CN103619823A - 甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途 - Google Patents

甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103619823A
CN103619823A CN201280032431.5A CN201280032431A CN103619823A CN 103619823 A CN103619823 A CN 103619823A CN 201280032431 A CN201280032431 A CN 201280032431A CN 103619823 A CN103619823 A CN 103619823A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
compound
type
powder
peak
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280032431.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103619823B (zh
Inventor
白木元明
高桥弘纯
野上勉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of CN103619823A publication Critical patent/CN103619823A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103619823B publication Critical patent/CN103619823B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明的目的是提供化学及物理学稳定性优异的（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体及其药物用途。本发明提供（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体。

Description

甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途
技术领域
本发明涉及甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途。
背景技术
药品需要在流通和保存等长期过程中始终保持品质，对于作为有效成分的化合物，要求化学及物理学上的高稳定性。因此，药品的有效成分一般采用可期待比非晶体更高的稳定性的晶体。
在药品有效成分的晶体的筛选中，不仅很难找出获得晶体的最佳条件，而且即使在获得结晶的情形中，多晶型的存在也常常成为问题。其原因在于，各晶型虽然在分子单位上是同一结构，但由于分子堆垛方式不同，因此在化学及物理学稳定性上产生差异。
此外，如果作为药品的有效成分而采用的晶型的选择有误，则会因保存时的外部环境而发生纯度降低、水合度的变化、晶型转变等，难以将化合物维持恒定的品质，因此会因晶型而招致药效的降低和副作用等无法预料的事态。因此，成功地取得作为药品有效成分的化合物的晶体时，必须对其多晶型进行严格的评价研究。
另一方面，已知以下化学式(I)表示的（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸发挥对炎性肠病、过敏性皮炎、多发性硬化症及白血病的治疗效果（专利文献1～4）。
[化1]
Figure 84027DEST_PATH_IMAGE001
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/068213号
专利文献2：国际公开第2007/145282号
专利文献3：国际公开第2007/148648号
专利文献4：国际公开第2007/148676号。
发明内容
发明要解决的技术问题
然而，根据化合物的结构无法预测多晶型的有无或稳定的晶型，而且有时也存在无法形成晶体的化合物，因此需要对各化合物的形成晶体的条件分别进行各种研究。此外，对于（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸，虽然作为药品有效成分的高有效性已得到确认，但现状却是且不论多晶型的存在，就连能否形成晶体也无从知晓，最佳晶型的取得在开发成为药品方面是重要的课题。
因此，本发明的目的是提供化学及物理学稳定性优异的（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体及其药物用途。
用于解决技术问题的手段
本发明人为了解决上述课题反复进行了认真研究，结果成功地形成了（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体，发现了A型、B型、C型、D型及E型（水合物）的多晶型以及多种溶剂化物晶体的存在，从而完成了本发明。其中，B型、C型、D型及E型(水合物)晶体的吸湿性低，物理学稳定性也极为优异，B型、C型及E型(水合物)晶体即使在严格的保存条件下化学及物理学稳定性也极为优异，C型晶体即使在暴露于溶剂的外部环境下物理学稳定性也极为优异。
即，本发明提供以下(1)～(10)中记载的晶体及其药物用途。
（1）　（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体。
（2）　上述（1）所述的晶体，其在粉末X射线衍射中在2θ（°）17.1、17.7、18.7、19.9及21.0°处具有峰。
（3）　上述（2）所述的晶体，其在差热热重同时测定中在178～182℃处具有热吸收峰。
（4）　上述（1）所述的晶体，其在粉末X射线衍射中在2θ（°）5.9、8.3、11.8、13.2及21.7°处具有峰。
（5）　上述（4）所述的晶体，其在差热热重同时测定中在167～171℃处具有热吸收峰。
（6）　上述（1）所述的晶体，其在粉末X射线衍射中在2θ（°）6.6、8.3、11.1、14.6及18.2°处具有峰。
（7）　上述（6）所述的晶体，其在差热热重同时测定中在100～104℃处具有热吸收峰。
（8）　上述（1）～（7）中任一项所述的晶体，其是非溶剂化物或水合物。
（9）　药物，其含有上述（1）～（8）中任一项所述的晶体作为有效成分。
（10）　炎性肠病、过敏性皮炎、多发性硬化症或白血病的治疗剂或预防剂，其含有上述（1）～（8）中任一项所述的晶体作为有效成分。
发明效果
与非晶体相比，本发明的晶体的化学及物理学稳定性优异，因此适合作为药品的有效成分，可对提供抑制了药效降低和副作用等风险的可靠性高的药物作出贡献。
附图说明
[图1]　是本化合物的C型晶体的粉末X射线衍射图。
[图2]　是示出本化合物的C型晶体的通过差热热重同时测定所得的差热分析曲线的图。
[图3]　是本化合物的B型晶体的粉末X射线衍射图。
[图4]　是示出本化合物的B型晶体的通过差热热重同时测定所得的差热分析曲线的图。
[图5]　是本化合物的E型（水合物）晶体的粉末X射线衍射图。
[图6]　是示出本化合物的E型（水合物）晶体的通过差热热重同时测定所得的差热分析曲线的图。
[图7]　是本化合物的A型晶体的粉末X射线衍射图。
[图8]　是示出本化合物的A型晶体的通过差热热重同时测定所得的差热分析曲线的图。
[图9]　是本化合物的D型晶体的粉末X射线衍射图。
[图10]　是示出本化合物的D型晶体的通过差热热重同时测定所得的差热分析曲线的图。
具体实施方式
本发明的晶体是（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体，其特征在于，存在A型、B型、C型、D型及E型（水合物）的多晶型。
（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸（以下有时记作“本化合物”）的各晶型可根据粉末X射线衍射图所示的特征性的峰或通过差热热重同时测定（以下记作“TG-DTA”）所得的差热分析曲线（以下记作“DTA曲线”）所示的吸热峰来识别。应予说明，粉末X射线衍射图和DTA曲线可根据测定条件而有一些变化，例如，粉末X射线衍射中的衍射角2θ一般可以允许±0.2°左右的误差。
本化合物的C型晶体如图1所示，在粉末X射线衍射中在衍射角2θ（°）17.1、17.7、18.7、19.9及21.0°处具有特征性的峰。此外，本化合物的C型晶体生成图2所示的DTA曲线，在180℃、即178～182℃的范围具有吸热峰。
本化合物的B型晶体如图3所示，在粉末X射线衍射中在衍射角2θ（°）5.9、8.3、11.8、13.2及21.7°处具有特征性的峰。此外，本化合物的B型晶体生成图4所示的DTA曲线，在169℃、即167～171℃的范围具有吸热峰。
本化合物的E型（水合物）晶体如图5所示，在粉末X射线衍射中在衍射角2θ（°）6.6、8.3、11.1、14.6及18.2°处具有特征性的峰。此外，本化合物的E型（水合物）晶体生成图6所示的DTA曲线，在102℃、即100～104℃的范围具有吸热峰。
本化合物的A型晶体如图7所示，在粉末X射线衍射中在衍射角2θ（°）5.7、7.4、11.3及12.0°处具有特征性的峰。此外，本化合物的A型晶体生成图8所示的DTA曲线，在139℃、即137～141℃的范围具有吸热峰。
本化合物的D型晶体如图9所示，在衍射角2θ（°）5.8、11.5、11.8及23.0°处具有特征性的峰。此外，本化合物的D型晶体生成图10所示的DTA曲线，在135℃、即133～137℃的范围具有吸热峰。
用于获得粉末X射线衍射图的粉末X射线衍射可使用粉末X射线衍射装置在以下条件下测定。应予说明，测定试样通过在试样板(材质：硅；深度：0.2mm)中填充试样、将试样表面处理平整而制成。
≪粉末X射线衍射条件≫
X射线源　　　　　　　　：　CuKα射线
*使用弯晶单色器(石墨)
输出　　　　　　　　：　40kV/50mA
发散狭缝　　　　　　：　1/2°
发散纵限制狭缝　　　：　5mm
散射狭缝　　　　　　：　1/2°
接收狭缝　　　　　　：　0.15mm
检测器　　　　　　　：　闪烁计数器
扫描方式　　　　　　：　2θ/θ扫描、连续扫描
测定范围（2θ）　　　：　2～60°
扫描速度（2θ）　　　：　4°/min
计数步幅（2θ）　　　：　0.02°
吸热峰是指DTA曲线上所示的峰顶的温度。这里，用于获得DTA曲线的TG-DTA可使用TG-DTA装置在以下条件下测定。
≪TG-DTA条件≫
升温速度：5℃/分
气氛：氮（流速：50mL/min）
试样室：铝开放室
试样量：4～6mg。
本化合物的C型晶体可通过将任意形态的本化合物以0.1～5mg/mL、优选1～5mg/mL的浓度溶解于芳香族系溶剂、在0～30℃下静置或搅拌1～30天而得。
此外，本化合物的C型晶体可通过将任意形态的本化合物以优选10～100mg/mL、更优选50～80mg/mL的浓度加热溶解于50～80℃的醇系溶剂、添加预先得到的C型晶体作为晶种后、在50～80℃下搅拌1～48小时、进而在0～30℃下搅拌1～24小时而得。
本化合物的B型晶体可通过将任意形态的本化合物以优选20～100mg/mL、更优选25～50mg/mL的浓度溶解于醇系溶剂、在0～30℃下静置或搅拌1～30天而得。
本化合物的E型（水合物）晶体可通过相对于本化合物的非晶体1g添加优选10～1000mL、更优选3～100mL的水使其悬浮、在0℃～30℃下搅拌1～30天而得。
本化合物的A型晶体可通过将任意形态的本化合物以优选5～20mg/mL、更优选10～15mg/mL的浓度溶解于甲苯、在0～30℃下气密静置1～30天而得。
本化合物的D型晶体可通过将任意形态的本化合物以优选5～20mg/mL、更优选10～15mg/mL的浓度溶解于醇系溶剂或酯系溶剂、在0～30℃下静置或搅拌1～30天而得。
作为上述芳香族系溶剂，可例举例如苯、氯苯、甲苯、二甲苯或枯烯，优选甲苯或二甲苯。
作为上述醇系溶剂，可例举例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇或2-丁醇，优选甲醇、乙醇或2-丙醇。
作为上述酯系溶剂，可例举例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸异丁酯，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯。
本化合物的晶体例如可以用作对哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猴、牛、羊或人)的炎性肠病、过敏性皮炎、多发性硬化症或白血病的治疗或预防有效的药物。将本化合物的晶体作为药物在临床上给药时的用量根据症状、年龄、体重、性别或给药方法等来适当选择，例如为注射剂时，对于成人以有效成分量计适宜的是1天0.01mg～5g，为口服剂时适宜的是0.1mg～10g，分别可以一次或分数次给药。
作为将本化合物的晶体作为药物进行临床给药时的剂型，可例举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服剂、吸入剂、注射剂、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂或贴剂等非口服剂。这些剂型可按照制剂领域内常用的方法来制备。此时，可以根据需要适当混合制剂领域内常用的赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂或等渗剂等添加剂。作为上述剂型的制备中使用的药理学上可接受的载体和稀释剂，可例举例如粘合剂(糖浆、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇或黄蓍胶等)、赋形剂(砂糖、乳糖、D-甘露糖醇、赤藓醇、结晶纤维素、乙基纤维素、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸等)、崩解剂(部分α化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素)或润滑剂(硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石、二氧化硅或蔗糖脂肪酸酯等)。
含有本化合物的晶体作为有效成分的药物在每一个给药单位中优选含有0.001～90重量%的本化合物的晶体，更优选含有0.01～70重量%。
本化合物的晶体可以为了控制药物的制造性、配合性或溶解性而将其粉碎后配合。粉碎后的本化合物的晶体优选具有D90为1000μm以下的粒径分布，更优选具有D90为100μm以下的粒径分布。这里，D90是指从粒径的小的一侧开始累积到体积为90%的点、即体积分布的累积频率达到90%的点的粒径。
作为将本化合物的晶体粉碎的方法，可例举例如使用喷射磨等气流式粉碎机或锤磨机、针磨机或球磨机等高速旋转冲击式粉碎机的粉碎。
实施例
下面举出实施例对本发明进行具体说明，但是本发明不被这些实施例所限定。
（参考例1）：本化合物的非晶体的制备
将通过专利文献1中记载的方法制成的本化合物(1g)溶解于甲醇(10mL)，用蒸发器浓缩后，用真空泵减压干燥3天，得到本化合物的非晶体。
（参考例2）：本化合物的非晶体的制备
将通过专利文献1中记载的方法制成的本化合物(1g)溶解于四氢呋喃(10mL)，用蒸发器浓缩后，用真空泵减压干燥1天，得到本化合物的非晶体。
（参考例3）：（S）-2-（2,6-二氯苯甲酰基氨基）戊-4-烯酸乙酯（别名：（S）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）戊-4-烯酸乙酯）的制造
[化2]
在2000mL的烧瓶中量取L-烯丙基甘氨酸乙酯甲苯磺酸盐(100g)，将体系内置换成氩气氛后，添加甲苯(500mL)和三乙胺(88.5mL)并使其悬浮。将该悬浮液冷却至0℃后，用20分钟滴加2,6-二氯苯甲酰氯(50.0mL)，在0℃下搅拌45分钟。将碳酸氢钠(56g)溶解于水(850mL)后添加至反应液中，搅拌后分液。将水层用甲苯(400mL)提取后，合并有机层，用水(400mL)洗涤。将有机层减压浓缩至285mL，将所得的甲苯溶液冷却至0℃。在该溶液中滴加庚烷(1000mL)，在0℃下搅拌2小时。滤取晶体，用冰冷的庚烷（200mL）洗涤后，减压干燥，得到88.3g（收率88%）的（S）-2-（2,6-二氯苯甲酰基氨基）戊-4-烯酸乙酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.31 (3H, t, J =7.1Hz), 2.66 (1H, m), 2.80 (1H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.93 (1H, ddd, J =5.4, 5.4, 7.8Hz), 5.15 (1H, d, J =9.8Hz), 5.19 (1H, d, J =15.6Hz),5.78 (1H, m), 6.41 (1H, br.d, J =5.4Hz), 7.25-7.34 (3H, m)。
（参考例4）：（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸乙酯的制造
[化3]
将500mL的烧瓶内置换成氩气氛后，添加N,N-二甲基甲酰胺(144mL)和乙醇(16mL)。依次添加参考例3中制成的(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)戊-4-烯酸乙酯(16.0g)、专利文献1中记载的N-(4-碘苯基)-N-甲基-2-嘧啶基胺(别名:N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺)(16.5g)、四正丁基溴化铵(16.3g)、碳酸钾(14.0g)和乙酸钯(230mg)，将体系内再次置换成氩气氛后，在50℃下搅拌18小时。将反应液冷却至室温后，添加水(320mL)，用乙酸乙酯(265mL)提取。将提取液用5%硫代硫酸钠水溶液(80mL)洗涤2次、用5%氯化钠水溶液(80mL)洗涤2次后，减压浓缩至溶液重量为约75g。在浓缩液中添加乙醇(100mL)，减压浓缩至约75g，重复上述操作3次，在所得的乙醇溶液中添加活性炭(8.0g)，在室温下搅拌30分钟。滤除活性炭，用乙醇(10mL)洗涤。在滤液中添加活性炭(4.0g)，在室温下搅拌30分钟后，滤除活性炭，用乙醇10mL洗涤。将滤液减压浓缩至78g，将所得的乙醇溶液加热至50℃。滴加蒸馏水(30mL)后，放冷至室温，然后冷却至0℃，搅拌1小时。滤取晶体，用冰冷的乙醇/水=2/1混合液(20mL)洗涤后，减压干燥，得到18.3g（收率73%）的（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸乙酯。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.32 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.84 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.25 (1H, m), 4.28 (1H, m), 5.01 (1H, m), 6.11 (1H, dt, J = 15.6, 7.6Hz), 6.48 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 15.6Hz), 6.58 (1H, t, J = 4.6Hz), 7.24-7.37 (7H, m), 8.33 (2H, d, J = 4.6Hz)。
（实施例1）：本化合物的C型晶体的制造
在硼硅酸盐玻璃制小瓶中量取参考例1中制备的本化合物的非晶体(30mg)，添加甲苯(15mL)，在室温下搅拌使其溶解。将其在室温、开放状态下静置。确认析出物后，用巴斯德吸管除去溶剂，用真空泵进行30分钟减压干燥，以白色粉末的形式得到标题晶体。对于所得的晶体，进行使用粉末X射线衍射装置（株式会社理学社(株式会社リガク社)；2200/RINT　ultima＋PC）的粉末X射线衍射的测定和使用TG-DTA装置（株式会社理学社；TG810D）的TG-DTA。这些测定的结果示于图1和图2。
衍射角2θ：17.1、17.7、18.7、19.9、21.0°
吸热峰：180℃。
（实施例2）：本化合物的C型晶体的制造
在500mL的烧瓶中量取参考例4中制成的（S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸乙酯（5.50g），添加4mol/L盐酸（110mL）使其悬浮。将该悬浮液在50℃下搅拌6小时。将反应液冷却至0℃，添加乙醇(50mL)，进而将氢氧化钠(18.5g)溶解于水(50mL)后添加，在室温下搅拌20分钟。将反应液冷却至0℃，添加4mol/L盐酸将pH调整至约3后，用乙酸乙酯(150mL)提取。将提取液用水(100mL)洗涤后，减压浓缩。在浓缩物中添加乙醇(100mL)，浓缩至溶液重量为18g后，添加庚烷(15mL)，在室温下搅拌。滤取晶体，减压干燥，得到粗晶体4.62g（收率89%）。
将所得的粗晶体(4.20g)量取至200mL的烧瓶中，添加2-丙醇(56mL)，加热搅拌。在73℃确认到溶解后，开始冷却。在70℃下添加晶种(190mg)后，冷却至55℃，在55℃下搅拌12小时。然后冷却至0℃，在0℃下搅拌18小时。滤取晶体，用2-丙醇洗涤后，干燥，得到本化合物的C型晶体3.85g(收率92%)。对于所得的晶体，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA，确认结果与图1和图2一致。
（实施例3）：本化合物的B型晶体的制造
在硼硅酸盐玻璃制小瓶中量取参考例2中制备的本化合物的非晶体(30mg)，添加甲醇(1.1mL)，在室温下搅拌使其溶解。将其在室温、开放状态下静置。确认到析出物后，用巴斯德吸管除去溶剂，用真空泵进行30分钟减压干燥，以白色粉末的形式得到本化合物的B型晶体。对于所得的晶体，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA。这些测定的结果示于图3和图4。
衍射角2θ：5.9、8.3、11.8、13.2、21.7°
吸热峰：169℃。
（实施例4）：本化合物的E型（水合物）晶体的制造
在硼硅酸盐玻璃制小瓶中量取参考例1中制备的本化合物的非晶体(30mg)，添加水(10mL)，进行一夜的悬浮搅拌。从悬浮液中滤取固体物质，以白色粉末的形式得到本化合物的E型(水合物)晶体。对于所得的晶体，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA。这些测定的结果示于图5和图6。
衍射角2θ：6.6、8.3、11.1、14.6、18.2°
吸热峰：102℃。
（实施例5）：本化合物的A型晶体的制造
在硅酸盐玻璃制小瓶中量取参考例2中制备的本化合物的非晶体(30mg)，添加甲苯(3mL)，在室温下搅拌使其溶解。然后，将硼硅酸盐玻璃制小瓶盖上盖子，将其在室温、气密状态下静置。确认到析出物后，用巴斯德吸管除去溶剂，用真空泵进行30分钟减压干燥，以白色粉末的形式得到本化合物的A型晶体。对于所得的晶体，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA。这些测定的结果示于图7和图8。
衍射角2θ：5.7、7.4、11.3、12.0°
吸热峰：139℃。
（实施例6）：本化合物的D型晶体的制造
在硼硅酸盐玻璃制小瓶中量取参考例1中制备的本化合物的非晶体(30mg)，添加乙醇(2mL)，在室温下搅拌使其溶解。将其在室温、开放状态下静置。确认得到析出物后，用巴斯德吸管除去溶剂，用真空泵进行30分钟减压干燥，以白色粉末的形式得到本化合物的D型晶体。对于所得的晶体，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA。这些测定的结果示于图9和图10。
衍射角2θ：5.8、11.5、11.8、23.0°
吸热峰：135℃。
（试验例1）：吸湿性评价
≪平衡水分率测定条件≫
试样量：5～12mg
测定温度：25℃
平衡设定重量/时间：0.01wt%/5分钟
最大平衡时间：180分钟
测定范围：相对湿度5%～相对湿度95%～相对湿度5%
测定间隔：相对湿度5%。
为了一并评价晶型变化的有无，对于吸湿性评价试验后的A型、B型、C型、D型及E型晶体(水合物)的各晶体进行粉末X射线衍射测定。结果示于表1。应予说明，仅对于A型晶体在25℃、相对湿度90%下将测定范围(2θ)改为2～35°来进行粉末X射线衍射的测定。调湿使用湿度发生装置(HUM-1A；株式会社理学社制)。
[表1]
晶型 A型 B型 C型 D型 E型
重量增加量1) 3.4% 1.9% 小于0.1% 1.0% 0.4%
晶型的变化 有变化2) 无变化 无变化 无变化 无变化
1)：是指将相对湿度从5%加湿至95%时的重量增加量。
2)：将相对湿度从5%加湿至95%时，在相对湿度90%下转变成与E型(水合物)晶体不同的水合物。
如表1所示，本化合物的B型、C型、D型及E型(水合物)晶体伴随着加湿，重量增加量几乎没有变化，晶型也没有变化。由这些结果可知，本化合物的B型、C型、D型及E型晶体(水合物)的物理学稳定性极为优异。
（试验例2）：固体稳定性评价
对于本化合物的非晶体以及A型、B型、C型、D型及E型(水合物)晶体，在60℃、气密状态下保存4周，在以下条件下通过高效液相色谱(以下记作“HPLC”)测定保存前后的纯度。此外，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA，评价由保存导致的晶型变化的有无。结果示于表2。应予说明，HPLC的流动相制备中使用的20mmol/L磷酸二氢钠水溶液(以下记作“SDP水溶液”)是量取磷酸二氢钠2水合物(9.36g)、添加蒸馏水(3L)、搅拌溶解而制备的。此外，HPLC的分析用试样是在10mL容量瓶中分别量取本化合物的各晶体(1.75mg)、添加乙腈(2mL)使其溶解后、用SDP水溶液将总量定容至10mL而制备的。
≪HPLC条件≫
检测波长：210nm
柱：YMC-Pack　Pro　C18　AS-303
流动相A：SDP水溶液/乙腈＝80:20（v/v）
流动相B：乙腈/SDP水溶液＝70:30（v/v）
流动相B的组成：0～60分：0→100%、
　　　　　　　　60～65分：100%、
　　　　　　　　65～66分：100→0%、
　　　　　　　　66～75分：0%
流量：1.0mL/min
柱温：40℃
试样注入量：20μL。
[表2]
Figure 2012800324315100002DEST_PATH_IMAGE004
1)：增加0.15%以上的各分解物的增加量为：相对保留时间(以下记作“RRT”)0.9的分解物为0.49%，RRT1.0的分解物为0.20%，RRT1.1的分解物为0.23%，RRT1.2的分解物为0.20%，RRT1.6的分解物为0.15%，RRT1.8的分解物为1.30%，RRT2.3的两种分解物为0.22%、0.20%。应予说明，RRT根据HPLC色谱的分解物的保留时间/HPLC色谱的本化合物的保留时间而算出。
2)：B型、C型、D型及E型的混晶。
如表2所示，本化合物的A型、B型、C型、D型及E型(水合物)晶体的纯度几乎没有变化。由这些结果可知，与非晶体相比，本化合物的A型、B型、C型、D型及E型(水合物)晶体的化学稳定性极为优异。此外，本化合物的B型、C型及E型(水合物)晶体未确认到由保存导致的晶型的变化。由这些结果可知，本化合物的B型、C型及E型(水合物)晶体的物理学稳定性也极为优异。
（试验例3）：C型晶体的保存稳定性试验（加速试验）
将本化合物的C型晶体在加速条件(40℃、相对湿度75%)下在气密状态或开放状态下保存6个月，在以下条件下通过HPLC测定保存前后的纯度。此外，进行粉末X射线衍射的测定和TG-DTA，评价由保存导致的晶型变化的有无。
HPLC的流动相制备中使用的20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH3.9)(以下记作“缓冲液X”)是在20mmol/L磷酸二氢钾水溶液中添加20mmol/L磷酸水溶液而制备的。这里，20mmol/L磷酸二氢钾水溶液是量取磷酸二氢钾(8.2g)、添加至蒸馏水(3L)中、搅拌溶解而制备的，20mmol/L磷酸水溶液是在蒸馏水(1L)中添加磷酸(1.4mL)、搅拌混合而制备的。
此外，HPLC的分析用试样制备中使用的20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)(以下记作“缓冲液Y”)是在20mmol/L磷酸氢二钾水溶液中添加20mmol/L磷酸水溶液而制备的。这里，20mmol/L磷酸氢二钾水溶液是量取磷酸氢二钾(3.5g)、添加至蒸馏水(1L)中、搅拌而制备的。
进而，HPLC的分析用试样是在50mL容量瓶中量取本化合物的C型晶体(10mg)、用缓冲液Y/乙腈=80/20的混和液将总量定容至50mL而制备的。
另外，根据基于日美EU药品法规协调国际会议(ICH)的协议的“稳定性试验指南”，作为用于维持药品的有效性和安全性所需品质的稳定性评价，在预测通过常规的贮藏方法(例如25℃)长期保存时的化学影响的同时，作为用于观察可能在运输途中发生的从贮藏方法中短期脱离的影响的试验，设定有加速试验(40℃、相对湿度75%、6个月)，在药品的审批申请时，该数据是必需的。
≪HPLC条件≫
检测波长：210nm
柱：YMC-Pack　Pro　C18
　　　　　　　　　　AS12S05-2546WT
流动相A：缓冲液X/乙腈＝80：20（v/v）
流动相B：乙腈/缓冲液X＝70：30（v/v）
流动相B的组成：0～80分：0→100%、
　　　　　　　　80～85分：100%、
　　　　　　　　85～86分：100→0%、
　　　　　　　　86～95分：0%
流量：1.0mL/min
柱温：40℃
试样注入量：20μL。
[表3]
Figure 225048DEST_PATH_IMAGE005
其结果如表3所示，将本化合物的C型晶体在加速条件下在气密状态或开放状态下保存6个月后的本化合物的纯度与初始值相比几乎没有变化。此外，本化合物的C型晶体未确认到由保存导致的晶型的变化。可知即使考虑到保存、流通，在加速试验中未确认到化学和物理学上的明确品质变化的C型晶体也是极为稳定的优异的药品的有效成分的形态。进而还得知，C型晶体是在溶剂(例如可以在本化合物的晶析中使用的甲苯、甲醇、2-丙醇)中也不会转变成其它晶型的物理学稳定性极为优异的晶体。
（实施例7）：使用C型晶体的速释性片剂的制造
将本化合物的C型晶体的针磨机粉碎物(14.17g)、D-甘露糖醇(35.98g；火箭日本(ロケットジャパン)；PEARLITOL(注册商标)50C)、结晶纤维素(42.5g；旭化成；CEOLUS(注册商标)PH-101级)、部分α化淀粉(42.5g；旭化成；PCS级)、羟丙基纤维素(8.5g；日本曹达；L级)、葡甲胺(8.5g；默克)和氧化镁(8.5g；富田制药)投入搅拌造粒机(奈良机械制作所；NMG-1L)，混合后，喷雾水(32.2g)并进行搅拌造粒。将造粒后的粉末在40℃的烘箱内干燥2小时，得到造粒粉末。将所得的造粒粉末用COMIL(Powrex；QC-197S；孔径1143μm；转数2000rpm)进行整粒，得到整粒粉末。在所得的整粒粉末中添加交联羧甲基纤维素钠(8.5g；FMC Biopolymer；Ac-Di-Sol(注册商标))和硬脂酸镁(0.85g；太平化学产业)，用V型混合机(筒井理化学器械、S-3)混合，得到压片用颗粒。使用直径8mm的圆形冲头将所得的压片用颗粒用旋转式压片机(菊水制作所；Correct 19)压片，得到每1片含有本化合物15mg、D-甘露糖醇38.1mg、结晶纤维素45mg、部分α化淀粉45mg、羟丙基纤维素9mg、葡甲胺9mg、氧化镁9mg、交联羧甲基纤维素钠9mg、硬脂酸镁0.9mg、片剂重量180mg的素片。
（实施例8）：使用C型晶体的速释性片剂的制造
将本化合物的C型晶体的喷射磨粉碎物(41.67g)、乳糖(230.83g；DMV International；Pharmatose(注册商标)200M)、结晶纤维素(175g；旭化成；CEOLUS(注册商标)PH-101级)和羟丙基纤维素(25g；日本曹达；L级)投入搅拌造粒机(奈良机械制作所、NMG-3L)，混合后，喷雾水(95g)并进行搅拌造粒。将造粒后的粉末在40℃的烘箱内干燥2小时，得到造粒粉末。在通过了孔径1mm的筛的造粒粉末中添加交联羧甲基纤维素钠(25g；FMC Biopolymer；Ac-Di-Sol(注册商标))和硬脂酸镁(2.5g；太平化学产业)，用V型混合机(筒井理化学器械；S-3)混合，得到压片用颗粒。使用直径8mm的圆形冲头将所得的压片用颗粒用旋转式压片机(菊水制作所；Correct 19)压片，得到每1片含有本化合物15mg、乳糖83.1mg、结晶纤维素63mg、羟丙基纤维素9mg、交联羧甲基纤维素钠9mg、硬脂酸镁0.9mg、片剂重量180mg的素片。
（实施例9）：使用C型晶体的速释性片剂的制造
将本化合物的C型晶体的喷射磨粉碎物(107.14g)、乳糖(165.36g；DMV International；Pharmatose(注册商标)200M)、结晶纤维素(175g；旭化成；CEOLUS(注册商标)PH-101级)和羟丙基纤维素(25g；日本曹达；L级)投入搅拌造粒机(奈良机械制作所、NMG-3L)，混合后，喷雾水(100g)并进行搅拌造粒。将造粒后的粉末在40℃的烘箱内干燥2小时，得到造粒粉末。在通过了孔径1mm的筛的造粒粉末中添加交联羧甲基纤维素钠(25g；FMC Biopolymer；Ac-Di-Sol(注册商标))和硬脂酸镁(5g；太平化学产业)，用V型混合机(筒井理化学器械；S-3)混合，得到压片用颗粒。使用直径7mm的圆形冲头将所得的压片用颗粒用旋转式压片机(菊水制作所；Correct 19)压片，得到片剂重量140.7mg的素片。将所得的素片投入膜包衣机(Freund产业；HICOATER MINI)，喷雾分散有OPADRY(注册商标) OY-7300(日本卡乐康(カラコン)；羟丙基甲基纤维素2910；氧化钛和聚乙二醇400的混合物)、三氧化二铁(癸巳化成)和黄色三氧化二铁(癸巳化成)的液体，得到每1片含有本化合物30mg、乳糖46.3mg、结晶纤维素49mg、羟丙基纤维素7mg、交联羧甲基纤维素钠7mg、硬脂酸镁1.4mg、OY-7300 3.88mg、三氧化二铁0.08mg、黄色三氧化二铁0.03mg的膜包衣片。
（实施例10）：使用C型晶体的速释性片剂的制造
将本化合物的C型晶体的喷射磨粉碎物(2.86g)、乳糖(2662.9g；DMV International；Pharmatose(注册商标)200M)、结晶纤维素(1000g；旭化成；CEOLUS(注册商标)PH-101级)投入流化床造粒干燥机(Freund产业；FLO-5)，一边使其流动，一边喷雾7%(wt./v)的羟丙基纤维素水溶液(1633g；日本曹达；L级)，进行造粒和干燥，得到造粒粉末。将所得的造粒粉末用COMIL(Powrex；QC-197S；孔径1575μm；转数2000rpm)进行整粒，得到整粒粉末。在所得的整粒粉末中添加交联羧甲基纤维素钠(200g；FMC Biopolymer；Ac-Di-Sol(注册商标))和硬脂酸镁(20g；太平化学产业)，用V型混合机(道尔顿(ダルトン)；DV-1-10)混合，得到压片用颗粒。使用直径7mm的圆形冲头将所得的压片用颗粒用旋转式压片机(菊水制作所；Correct 19)压片，得到片剂重量140mg的素片。将所得的素片投入膜包衣机(Freund产业；HICOATER MINI)，喷雾分散有OPADRY(注册商标) OY-7300、三氧化二铁(癸巳化成)和黄色三氧化二铁(癸巳化成)的液体，得到每1片含有本化合物0.1mg、乳糖93.2mg、结晶纤维素35mg、羟丙基纤维素4mg、交联羧甲基纤维素钠7mg、硬脂酸镁0.7mg、OY-7300 3.88mg、三氧化二铁0.08mg、黄色三氧化二铁0.03mg的膜包衣片。
实施例7～10中使用的本化合物的C型晶体的粉碎物的粒度用微型径迹(micro-track)粒度分析仪(日机装；9220FRA；湿式)测定。为针磨机粉碎物时，本化合物的C型晶体的粉碎物粒度分布为D10：7.0μm、D50：21.9μm、D90：56.4μm；为喷射磨粉碎物时，本化合物的C型晶体的粉碎物粒度分布为D10：1.7μm、D50：3.4μm、D90：5.8μm或D10：2.1μm、D50：3.9μm、D90：6.6μm。应予说明，通过粉末X射线衍射的测定和TG-DTA确认并无由这些粉碎处理导致的晶型的变化。
（试验例4）：制剂的保存稳定性评价
将实施例7～10中得到的片剂在40℃、相对湿度75%、气密状态下保存3个月，在以下条件下通过HPLC测定保存前后的纯度。结果示于表4。另外，HPLC的分析用试样使用将10片或1片片剂加入缓冲液Y/乙腈=80/20的混合液、使本化合物浓度为50或300μg/mL、然后搅拌和离心后的上清。
≪HPLC条件≫
检测波长：210nm
柱：YMC-Pack　Pro　C18
　　　　　　　　　　AS12S05-2546WT
流动相A：缓冲液X/乙腈＝80：20（v/v）
流动相B：乙腈/缓冲液X＝70：30（v/v）
流动相B的组成：0～80分：0→100%
　　　　　　　　80～85分：100%
　　　　　　　　85～86分：100→0%
　　　　　　　　86～95分：0%
流量：1.0mL/min
柱温：40℃
试样注入量：20μL（本化合物浓度为300μg/mL时）、或
　　　　　　80μL（本化合物浓度为50μg/mL时）。
[表4]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
即使是作为药品有效成分的形态在化学上稳定的晶体，在作为药品最终形态的片剂等制剂中，也有可能因为与各种制剂添加剂的接触而发生不稳定化，对药品的有效性和安全性的维持造成不良影响。然而，如表4所示，含有本化合物的C型晶体作为有效成分的任一种片剂中，在加速条件下在气密状态下保存3个月后的本化合物的C型晶体的纯度与初始值相比都几乎没有变化。由这些结果可知，本化合物的C型晶体即使在经过微粉碎工序制剂化后，化学稳定性也极为优异。
产业实用性
本化合物的晶体在药物领域内可以用作药物、特别是炎性肠病、过敏性皮炎、多发性硬化症或白血病的治疗剂或预防剂。

Claims (10)

1. （S,E）-2-（2,6-二氯苯甲酰氨基）-5-［4-（甲基嘧啶-2-基氨基）苯基］戊-4-烯酸的晶体。
2. 权利要求1所述的晶体，其在粉末X射线衍射中在2θ（°）17.1、17.7、18.7、19.9及21.0°处具有峰。
3. 权利要求2所述的晶体，其在差热热重同时测定中在178～182℃处具有热吸收峰。
4. 权利要求1所述的晶体，其在粉末X射线衍射中在2θ（°）5.9、8.3、11.8、13.2及21.7°处具有峰。
5. 权利要求4所述的晶体，其在差热热重同时测定中在167～171℃处具有热吸收峰。
6. 权利要求1所述的晶体，其在粉末X射线衍射中在2θ（°）6.6、8.3、11.1、14.6及18.2°处具有峰。
7. 权利要求6所述的晶体，其在差热热重同时测定中在100～104℃处具有热吸收峰。
8. 权利要求1～7中任一项所述的晶体，其是非溶剂化物或水合物。
9. 药物，其含有权利要求1～8中任一项所述的晶体作为有效成分。
10. 炎性肠病、过敏性皮炎、多发性硬化症或白血病的治疗剂或预防剂，其含有权利要求1～8中任一项所述的晶体作为有效成分。
CN201280032431.5A 2011-06-30 2012-06-29 甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途 Expired - Fee Related CN103619823B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-145446 2011-06-30
JP2011145446 2011-06-30
PCT/JP2012/066672 WO2013002364A1 (ja) 2011-06-30 2012-06-29 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103619823A true CN103619823A (zh) 2014-03-05
CN103619823B CN103619823B (zh) 2016-01-20

Family

ID=47424249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280032431.5A Expired - Fee Related CN103619823B (zh) 2011-06-30 2012-06-29 甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9006434B2 (zh)
EP (1) EP2727912B1 (zh)
JP (1) JP5998933B2 (zh)
KR (1) KR20140027944A (zh)
CN (1) CN103619823B (zh)
AU (1) AU2012276650B2 (zh)
CA (1) CA2837453C (zh)
DK (1) DK2727912T3 (zh)
ES (1) ES2633179T3 (zh)
PL (1) PL2727912T3 (zh)
PT (1) PT2727912T (zh)
UA (1) UA111213C2 (zh)
WO (1) WO2013002364A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2014051056A1 (ja) * 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途
JP7233829B2 (ja) 2016-12-27 2023-03-07 東京製綱株式会社 鋼管杭式土砂崩壊予防施設及び鋼管杭式土砂崩壊予防施設の形成方法
JP7337724B2 (ja) 2020-02-14 2023-09-04 大成建設株式会社 半地下タンク構造

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1840121A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Toray Industries, Inc. Glycine derivative and use thereof
CN101472900A (zh) * 2006-06-19 2009-07-01 东丽株式会社 多发性硬化症的治疗或预防药
CN101472581A (zh) * 2006-06-20 2009-07-01 东丽株式会社 白血病的治疗或预防药
CN101472580A (zh) * 2006-06-14 2009-07-01 东丽株式会社 过敏性皮炎的治疗或预防药

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL63968A (en) 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
NZ501589A (en) * 1997-07-02 2001-10-26 Merck & Co Inc Polymorphic form of tachykinin receptor antagonist 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-(4-fluoro)phenyl-4-(3-(5-oxo-1H,4H-1,4H-1,2,4,-triazolo)methylmorpholine
JPWO2014051056A1 (ja) * 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1840121A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Toray Industries, Inc. Glycine derivative and use thereof
CN101472580A (zh) * 2006-06-14 2009-07-01 东丽株式会社 过敏性皮炎的治疗或预防药
CN101472900A (zh) * 2006-06-19 2009-07-01 东丽株式会社 多发性硬化症的治疗或预防药
CN101472581A (zh) * 2006-06-20 2009-07-01 东丽株式会社 白血病的治疗或预防药

Also Published As

Publication number Publication date
CA2837453A1 (en) 2013-01-03
JPWO2013002364A1 (ja) 2015-02-23
EP2727912B1 (en) 2017-04-19
JP5998933B2 (ja) 2016-09-28
EP2727912A1 (en) 2014-05-07
CA2837453C (en) 2017-04-11
WO2013002364A1 (ja) 2013-01-03
US9006434B2 (en) 2015-04-14
DK2727912T3 (en) 2017-07-17
CN103619823B (zh) 2016-01-20
PL2727912T3 (pl) 2017-12-29
ES2633179T3 (es) 2017-09-19
KR20140027944A (ko) 2014-03-07
AU2012276650A1 (en) 2014-01-23
EP2727912A4 (en) 2014-12-10
PT2727912T (pt) 2017-07-25
UA111213C2 (uk) 2016-04-11
US20140128605A1 (en) 2014-05-08
AU2012276650B2 (en) 2016-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120016635A (ko) 4-(디메틸아미노)부틸 2-(4-((2-아미노-4-메틸-6-(펜틸아미노)피리미딘-5-일)메틸)페닐)아세테이트의 디사카린, 디푸마르산, 디-1-히드록시-2-나프토산 및 모노-벤조산 염
US11718611B2 (en) Benzenesulfonylbenazamide compound for inhibiting BCL-2 protein and composition and use thereof
US20160145216A1 (en) Amorphous letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
US20180179189A1 (en) Adipate forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3080141A1 (en) Solid form of abiraterone acetate
JP6132294B1 (ja) 安定な経口投与用医薬組成物
CN103619823B (zh) 甘氨酸衍生物的晶体及其药物用途
CN108329308A (zh) 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法
US20170037005A1 (en) Solid forms of a pharmaceutically active compound
US20220274920A1 (en) Phenyl Containing Compound, Intermediate Thereof, Preparation Method Therefor and Application Thereof
WO2019008126A1 (en) NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
US9023834B2 (en) Lyophilization formulation
CN108264465B (zh) 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途
CN103841828B (zh) 德尼布林二盐酸盐
CN104292242A (zh) 噻吩嘧啶类化合物和制剂及其制备方法和应用
EP4198035A1 (en) Salt form and crystal form of jak inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
US20180186788A1 (en) Crystalline form of fused pyridine derivative's maleate and uses thereof
EP3517529B1 (en) Salt of quinazoline derivative, preparation method therefor and application thereof
US8946286B2 (en) Organic amine salts of aminobenzoic acid derivatives and method for producing same
NZ730940A (en) Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{ 2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160120

Termination date: 20200629

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee