KR20140027944A

KR20140027944A - 글리신 유도체의 결정 및 그 의약 용도

Info

Publication number: KR20140027944A
Application number: KR1020137025036A
Authority: KR
Inventors: 모토히로 시라키; 히로즈미 타카하시; 츠토무 노가미
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2011-06-30
Filing date: 2012-06-29
Publication date: 2014-03-07
Also published as: JPWO2013002364A1; CA2837453C; ES2633179T3; EP2727912A1; PL2727912T3; JP5998933B2; PT2727912T; CN103619823B; US20140128605A1; EP2727912B1; WO2013002364A1; CA2837453A1; AU2012276650A1; AU2012276650B2; UA111213C2; CN103619823A; US9006434B2; DK2727912T3; EP2727912A4

Abstract

본 발명은 화학적 및 물리학적 안정성이 뛰어난 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산의 결정 및 그 의약 용도를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 본 발명은 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산의 결정을 제공한다.

Description

글리신 유도체의 결정 및 그 의약 용도{CRYSTALS OF GLYCINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}

본 발명은 글리신 유도체의 결정 및 그 의약 용도에 관한 것이다.

의약품은 유통이나 보관 등의 장기 과정에 걸쳐서 품질이 유지될 필요가 있고, 유효 성분이 되는 화합물에는 화학적 및 물리학적으로 높은 안정성이 요구되고 있다. 이 때문에, 의약품의 유효 성분은 비정질체에 비해서 높은 안정성을 기대할 수 있는 결정이 채용되는 것이 일반적이다.

의약품의 유효 성분의 결정을 스크리닝함에 있어서는 결정을 얻기 위한 최적조건을 찾아내는 것이 곤란할 뿐만 아니라, 결정이 얻어진 경우라도 종종 결정 다형의 존재가 문제가 되는 경우가 많다. 각각의 결정형은 분자 단위에서는 동일 구조임에도 불구하고 분자 충전 양식이 다르기 때문에, 화학적 및 물리학적인 안정성에 차이를 발생시키기 때문이다.

또한, 의약품의 유효 성분으로서 채용하는 결정형의 선택을 잘못하면 보관시의 외부 환경에 의해 순도 저하, 수화도(水和度)의 변화, 결정형 전이 등이 일어나서 화합물을 일정한 품질로 유지하는 것이 곤란해지기 때문에, 결정형에 따라서는 약효의 저하나 부작용 등의 예측하지 못한 사태를 초래하게 된다. 이 때문에, 의약품의 유효 성분이 되는 화합물의 결정의 취득에 성공했을 경우에는 그 결정 다형에 대해서도 엄밀한 평가 검토가 필요로 되고 있다.

한편, 이하의 화학식(I)으로 나타내어지는 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산은 염증성 장질환, 알레르기성 피부염, 다발성 경화증 및 백혈병에 대한 치료 효과를 발휘하는 것이 알려져 있다(특허문헌 1∼4).

국제 공개 제 2006/068213호 국제 공개 제 2007/145282호 국제 공개 제 2007/148648호 국제 공개 제 2007/148676호

그러나, 화합물의 구조로부터 결정 다형의 유무 또는 안정된 결정형을 예측하는 것은 불가능하고, 또한 결정을 형성할 수 없는 화합물도 존재하는 경우도 있기 때문에 화합물마다 결정을 형성시키는 조건을 여러 가지로 검토할 필요가 있다. 또한, (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산에 대해서는 의약품의 유효 성분으로서 높은 유효성이 확인되고 있음에도 불구하고 결정 다형의 존재는 물론이고, 애당초 결정의 형성의 가능 여부조차 알려져 있지 않은 것이 현재의 상태이며, 최적의 결정형의 취득이 의약품으로서 개발함에 있어서의 중요한 과제가 되고 있었다.

그래서, 본 발명은 화학적 및 물리학적 안정성이 뛰어난 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산의 결정 및 그 의약 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산의 결정의 형성에 성공하여 A형, B형, C형, D형 및 E형(수화물)의 결정 다형 및 복수의 용매화물 결정이 존재하는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 그 중에서도 B형, C형, D형 및 E형(수화물) 결정은 저흡습성이며, 물리학적 안정성에 있어서도 매우 뛰어나고, B형, C형 및 E형(수화물) 결정은 가혹한 보존 조건에 있어서도 화학적 및 물리학적 안정성이 매우 뛰어나고, C형 결정은 용매에 노출되는 외부 환경이라도 물리학적 안정성이 매우 뛰어난 것이었다.

즉, 본 발명은 이하의 (1)∼(10)에 기재한 결정 및 그 의약 용도를 제공한다.

(1) (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산의 결정.

(2) 분말 X선 회절에 있어서 2θ(°) 17.1, 17.7, 18.7, 19.9 및 21.0°에 피크를 갖는 상기 (1)에 기재된 결정.

(3) 시차열 열중량 동시 측정에 있어서 178∼182℃에 열흡수 피크를 갖는 상기 (2)에 기재된 결정.

(4) 분말 X선 회절에 있어서 2θ(°) 5.9, 8.3, 11.8, 13.2 및 21.7°에 피크를 갖는 상기 (1)에 기재된 결정.

(5) 시차열 열중량 동시 측정에 있어서 167∼171℃에 열흡수 피크를 갖는 상기 (4)에 기재된 결정.

(6) 분말 X선 회절에 있어서 2θ(°) 6.6, 8.3, 11.1, 14.6 및 18.2°에 피크를 갖는 상기 (1)에 기재된 결정.

(7) 시차열 열중량 동시 측정에 있어서 100∼104℃에 열흡수 피크를 갖는 상기 (6)에 기재된 결정.

(8) 무용매화물 또는 수화물인 상기 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 결정.

(9) 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약.

(10) 상기 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 염증성 장질환, 알레르기성 피부염, 다발성 경화증 또는 백혈병의 치료제 또는 예방제.

(발명의 효과)

본 발명의 결정은 비정질체에 비해서 화학적 및 물리학적 안정성이 뛰어나기 때문에 의약품의 유효 성분으로서 바람직하고, 약효의 저하나 부작용 등의 리스크를 억제한 신뢰성이 높은 의약의 제공에 공헌할 수 있다.

도 1은 본 화합물의 C형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 2는 본 화합물의 C형 결정의 시차열 열중량 동시 측정에 의해 얻어진 시차열 분석 곡선을 나타내는 도면이다.
도 3은 본 화합물의 B형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 4는 본 화합물의 B형 결정의 시차열 열중량 동시 측정에 의해 얻어진 시차열 분석 곡선을 나타내는 도면이다.
도 5는 본 화합물의 E형(수화물) 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 6은 본 화합물의 E형(수화물) 결정의 시차열 열중량 동시 측정에 의해 얻어진 시차열 분석 곡선을 나타내는 도면이다.
도 7은 본 화합물의 A형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 8은 본 화합물의 A형 결정의 시차열 열중량 동시 측정에 의해 얻어진 시차열 분석 곡선을 나타내는 도면이다.
도 9는 본 화합물의 D형 결정의 분말 X선 회절도이다.
도 10은 본 화합물의 D형 결정의 시차열 열중량 동시 측정에 의해 얻어진 시차열 분석 곡선을 나타내는 도면이다.

본 발명의 결정은 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산의 결정이며, A형, B형, C형, D형 및 E형(수화물)이라고 하는 결정 다형이 존재하는 것을 특징으로 한다.

(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산(이하, 「본 화합물」이라고 표기하는 경우가 있음)의 각각의 결정형은 분말 X선 회절도가 나타내는 특징적인 피크 또는 시차열 열중량 동시 측정(이하, 「TG-DTA」)에 의해 얻어지는 시차열 분석 곡선(이하, 「DTA 곡선」)이 나타내는 흡열 피크에 의해 식별할 수 있다. 또한, 분말 X선 회절도나 DTA 곡선은 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이며, 예를 들면 분말 X선 회절에 있어서의 회절각 2θ는 일반적으로 ±0.2° 정도의 오차는 허용되는 것이다.

본 화합물의 C형 결정은 도 1에 나타내는 바와 같이, 분말 X선 회절에 있어서 회절각 2θ(°) 17.1, 17.7, 18.7, 19.9 및 21.0°에 특징적인 피크를 갖는다. 또한, 본 화합물의 C형 결정은 도 2에 나타내는 DTA 곡선을 부여하고, 180℃, 즉 178∼182℃의 범위에 흡열 피크를 갖는다.

본 화합물의 B형 결정은 도 3에 나타내는 바와 같이, 분말 X선 회절에 있어서 회절각 2θ(°) 5.9, 8.3, 11.8, 13.2 및 21.7°에 특징적인 피크를 갖는다. 또한, 본 화합물의 B형 결정은 도 4에 나타내는 DTA 곡선을 부여하고, 169℃, 즉 167∼171℃의 범위에 흡열 피크를 갖는다.

본 화합물의 E형(수화물) 결정은 도 5에 나타내는 바와 같이, 분말 X선 회절에 있어서 회절각 2θ(°) 6.6, 8.3, 11.1, 14.6 및 18.2°에 특징적인 피크를 갖는다. 또한, 본 화합물의 E형(수화물) 결정은 도 6에 나타내는 DTA 곡선을 부여하고, 102℃, 즉 100∼104℃의 범위에 흡열 피크를 갖는다.

본 화합물의 A형 결정은 도 7에 나타내는 바와 같이, 분말 X선 회절에 있어서 회절각 2θ(°) 5.7, 7.4, 11.3 및 12.0°에 특징적인 피크를 갖는다. 또한, 본 화합물의 A형 결정은 도 8에 나타내는 DTA 곡선을 부여하고, 139℃, 즉 137∼141℃의 범위에 흡열 피크를 갖는다.

본 화합물의 D형 결정은 도 9에 나타내는 바와 같이, 회절각 2θ(°) 5.8, 11.5, 11.8 및 23.0°에 특징적인 피크를 갖는다. 또한, 본 화합물의 D형 결정은 도 10에 나타내는 DTA 곡선을 부여하고, 135℃, 즉 133∼137℃의 범위에 흡열 피크를 갖는다.

분말 X선 회절도를 얻기 위한 분말 X선 회절은 분말 X선 회절장치를 이용하여 이하의 조건으로 측정할 수 있다. 또한, 측정 시료는 시료판(재질: 규소; 깊이: 0.2㎜)에 시료를 충전하고, 시료 표면을 평평하게 고르게 해서 제작된다.

≪분말 X선 회절 조건≫

X선원： CuKα선

*만곡 결정 모노크로메이터(그래파이트)를 사용

출력: 40kV/50mA

발산 슬릿: 1/2°

발산 세로 제한 슬릿: 5㎜

산란 슬릿: 1/2°

수광 슬릿: 0.15㎜

검출기: 신틸레이션 카운터

스캔 방식: 2θ/θ 스캔, 연속 스캔

측정 범위(2θ): 2∼60°

스캔 속도(2θ): 4°/min

계수 스텝(2θ): 0.02°

흡열 피크란 DTA 곡선 상이 나타내는 피크 탑의 온도를 말한다. 여기에서, DTA 곡선을 얻기 위한 TG-DTA는 TG-DTA장치를 이용하여 이하의 조건으로 측정할 수 있다.

≪TG-DTA 조건≫

승온 속도: 5℃/분

분위기: 질소(유속: 50mL/min)

시료 셀: 알루미늄 오픈 셀

시료량: 4∼6㎎

본 화합물의 C형 결정은 임의의 형태인 본 화합물을 0.1∼5㎎/mL, 바람직하게는 1∼5㎎/mL의 농도로 방향족계 용매에 용해하고, 0∼30℃에서 1∼30일간 정치 또는 교반해서 얻을 수 있다.

또한, 본 화합물의 C형 결정은 임의의 형태인 본 화합물을 바람직하게는 10∼100㎎/mL, 보다 바람직하게는 50∼80㎎/mL의 농도로 50∼80℃의 알콜계 용매에 가열 용해하고, 미리 얻어 둔 C형 결정을 종정(種晶)으로서 첨가 후 50∼80℃에서 1∼48시간 교반하고, 0∼30℃에서 1∼24시간 더 교반해서 얻을 수 있다.

본 화합물의 B형 결정은 임의의 형태인 본 화합물을 바람직하게는 20∼100㎎/mL, 보다 바람직하게는 25∼50㎎/mL의 농도로 알콜계 용매에 용해하고, 0℃∼30℃에서 1∼30일간 정치 또는 교반해서 얻을 수 있다.

본 화합물의 E형(수화물) 결정은 본 화합물의 비정질체 1g에 대하여 바람직하게는 물 10∼1000mL, 보다 바람직하게는 3∼100mL을 첨가해서 현탁시키고, 0℃∼30℃에서 1∼30일간 교반해서 얻을 수 있다.

본 화합물의 A형 결정은 임의의 형태인 본 화합물을 바람직하게는 5∼20㎎/mL, 보다 바람직하게는 10∼15㎎/mL의 농도로 톨루엔에 용해하고, 0∼30℃에서 1∼30일간 기밀 정치해서 얻을 수 있다.

본 화합물의 D형 결정은 임의의 형태인 본 화합물을 바람직하게는 5∼20㎎/mL, 보다 바람직하게는 10∼15㎎/mL의 농도로 알콜계 용매 또는 에스테르계 용매에 용해하고, 0∼30℃에서 1∼30일간 정치 또는 교반해서 얻을 수 있다.

상기 방향족계 용매로서는, 예를 들면 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 쿠멘을 들 수 있지만, 톨루엔 또는 크실렌이 바람직하다.

상기 알콜계 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올을 들 수 있지만, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올이 바람직하다.

상기 에스테르계 용매로서는, 예를 들면 포름산 에틸, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필 또는 아세트산 이소부틸을 들 수 있지만, 아세트산 메틸, 아세트산 에틸 또는 아세트산 프로필이 바람직하다.

본 화합물의 결정은, 예를 들면 포유동물(예를 들면 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 개, 원숭이 소, 양 또는 인간)에 대한 염증성 장질환, 알레르기성 피부염, 다발성 경화증 또는 백혈병의 치료 또는 예방에 유효한 의약으로서 사용할 수 있다. 본 화합물의 결정을 의약으로서 임상에서 투여할 경우의 용량은 증상, 연령, 체중, 성별 또는 투여방법 등에 따라 적당하게 선택되지만, 예를 들면 주사제의 경우에는 성인에 대하여 유효 성분량으로서 1일 0.01㎎∼5g, 경구제의 경우에는 0.1㎎∼10g이 바람직하고, 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.

본 화합물의 결정을 의약으로서 임상 투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 가루약 또는 시럽제 등의 경구제, 흡입제, 주사제, 점안제, 점비제, 좌제, 연고제, 크림제, 로션제 또는 첩부제 등의 비경구제를 들 수 있다. 이들 제형은 제제 분야에서 일반적으로 사용되는 방법에 따라서 조제할 수 있다. 이 경우, 필요에 따라서 제제 분야에 있어서 일반적으로 사용되는 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제 또는 등장화제 등의 첨가제가 적당하게 혼합되어 있어도 좋다. 상기 제형의 조제에 사용되는 약리학적으로 허용되는 담체 및 희석제로서는, 예를 들면 결합제(시럽, 젤라틴, 아라비아 고무, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 또는 트래거캔스 등), 부형제(설탕, 유당, D-만니톨, 에리스리톨, 결정 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 옥수수전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신 등), 붕괴제(부분 알파화 전분, 크로스카르멜로스나트륨, 크로스포비돈 또는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스) 또는 활택제(스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 실리카 또는 수크로오스 지방산 에스테르 등)를 들 수 있다.

본 화합물의 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약은 투여 유닛당 본 화합물의 결정을 0.001∼90중량% 함유하는 것이 바람직하고, 0.01∼70중량% 함유하는 것이 보다 바람직하다.

본 화합물의 결정은 의약의 제조성, 배합성 또는 용해성을 제어하기 때문에, 이것을 분쇄하고나서 배합해도 상관없다. 분쇄 후의 본 화합물의 결정은 D90이 1000㎛ 이하의 입자 지름 분포를 갖는 것이 바람직하고, D90이 100㎛ 이하의 입자 지름 분포를 갖는 것이 보다 바람직하다. 여기에서 D90이란 입자 지름이 작은 쪽으로부터 누적되어서 체적이 90%가 되는 점, 즉 체적 분포의 누적 빈도가 90%에 달하는 점의 입자 지름을 말한다.

본 화합물의 결정을 분쇄하는 방법으로서는, 예를 들면 제트 밀 등의 기류체식 분쇄기 또는 해머 밀, 핀 밀 또는 볼 밀 등의 고속 회전 충격식 분쇄기를 사용한 분쇄를 들 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.

(참고예 1): 본 화합물의 비정질체의 조제

특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조한 본 화합물(1g)을 메탄올(10mL)에 녹이고, 이배퍼레이터에서 농축 후 진공 펌프로 3일간 감압 건조를 해서 본 화합물의 비정질체를 얻었다.

(참고예 2): 본 화합물의 비정질체의 조제

특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조한 본 화합물(1g)을 테트라히드로푸란(10mL)에 녹이고, 이배퍼레이터에서 농축 후 진공 펌프로 1일간 감압 건조를 해서 본 화합물의 비정질체를 얻었다.

(참고예 3): (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)펜타-4-엔산 에틸[별명: (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)펜트-4-엔산 에틸]의 제조

2000mL의 플라스크에 L-알릴글리신에틸에스테르토실산염(100g)을 측량하고, 계 내를 아르곤 분위기로 치환한 후 톨루엔(500mL)과 트리에틸아민(88.5mL)을 첨가해서 현탁했다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시킨 후, 염화 2,6-디클로로벤조일(50.0mL)을 20분간 걸쳐서 적하하고, 0℃에서 45분간 교반했다. 반응액에 탄산 수소나트륨(56g)을 물(850mL)에 용해해서 첨가하고, 교반 후 분액했다. 수층을 톨루엔(400mL)으로 추출한 후, 유기층을 합쳐서 물(400mL)로 세정했다. 유기층을 285mL까지 감압 농축하고, 얻어진 톨루엔 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 헵탄(1000mL)을 적하하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 결정을 여과해서 얻고, 빙냉한 헵탄(200mL)으로 세정 후 감압 건조하여 88.3g(수율 88%)의 (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)펜타-4-엔산 에틸을 얻었다.

¹H NMR(400㎒, CDCl₃)δ1.31(3H, t, J=7.1㎐), 2.66(1H, m), 2.80(1H, m), 4.20-4.30(2H, m), 4.93(1H, ddd, J=5.4, 5.4, 7.8㎐), 5.15(1H, d, J=9.8㎐), 5.19(1H, d, J=15.6㎐), 5.78(1H, m), 6.41(1H, br.d, J=5.4㎐), 7.25-7.34(3H, m).

(참고예 4): (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 에틸의 제조

500mL의 플라스크 내를 아르곤 분위기로 치환한 후, N,N-디메틸포름아미드(144mL)와 에탄올(16mL)을 첨가했다. 참고예 3에서 제조한 (S)-2-(2,6-디클로로벤조일아미노)펜타-4-엔산 에틸(16.0g), 특허문헌 1에 기재된 N-(4-요오드페닐)-N-메틸-2-피리미디닐아민[별명: N-(4-요오드페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민](16.5g), 브롬화테트라n-부틸암모늄(16.3g), 탄산 칼륨(14.0g) 및 아세트산 팔라듐(230㎎)을 순차적으로 첨가하고, 계 내를 다시 아르곤 분위기로 치환한 후 50℃에서 18시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(320mL)을 첨가하고 아세트산 에틸(265mL)로 추출했다. 추출액을 5% 티오황산 나트륨 수용액(80mL)으로 2회, 5% 염화나트륨 수용액(80mL)으로 2회 세정한 후, 용액 중량이 약 75g이 될 때까지 감압 농축했다. 농축액에 에탄올(100mL)을 첨가해서 약 75g까지 감압 농축하는 조작을 3회 반복하고, 얻어진 에탄올 용액에 활성탄(8.0g)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 활성탄을 여과 분리하고, 에탄올(10mL)로 세정했다. 여과액에 활성탄(4.0g)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후 활성탄을 여과 분리하고, 에탄올 10mL로 세정했다. 여과액을 78g까지 감압 농축하고, 얻어진 에탄올 용액을 50℃로 가열했다. 증류수(30mL)를 적하한 후 실온까지 방치하여 냉각시키고, 또한 0℃로 냉각시켜서 1시간 교반했다. 결정을 여과해서 얻고, 빙냉한 에탄올/물=2/1 혼합액(20mL)으로 세정 후 감압 건조해서 18.3g(수율 73%)의 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 에틸을 얻었다.

¹H NMR(400㎒, CDCl₃)δ1.32(3H, t, J=7.1㎐), 2.84(1H, m), 2.97(1H, m), 3.51(3H, s), 4.25(1H, m), 4.28(1H, m), 5.01(1H, m), 6.11(1H, dt, J=15.6, 7.6㎐), 6.48(1H, m), 6.52(1H, d, J=15.6㎐), 6.58(1H, t, J=4.6㎐), 7.24-7.37(7H, m), 8.33(2H, d, J=4.6㎐).

(실시예 1): 본 화합물의 C형 결정의 제조

참고예 1에서 조제한 본 화합물의 비정질체(30㎎)를 붕규산 유리제 바이알병에 측량하여 톨루엔(15mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하여 용해했다. 이것을 실온, 개방 상태에서 정치했다. 석출물을 확인한 후 파스퇴르 피펫으로 용매를 제거하고, 진공 펌프를 이용하여 30분간 감압 건조를 행하여 표제 결정을 백색 분말로 얻었다. 얻어진 결정에 대해서 분말 X선 회절장치(가부시키가이샤 리가쿠사; 2200/RINT ultima⁺PC)를 사용한 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA장치(가부시키가이샤 리가쿠사; TG810D)를 사용한 TG-DTA를 행했다. 이들 측정의 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.

회절각 2θ: 17.1, 17.7, 18.7, 19.9, 21.0°

흡열 피크: 180℃

(실시예 2): 본 화합물의 C형 결정의 제조

500mL의 플라스크에 참고예 4에서 제조한 (S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산 에틸(5.50g)을 측량하고, 4㏖/L 염산(110mL)을 첨가해서 현탁했다. 이 현탁액을 50℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 0℃까지 냉각시켜서 에탄올(50mL)을 첨가하고, 또한 수산화나트륨(18.5g)을 물(50mL)에 용해해서 첨가하고, 실온에서 20분간 교반했다. 반응액을 0℃로 냉각시키고, 4㏖/L 염산을 첨가해서 pH를 약 3으로 조정한 후 아세트산 에틸(150mL)로 추출했다. 추출액을 물(100mL)로 세정한 후 감압 농축했다. 농축물에 에탄올(100mL)을 첨가해서 용액 중량이 18g이 될 때까지 농축한 후, 헵탄(15mL)을 첨가하여 실온에서 교반했다. 결정을 여과해서 얻고, 감압 건조하여 조결정 4.62g(수율 89%)을 얻었다.

얻어진 조결정(4.20g)을 200mL의 플라스크에 측량하여 2-프로판올(56mL)을 첨가하고, 가열 교반했다. 73℃에서 용해를 확인한 후 냉각을 개시했다. 70℃에서 종정(190㎎)을 첨가한 후 55℃까지 냉각시키고, 55℃에서 12시간 교반했다. 그 후 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 18시간 교반했다. 결정을 여과해서 얻고, 2-프로판올로 세정 후 건조하여 본 화합물의 C형 결정 3.85g(수율 92%)을 얻었다. 얻어진 결정에 대해서 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행하고, 결과가 도 1 및 도 2와 일치하는 것을 확인했다.

(실시예 3): 본 화합물의 B형 결정의 제조

참고예 2에서 조제한 본 화합물의 비정질체(30㎎)를 붕규산 유리제 바이알병에 측량하여 메탄올(1.1mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 용해했다. 이것을 실온, 개방 상태에서 정치했다. 석출물을 확인한 후 파스퇴르 피펫으로 용매를 제거하고, 진공 펌프를 이용하여 30분간 감압 건조하여 본 화합물의 B형 결정을 백색 분말로서 얻었다. 얻어진 결정에 대해서 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행했다. 이들 측정의 결과를 도 3 및 도 4에 나타낸다.

회절각 2θ: 5.9, 8.3, 11.8, 13.2, 21.7°

흡열 피크: 169℃

(실시예 4): 본 화합물의 E형(수화물) 결정의 제조

참고예 1에서 조제한 본 화합물의 비정질체(30㎎)를 붕규산 유리제 바이알병에 측량하여 물(10mL)을 첨가하고, 밤새 현탁 교반을 행했다. 현탁액으로부터 고형물을 여과하여 얻고, 본 화합물의 E형(수화물) 결정을 백색 분말로서 얻었다. 얻어진 결정에 대해서 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행했다. 이들 측정의 결과를 도 5 및 도 6에 나타낸다.

회절각 2θ: 6.6, 8.3, 11.1, 14.6, 18.2°

흡열 피크: 102℃

(실시예 5): 본 화합물의 A형 결정의 제조

참고예 2에서 조제한 본 화합물의 비정질체(30㎎)를 규산 유리제 바이알병에 측량하여 톨루엔(3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 용해했다. 그 후 붕규산 유리제 바이알병에 덮개를 하고, 이것을 실온, 기밀 상태에서 정치했다. 석출물을 확인한 후 파스퇴르 피펫으로 용매를 제거하고, 진공 펌프를 이용하여 30분간 감압 건조하여 본 화합물의 A형 결정을 백색 분말로서 얻었다. 얻어진 결정에 대해서 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행했다. 이들 측정의 결과를 도 7 및 도 8에 나타낸다.

회절각 2θ: 5.7, 7.4, 11.3, 12.0°

흡열 피크: 139℃

(실시예 6): 본 화합물의 D형 결정의 제조

참고예 1에서 조제한 본 화합물의 비정질체(30㎎)를 붕규산 유리제 바이알병에 측량하여 에탄올(2mL)을 첨가하고, 실온에서 교반 용해했다. 이것을 실온, 개방 상태에서 정치했다. 석출물이 얻어진 것을 확인한 후 파스퇴르 피펫으로 용매를 제거하고, 진공 펌프를 이용하여 30분간 감압 건조하여 본 화합물의 D형 결정을 백색 분말로 얻었다. 얻어진 결정에 대해서 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행했다. 이들 측정의 결과를 도 9 및 도 10에 나타낸다.

회절각 2θ: 5.8, 11.5, 11.8, 23.0°

흡열 피크: 135℃

(시험예 1): 흡습성 평가

≪평형 수분율 측정 조건≫

시료량: 5∼12㎎

측정 온도: 25℃

평형 설정 중량/시간: 0.01wt%/5분간

최대 평형 시간: 180분간

측정 범위: 상대 습도 5%∼상대 습도 95%∼상대 습도 5%

측정 간격: 상대 습도 5%

아울러 결정형의 변화의 유무를 평가하기 위해서, 흡습성 평가 시험 후의 A형, B형, C형, D형 및 E형 결정(수화물)의 각 결정에 대해서 분말 X선 회절의 측정을 행했다. 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, A형 결정에 대해서만 25℃, 상대 습도 90%에서 측정 범위(2θ)를 2∼35°로 변경해서 분말 X선 회절의 측정을 행했다. 조습에는 습도 발생장치(HUM-1A; 가부시키가이샤 리가쿠사 제)를 사용했다.

표 1에 나타내는 바와 같이, 본 화합물의 B형, C형, D형 및 E형(수화물) 결정은 가습에 수반되는 중량 증가량에 거의 변화는 없고, 결정형에도 변화는 없었다. 이것들의 결과로부터 본 화합물의 B형, C형, D형 및 E형 결정(수화물)이 물리학적 안정성이 매우 뛰어난 것이 명확해졌다.

(시험예 2): 고체 안정성 평가

본 화합물의 비정질체, 및 A형, B형, C형, D형 및 E형(수화물) 결정에 대해서 60℃, 기밀 상태에서 4주간 보존하고, 이하의 조건으로 고속 액체 크로마토그래피(이하, 「HPLC」)에 의해 보존 전후의 순도를 측정했다. 또한, 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행하여 보존에 의한 결정형의 변화의 유무를 평가했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, HPLC의 이동상 조제에 사용하는 20m㏖/L 인산 2수소나트륨 수용액(이하, 「SDP 수용액」)은 인산 2수소나트륨2수화물(9.36g)을 측량하여 증류수(3L)를 첨가하고, 교반 용해해서 조제했다. 또한, HPLC의 분석용 시료는 본 화합물의 각 결정(1.75㎎)을 10mL 메스 플라스크에 각각 측량하고, 아세토니트릴(2mL)을 첨가해서 용해한 후 SDP 수용액으로 전량을 10mL로 해서 조제했다.

≪HPLC 조건≫

검출 파장: 210㎚

컬럼： YMC-Pack Pro C18 AS-303

이동상A ： SDP 수용액/아세토니트릴=80:20(v/v)

이동상B ：아세토니트릴/SDP 수용액=70:30(v/v)

이동상B의 조성: 0∼60분: 0→100%,

60∼65분: 100%,

65∼66분: 100→0%,

66∼75분: 0%

유량: 1.0mL/min

컬럼 온도: 40℃

시료 주입량: 20μL

표 2에 나타내는 바와 같이, 본 화합물의 A형, B형, C형, D형 및 E형(수화물) 결정은 그 순도에 거의 변화는 없었다. 이것들의 결과로부터 본 화합물의 A형, B형, C형, D형 및 E형(수화물) 결정은 비정질체에 비해서 화학적 안정성이 매우 뛰어난 것이 명확해졌다. 또한, 본 화합물의 B형, C형 및 E형(수화물) 결정은 보존에 의한 결정형의 변화는 확인되지 않았다. 이것들의 결과로부터 본 화합물의 B형, C형 및 E형(수화물) 결정이 물리학적 안정성에 있어서도 매우 뛰어난 것이 명확해졌다.

(시험예 3): C형 결정의 보존 안정성 시험(가속 시험)

본 화합물의 C형 결정을 가속 조건(40℃, 상대 습도 75%)으로, 기밀 상태 또는 개방 상태에서 6개월간 보존하고, 이하의 조건으로 HPLC에 의해 보존 전후의 순도를 측정했다. 또한, 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA를 행하고, 보존에 의한 결정형의 변화의 유무를 평가했다.

HPLC의 이동상 조제에 사용하는 20m㏖/L 인산염 완충액(pH 3.9)(이하, 「완충액(X)」)은 20m㏖/L 인산 2수소칼륨 수용액에 20m㏖/L 인산 수용액을 첨가해서 조제했다. 여기에서, 20m㏖/L 인산 2수소칼륨 수용액은 인산 2수소칼륨(8.2g)을 측량하여 증류수(3L)에 첨가하고, 교반 용해해서 조제하고, 20m㏖/L 인산 수용액은 증류수(1L)에 인산(1.4mL)을 첨가하고, 교반 혼합해서 조제했다.

또한, HPLC의 분석용 시료 조제에 사용하는 20m㏖/L 인산염 완충액(pH 7.0)(이하, 「완충액(Y)」)은 20m㏖/L 인산 수소2칼륨 수용액에 20m㏖/L 인산 수용액을 첨가해서 조제했다. 여기에서, 20m㏖/L 인산 수소2칼륨 수용액은 인산 수소2칼륨(3.5g)을 측량하여 증류수(1L)에 첨가하고, 교반해서 조제했다.

또한, HPLC의 분석용 시료는 본 화합물의 C형 결정(10㎎)을 50mL 메스 플라스크에 측량하고, 완충액(Y)/아세토니트릴=80/20의 혼합액으로 전량을 50mL로 해서 조제했다.

또한, 일미 EU 의약품 규제 조화 국제회의(ICH)에서의 합의에 의거하는 「안정성 시험 가이드라인」에서는 의약품의 유효성 및 안전성을 유지하기 위해서 필요한 품질의 안정성 평가로서, 통상의 저장방법(예를 들면, 25℃)으로 장기간 보존했을 경우의 화학적 영향을 예측함과 동시에, 수송 중 등에서 일어날 수 있는 저장방법으로부터의 단기적인 일탈의 영향을 보기 위한 시험으로서 가속 시험(40℃, 상대 습도 75%, 6개월)이 설정되어 있고, 의약품의 승인 신청시에는 이 데이터가 필수로되어 있다.

≪HPLC 조건≫

검출 파장: 210㎚

컬럼： YMC-Pack Pro C18

AS12S05-2546WT

이동상A ：완충액(X)/아세토니트릴=80:20(v/v)

이동상B ：아세토니트릴/완충액(X)=70:30(v/v)

이동상B의 조성: 0∼80분: 0→100%,

80∼85분: 100%,

85∼86분: 100→0%,

86∼95분: 0%

유량: 1.0mL/min

컬럼 온도: 40℃

시료 주입량: 20μL

그 결과, 표 3에 나타내는 바와 같이 본 화합물의 C형 결정을 가속 조건 하에서 기밀 상태 또는 개방 상태로 6개월 보존한 후의 본 화합물의 순도는 초기값과 비교해서 거의 변화는 없었다. 또한, 본 화합물의 C형 결정은 보존에 의한 결정형의 변화는 확인되지 않았다. 가속 시험에 있어서 화학적 및 물리학적으로 명확한 품질의 변화가 확인되지 않은 C형 결정은 보관, 유통을 고려해도 매우 안정된 뛰어난 의약품의 유효 성분의 형태인 것이 명확해졌다. 또한, C형 결정은 용매(예를 들면, 본 화합물의 정석으로 사용 가능한 톨루엔, 메탄올, 2-프로판올) 중에서도 다른 결정형으로 전이하지 않는 매우 물리학적 안정성이 뛰어난 결정인 것이 명확해졌다.

(실시예 7): C형 결정을 사용한 속방성(速放性) 정제의 제조

본 화합물의 C형 결정의 핀 밀 분쇄물(14.17g), D-만니톨[35.98g; 로켓 재팬; PEARLITOL(등록상표) 50C], 결정 셀룰로오스[42.5g; 아사히 카세이; 세오라스(등록상표) 그레이드 PH-101], 부분 알파화 전분(42.5g; 아사히 카세이; 그레이드 PCS), 히드록시프로필셀룰로오스(8.5g; 니폰 소다; 그레이드 L), 메글루민(8.5g; 머크) 및 산화마그네슘(8.5g; 도미타 세이야쿠)을 교반 조립기(造粒機)(나라 키카이 세이사쿠죠; NMG-1L)에 투입하여 혼합 후, 물(32.2g)을 분무해서 교반 조립(造粒)을 행했다. 조립 후의 분말을 40℃의 오븐 내에서 2시간 건조하여 조립 분말을 얻었다. 얻어진 조립 분말을 코밀(COMIL)(파우렉; QC-197S; 개구 사이즈 1143㎛; 회전수 2000rpm)로 정립(整粒)하여 정립 분말을 얻었다. 얻어진 정립 분말에 대하여 크로스카르멜로스나트륨[8.5g; FMC Biopolymer; Ac-Di-Sol(등록상표)] 및 스테아르산 마그네슘(0.85g; 다이헤이 카가쿠 산교)을 첨가하고, V형 혼합기(츠츠이 리카가쿠 키카이, S-3)로 혼합해서 타정용(打錠用) 과립을 얻었다. 얻어진 타정용 과립을 직경 8㎜의 둥근 형태의 구저(臼杵)를 이용하여 로터리식 타정기(키쿠스이 세이사쿠죠; Correct 19)로 타정하고, 1정당 본 화합물 15㎎, D-만니톨 38.1㎎, 결정 셀룰로오스 45㎎, 부분 알파화 전분 45㎎, 히드록시프로필셀룰로오스 9㎎, 메글루민 9㎎, 산화마그네슘 9㎎, 크로스카르멜로스나트륨 9㎎, 스테아르산 마그네슘 0.9㎎을 함유하는 정제 중량 180㎎의 소정(素錠)을 얻었다.

(실시예 8): C형 결정을 사용한 속방성 정제의 제조

본 화합물의 C형 결정의 제트 밀 분쇄물(41.67g), 유당[230.83g; DMV International; Pharmatose(등록상표) 200M], 결정 셀룰로오스[175g; 아사히 카세이; 세오라스(등록상표) 그레이드 PH-101] 및 히드록시프로필셀룰로오스(25g; 니폰 소다; 그레이드 L)를 교반 조립기(나라 키카이 세이사쿠죠, NMG-3L)에 투입하여 혼합 후, 물(95g)을 분무해서 교반 조립을 행했다. 조립 후의 분말을 40℃의 오븐 내에서 2시간 건조하여 조립 분말을 얻었다. 개구 사이즈 1㎜의 체를 통과한 조립 분말에 대하여, 크로스카르멜로스나트륨[25g; FMC Biopolymer; Ac-Di-Sol(등록상표)] 및 스테아르산 마그네슘(2.5g; 다이헤이 카가쿠 산교)을 첨가하고, V형 혼합기(츠츠이 카가쿠 키카이; S-3)로 혼합해서 타정용 과립을 얻었다. 얻어진 타정용 과립을 직경 8㎜의 둥근 형태의 구저를 이용하여 로터리식 타정기(키쿠스이 세이사쿠죠; Correct 19)로 타정하고, 1정당 본 화합물 15㎎, 유당 83.1㎎, 결정 셀룰로오스 63㎎, 히드록시프로필셀룰로오스 9㎎, 크로스카르멜로스나트륨 9㎎, 스테아르산 마그네슘 0.9㎎을 함유하는 정제 중량 180㎎의 소정을 얻었다.

(실시예 9): C형 결정을 사용한 속방성 정제의 제조

본 화합물의 C형 결정의 제트 밀 분쇄물(107.14g), 유당[165.36g; DMV International; Pharmatose(등록상표) 200M], 결정 셀룰로오스[175g; 아사히 카세이; 세오라스(등록상표) 그레이드 PH-101] 및 히드록시프로필셀룰로오스(25g; 니폰 소다; 그레이드 L)를 교반 조립기(나라 키카이 세이사쿠죠; NMG-3L)에 투입하여 혼합 후, 물(100g)을 분무해서 교반 조립을 행했다. 조립 후의 분말을 40℃의 오븐 내에서 2시간 건조하여 조립 분말을 얻었다. 개구 사이즈 1㎜의 체를 통과한 조립 분말에 대하여 크로스카르멜로스나트륨[25g; FMC Biopolymer; Ac-Di-Sol(등록상표)] 및 스테아르산 마그네슘(5g; 다이헤이 카가쿠 산교)을 첨가하고, V형 혼합기(츠츠이 카가쿠 키카이; S-3)로 혼합해서 타정용 과립을 얻었다. 얻어진 타정용 과립을 직경 7㎜의 둥근 형태의 구저를 이용하여 로터리식 타정기(키쿠스이 세이사쿠죠; Correct 19)로 타정하여 정제 중량 140.7㎎의 소정을 얻었다. 얻어진 소정을 필름 코팅기(프로인트 산교; 하이 코터 MINI)에 투입하여 OPADRY(등록상표) OY-7300(니혼 컬러콘; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910; 산화티탄 및 폴리에틸렌글리콜 400의 혼합물), 삼이산화철(키시 카세이) 및 황색 삼이산화철(키시 카세이)을 분산시킨 액을 분무하여 1정당 본 화합물 30㎎, 유당 46.3㎎, 결정 셀룰로오스 49㎎, 히드록시프로필셀룰로오스 7㎎, 크로스카르멜로스나트륨 7㎎, 스테아르산 마그네슘 1.4㎎, OY-7300 3.88㎎, 삼이산화철 0.08㎎, 황색 삼이산화철 0.03㎎을 함유하는 필름 코팅정을 얻었다.

(실시예 10): C형 결정을 사용한 속방성 정제의 제조

본 화합물의 C형 결정의 제트 밀 분쇄물(2.86g), 유당[2662.9g, DMV International; Pharmatose(등록상표) 200M], 결정 셀룰로오스[1000g, 아사히 카세이; 세오라스(등록상표) 그레이드 PH-101]를 유동층 조립 건조기(프로인트 산교; FLO-5)에 투입하여 유동시키면서 7%(wt./v)의 히드록시프로필셀룰로오스 수용액(1633g; 니폰 소다; 그레이드 L)을 분무해서 조립 및 건조하여 조립 분말을 얻었다. 얻어진 조립 분말을 코밀(파우렉; QC-197S; 개구 사이즈 1575㎛; 회전수 2000rpm)로 정립하여 정립 분말을 얻었다. 얻어진 정립 분말에 대하여, 크로스카르멜로스나트륨[200g; FMC Biopolymer; Ac-Di-Sol(등록상표)] 및 스테아르산 마그네슘(20g; 다이헤이 카가쿠 산교)을 첨가하고, V형 혼합기(달튼; DV-1-10)로 혼합해서 타정용 과립을 얻었다. 얻어진 타정용 과립을 직경 7㎜의 둥근 형태의 구저를 이용하여 로터리식 타정기(키쿠스이 세이사쿠죠; Correct 19)로 타정하고, 정제 중량 140㎎의 소정을 얻었다. 얻어진 소정을 필름 코팅기(프로인트 산교; 하이 코터 MINI)에 투입하여 OPADRY(등록상표) OY-7300, 삼이산화철(키시 카세이) 및 황색 삼이산화철(키시 카세이)을 분산시킨 액을 분무하여 1정당 본 화합물 0.1㎎, 유당 93.2㎎, 결정 셀룰로오스 35㎎, 히드록시프로필셀룰로오스 4㎎, 크로스카르멜로스나트륨 7㎎, 스테아르산 마그네슘 0.7㎎, OY-7300 3.88㎎, 삼이산화철 0.08㎎, 황색 삼이산화철 0.03㎎을 함유하는 필름 코팅정을 얻었다.

실시예 7∼10에서 사용한 본 화합물의 C형 결정의 분쇄물의 입도는 마이크로 트랙 입도 분석계(닛키소; 9220FRA; 습식)로 측정했다. 본 화합물의 C형 결정의 분쇄물 입도 분포는 핀 밀 분쇄물의 경우 D10: 7.0㎛, D50: 21.9㎛, D90: 56.4㎛이며, 제트 밀 분쇄물의 경우 D10: 1.7㎛, D50: 3.4㎛, D90: 5.8㎛, 또는 D10: 2.1㎛, D50: 3.9㎛, D90: 6.6㎛였다. 또한, 이들 분쇄 처리에 의한 결정형의 변화는 없는 것을 분말 X선 회절의 측정 및 TG-DTA에 의해 확인했다.

(시험예 4): 제제의 보존 안정성 평가

실시예 7∼10에서 얻어진 정제를 40℃, 상대 습도 75%, 기밀 상태에서 3개월간 보존하고, 이하의 조건으로 HPLC에 의해 보존 전후의 순도를 측정했다. 결과를 표 4에 나타낸다. 또한, HPLC의 분석용 시료는 정제 10정 또는 1정을 본 화합물 농도가 50 또는 300㎍/mL가 되도록 완충액(Y)/아세토니트릴=80/20의 혼합액에 넣고, 교반 및 원심한 후의 상청을 사용했다.

≪HPLC 조건≫

검출 파장: 210㎚

컬럼： YMC-Pack Pro C18

AS12S05-2546WT

이동상A ：완충액(X)/아세토니트릴=80:20(v/v)

이동상B ：아세토니트릴/완충액(X)=70:30(v/v)

이동상B의 조성: 0∼80분:0→100%

80∼85분: 100%

85∼86분: 100→0%

86∼95분: 0%

유량: 1.0mL/min

컬럼 온도: 40℃

시료 주입량: 20μL(본 화합물 농도가 300㎍/mL일 때), 또는

80μL(본 화합물 농도가 50㎍/mL일 때)

의약품의 유효 성분의 형태로서 화학적으로 안정된 결정이라도 의약품의 최종 형태인 정제 등의 제제 중에서는 각종 제제 첨가제와의 접촉에 의해 불안정화하여 의약품의 유효성 및 안전성의 유지에 악영향을 미칠 가능성이 있다. 그러나, 표 4에 나타내는 바와 같이 본 화합물의 C형 결정을 유효 성분으로서 함유하는 어느 정제에 있어서나 가속 조건 하에서 기밀 상태로 3개월 보존한 후의 본 화합물의 C형 결정의 순도는 초기값과 비교해 거의 변화는 없었다. 이것들의 결과로부터 본 화합물의 C형 결정은 미분쇄 공정을 거쳐서 제제화한 후에 있어서도 화학적 안정성이 매우 뛰어난 것이 명확해졌다.

(산업상의 이용 가능성)

본 화합물의 결정은 의약의 분야에 있어서 의약, 특히 염증성 장질환, 알레르기성 피부염, 다발성 경화증 또는 백혈병의 치료제 또는 예방제로서 이용할 수 있다.

Claims

(S,E)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-5-[4-(메틸-피리미딘-2-일아미노)페닐]펜트-4-엔산인 것을 특징으로 하는 결정.
제 1 항에 있어서,
분말 X선 회절에 있어서 2θ(°) 17.1, 17.7, 18.7, 19.9 및 21.0°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
제 2 항에 있어서,
시차열 열중량 동시 측정에 있어서 178∼182℃에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
제 1 항에 있어서,
분말 X선 회절에 있어서 2θ(°) 5.9, 8.3, 11.8, 13.2 및 21.7°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
제 4 항에 있어서,
시차열 열중량 동시 측정에 있어서 167∼171℃에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
제 1 항에 있어서,
분말 X선 회절에 있어서 2θ(°) 6.6, 8.3, 11.1, 14.6 및 18.2°에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
제 6 항에 있어서,
시차열 열중량 동시 측정에 있어서 100∼104℃에 열흡수 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
무용매화물 또는 수화물인 것을 특징으로 하는 결정.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환, 알레르기성 피부염, 다발성 경화증 또는 백혈병의 치료제 또는 예방제.