JP5998933B2 - グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途 - Google Patents
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Description
(1) (S,E)−2−(2,6−ジクロロベンズアミド)−5−[4−(メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]ペント−4−エン酸の結晶であり、粉末X線回折において、2θ(°)17.1、17.7、18.7、19.9及び21.0°にピークを有する結晶。
(2) 示差熱熱重量同時測定において178〜182℃に熱吸収ピークを有する、上記(1)に記載の結晶。
(3) 上記(1)又は(2)に記載の結晶を有効成分として含有する、医薬。
(4) 上記(1)又は(2)に記載の結晶を有効成分として含有する、炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、多発性硬化症又は白血病、の治療剤又は予防剤。
≪粉末X線回折条件≫
X線源 : CuKα線
*湾曲結晶モノクロメータ(グラファイト)を使用
出力 : 40kV/50mA
発散スリット : 1/2°
発散縦制限スリット : 5mm
散乱スリット : 1/2°
受光スリット : 0.15mm
検出器 : シンチレーションカウンタ
スキャン方式 : 2θ/θスキャン、連続スキャン
測定範囲(2θ) : 2〜60°
スキャン速度(2θ) : 4°/min
計数ステップ(2θ) : 0.02°
≪TG−DTA条件≫
昇温速度 : 5℃/分
雰囲気 : 窒素(流速:50mL/min)
試料セル : アルミニウムオープンセル
試料量 : 4〜6mg
特許文献1記載の方法により製造した本化合物(1g)をメタノール(10mL)に溶かし、エバポレーターで濃縮後、真空ポンプで3日間減圧乾燥をして、本化合物の非晶質体を得た。
特許文献1記載の方法により製造した本化合物(1g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶かし、エバポレーターで濃縮後、真空ポンプで1日間減圧乾燥をして、本化合物の非晶質体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.31 (3H, t, J =7.1Hz), 2.66 (1H, m), 2.80 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.93 (1H, ddd, J =5.4, 5.4, 7.8Hz), 5.15 (1H, d, J =9.8Hz), 5.19 (1H, d, J =15.6Hz),5.78 (1H, m), 6.41 (1H, br.d, J =5.4Hz), 7.25-7.34 (3H, m).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.84 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.25 (1H, m), 4.28 (1H, m), 5.01 (1H, m), 6.11 (1H, dt, J = 15.6, 7.6Hz), 6.48 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 15.6Hz), 6.58 (1H, t, J = 4.6Hz), 7.24-7.37 (7H, m), 8.33 (2H, d, J = 4.6Hz).
参考例1で調製した本化合物の非晶質体(30mg)を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、トルエン(15mL)を加え、室温で撹拌し溶解した。これを室温、開放状態で静置した。析出物を確認した後、パスツールピペットで溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて30分間減圧乾燥を行い、表題結晶を白色粉末で得た。得られた結晶について、粉末X線回折装置(株式会社リガク社;2200/RINT ultima+PC)を用いた粉末X線回折の測定及びTG−DTA装置(株式会社リガク社;TG810D)を用いたTG−DTAを行った。これら測定の結果を、図1及び図2に示す。
回折角2θ : 17.1、17.7、18.7、19.9、21.0°
吸熱ピーク : 180℃
500mLのフラスコに参考例4で製造した(S,E)−2−(2,6−ジクロロベンズアミド)−5−[4−(メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]ペント−4−エン酸エチル(5.50g)を量り取り、4mol/L塩酸(110mL)を加えて懸濁した。この懸濁液を50℃で6時間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、エタノール(50mL)を加え、さらに水酸化ナトリウム(18.5g)を水(50mL)に溶解して加え、室温で20分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、4mol/L塩酸を加えてpHを約3に調整した後、酢酸エチル(150mL)で抽出した。抽出液を水(100mL)で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮物にエタノール(100mL)を加えて溶液重量が18gになるまで濃縮した後、ヘプタン(15mL)を加え、室温で撹拌した。結晶を濾取し、減圧乾燥して、粗結晶4.62g(収率89%)を得た。
参考例2で調製した本化合物の非晶質体(30mg)を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、メタノール(1.1mL)を加え、室温で撹拌溶解した。これを室温、開放状態で静置した。析出物を確認した後、パスツールピペットで溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて30分間減圧乾燥して、本化合物のB形結晶を白色粉末として得た。得られた結晶について、粉末X線回折の測定及びTG−DTAを行った。これら測定の結果を、図3及び図4に示す。
回折角2θ : 5.9、8.3、11.8、13.2、21.7°
吸熱ピーク : 169℃
参考例1で調製した本化合物の非晶質体(30mg)を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、水(10mL)を加え、一晩懸濁撹拌を行った。懸濁液から固形物を濾取し、本化合物のE形(水和物)結晶を白色粉末として得た。得られた結晶について、粉末X線回折の測定及びTG−DTAを行った。これら測定の結果を、図5及び図6に示す。
回折角2θ : 6.6、8.3、11.1、14.6、18.2°
吸熱ピーク : 102℃
参考例2で調製した本化合物の非晶質体(30mg)を硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、トルエン(3mL)を加え、室温で撹拌溶解した。その後硼硅酸ガラス製バイアル瓶に蓋をして、これを室温、気密状態で静置した。析出物を確認した後、パスツールピペットで溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて30分間減圧乾燥して、本化合物のA形結晶を白色粉末として得た。得られた結晶について、粉末X線回折の測定及びTG−DTAを行った。これら測定の結果を、図7及び図8に示す。
回折角2θ : 5.7、7.4、11.3、12.0°
吸熱ピーク : 139℃
参考例1で調製した本化合物の非晶質体(30mg)を硼硅酸ガラス製バイアル瓶に量り取り、エタノール(2mL)を加え、室温で撹拌溶解した。これを室温、開放状態で静置した。析出物が得られたことを確認した後、パスツールピペットで溶媒を取り除き、真空ポンプを用いて30分間減圧乾燥して、本化合物のD形結晶を白色粉末で得た。得られた結晶について、粉末X線回折の測定及びTG−DTAを行った。これら測定の結果を、図9及び図10に示す。
回折角2θ : 5.8、11.5、11.8、23.0°
吸熱ピーク : 135℃
≪平衡水分率測定条件≫
試料量 : 5〜12mg
測定温度 : 25℃
平衡設定重量/時間 : 0.01wt%/5分間
最大平衡時間 : 180分間
測定範囲 : 相対湿度5%〜相対湿度95%〜相対湿度5%
測定間隔 : 相対湿度5%
本化合物の非晶質体、並びにA形、B形、C形、D形及びE形(水和物)結晶について、60℃、気密状態で4週間保存し、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(以下、「HPLC」)により、保存前後の純度を測定した。また、粉末X線回折の測定及びTG−DTAを行い、保存による結晶形の変化の有無を評価した。結果を表2に示す。なお、HPLCの移動相調製に用いる20mmol/Lリン酸二水素ナトリウム水溶液(以下、「SDP水溶液」)は、リン酸二水素ナトリウム2水和物(9.36g)を量り取り、蒸留水(3L)加え、撹拌溶解して調製した。また、HPLCの分析用試料は、本化合物の各結晶(1.75mg)を10mLメスフラスコにそれぞれ量り取り、アセトニトリル(2mL)を加えて溶解した後、SDP水溶液で全量を10mLにして調製した。
≪HPLC条件≫
検出波長 : 210nm
カラム : YMC−Pack Pro C18 AS−303
移動相A : SDP水溶液/アセトニトリル=80:20(v/v)
移動相B : アセトニトリル/SDP水溶液=70:30(v/v)
移動相Bの組成 : 0〜60分:0→100%、
60〜65分:100%、
65〜66分:100→0%、
66〜75分:0%
流量 : 1.0mL/min
カラム温度 : 40℃
試料注入量 : 20μL
本化合物のC形結晶を、加速条件(40℃、相対湿度75%)で、気密状態又は開放状態で6箇月間保存し、以下の条件でHPLCにより、保存前後の純度を測定した。また、粉末X線回折の測定及びTG−DTAを行い、保存による結晶形の変化の有無を評価した。
検出波長 : 210nm
カラム : YMC−Pack Pro C18
AS12S05−2546WT
移動相A : 緩衝液X/アセトニトリル=80:20(v/v)
移動相B : アセトニトリル/緩衝液X=70:30(v/v)
移動相Bの組成 : 0〜80分:0→100%、
80〜85分:100%、
85〜86分:100→0%、
86〜95分:0%
流量 : 1.0mL/min
カラム温度 : 40℃
試料注入量 : 20μL
本化合物のC形結晶のピンミル粉砕物(14.17g)、D−マンニトール(35.98g;ロケットジャパン;PEARLITOL(登録商標)50C)、結晶セルロース(42.5g;旭化成;セオラス(登録商標)グレード PH−101)、部分アルファ化デンプン(42.5g;旭化成;グレードPCS)、ヒドロキシプロピルセルロース(8.5g;日本曹達;グレードL)、メグルミン(8.5g;メルク)及び酸化マグネシウム(8.5g;富田製薬)を撹拌造粒機(奈良機械製作所;NMG−1L)に投入し、混合後、水(32.2g)を噴霧して撹拌造粒を行った。造粒後の粉末を40℃のオーブン内で2時間乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末をコーミル(パウレック;QC−197S;目開き1143μm;回転数2000rpm)で整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末に対し、クロスカルメロースナトリウム(8.5g;FMC Biopolymer;Ac−Di−Sol(登録商標))及びステアリン酸マグネシウム(0.85g;太平化学産業)を添加し、V型混合機(筒井理化学器械、S−3)で混合して打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を、直径8mmの丸型の臼杵を用いてロータリー式打錠機(菊水製作所;Correct 19)で打錠し、1錠当たり本化合物15mg、D−マンニトール38.1mg、結晶セルロース45mg、部分アルファ化デンプン45mg、ヒドロキシプロピルセルロース9mg、メグルミン9mg、酸化マグネシウム9mg、クロスカルメロースナトリウム9mg、ステアリン酸マグネシウム0.9mgを含有する、錠剤重量180mgの素錠を得た。
本化合物のC形結晶のジェットミル粉砕物(41.67g)、乳糖(230.83g;DMV International;Pharmatose(登録商標)200M)、結晶セルロース(175g;旭化成;セオラス(登録商標)グレードPH−101)及びヒドロキシプロピルセルロース(25g;日本曹達;グレードL)を撹拌造粒機(奈良機械製作所、NMG−3L)に投入し、混合後、水(95g)を噴霧して撹拌造粒を行った。造粒後の粉末を40℃のオーブン内で2時間乾燥し、造粒末を得た。目開き1mmのふるいを通した造粒末に対し、クロスカルメロースナトリウム(25g;FMC Biopolymer;Ac−Di−Sol(登録商標))及びステアリン酸マグネシウム(2.5g;太平化学産業)を添加し、V型混合機(筒井理化学器械;S−3)で混合して打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を、直径8mmの丸型の臼杵を用いてロータリー式打錠機(菊水製作所;Correct 19)で打錠し、1錠当たり本化合物15mg、乳糖83.1mg、結晶セルロース63mg、ヒドロキシプロピルセルロース9mg、クロスカルメロースナトリウム9mg、ステアリン酸マグネシウム0.9mgを含有する、錠剤重量180mgの素錠を得た。
本化合物のC形結晶のジェットミル粉砕物(107.14g)、乳糖(165.36g;DMV International;Pharmatose(登録商標)200M)、結晶セルロース(175g;旭化成;セオラス(登録商標)グレードPH−101)及びヒドロキシプロピルセルロース(25g;日本曹達;グレードL)を撹拌造粒機(奈良機械製作所;NMG−3L)に投入し、混合後、水(100g)を噴霧して撹拌造粒を行った。造粒後の粉末を40℃のオーブン内で2時間乾燥し、造粒末を得た。目開き1mmのふるいを通した造粒末に対し、クロスカルメロースナトリウム(25g;FMC Biopolymer;Ac−Di−Sol(登録商標))及びステアリン酸マグネシウム(5g;太平化学産業)を添加し、V型混合機(筒井理化学器械;S−3)で混合して打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を直径7mmの丸型の臼杵を用いてロータリー式打錠機(菊水製作所;Correct 19)で打錠し、錠剤重量140.7mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業;ハイコーターMINI)に投入し、OPADRY(登録商標) OY−7300(日本カラコン;ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910;酸化チタン及びポリエチレングリコール400の混合物)、三二酸化鉄(癸巳化成)及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成)を分散した液を噴霧し、1錠当たり本化合物30mg、乳糖46.3mg、結晶セルロース49mg、ヒドロキシプロピルセルロース7mg、クロスカルメロースナトリウム7mg、ステアリン酸マグネシウム1.4mg、OY−7300 3.88mg、三二酸化鉄0.08mg、黄色三二酸化鉄0.03mgを含有する、フィルムコーティング錠を得た。
本化合物のC形結晶のジェットミル粉砕物(2.86g)、乳糖(2662.9g、DMV International;Pharmatose(登録商標)200M)、結晶セルロース(1000g、旭化成、;セオラス(登録商標)グレードPH−101)を流動層造粒乾燥機(フロイント産業;FLO−5)に投入し、流動させながら、7%(wt./v)のヒドロキシプロピルセルロース水溶液(1633g;日本曹達;グレードL)を噴霧して造粒及び乾燥し、造粒末を得た。得られた造粒末をコーミル(パウレック;QC−197S;目開き1575μm;回転数2000rpm)で整粒し、整粒末を得た。得られた整粒末に対し、クロスカルメロースナトリウム(200g;FMC Biopolymer;Ac−Di−Sol(登録商標))及びステアリン酸マグネシウム(20g;太平化学産業)を添加し、V型混合機(ダルトン;DV−1−10)で混合して打錠用顆粒を得た。得られた打錠用顆粒を直径7mmの丸型の臼杵を用いてロータリー式打錠機(菊水製作所;Correct 19)で打錠し、錠剤重量140mgの素錠を得た。得られた素錠をフィルムコーティング機(フロイント産業;ハイコーターMINI)に投入し、OPADRY(登録商標) OY−7300、三二酸化鉄(癸巳化成)及び黄色三二酸化鉄(癸巳化成)を分散した液を噴霧し、1錠当たり本化合物0.1mg、乳糖93.2mg、結晶セルロース35mg、ヒドロキシプロピルセルロース4mg、クロスカルメロースナトリウム7mg、ステアリン酸マグネシウム0.7mg、OY−7300 3.88mg、三二酸化鉄0.08mg、黄色三二酸化鉄0.03mgを含有する、フィルムコーティング錠を得た。
実施例7〜10で得られた錠剤を、40℃、相対湿度75%、気密状態で3箇月間保存し、以下の条件でHPLCにより、保存前後の純度を測定した。結果を表4に示す。なお、HPLCの分析用試料は、錠剤10錠又は1錠を、本化合物濃度が50又は300μg/mLとなるように緩衝液Y/アセトニトリル=80/20の混液に入れて、撹拌及び遠心した後の上清を用いた。
≪HPLC条件≫
検出波長 : 210nm
カラム : YMC−Pack Pro C18
AS12S05−2546WT
移動相A : 緩衝液X/アセトニトリル=80:20(v/v)
移動相B : アセトニトリル/緩衝液X=70:30(v/v)
移動相Bの組成 : 0〜80分:0→100%
80〜85分:100%
85〜86分:100→0%
86〜95分:0%
流量 : 1.0mL/min
カラム温度 : 40℃
試料注入量 : 20μL(本化合物濃度が300μg/mLのとき)、又は、
80μL(本化合物濃度が50μg/mLのとき)
Claims (4)
- (S,E)−2−(2,6−ジクロロベンズアミド)−5−[4−(メチル−ピリミジン−2−イルアミノ)フェニル]ペント−4−エン酸の結晶であり、粉末X線回折において、2θ(°)17.1、17.7、18.7、19.9及び21.0°にピークを有する結晶。
- 示差熱熱重量同時測定において、178〜182℃に熱吸収ピークを有する、請求項1記載の結晶。
- 請求項1又は2記載の結晶を有効成分として含有する、医薬。
- 請求項1又は2記載の結晶を有効成分として含有する、炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、多発性硬化症又は白血病、の治療剤又は予防剤。
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