至少一次放熱(exotherm)；(5b)加熱至約180℃以上時，形成一第二結晶型式，此形成於180℃以上之第二結晶型式具有一本質上近似於圖11之X光粉末繞射圖形；(6b)具吸濕性；及/或(7b)在一完整GVS實驗之被吸收/吸附循環後，失去結晶型式。

依據本發明進一步實施例，提供一B型化合物2結晶型式，其具有至少二個擇自上述(1b)至(7b)之特性。依據本發明特定實施例，提供一B型化合物2結晶型式，其具有至少三個擇自上述(1b)至(7b)之特性。依據本發明特定實施例，提供一B型化合物2結晶型式，其具有至少四個擇自上述(1b)至(7b)之特性。

依據本發明一方面，B型結晶型式係經由溶解於甲基第三丁基醚(MTBE)或異丙醇後結晶而得。依據本發明一方面，B型結晶型式經由溶解於甲基第三丁基醚(MTBE)後取得，其中在結晶化過程中(無論是透過結晶化、固體對固體的轉換、或結晶內的轉換)，存在一質子性共溶劑(protic co-solvents))(如，水或乙醇)。依據本發明另一方面，B型結晶型式係從一質子性溶劑如，但不限於，異丙醇中結晶而得。依據本發明之一方面，將質子性溶劑自B型結晶型式移除(即脫水)，B型結晶型式即轉化為C型結晶型式。

同質異像物C

依據本發明之一方面，提供一C型化合物2結晶型式，其具有至少一擇自下列群組之特性：(1c)一本質上近似於圖1所示之圖形的X光粉末繞射(XRPD)圖形；(2c)一高點約在17.2°2θ、18.4°2θ、19.1°2θ、20.8°2θ及23.8°2θ的X光粉末繞射圖形；(3c)一約為290℃至295℃之間的單一融點；(4c)一本質上近似於圖15所示之圖形的熱示差掃瞄分析(DSC)或熱重量分析(thermo-gravimetric analysis,TGA)結果；(5c)物理及化學穩定性(在5℃、25℃/60%相對濕度(RH)，及/或40℃/75%相對濕度(RH)之環境中的恆溫恆濕箱中，至少穩定一個月)；(6c)不具吸濕性；(7c)一本質上近似於圖19所示之圖形的紅外線光譜分析結果；及/或(8c)一X光粉末繞射圖形，其本質上近似於化合物2結晶型式的X光粉末繞射圖形，該化合物2結晶型式係經由使用甲基第三丁基醚乙腈(acetonitrile)而形成。

依據本發明特定實施例，C型化合物2結晶型式具有至少二個擇自上述(1c)至(8c)之特性。依據本發明特定實施例，提供一C型化合物2結晶型式，其具有至少三個擇自上述(1c)至(8c)之特性。依據本發明特定實施例，提供一C型化合物2結晶型式，其具有至少四個擇自上述(1c)至(8c)之特性。依據本發明特定實施例，提供一C型化合物2結晶型式，其具有至少五個擇自上述(1c)至(8c)之特性。

依據本發明一方面，C型結晶型式由甲基第三丁基醚(MTBE)中結晶而得。依據本發明另一方面，C型結晶型式由甲基第三丁基醚乙腈中結晶而得。

依據本發明一方面，C型結晶型式係經由移除B型結晶之質子性溶劑(即脫水)而得。

合成FLAP抑制劑

本發明提供一方法，其用於製備化合物1及其藥學上可接受之鹽類。圖26繪示了化合物1之烷基酯(alkyl esters)(化學結構3-5)的合成。依據本發明之一方面，R¹ 係擇自甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基。依據本發明另一方面，R¹ 係甲基或乙基。依據本發明另一方面，R¹ 為乙基。

依據本發明部分實施例，化學結構3-5之化合物經過純化處理以將鈀的含量降低到約20ppm以下。依據本發明之一方面，上述降低鈀含量的純化處理包含使用硫醇衍生矽膠(thiol derivatized silica gel)。依據本發明之一方面，上述降低鈀含量的純化處理包含使用活性碳。

依據本發明之一方面，化學結構3-5之化合物在水解其酯群之前被分離出。依據本發明另一方面，化學結構3-5之化合物在水解其酯群之前未被分離。

依據本發明之一方面，化學結構3-5之化合物經由一二步驟之轉化過程轉化為化合物2，如圖解4所示。

將化學結構3-5之烷基酯的以LiOH在一適當溶劑中水解，調整pH值以形成一羧酸，化合物1。接著在乙醇中以氫氧化鈉處理化合物1，以獲得化合物2。

依據本發明之一方面，高產量及高純度的化合物2係由化學結構3-5之化合物，經由單一水解及鹽化反應製備而成。依據本發明之一方面，化學結構3-5之烷基酯經由如圖解5所示之高產量單一步驟轉化為化合物2。

依據本發明之一方面，化合物2係由第3類溶劑(Class 3 solvent)中形成(可以是透過結晶化、固體對固體的轉換、或結晶內的轉換)或沉澱而得。依據本發明之一方面，化合物2係由甲基第三丁基醚(MTBE)中沉澱而得。依據本發明之一方面，化合物2係由甲基第三丁基醚中結晶而得。

依據本發明之一方面，化合物2之結晶型式係以甲基第 三丁基醚溶劑化。依據本發明部分實施例，化合物1經過下列處理：(1)在一溶劑中與氫氧化鉀反應以形成3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鉀(potassium 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionate)；(2)在一溶劑中與氫氧化鋰反應以形成3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鋰(lithium 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionate)；(3)在一溶劑中與氫氧化鈣反應以形成3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid)之鈣鹽；(4)在一溶劑中與雙環己胺(dicyclohexylamine)反應以形成相對應之鹽類；(5)在一溶劑中與N -甲基-D還原葡糖胺(N -methyl-D-glucamine)反應以形成相對應之鹽類；(6)在一溶劑中與三(羥甲)胺甲烷(tris(hydroxymethyl)methylamine)反應以形成相對應之鹽類；(7)在一溶劑中與精胺酸(arginine)反應以形成相對應之鹽類；或(8)在一溶劑中與離氨酸(lysine)反應以形成相對應之鹽類。

名詞說明

「烷基」(alkyl)指一脂肪族碳氫化合物基團。此烷基可以是分支、長鍊或環狀的。此烷基可以標示為「C₁ -C₆ alkyl」。依據本發明之一方面，烷基係擇自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基(tert-butyl)、戊基、新戊基(neopentyl)、己基、乙烯基(ethenyl)、丙烯基(propenyl)、烯丙基(allyl)、丁烯基(butenyl)、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及其類似物。

「含量可被測得」指一經由標準分析方法可測得之含量(如，層析法、質譜分析、NMR、HPLC、氣體層析、元素分析、紅外線光譜分析、電感耦合等離子體原子發射光譜(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry)、USP<231>method II(USP<231>Method II，ICH guidances,Q2A Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995)andQ2B Validation of Analytical Procedures：Methodology (November 1996))...等等)。

「可接受」一詞在此用於形容一配方、組成物或成分，意指對受治療之對象的健康不具有長期害處。

「呼吸疾病」一詞，在此指影響與呼吸有關之器官的疾病，上述與呼吸有關之器官如鼻子、喉嚨、喉頭、氣管、支氣管及肺。呼吸疾病包含，但不限於：氣喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因性)氣喘、非過敏性(內因性)氣喘、急性嚴重性氣喘、慢性氣喘、臨床氣喘(clinical asthma)、夜間氣喘、過敏原誘發氣喘、季節性過敏性鼻 炎、阿斯匹靈過敏型氣喘、運動誘發性氣喘、等二氧化碳壓換氣過度(isocapnic hyperventilation)、兒童起始氣喘、成人起始氣喘、咳嗽變異型氣喘、職業性氣喘、抗類固醇氣喘、季節性氣喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病，包含慢性支氣管炎或肺氣腫、肺高壓、肺間質纖維化及/或呼吸道發炎及囊狀纖維化，及組織缺氧。

「氣喘」一詞在此指任何肺部失調，其特性為與呼吸道壓縮(內因、外因或兩者，過敏性或非過敏性)有關的肺部氣體流量變動。氣喘一詞可以與一或多個形容詞共用以說明其起因。

「心血管疾病」一詞，在此指影響心臟、血管或兩者之疾病，包含但不限於：心律不整，動脈硬化及其後遺症，心絞痛，心肌局部缺血，心肌梗塞，心臟或血管動脈瘤，血管炎，腦溢血，四肢之一、一器官或組織之末稍動脈梗塞(peripheral obstructive arteriopathy)，腦部、心臟或其它器官或組織之缺血後再灌流損傷，內毒素、外科手術、或外傷休克，高血壓，瓣膜性心臟病，心臟衰竭、血壓失常，休克，血管收縮(包括與偏頭痛相關的血管收縮)，單一器官或組織之血管功能失常、發炎、或不足。

「眼疾」一詞，在此指影響眼睛及潛在影響眼睛周圍組織之疾病。眼疾包含，但不限於：眼睛發炎、結膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、春季結膜炎、乳突結膜炎、葡萄膜視網膜炎。

「疼痛」一詞，在此指急性或慢性疼痛，可以是中樞或周邊疼痛。疼痛包含，但不限於：感覺接受性疼痛、神經變性疼痛、發炎性疼痛及非發炎性疼痛、例如周邊神經變性疼痛。

「皮膚病」一詞，在此包含，但不限於：濕疹、牛皮癬、過敏性皮膚炎、神經性皮炎、搔癢、脫皮性皮膚炎、天皰瘡及過敏反應。

「有效劑量」或「治療上有效劑量」，在此指施于一足夠劑量的藥劑以緩和被治療之疾病或病症之一或多個症狀。其結果可以是減輕及/或緩解一疾病之症狀、症候、或導因，或任何其它欲達到的生物系統改變。例如，一用於治療性質之「有效劑量」，指一組成物之劑量，其內含之本發明揭露化合物的含量，足以降低疾病症狀至一具臨床重要性之程度。

「共同給予」或類似用詞，在此包含給予選定治療劑於一患者，其中也包含食物療法，治療劑可經由相同或不同途徑、同時或分開使用。

「依賴白三烯素」一詞，在此指一症狀或失調，其在沒有一種或多種白三烯素存在的情況下不會發生，或不會發生至相同程度。

「白三烯素傳達」一詞，在此指一症狀或失調，其在沒有白三烯素存在下發生，不過也會在一種或多種白三烯素存在的情況下發生。

「前驅藥物」一詞，在此指一藥劑，其在活體中轉化為 原形藥(parent drug)。前驅藥物經常很好用，因為在某些情況下，它們可能比原形藥更為容易給予患者。例如，前驅藥物可能在口服後仍具有生物可利用性，而原形藥則否。前驅藥物也可能在藥學組成物中具有比原形藥更好的溶解度。舉一個非限定性的例子，化合物1以其酯化物之形式(其「前驅藥物」)施藥，此前驅藥物因為具有較差的水溶性，有助於藥劑穿越細胞膜；一旦進入細胞內，前驅藥物接著被水解代謝成具活性的羧酸，而此時較好水溶性也變得有益。進一步的前驅藥物範例可以是一與酸基鍵結之短胜肽(即胺基酸聚合物)，其中之胜肽經由代謝顯現具活性的部分。

「對象」或「患者」等詞包含哺乳類。依據本發明一方面，上述哺乳類為人類。

「治療」或「治療方法」等詞，在此指針對一失調或疾病的任何處理，例如預防此失調或疾病在一還未被診斷出此失調或疾病但有患病傾向之對象身上發生；抑制此失調或疾病，例如：阻止失調或疾病的發展、減緩此失調或疾病、使此失調或疾病復原、緩和此失調或疾病引起的症狀、或經由預防性及/或治療性的方式停止此失調或疾病之症狀。因此，「治療」一詞，在本發明中，同義於「預防」一詞。

給予哺乳類(如人類)的治療劑必需依照下列指導規範製備。這類政府指導規範被稱為良好作業規範(Good Manufacturing Practice，GMP)。GMP概述了活性治療劑之 可接受的雜質含量，例如，最後產物的殘餘溶劑含量。溶劑的分類在如the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),Impurities：Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3),(November 2005)中已被定義。

溶劑被分為三類。第一類溶劑具毒性且應被避免。第二類溶劑在治療劑製作過程中應限制使用。第三類溶劑為低潛在毒性溶劑並對人類健康有較低的風險。

第三類溶劑包含：醋酸、丙酮、茴香醚(anisole)、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、甲基第三丁基醚(MTBE)、異丙苯(cumene)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲酸(Formic Acid)、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇(3-methyl-1-butanol)、丁酮(methylethyl ketone)、甲基異丁酮(methylisobutyl ketone)、2-甲-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、及四氫呋喃。

依據本發明之一方面，具有化合物1之鹽類的組成物包含有機溶劑。依據本發明之一方面，具有化合物1之鹽類的組成物包含一殘餘量之有機溶劑。依據本發明之一方面，具有化合物1之鹽類的組成物包含一殘餘量之第三類溶劑。依據本發明之一方面，上述有機溶劑為第三類溶劑。依據本發明之另一方面，上述第三類溶劑係擇自：乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、庚烷、異丙醇及 乙醇。

依據本發明之一方面，提供一含有化合物1之同質異像物的組成物。依據本發明之一方面，上述同質異像物為非晶體、部分結晶型式、或結晶型式。依據本發明之一方面，上述同質異像物為結晶型式。依據本發明之一方面，上述同質異像物為非晶體。

依據本發明之一方面，提供一含有化合物1鹽類之結晶型式的組成物。依據本發明之一方面，提供一含有化合物2結晶型式的組成物。

依據本發明之一方面，提供一含有化合物1鹽類之非晶體的組成物。依據本發明之一方面，提供一含有化合物2非晶體的組成物。

依據本發明之一方面，含有化合物1鹽類之的組成物具有一可測得含量的有機溶劑。依據本發明之一方面，上述化合物1鹽類係一鈉鹽。依據本發明之一方面，上述有機溶劑為第三類溶劑。依據本發明部分實施例，上述有機溶劑係擇自溶於水中的異丙醇、乙腈(acetonitrile)、乙醇、丙烯乙二醇(propylene glycol)、及甲基纖維素(methylcellulose)。

依據本發明之一方面，化合物1之鹽類係一鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、氨鹽、質子化雙環己胺鹽(protonated dicyclohexylamine salt)、質子化之N-甲基-D還原葡糖胺鹽(N-methyl-D-glucamine salt)、質子化之三(羥甲)胺甲烷鹽(tris(hydroxymethyl)methylamine salt)、質子化之精胺酸鹽、或及質子化之離氨酸鹽。依據本發明之一方面，化合 物1之鹽類為一鈉鹽。

依據本發明其它實施例，提供一含有化合物2之組成物，上述組成物具有一可測得含量且低於約1%的溶劑，上述溶劑係擇自1,2-二甲氧乙烷(1,2-dimethoxyethane)、乙腈、醋酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、庚烷(heptane)及2-丙醇。依據本發明進一步實施例，提供一含有化合物2之組成物，上述組成物具有一可測得含量之溶劑，此溶劑含量為低於約5000ppm、低於約4000ppm、低於約3000ppm、低於約2000ppm、低於約1000ppm、低於約500ppm、或低於約100ppm。

口服藥學組成物/配方

口服藥學組成物係經由一熟知方式製備，使用一或多個生理上可接受之載劑，包含賦形劑及輔劑，其有助於活性化合物被製成藥學使用的配方。舉例來說，Remington：The Science and Practice of Pharmacy ,Nineteenth Ed.(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences ,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms ,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)皆說明了適當的技術、載劑及賦形劑，上述資料包含在本發明的參考資料中。

為了能夠口服，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)經由結合活性化合物與藥學上可接受之載劑或賦形劑進行配製。上述載劑讓化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)得以配製成錠劑、藥粉、藥丸、藥錠、膠囊、水溶液、凝膠、糖漿、酏劑(elixirs)、漿狀藥液(slurries)、懸浮物及類似物，以利於受治療之患者經由口服攝取。

上述藥學組成物包含至少一藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，且化合物1是一活性成分，化合物1的形式可以是游離酸或游離鹼(free-acid or free-base form)，或是一藥學上可接受之鹽類。

本發明之口服固體製劑包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如化合物2)的顆粒，可以是結晶型式、非晶體、部分結晶型式、部分非晶體或其混合物。依據本發明之一方面，上述口服固體製劑包含化合物2之結晶型式顆粒。依據本發明之一方面，上述口服固體製劑包含化合物1(游離酸)之結晶型式顆粒。依據本發明之一方面，上述口服固體製劑包含化合物1(游離酸)之非晶體顆粒。

本發明之藥學組成物包含：(a)化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)；及一或多個下列物質：(b)黏結劑；(c)崩散劑；(d)填充劑(稀釋劑)；(e)潤滑劑；(f)助流劑(Glidant)(滑動促進劑)；(g)壓縮輔助；(h)色素；(i)增甜劑；(j)防腐劑；(k)懸浮/分散劑；(l)薄膜/表面塗層；(m)調味劑；(o)印刷墨水。

依據一實施例，本發明之藥學組成物係配製成任可適當的藥劑形式，包含但不限於：水性口服分散劑、固體口服藥劑、快速溶解藥劑、發泡配方、凍乾(lyophilized)配方、錠劑、膠囊、延長釋方配方、吸入粉末、吸入分散劑、靜脈內使用配方。

依據部分實施例，內含治療上有效含量之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的配方，可以視需要，舉例來說，每週一次、每週二次、每週三次、每週四次、每週五次、每隔日一次、每日一次、每日二次(b.i.d.)或每日三次(t.i.d.)使用。依據本發明一實施例，提供治療上有效含量之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的配方可以每日使用一次。

依據部分實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的有效劑量為每劑約1mg至5g、每劑約10mg至2g、每劑約10mg至1g、每劑約10mg至1g、每劑約10mg至0.5g、或每劑約10mg至0.4g。依據部分實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的有效劑量為每天約1mg至5g、每天約10mg至2g、每天約10mg至1g、每天約10mg至0.6g、每天約10mg至0.5g、或每天約10mg至0.4g。

依據本發明一實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的有效劑量為每劑約5mg、每劑約10mg、每劑約50mg、每劑約150mg、每劑約300mg、每劑約450mg、每劑約600mg、或每劑約1000mg。

依據本發明之一方面，提供一含有約10mg/ml至50mg/ml之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的口服藥劑溶液。依據本發明之一方面，提供一含有約10mg/ml至40mg/ml、約10mg/ml至30mg/ml、或約10mg/ml至20mg/ml之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的口服藥劑溶液。依據本發明之一方面，提供一含有約10mg/ml之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的口服藥劑溶液。

依據本發明一實施例，提供一含有約1mg/ml至20mg/ml之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的小兒科口服藥劑溶液。依據本發明之一方面，提供一含有約1mg/ml至15mg/ml、或約5mg/ml至15mg/ml之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的小兒科口服藥劑溶液。依據本發明之一方面，提供一含有約10mg/ml之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的小兒科口服藥劑溶液。

依據本發明一實施例，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)被製備成一立即釋放形式以作為每日一次用藥之使用。一般而言，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)之用量會希望是能有效地達到一定血漿濃度，而此血漿濃度相當於能在活體中維持一段時間以有效產生治療效果的濃度。

依據本發明部分實施例，前述固體藥劑形式係一錠劑(包含立即釋放錠劑、延長釋放錠劑、懸浮錠劑、快速溶 解錠劑、嚼片、快速分解錠劑、發泡錠劑、或塗覆易吞劑的藥錠(caplet))、一藥丸、一藥粉(包含無菌包裝藥粉、可懸浮藥粉、或一發泡藥粉)、一膠囊(包含軟性或硬式膠囊，如動物膠或植物性HPMC製成的膠囊、或分散型膠囊(sprinkle capsules))、固體分散劑、多微粒製劑(multiparticulate dosage)、藥丸、或細粒。

熟知製備固體藥劑之技藝包含，例如，以下所列之一或多個方法之組合：(1)乾式混合、(2)直接壓錠法、(3)研磨、(4)乾式或非水溶性造粒(granulation)、(5)濕式造粒、或(6)融合。請參見如：Lachman et al.,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其它方法包含如：噴霧乾燥、鑄鐵鍋塗層法(pan coating)、熱熔造粒(melt granulation)、造粒、流動層噴霧乾燥(fluidized bed spray drying)或塗層(如wurster式塗層)、切線式塗層、頂部噴霧、錠劑製備、擠壓成形及類似方法。

化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)在上消化道可被快速吸收，因此其溶解速度和生物可利用性之類有很強的關聯性。因此，在生物性母體中加快分解速度以促進活體內吸收是很重要的。為了儘量有效地將化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)從固體藥劑母體中釋出，配方中經常使用一崩解劑，特別是固體藥劑與一黏結劑壓縮時。當水分被吸入藥劑，崩解劑透過膨脹或毛細作用促進藥劑母體的破壞。

依據本發明一實施例，製備一膠囊。依據部分實施例， 將配方(非水溶性懸浮劑及溶液)置於一軟性動物膠膠囊中。依據本發明其它實施例，將配方置於一標準動物膠膠囊或非動物膠膠囊，如HPMC膠囊。依據本發明其它實施例，將配方置於分散型膠囊中，此膠囊可被完整吞服或將其打開並將內容物散佈在食物上再食用。依據部分實施例，治療性藥劑被分成複數個(如二、三、或四個)膠囊。依據部分實施例，整個配方藥劑以單一膠囊形式給予。

依據其它實施例，製備發泡藥粉。

口服之液狀配方藥劑包含，但不限於：藥學上可接受之水性口服懸浮劑、乳膠、溶液、及糖漿。參見如：Singhet al .,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology ,2^nd Ed.,pp.754-757(2002)。除了含有化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)之外，上述液狀配方藥劑包含添加物如：(a)分散劑、(b)崩解劑、(c)潤濕劑、(d)至少一防腐劑、(e)增稠劑、(f)至少一增甜劑、及(g)至少一調味劑。

依據本發明一實施例，上述水性懸浮劑、溶液、或散劑內含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的濃度約為溶液的5mg/ml至50mg/ml、約5mg/ml至30mg/ml、或約10mg/ml。

本發明之水性懸浮劑有助於嬰兒(二歲以下)、十歲以下兒童及無論年齡層但無法吞服或攝取口服藥劑之患者的用藥。

為有助於頰內或舌下用藥，依據本發明一實施例，前述組成物依熟知技藝製備成錠劑、錠劑、或凝膠形式。

依據本發明一實施例，以適當的外層包覆藥心製成糖衣錠。

依據本發明一實施例，口服之藥劑包含動物膠製成之推進式膠囊，以及動物膠及塑化劑(如甘油、山梨醣醇)製成之軟性、密封膠囊。

所有口服藥劑應含有適於口服之劑量。

藥物動力學分析

依據本發明一實施例，給予本發明所述配方(包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2))之後，人體內血漿濃度數據圖可由任何標準藥物動力學測量方法取得，進而判定此配方是否符合本發明設定之藥物動力學標準。例如，對一群健康成人進行隨機單劑量交叉研究。研究對象的數量應足以在統計上提供不同的控制項，一般來說是10或更多人，雖然更少對象在某些特定用途是足夠的。每一對象在實驗零時(time zero)時接受單劑量之化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)(如，一含有約10mg、15mg、25mg、40mg、50mg、150mg、200mg、300mg、450mg、600mg、或1000mg化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)之劑量)，通常在禁食一晚之後的早上8點左右進行。實驗對象在接下來兩小時繼續禁食並維持直立。在用藥前(如，前15分鐘)及用藥後的不同時間點，取樣實驗對象的血液。在特定例子中，前一小時取 樣數次，一小時後取樣的頻率減少。例如，在0(用藥前)、用藥後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12及16小時，及用藥後24、36、48、60及72小時收集血液樣本。如果要來同一對象實驗另一種配方，在給予第二種配方之前應間隔至少10天。透過離心法，將血漿從取樣的血液分離出來，接著使用有效高效液相層析技術/串聯重量分析儀方法(tandem weight spectrometry(LC/APCI-MS/MS))分析血漿裡的化合物1，例如Ramu et al.,Journal of Chromatography B,751(2001)49-59)中所述者。

依據本發明之方法，任何符合藥物動力學要求的配方皆適於使用。

依據特定實施例，提供一藥學組成物或配方，其具有一低於約20μM、15μM、10μM或5μM之化合物1的C_max (最高血漿濃度)。

依據進一步或其它實施例，提供一藥學組成物或配方，其在24小時抑制至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%之尿液LTE₄ 值。依據進一步或其它實施例，提供一藥學組成物或配方，其在8小時抑制至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%之血液LTB₄ 。依據進一步或其它實施例，提供一藥學組成物或配方，其在24小時抑制至少5%、至少10%、至少20%、或至少30%之血液LTB₄ 。

依據進一步或其它實施例，提供一藥學組成物或配方，其具有一少於約5小時、少於約4小時、少於約3小時、或 少於約2小時之化合物1的T_max (達到最高血漿濃度所需時間)。

依據進一步或其它實施例，提供一藥學組成物或配方，其具有一少於約150hr．μM、少於約152hr．μM、少於約110hr．μM、少於約100hr．μM、少於約90hr．μM、少於約50hr．μM、或少於約25hr．μM之化合物1的AUC_0-24 (血漿濃度-時間曲線下的面積)。

依據本發明一實施例，提供一包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)之組成物，用於預防性及/或治療性療法。依據特定實施例，使用上述化合物、組成物或療法包含長期用藥。

複方療法

在特定例子中，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)適合與另一治療藥劑組合成複方藥劑。

依據本發明部分實施例，提供包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)之組成物及其使用方法，以及一用於治療呼吸症狀及失調之治療劑，包括：糖皮質激素，白三烯素修飾劑(leukotriene modifiers)，肥大細胞穩定劑，抗蕈毒鹼(antimuscarinic)/抗膽鹼激導性劑(anticholinergics)，甲基黃嘌呤(methylxanthines)，抗組胺劑，單株抗體omalizumab、olapatidine及第二代抗組織胺azelastine，一IgE阻斷劑，乙二型腎上腺素受體興奮劑(beta2-adrenergic receptor agonists)如短效乙二型腎上腺素受體興奮劑及長效乙二型腎上腺素受體興奮劑。

依據本發明之一方面，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)與下列一或多個成分一起複方使用：消炎藥、抗膽鹼藥劑(anticholinergic agents，特別是M₁ /M₂ /M₃ 受體對抗劑)、乙二型腎上腺素受體興奮劑(β₂ -adrenoreceptor agonists)、抗感染劑(antiinfective agents)、抗組胺劑(antihistamines)、PDE-4抑制劑、H1對抗劑、H3對抗劑(及/或逆向興奮劑)、H1/H3雙對抗劑(及/或逆向興奮劑)、PDE4抑制劑、乙二型腎上腺素受體興奮劑(β₂ -adrenoreceptor agonists)、皮質類固醇、非類固醇GR興奮劑、抗膽鹼劑、抗組胺劑(antihistamine)、白三烯素受體對抗劑、CysLT₁ 受體對抗劑、CysLT₁ /CysLT₂ 雙受體對抗劑、NSAIDs與NO供體(NO-donors)或NSAIDs與質子泵抑制劑(proton-pump inhibitors)、UDP-糖醛酸基轉移酶(UGT)抑制劑。

依據本發明之一方面，與上述化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)複方使用之成分，其形式為鹽類(如鹼金屬鹽或胺鹽，或含酸鹽類(acid addition salts)、或前驅藥劑(包含酯類，如烷基酯)、或溶劑化物(如水合物)。依據本發明之一方面，當適當時，使用此具療效成分之光學純化形式或消旋酸(racemic)形式。

此類複方之個別化合物是相繼或同時使用，可以是在個自的藥劑配方或組合在同一配方中。

依據本發明之一方面，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)與下列成分合併或一起使用：一或多個用 於治療氣喘之藥劑(包含但不限於：複方吸入劑，吸入式乙二型興奮劑，吸入式皮質類固醇，白三烯素修飾劑，肥大細胞穩定劑，單株抗體(monoclonal antibodies)，口服乙二型興奮劑，支氣管擴張劑)；一或多個用於治療過敏之藥劑(包含但不限於：抗組胺及解充血複方藥劑、抗組胺劑、解充血劑、白三烯素修飾劑、鼻腔抗膽鹼藥劑、鼻腔皮質類固醇、鼻腔解充血藥、鼻腔肥大細胞穩定劑)；一或多個用於治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)之藥劑(包含但不限於：抗膽鹼藥劑、複方吸入劑、皮質類固醇、吸入式乙二型興奮劑、吸入式皮質類固醇、化痰劑(mukolytics)、口服乙二型興奮劑、支氣管擴張劑(bronchodilator)。

本明發任一組成物、複方藥劑、療法或複方療法中皆可使用化合物2。依據更明確的實施例，化合物2為形式C。依據其它更明確的實施例，化合物2為A相或B型溶劑化物。

本發明任一組成物、複方藥劑、療法或複方療法中皆可使用化合物1(自由酸)。依據更明確的實施例，化合物1為結晶型式。依據其它更明確的實施例，化合物1為非晶體。

特定實施例中，共同使用一UGT抑制劑時，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)的劑量可以降低。

應注意的是，本發明中包含一藥學上可接受之鹽類之藥學組成物如水溶液，其包括含有聯結及/或分離鹽類形式之藥學組成物。因此，舉例來說，本發明所述之藥學組成 物可具有一化合物2之水溶液，此化合物2之水溶液含有一組成物，此組成物包含作為陽離子的鈉離子，與作為陰離子的3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸。

為讓本發明之上述內容能更明顯易懂，下文特舉一較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：

接下來的步驟將配合圖示說明本發明實施例，但是並不用於限制本發明之範圍，實施例包含化合物1或其藥學上可接受之鹽類及/或溶劑化物之配方，以及其藥物動力學數據圖及藥效學特性。化合物1選擇性地依據US 2007/0105866或本發明所述之方法製備。

實施例1：合成

步驟1：合成3-{3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-羥基-1H -吲哚-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酸乙酯(3-{3-tert -butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-hydroxy-1H -indol-2-yl}-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester)

在一氮氣環境下的50L燒瓶中攪拌一1,2-二甲氧乙烷(1,2-dimethoxyethane)(16.5L)及水(6.6L)的混合物中，加入3-{3-硫化第三丁基-5-羥基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基鉛-[1,3,2]二氧硼戊環-2-基)-苯甲基]-1H -吲哚-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酸乙酯(3-{3-tert -butylsulfanyl-5-hydroxy-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-benzyl]-1H - indol-2-yl}-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester)(1652.19g)、5-溴-2-乙氧基吡啶(5-bromo-2-ethoxypyridine)(650.30g)，及碳酸鉀(605.03g)。將氮氣噴入此混合物中30分鐘以移除溶解的氧氣，接著加入四(三苯基膦)鈀(0)(tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0))(59.15g)，將此反應混合物在2小時中加熱到65-85℃，之後在65-85℃的氮氣環境下攪拌19小時。將反應混合物冷卻到40℃並加入水(6.6L)。加入乙酸乙酯(6.6L)，讓此混合物搖晃20分鐘後，以1.5小時使其分離。將水性層分離，加入水(6.6L)到有機層。讓此混合物搖晃2分鐘，接著加入更多乙酸乙酯(1.4L)促進液相分離，以1小時使其分離。將水性層分離，將兩個水性層合併。將乙酸乙酯(5.0L)加入此合併的水性層中，搖晃此混合物3分鐘並分離2分鐘。將水性層分離，合併將兩個有機層並以活性碳Novit Neutral(446.43g)處理。在室溫中攪伴混合物17小時，接著以1-2"鐵鋁酸四鈣(Celite)墊過濾。濃縮濾液以產出初步原料(1314g)。

步驟2：合成3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酸乙酯(3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)-benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionic acid ethyl ester)

在氮氣環境中，將3-{3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-羥基-1H -吲哚-2-基}-2,2-二甲基丙酸乙酸乙酯(1313.2g)溶於50L燒瓶裡的甲基第三丁基醚乙腈， 攪拌此混合物並加熱之30-40℃。依序加入碳酸銫(cesium carbonate)(2118.67g)及2-氯-5-甲基吡啶氫氯酸鹽(2-chloro-5-methylpyridine hydrochloride)(497.17g)，以2小時將溫度昇至70-80℃。在70-80℃加熱4小時後，將此混合物冷卻到55℃並加以濃縮。將濃縮所得殘餘物溶解於二氯甲烷與水中，倒入一裝有二氯甲烷與水的燒瓶。搖晃混合物10分鐘並允許其分離。分離有機層，將更多的二氯甲烷加入水性層。分離有機層，將兩份有機層合併並以活性碳Novit Neutral(433.07g)及硫醇衍生矽膠(91.17g)處理。在室溫中攪伴混合物17小時，接著以1-2"鐵鋁酸四鈣(Celite)墊過濾。濃縮濾液以產出初步原料(1314g)。將乙醇(9.2L)加入此固體物，加以攪伴17小時並過濾。將分離出的固體物在45℃的真空乾燥烤箱中乾燥2天以取得所需產物(1459.4g)。

合成化合物1

將一含有3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酸乙酯(313.8g)之四氫呋喃(1.8L)、甲醇(600mL)及水(600mL)的混合物加熱至55℃後，加入氫氧化鋰單一水合物(lithium hydroxide monohydrate)(25.5g,0.607mol)。完成LCMS分析後，以減壓濃縮(rotary evaporation)將反應混合物的體積減半，加入二氯甲烷(dichloromethane)加以稀釋，加入1N HCl(605mL)將此水溶液降至約pH 3。以二氯甲烷(x3)萃取此反應混合物，乾燥其合併有機層 (MgSO₄ )、並加以過濾與蒸發濃縮。將殘餘物與4L之10：1己烷：乙酸乙酯混合物研磨12小時，並過瀘以產出無色的固體化合物1。1H NMR(300MHz,CDCl₃ )δ 8.46(s,1H),8.27(d,1H),7.76(d,1H),7.46-7.55(m,2H),7.32(m,3H),6.99(d,1H),6.82(m,3H),6.73(d,1H),5.42(s,2H),5.19(s,2H),5.36(q,2H),3.33(br s,2H),2.34(s,3H),1.40(t,3H),1.26(s,6H),1.21(s,9H)。

合成化合物1

將3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸乙酸乙酯(1298.9g)溶於50L燒瓶裡的乙醇(5.2L)及四氫呋喃(2.6L)中。加入50%氫氧化鈉溶液(148.48g)，以1.5小時攪伴此混合物並加熱至66-75℃。在66-75℃加熱16小時後，加入50%氫氧化鈉溶液以增加約1%體積，直到螢光薄層層析(TLC Analysis)顯示反應完全。使反應物通過90mm 1 micron filter濾膜，濃縮濾液以獲得所需產物(1344.3g)。

實施例2：化合物2之同質異像物控制

讓甲基第三丁基醚(10.6L)通過一1 micron filter濾膜，流入一50L反應燒瓶。加入化合物2(1324.3g)，加熱至53-55℃並攪拌5小時。過濾以分離其中的固體並真空室溫下乾燥5天以取得所需產物，即形式C(1161.4g)。

化合物2之同質異像物

化合物2係一白色或灰白色結晶型式粉末，其pKa值為 3.45、4.71及5.82，log PO/W為5.9。至少已有三個同質異像形式被描述，且被標示為非晶體A型 、結晶型式溶劑化物B型 及結晶型式C型 (非溶劑化物)。C型 是一物理及化學上穩定、不具吸濕性且非溶劑化物的結晶型式。依據本發明之一方面，結晶型式溶劑化物B型 及結晶型式C型 係由甲基第三丁基醚(MTBE)中固體轉換而得。

非晶體A型 是一物理及化學上穩定、具吸濕性之非晶體。吸濕性係由GVS測定，且此非晶體物體在90% RH中吸收20%水(參見圖16)。此非晶體物體之TGA(熱重量分析)在低溫顯示減輕4.6%，且DSC實驗顯示其改變成一較穩定的結晶型式形式。

溶劑化物B型 是一結晶型式、以甲基第三丁基醚及水溶劑化、且具物理及化學穩定性。溶劑化物B型融點範圍是130-170℃。溶劑化物B型之DSC顯示其改變成一較穩定的形式。加熱會使溶劑化物B型轉化為C型。GVS(氣相吸濕測重，gravimetric vapor sorption)實驗顯示溶劑化物B型具吸濕性，在90% RH進行一完整吸濕/去吸附循環後吸收30%以上的水分(參見圖17)，且幾乎完全變成非晶體(圖6)。

溶劑化物B型係從甲基第三丁基醚溶液中獲得，轉化過程中，此溶液中亦存在一質子性共溶劑(protic co-solvents)(例如水或乙醇)。依據本發明之一方面，此質子性共溶劑存在於甲基第三丁基醚溶劑中。另一方面，此質子性共溶劑係從水解反應中而來(意即，酯類的水解)。

溶劑化物B型亦可如下獲得：將非晶體A型(50mg)溶於200μl異丙醇中，過程中穩定加熱。冷卻所得之溶液至室溫，約一小時候形成結晶。分離出的結晶具有與結晶型式B型相符合的XRPD(X光粉末繞射)圖形及DSC(熱示差掃瞄分析)溫度曲線。

結晶型式C型 具物理及化學穩定性(在5℃、25℃/相對濕度60% RH，及40℃/相對濕度75% RH維持穩定至少一個月)、為結晶型式且非溶劑化物。C型之融化範圍為295-300℃。氣相吸濕動力分析(dynamic vapor sorption analysis)顯示C型在90%相對濕度中可逆轉地吸收<9%水分，因此，可視為不具吸濕性。在TGA分析中，C型分解之前沒有減少重量，且DSC溫度曲線只顯示一個融點。圖18顯示C型的GVS圖型。與前述非晶體物質相比，結晶同質異像物C型的吸濕性相對上低很多，在90% RH及吸收8.2%的水分。在GVS實驗之後，同質異像物C型的XRPD圖形並沒有改變。

為了產出C型，當其由甲基第三丁基醚中分離時，必需完全移除(脫水)質子性共溶劑。透過將最終原料物質再懸浮加熱中的無水甲基第三丁基醚，以確保移除質子性溶劑(由此促使結晶形成C型)。

當溶劑化物B型在最後的結晶步驟中形成，可以經由在無水甲基第三丁基醚中懸浮/加熱溶而將劑化物B型轉化為C型(據了解，此結晶型式內轉換應是經脫水而達成)。

非晶體A型及同質異像C型之口服藥劑在大鼠中達到相 當的血漿曝露。

為了發掘其它晶體形成或沉澱條件，以其它數種溶劑進行實驗。此程序包含：使50mg物質(非晶體)溶解於對應的溶劑系統，穩定加熱以促進溶解。靜置樣本使其冷卻至室溫。如果冷卻後沒有產生固體，使溶劑慢慢蒸發。此實驗結果如表1所示。

實施例3：非晶體3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鉀(potassium 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-propionate)

使化合物1(1.03g,1.62mmol)懸浮於乙醇中(20mL)，加入1N氫氧化鉀(1.62mL,1.62mmol)，攪拌此溶液1小時。將溶劑蒸發並將殘餘物溶於水中，快速冷凍並凍乾至 乾燥。

實施例4：非晶體3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸膽鹼鹽(3-[3-(tert-butylsulfanyl)-1-[4-(6-ethoxy-pyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methyl-pyridin-2-yl-methoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethyl-proprionic acid choline salt)

使化合物1(1.05g,1.64mmol)懸浮於乙醇中(20mL)，加入20%(重量比)之氫氧化膽鹼溶液(0.97mL,1.64mmol)，攪拌此溶液使之懸浮1小時。將溶劑蒸發並將殘餘物溶於水中，快速冷凍並凍乾至乾燥。

實施例5：水溶性動力學之HPLC分析

水溶性係如下測定：使足夠量的化合物懸浮於水中以達到一不含化合物母之形10mg.ml^-1 的最大濃度。將此懸浮物置於25℃ 24小時以達到平衝，接著測量其pH值。

此分析係使用配備有二極體陣列偵測器之Agilent HP1100系列之系統及ChemStation軟體vB.02.01-SR1進行。

分析三個樣本之水溶性動力學結果如表4所示。

實施例6：溶解度與pH值

研究不同pH之化合物2的溶解度如下。在0.15M氯化鈉(水溶液)中形成懸浮液，以稀釋鹽酸或氫氧化鈉調整至適當pH值，確保溶液中沒有產生具有不同溶解度的不用鹽類。使懸浮液平衡2小時，檢查pH並視需要調整。

測量所得溶液之pH值，由HPLC-UV化驗化合物濃度以計算出溶解度。

實施例7：一般有機溶劑中的溶解度數據圖

表6提供化合物2在不同有機溶劑中的溶解度數據。

化合物2在甲醇及乙醇中的溶解度相當好，在甲基第三丁基醚乙腈及異丙醇中溶解度較差。

實施例8：X光粉末繞射(XRPD)圖形測定

X光粉末繞射圖形是由一Siemens D5000 or Bruker AXS C2 GADDS繞射儀取得。X光粉末繞射(XRPD)圖形如附圖所示。

實施例9：40℃及75% RH中的一週穩定度

A相非晶體在40℃及75% RH中的一週穩定度如圖5所示。A相非晶體在恆溫恆濕機內一週後仍維持非晶體形式，顯示水分或其它因素並沒有導致變相。

同質異像物C型在40℃及75% RH中的一週穩定度如圖7所示。同質異像物C型在恆溫恆濕機內一週後仍維持不。

實施例10：熱示差掃瞄分析(differential scanning calorimetry,DSC)及熱重量分析(thermo-gravimetric analysis,TGA)

DSC數據是從一TA儀器Q1000或Mettler DSC 823e上獲得。儀器控制軟體為Thermal Advantage v4.6.6且使用Universal Analysis v4.3A分析數據，或者儀器控制及數據分析軟體為STARe v9.01。

TGA數據據是從一配備有34個自動取樣器之Mettler TGA/SDTA 851e獲得。儀器控制及數據分析軟體為STARe v9.01。

A相非晶體在低溫時失去4.6%的重量(圖12)。除此之外，此化合物在高達300℃以上的溫度中都很穩定。圖13繪示一A相非晶體之調整DSC溫度自記曲線(thermogram)。玻璃轉移溫度(glass transition temperature)預測為127℃。

同質異像物B型在80及160℃之間失去4.8%的重量(圖14)。

同質異像物C型的TGA實驗觀察到失去顯著的重量(圖15)。此化合物在300℃以上開始分解。除了在295℃融化之外，DSC溫度自記曲線沒有顯示特別的事件。

實施例11：偏光顯微鏡(PLM)分析

使用一配備有數位錄影相機之Leica LM/DM偏光顯微鏡觀察樣本。偏光顯微鏡觀察顯示A相非晶體與同質異像物C型之間的顯著差異。A相非晶體完全沒有雙折射現象，與此物質之非晶體特性相同。此物質的顆粒有各式形狀及大小。C型為直徑約40μm的針狀物簇。不過，也有一些非晶體顆粒，雖然結晶型式物質佔了大多數。

實施例12：高溫載台顯微(HSM)分析

使用一配備有Mettler-Toledo MTFP82HT熱載台及數位錄影相機之Leica LM/DM偏光顯微鏡進行高溫載台顯微分析。

A相非晶體加熱後產生了物相改變。A相非晶體在155℃左右開始融化；200℃重新結晶。這個新結晶型式在約288℃開始融化，到了295℃已完全融化並開始分解。

C型只有一個重要變化。一超過290℃其顆粒開始融化，到了295℃已完全融化並開始分解。

實施例13：以Karl Fischer(KF)測定水分

每個樣本的含水量是在一使用Hydranal Coulomat AG試劑及氬氣淨化的Mettler Toledo DL39 Coulometer上測得。

經由Coulometric Karl Fisher分析，測得非晶體物質(A相非晶體)的含水量為約5.1%。經由Coulometric Karl Fisher 分析，測得同質異像物C型的含水量低於1%。經由Coulometric Karl Fisher分析，測得同質異像物C型具有低於1%但可測得之含水量。

實施例14：以HPLC測量化學純度

化學純度分析是由一配備有二極體陣列偵測器之Agilent HP1100系列之系統及ChemStation軟體vB.02.01-SR1進行。

在含有化合物2之樣本中，一些有關的雜質包含但不限於下列物質：

雜質總量(以HPLC範圍為準)為少於4%、少於3.5%、少於3%、少於2.5%、少於2%、少於1.5%、少於1%、或少於0.5%。

本發明之一化合物2樣本的純度(以HPLC範圍為準)高於95%、高於96%、高於97%、高於98%、高於98.2%、高於98.98%、高於99%、或高於99.5%。

殘餘溶劑

殘餘溶劑測量系由使用一配備有火焰離子偵測器(FID)之氣相層析儀，經由頂端空間或直接注射分析而得。測得 含量少於5000ppm之溶劑如下列：1,2-二甲氧乙烷(100ppm)醋酸乙酯(410ppm)、四氫呋喃(720ppm)、二氯甲烷(600ppm)、乙醇(5000ppm)、甲基第三丁基醚(5000ppm)。

實施例15：重金屬(Pd)之ICP-AES分析

合成過程中，添加了作為催化劑的鈀(Pd)，樣本因而含有微量鈀元素，以感應偶合電漿原子發射光譜法(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry，ICP-AES)分析鈀含量。由ICP-AES測得一少於約20ppm但可測得之鈀含量。依據本發明之一方面，樣本或藥學組成物不含有可測得含量的鈀。

實施例16：FLAP結合分析實驗

經由薄膜-結合分析實驗，檢驗化合物2與人類FLAP的結合能力。使用來自於人類多型態核白血球(polymorphonuclear leukocytes)的薄膜檢驗化合物2對人類FLAP的親合性，並以氚化白三烯素合成抑制劑，³ H 3-[5-(吡啶-2-基甲氧)-3-第三丁硫-1-苯甲基-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3H 3-[5-(pyrid-2-ylmethoxy)-3-tert-butylthio-1-benzyl-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid)(或¹²⁵ I MK591衍生物Eggleret al,J.Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals ,1994,vXXXIV,1147)作為配體(ligand)。化合物2抑制放射性配體(radioligand)結合，此抑制強度取決於劑量，平均值為2.9±1.0nM之IC₅₀ 。

實施例17：人類血液LTB ₄ 抑制分析

檢驗化合物2在親離子刺激後，在洗滌人類白血球、人類及大鼠全血中抑制製造LTB₄ 的能力。化合物2在洗滌人類白血球中抑制LTB₄ 的IC₅₀ 平均值為0.44±0.28nM。化合物2在人類全血中抑制LTB₄ 的IC₅₀ 平均值為0.506±0.109μM，IC₉₀ 平均值為1.31±0.87μM。化合物2在大鼠全血中抑制LTB₄ 的IC₅₀ 平均值為0.239±0.090μM，IC₉₀ 平均值為1.63±2.19μM。

實施例18：代謝途徑鑑定

化合物2之代謝情況係由下研究：(1)大鼠、狗、猴及人類肝臟微粒子(microsomes)：(2)大鼠及人類肝細胞；及(3)從口服藥劑後之Sprague-Dawley大鼠取得的膽汁。

活體外微粒子培養產生羥化代謝物，包含：a)羥化3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(M1)；b)3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(M2)；及c)3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-N-氧吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(M3)。

活體外肝細胞培養產生代謝物，包含：a)(M2)；b)(M3)；及c)化合物1之酰基葡糖苷酸(acyl gluconuride)(M4)。

從口服藥劑後之Sprague-Dawley大鼠取得的膽汁中驗出的代謝物包括：a)3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-羥基-吡啶- 3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(M5)；b)一羥化代謝物，其中之羥化發生於苯基-吡啶(phenyl-pyridine)部位；及c)葡糖醛酸化且羥化的代謝物。

大鼠、狗、猴及人類微粒子或大鼠及人類肝細胞有相似的情況。

實施例19：細胞外細胞色素P450(Cytochrome P450)之抑制

為了檢驗化合物2是否會造成任何藥物-藥物反應，將微粒子於試驗物質中培養，此物質已知會被CYP酶(CYP enzymes)代謝，試驗中加入或不加入化合物2。

每項檢驗的詳細培養條件(如蛋白質濃度、培養時間...等等)已於Walsky & Obach,2004(Walsky,R.L.,and Obach,R.S.Validated assays for human Cytochrome P450 activities. Drug Met.Disp.32：647-660,2004)描述。

由於無論化合物2存在或不存在，受質(substrates)都轉化為已知代謝物，化合物2並不是P450(CYP)酶的抑制劑。在CYP3A4,1A2,2C9,2C19及2D6酶濃度高達40μM並超過的情況下，抑制的情形都未發生。

實施例20：缺乏細胞性細胞色素P450誘導能力

由於無論化合物2存在或不存在於培養環境中，受質都轉化為已知代謝物，因此在凍存人類肝細胞中，化合物2並不是P450 CYP3A4或CYP2C9的誘導物。在10μM中試驗時，並未觀察到CYP3A4及CYP2C9的誘導(U.S.FDA Guidance for Industry,"Drug Interaction Studies-Study Design,Data Analysis,and Implications for Dosing and Labeling",September 2006)。另一方面，一已知會誘導CYP3A4及CYP2C9的治療劑，利福平(rifampicin)，使CYP3A4增加為11倍且使2C9增加為2.5倍。圖20顯示化合物2缺乏CYP3A4及2C9誘導能力的結果。

實施例21：血漿結合

化合物2(10μM)與大鼠(99.8%)、狗(99.7%)、猴子(99.7%)及人類(99.5%)血漿有很好的結合力。本實驗是用平衡透析法(equilibrium dialysis)進行。

實施例22：小鼠(Mice)肝重量變化

每天給CD-1雌性小鼠口服250mg/kg的化合物2四天後，其肝重量與控制組(n=6/group)相較之下並沒有顯著的增加。肝重量並沒有明顯變化(與控制組相較有5%差異)，且屍體檢驗整體上並沒有揭露任何異常。相較之下，使用藥品zileuton(250mg/kg/每天)明顯地增加肝重量(與控制組相較有31.0%差異；P<0.05)。化合物2、zileuton及乙醯氨酚(acetaminophen，APAP)是在0.5%甲基纖維素(methyl cellulose)載劑中形成均質懸浮物並以每公斤體重10ml的量給予實驗對象。小鼠(6/group)連續四天每天攝入載劑、化合物2(250mg/kg)、zileuton(250mg/kg)或APAP(250mg/kg)。在給予最後一劑後的24小時，將小鼠置入一封閉的樹脂玻璃(Plexiglas)室並使其曝露於CO₂ 中30-60秒或直到斷氣。接著將小鼠移出進行頸椎脫臼法並透過心臟穿刺以取得血液。接著讓小鼠仰臥並進行腹中線切開術。檢驗 所有器官，小心把肝臟取出。記錄肝臟重量及任何整體異常。

藥學組成物

藥學組成物包含化合物1，包含其藥學上可接受之鹽類及/或藥學上可接受之溶劑化物，涵蓋各種不同形式。依據本發明之一方面，藥學組成物為口服藥劑形式。依據本發明之一方面，此口服藥劑形式係配方成：口服液、口服懸浮液、錠劑、藥丸或膠囊。

實施例23：口服液/懸浮液

依據本發明一實施例，配製適於人類口服的口服水溶液以供口服使用。依據本發明一實施例，口服水溶液是在使用前配製。

依據本發明特定實施例，將化合物2配製成適於哺乳類口服的溶液。

以下所有配方使用下列物質：化合物2、無水碳酸鈉(Na₂ CO₃ )、無水乙醇、Syrpalta^TM (Humco)、簡單糖漿(Humco)及70%山梨糖醇溶液(Humco)。報告中的pH值是由pH檢驗試紙驗得。在某些溶劑系統中，觀察到化合物1在pH值約9-10以下時溶解度不是很好。因此，本發明特定實施例的pH值約高於9、10、或約為10。依據本發明特定實施例，配方在約pH 10時緩衝。所有製備的配方都經過約10分鐘的超音波震盪。製備的配方如表19所示。

透明溶液在儲存於約2℃至8℃經過24小時後仍維持透明。

將表19所列之溶液給予雄性Spargue-Dawley大鼠後，T_max 少於或相當於約2小時，顯示化合物2快速在胃部及上腸胃道被吸收。

表20及表21顯示一立即釋放兒科配方之實施例。

表22顯示一口服重組細粒配方之實施例。表23顯示一可分散錠劑配方之實施例。

實施例24：立即釋放配方

錠劑係由表24所示之成分組成。

本發明另一方面，提供一立即釋放(IR)錠劑，其配方如表31及表32所示。一般以造粒法(乾式、濕式或熱融)或直接壓製法製備。以下為50mg錠劑之實施例。

本發明另一實施例，提供一立即釋放膠囊之配方。立即釋放膠囊配方之範例包含33所示者。

實施例25：第一期臨床試驗

這是化合物2的第一期臨床試驗，在健康自願者身上進行之單一中心、雙盲研究。

目的 ：評價：(1)口服單一及複數劑量之化合物2的安全性及耐受性；(2)使用單一及複數劑量之化合物2之後的藥物動力學(PK)；及(3)化合物2對藥效學特性(PD)標示的影響：全血親離子基-刺激(ionophore-stimulated)之白三烯素LTB₄ 及尿液LTE₄ 的製造。

提供化合物2粉末以供還原。以及相對應的安慰劑。使化合物2(10mg/mL)與1%(w/w)Lutrol L-44(Poloxamer 124)及99%(w/w)碳酸鈉緩衝液(0.010M,pH 9-10)及蔗糖素(sucralose)(作為增甜劑，濃度約為5mg/100mL)製備成一水溶液。安慰劑以相同方法配製但不包含活性成分。

劑量與劑量進展： (1)單劑量階段：安慰劑及化合物2藥劑(50mg、150mg、300mg、600mg、1000mg)；(2)多劑量階段：每日給予安慰劑及化合物2(10mg、50mg、150mg、450mg)達11天。所有劑量與大約100mL的水一起吞服。

透過有效的LC/MS法測定化合物1的血漿濃度。分別以ELISA與質譜儀分析檢驗全血親離子基-刺激之白三烯素LTB₄ 及尿液LTE₄ 的製造。

圖21顯示單劑量研究之pK結果。

圖22及圖23顯示使用單劑量之後產生的藥效學特性(血液LTB₄ 值及尿液LTE₄ 值)。

複數劑量藥物動力數據如表42所示。

數值為：平均值±標準偏差

單一及複數劑量之化合物2明顯抑制活體外全血內的LTB₄ 製造，在檢驗的劑量範圍中，平均最高抑制率為61%至102%。

單一及複數劑量之化合物2明顯抑制尿液的LTE₄ 分泌，在檢驗的劑量範圍中，平均最高抑制率為54%至98%。

平均而言，抑制LTB₄ 的T_max 介於2小時及12小時之間，抑制LTE₄ 的T_max 介於9小時及24小時之間。

在檢驗的劑量範圍中，顯示化合物1血漿濃度及抑制LTB₄ 率之間是相關聯的，其EC₅₀ 值約為70ng/mL且EC₉₀ 值約為320ng/mL。LTB₄ 之完全抑制在化合物1血漿濃度約為1000-1500ng/mL時達成。

圖24顯示150mg複數劑量試驗中觀察到的化合物1血漿濃度。第3-9天的血漿濃度在用藥前測量。

圖25顯示150mg複數劑量試驗中觀察到的LTB₄ 抑制情形。P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7及P8指150mg複數劑量中的人數。

化合物2之藥物動力測量包含其質子化形式(化合物1)之測量。

前述臨床試驗顯示化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)降低人類體內的LTB₄ 及LTE₄ 值。LTB₄ 及LTE₄ 是人體內兩種白三烯素，當體內產生依賴白三烯素或白三烯素傳達之症狀或疾病時，LTB₄ 及LTE₄ 隨著升高。在有依賴白三烯素或白三烯素傳達之症狀或疾病的人體內 降低白三烯素對此症狀或疾病是有益的。前述臨床試驗顯示，化合物1或其藥學上可接受之鹽類(如，化合物2)有助於治療或預防依賴白三烯素或白三烯素傳達之症狀或疾病。

綜上所述，雖然本發明已以一較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。同時，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，應了解實施例中列舉的詳細成分可以被其它具有相同功能之成分取代，例如：稀釋劑、結合劑、潤滑劑、填充劑及其類似物。因此，本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

圖1繪示一化合物2之C型同質異像物的XRPD圖形。

圖2繪示一化合物2之B型同質異像物的XRPD圖形。

圖3繪示一化合物2之A相非晶體物的XRPD圖形。

圖4繪示一化合物2在不同溶劑中形成結晶型式(不管晶體是固體對體的轉換或結晶內的轉換而形成)或沉澱物的XRPD圖形比較圖。

圖5繪示一比較化合物2A相非晶體物在40℃和相對濕度75%的環境下前後一週的XRPD圖形。

圖6繪示一對照化合物2之B型同質異像物在GVS實驗前後的XRPD圖形。

圖7繪示一對照化合物2之C型同質異像物在40℃和相對 濕度75%的環境下前後一週的XRPD圖形。

圖8繪示一化合物2之A相非晶體物的溫度變化XRPD圖形。

圖9繪示一化合物2之A相非晶體物在230℃和280℃度環境下的XRPD圖形和C型同質異像物的XRPD圖形的對照圖。

圖10繪示一化合物2之B型同質異像物的溫度變化XRPD圖形。

圖11繪示一化合物2之B型同質異像物在180℃、220℃和260℃環境下的XRPD圖形和C型同質異像物XRPD圖形的對照圖。

圖12繪示一化合物2之A相非晶體物DSC(底部)和TGA(頂部)的記錄。

圖13繪示一化合物2之A相非晶體物DSC(底部)和TGA(頂部)的修改記錄。

圖14繪示一化合物2之B型同質異像物DSC(底部)和TGA(頂部)的記錄。

圖15繪示一化合物2之C型同質異像物DSC(底部)和TGA(頂部)的記錄。

圖16繪示一化合物2之A相非晶體物的GVS曲線圖。

圖17繪示一化合物2之B型同質異像物的GVS曲線圖。

圖18繪示一化合物2之C型同質異像物的GVS曲線圖。

圖19繪示一化合物2之C型同質異像物的紅外線光譜(使用具有Harrick內部反射係數奈米取樣技術(Harrick internal reflectance anosampler)之Nicolet型號510 M-O紅外線光譜儀設備(Nicolet Model 510 M-O infrared spectrophotometer)。

圖20繪示一測量化合物2之CYP誘發的實驗結果。

圖21繪示一化合物2之單劑量和多劑量水性溶液的藥物動力特性。

圖22繪示一施予一單劑量化合物2水性溶液的藥效特性(血液LTB₄ 值)。

圖23繪示一施予一單劑量化合物2水性溶液的藥效特性(尿液LTE₄ 值)。

圖24繪示一在施予化合物2之150mg多劑量對列後，觀測到的化合物1血漿濃度。

圖25繪示一施予多劑量化合物2水性溶液的藥效特性(血液LTB₄ 值)。

圖26繪示一化合物1之烷基酯的合成過程。

Claims (27)

1. 一種3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鈉之C型結晶型式， 其具有：高點約在17.2°2θ、約在18.4°2θ、約在19.1°2θ、約在20.8°2θ及約在23.8°2θ的X光粉末繞射圖形(XRPD)。
2. 如請求項1之C型結晶型式，其具有本質上近似於圖1所示之X光粉末繞射圖形。
3. 如請求項1之C型結晶型式，其呈現如下紅外線振動(IR)高點：2698cm^-1 、2935cm^-1 、2893cm^-1 、2866cm^-1 、1604cm^-1 、1563cm^-1 、1369cm^-1 、1414(1473)cm^-1 、1285cm^-1 、815cm^-1 、196cm^-1 。
4. 如請求項2之C型結晶型式，其呈現如下紅外線振動(IR)高點：2698cm^-1 、2935cm^-1 、2893cm^-1 、2866cm^-1 、1604cm^-1 、1563cm^-1 、1369cm^-1 、1414(1473)cm^-1 、1285cm^-1 、815cm^-1 、196cm^-1 。
5. 如請求項1之C型結晶型式，其中該C型結晶型式係去溶劑化的(desolvated)。
6. 如請求項1之C型結晶型式，其係用於人類，治療氣喘、治療及/或預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療疼痛、治療眼疾、或治療皮膚病。
7. 如請求項1之C型結晶型式，其係用於人類，治療氣喘、預防運動誘發性支氣管痙攣、治療過敏性鼻炎、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病或治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變。
8. 一種藥學組成物，其包含：a.如請求項1之C型結晶型式；以及b.至少一擇自下列群組中之藥學上可接受之非活性成份：賦形劑、稀釋劑、及載劑。
9. 如請求項8之藥學組成物，其中該C型結晶型式的純度高於97%。
10. 如請求項8之藥學組成物，其中該C型結晶型式的純度高於99%。
11. 如請求項8之藥學組成物，其中該藥學組成物具有一適於哺乳類口服之形式。
12. 如請求項11之藥學組成物，其中該藥學組成物為藥丸、膠囊，或錠劑之形式。
13. 如請求項8之藥學組成物，其中該藥學組成物每單劑包含約10mg、約50mg、約150mg、約300mg、約600mg、或約1000mg之C型結晶型式。
14. 如請求項12之藥學組成物，其中該組成物係錠劑形式。
15. 如請求項12之藥學組成物，其中該組成物係立即釋放錠劑形式。
16. 如請求項15之藥學組成物，其中該非活性藥學成份包含黏結劑、崩解劑及助滑劑。
17. 如請求項14之藥學組成物，其中該非活性藥學成份包含矽化微晶型纖維素(SMCC)、甘露醣醇、交聯聚維酮(crospovidone)、及硬脂酸鎂。
18. 如請求項12之藥學組成物，其中該藥學組成物係膠囊形式。
19. 如請求項8至17中任一項之藥學組成物，其係使用於人類，治療氣喘、治療及/或預防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療疼痛、治療眼疾、或治療皮膚病。
20. 如請求項18之藥學組成物，其係使用於人類治療氣喘。
21. 如請求項18之藥學組成物，其係使用於人類治療過敏性鼻炎。
22. 如請求項18之藥學組成物，其中該藥學組成物進一步包含至少一種擇自下列群組之額外藥劑：吸入性皮質類固醇、短效乙型交感神經興奮劑、長效乙型交感神經興奮劑、及抗組織胺劑。
23. 一種如請求項1至5中任一項之C型結晶型式之用途，其係用於製造藥劑，以用於人類，治療氣喘、治療及/或預 防運動誘發性支氣管痙攣、治療及/或預防鼻炎、治療慢性阻塞性肺部疾病、治療心血管疾病、治療非類固醇類抗發炎製劑誘發性胃病變、治療疼痛、治療眼疾、或治療皮膚病。
24. 如請求項23之用途，其用於製造藥劑以治療人類之氣喘。
25. 如請求項23之用途，其用於製造藥劑以治療人類之過敏性鼻炎。
26. 如請求項23之用途，其進一步包括至少一種擇自下列群組之額外藥劑：吸入性皮質類固醇、短效乙型交感神經興奮劑、長效乙型交感神經興奮劑、及抗組織胺劑。
27. 一種製備3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鈉之C型結晶型式的方法，該方法包括下列步驟：(1)將3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鈉加入甲基第三丁基醚以形成一混合物；(2)將步驟(1)所得之混合物加熱，接著冷卻；及(3)將步驟(2)所得之固體分離出以獲得3-[3-硫化第三丁基-1-[4-(6-乙氧-吡啶-3-基)苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧)-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸鈉之C型結晶型式。