CN108383799A - 抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂 - Google Patents
抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108383799A CN108383799A CN201710038760.5A CN201710038760A CN108383799A CN 108383799 A CN108383799 A CN 108383799A CN 201710038760 A CN201710038760 A CN 201710038760A CN 108383799 A CN108383799 A CN 108383799A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrimidine
- chloro
- phenyl
- acid
- isopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明的公开了一种抗肿瘤药的合成方法,化学名称为5‑氯‑N2‑(3‑氨基乙酰基氨基苯基)‑N4‑(2‑异丙砜基苯基)嘧啶‑2,4‑二胺。同时,对其盐型、晶型进行研究,筛选出了适合进一步作为制剂开发的马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐及其对应的晶型。本发明还提供了一种以上述抗肿瘤药为活性成分的固体制剂,其中添加有一种或多种酸性剂。本发明固体制剂的溶出性能以及稳定性优良,具有临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤新药的合成方法。同时,还涉及其药用盐和固体制剂。
背景技术
分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异(包括基因、酶、信号转导等不同特性),抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡。分子靶向药物的作用途径包括调节细胞增殖的信号转导途径、调节血管生成的转导途径、肿瘤抑制基因丢失功能的转导等。分子靶向治疗比目前的化疗更为有效、副作用更小,是非常有希望的一种肿瘤治疗方法。以蛋白激酶为靶标的分子靶向抗肿瘤药物,重点针对肿瘤发生、发展机制中的关键激酶,具有选择性高、安全好等优点。蛋白激酶分子靶向药物已成为目前抗肿瘤药物研究的前沿领域,至今已有数十个蛋白激酶小分子抑制剂获批上市。渐变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族重要成员,2007年首次在非小细胞肺癌中发现ALK融合基因EML4-ALK,引发了靶向ALK抑制剂的研发热潮。第一代ALK抑制剂药物克唑替尼(Crizotinib)于2011年批准上市,在ALK阳性患者中获得良好的无进展生存期和客观有效率。
2014年中国宋子兰等人发现了一类含氨基侧链的新型ALK抑制剂,对野生型ALK和L1196M突变型抑制活性分别为2.7和15.3nM,对ALK依赖细胞具有显著增殖抑制活性,但不抑制ALK不敏感细胞增殖;对ALK二次突变(L1196M、F1174L)的细胞增殖也具有较强的细胞增殖抑制活性;在ALK依赖的SUP-M2裸小鼠模型上,先导化合物在30和50mg/kg显示100%以上的肿瘤生长抑制活性。(Discovery of Novel 2,4-Diarylaminopyrimidine AnaloguesShowing Potent Inhibitory Activities against Both Wild-type and Mutant ALKKinases,美国化学会药物化学期刊J.Med.Chem.,2015,58(1),pp 197–211)但是,根据文献记载,该类化合物游离碱的溶解度非常差(<0.1mg/ml),通过形成盐酸盐的形式(C21H23N6O3S·2HCl·0.5H2O,但没有公开具体制备方法),溶解度可以提高到4mg/ml。该文献还公开了化合物15(先导化合物)的制备方法,通过对中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺脱保护制得,具体反应过程如下:
但是该方法合成步骤较长,期间需要使用NaH,还需要微波反应,导致反应要求高、产率明显偏低。NaH作为强碱,反应过程大量释放氢气,并放热升温,可能会引起爆炸,对所需设备要求高,后处理工艺复杂。另外,也未说明所得产品是否为晶体物质,没有公开任何与晶体特性有关的说明。因此,对该抗肿瘤新药而言,亟需开发一种适合工业化生产的合成方法,同时对其盐型、晶型进行筛选,如此则有望成为第二代ALK小分子抑制剂。
通过与酸或者碱成盐的方式,可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质,如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、实现缓控释或靶向给药、改善味觉和配伍性等。药物的每一种盐形都具有独特的性质,盐形的最终确定其实就是在物理化学性质和生物药学性质之间寻找平衡。选择药物盐形在物理化学性质上通常需要满足以下要求:高结晶性、适当的稳定性、低吸湿性。虽然盐形式的制剂可以改善药学活性化合物的物理或药学性质是已知的,但是在真正制备和表征盐形式前,预测哪种盐形式可能具有何种性质基本上是不可能的。因此,药物盐形的选择是药品开发成功与否的关键步骤,需要通过大量反复的试验摸索,才可能筛选出比较理想的盐形。
发明内容
本发明的目的在于提供上述抗肿瘤新药的一种新的合成方法。同时,对其盐型、晶型进行研究,筛选出了适合进行临床开发应用的马来酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐及其对应的晶型。本发明还提供了一种以上述抗肿瘤新药为活性成分的固体制剂。
本专利所述的抗肿瘤新药,即文献(Discovery of Novel 2,4-Diarylaminopyrimidine Analogues Showing Potent Inhibitory Activities againstBoth Wild-type and Mutant ALK Kinases,美国化学会药物化学期刊J.Med.Chem.,2015,58(1),pp 197–211)中报道的化合物15,化学名称为:5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺,分子结构如下:
发明人仔细研究了现有技术中报道的合成方法,对中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成方法进行了改进,其特征在于:由5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺与叔丁氧基保护甘氨酸反应得到5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺。
其中,5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺是由5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺通过催化加氢还原反应得到。
其中,5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺是由2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺与3-硝基苯胺通过取代反应得到。
其中,2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺通过氧化2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺得到。
以2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺为起始原料,反应路线如下:
发明人以2-异丙巯基硝基苯为起始原料,通过六步化学反应,合成了中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺。具体的合成方法如下:
相对于现有技术,本发明合成方法的有益效果是:通过调整mCPBA的氧化顺序,避免使用NaH(要求反应溶剂DMF无水、产率低),用更为廉价的碳酸钾替代NaH,反应规模达到几十克级,具有工业化生产潜力,而且产率也得到太太提高。原因在于,苯环上邻位异丙巯基可以明显增加氨基亲核取代,然而,氧化后砜基的吸电性降低氨基的电子云密度,增加反应难度。
相对于报道的合成路线,本发明路线还具有以下优势:1.反应步骤缩短,有原来的八步缩短为七步,产率明显提高。重要中间体5-氯-N4-(2-异丙砜基苯基)-N2(3-硝基苯)嘧啶-2,4-二胺的合成产率高达65%。2.废除微波反应,减少微波设备投入和限制,降低微波对人体的危害。
发明人发现,上述抗肿瘤新药的引湿性比较明显,而且在水中的溶解度非常低。因此,不宜直接作为活性成分制成固体制剂。发明人将其制成了不同的酸式盐,发现马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐等在引湿性方面有明显的改善。因此,有利于生产加工过程中原料药的贮藏。
本发明还提供一种固体制剂,其活性成分是5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺或者其药用盐,该固体制剂还包括一种或多种药学上可以接受的酸性剂。所述药用盐包括各种有机酸盐,例如马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐以及对甲苯磺酸盐等,优选马来酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐,特别优选的是琥珀酸盐。所述酸性剂是指:是当以1至5%(w/v)的浓度溶解或分散于水中时,显示出pH=1至6的可药用赋形剂。例如,己二酸,油酸,琥珀酸,乙酸,酒石酸,山梨酸,富马酸,乳酸,马来酸,丙二酸,柠檬酸,苹果酸和抗坏血酸等。优选的是富马酸、马来酸、琥珀酸或酒石酸。
在本发明的固体制剂中,基于按重量计,1份活性成分添加0.25至50份(优选0.25至8份)的酸性剂。既可以在活性成分以及药用赋形剂(例如,崩解剂、润滑剂、稀释剂等)的湿法或干法制粒过程期间或者甚至在制粒过程之后添加所述酸性剂,也可以将酸性剂添加至活性成分与药用赋形剂的混合物,以用于直接压片或填充胶囊。
本发明的固体制剂还可包含至少一种选自稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的赋形剂。稀释剂的实例可包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇、磷酸钙等;粘合剂的实例可包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠等;崩解剂的实例可包括交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠等;润滑剂的实例可包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠等。优选方案是,基于所述固体制剂的总重量,可以以按重量计20至80%的量使用所述稀释剂,可以以按重量计1至10%的量使用所述粘合剂,可以以按重量计1至30%的量使用所述崩解剂,以及可以以按重量计0.5至5%的量使用所述润滑剂。
本发明固体制剂的代表性实例包括散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂,优选片剂或胶囊剂,但不限于此。本发明固体制剂的各方面的性能特别是溶出性能以及稳定性优良,具有临床应用前景。
附图说明
图1-7所示为本发明游离碱化合物以及各种盐的X-射线粉末衍射图,其中纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度,横坐标表示用度表示的衍射角2θ。
图8-图9所示为游离碱及其琥珀酸盐和盐酸盐三种化合物的吸湿图。
具体实施方式
第一部分化合物的合成
按照如下反应路线进行合成
1.1合成2-异丙巯基苯胺
称取20克(141mmol)2-氟硝基苯和10.8克(141mmol)异丙硫醇,投入装有200mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的500mL三颈瓶中,搅拌充分。在氮气保护下,分批加入50g(362mmol)无水碳酸钾,升温至100℃,搅拌16小时,TLC监测进程。反应毕,冷却至室温,加入水,200mL乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得28.0克2-异丙巯基硝基苯。TLC检测纯度很高,无需纯化直接用于下步反应。
18克(91.4mmol)2-异丙巯基硝基苯投入500mL单颈瓶中,加入300mL甲醇溶解,然后分批投入1.5克10%Pd/C,在高纯度氢气氛围中,室温反应24小时,TLC监测进程。反应毕,反应液经硅藻土过滤,浓缩,经硅胶柱纯化,洗脱系统为乙酸乙酯:石油醚(V/V=1:8),浓缩得14.7克深黄色油状物,产率96.5%。1HNMR(400M,CDCl3)):7.36(d,1H,J=8Hz),7.34(t,1H,J=8Hz),6.68(m,2H),4.3(bs,2H),3.20(m,1H),1.24(d,6H,J=8Hz).
1.2合成2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺
分别称取12.8克2,4,5-三氯嘧啶(70mmol)和5.85克2-异丙巯基苯胺(35mmol),投入250mL的三颈瓶中,加入50mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解,氮气保护下,温度升至110℃,分批加入9.6克无水碳酸钾(70mmol),110℃过夜反应,TLC监测进程。反应毕,加入水,150mL乙酸乙酯萃取3次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,经硅胶柱纯化,洗脱系统为乙酸乙酯:石油醚(V/V=1:10),得18.4克淡黄色固体2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺,产率83%。1HNMR(400M,CDCl3)):9.26(s,1H),8.64(d,1H,J=12Hz),8.20(s,1H),7.57(d,1H,J=12Hz),7.44(t,1H,J=8Hz),7.09(t,1H,J=8Hz),3.14(m,1H),1.24(d,6H,J=4Hz).
1.3合成2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺
在室温下,3.14克2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺(10mmol)溶入装有200mL二氯甲烷的500mL三颈瓶中,然后分批缓慢加入3.44克间氯过氧苯甲酸(mCBPA,20mmol),室温反应过夜。反应毕,过滤,滤液经浓缩后,用饱和碳酸氢钠溶液去除残留的间氯苯甲酸,100ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机层,减压浓缩,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1(V/V))得3.15克2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺,产率91%。1HNMR(400M,CDCl3)):10.04(s,1H),8.61(d,1H,J=8Hz),8.28(s,1H),7.91(d,1H,J=4Hz),7.71(t,1H,J=8Hz),7.30(t,1H,J=8Hz),3.19(m,1H),1.24(d,6H,J=4Hz).
1.4合成5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺
2.25克(6.5mmol)2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺溶于100ml异丙醇(IPA)中,先后加入0.9克3-硝基苯胺(6.52mmol))和1.25克一水对甲苯磺酸(6.52mmol),充分混匀后,升温至800C后,反应过夜,TLC监测反应进程。反应毕,减压浓缩后,用饱和碳酸氢钠水溶液碱化,50ml乙酸乙酯萃取二次,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得粗品,重结晶得2.59克5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺,产率为89.3%。1H NMR(400M,CDCl3):9.61(s,1H),8.60(s,1H),8.43-8.40(d,1H,J=8Hz),8.20(s,1H),7.97-7.85(m,2H),7.73-7.64(d,1H,J=8Hz),7.63-7.58(t,1H,J=8Hz),7.48-7.42(t,1H,J=8Hz),7.32-7.22(t,1H,J=8Hz),7.20(s,1H),3.30-3.20(m,1H),1.30(s,6H).
1.5合成5-氯-N2-(3-氨基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶2,4-二胺
4.47克5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺(10mmol)溶于100毫升乙酸乙酯,0.447克10%Pd/C催化剂加入反应体系,在氢气环境下,反应2h,TLC监控其进程。反应完全后,用硅藻土过滤,浓缩得5-氯-N2-(3-氨基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶2,4-二胺,几乎定量转化。1H NMR(400M,CDCl3):9.60(s,1H),8.68-8.60(d,1H,J=8Hz),8.19(s,1H),7.93-7.89(d,1H,J=8Hz),7.68-7.63(t,1H,J=8Hz),7.30-7.23(m,2H),7.12-7.08(t,1H,J=8Hz),6.90(s,1H),6.81-6.77(d,1H,J=8Hz),6.40-6.57(d,1H,J=8Hz),3.61(bs,2H),3.30-3.20(m,1H),1.30(s,6H).
1.6合成5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶- 2,4-二胺
10克甘氨酸(0.133mol)溶于100mL四氢呋喃和400ml水溶液中,然后分别加入29.07克叔丁氧碳酸酯(Boc2O)、16克氢氧化钠,搅拌均匀,室温下反应过夜。先减压蒸除四氢呋喃,然后乙酸乙酯反复萃取反应液水层,除去未反应的叔丁氧碳酸酯,用与甘氨酸当量的柠檬酸中和水层中过量氢氧化钠,使反应液呈弱酸性,150mL乙酸乙酯萃取水层三次,合并乙酸乙酯层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得21.2克白色固体,产率为91.1%。1HNMR(400M,CDCl3):3.94(d,2H,J=4Hz),1.43(s,9H).
4.17克5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(10mmol)溶于100mL二氯甲烷,依次加入1.93克自制叔丁氧基保护甘氨酸(11mmol)、2.47克(12mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)、催化量的4-N,N-二甲基吡啶(DMAP),室温下反应过夜,TLC监测其进程。反应完毕,加入石油醚促沉,过滤,浓缩,经硅胶柱纯化得5.46克5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺,产率95%。
1HNMR(400M,CDCl3):9.57(s,1H),8.53(d,1H,J=8Hz),8,11(s,1H),7.87(d,1H,J=8Hz),7.79(s,1H),7.59-7.55(m,2H),7.40(d,1H,J=8Hz),7.23-7.15(m,2H),7.08(d,2H,J=4Hz),3.90(d,2H,J=4Hz),3.29(m,1H),1.44(s,9H),1.23(d,6H,J=8Hz). 13C NMR:168.0,157.5,155.2,155.1,139.8,138.3,137.9,134.5,131.2,129.1,124.4,123.6,123.2,115.9,114.2,111.4,106.5,106.4,80.55,55.6,39.3,28.3,15.3.
1.7合成5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二 胺
2.88克(5mmol)5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺溶于20ml三氟乙酸(TFA):二氯甲烷(V:V=1:1)溶液中,室温搅拌过夜。TLC监测反应进程。反应毕,减压旋干,去除多余的三氟乙酸,加入50ml二氯甲烷复溶,加入饱和碳酸钠溶液10ml,室温下剧烈搅拌4小时,保持水相呈弱碱性,静置,分出水相,无水硫酸钠干燥有机相,旋干,得白色游离碱粗品。用乙酸乙酯重结晶,蒸除大部分乙酸乙酯,剩余浓缩液10mL左右,静置,析出白色粉末1.5g,剩余母液经硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷:甲醇=10:1),得白色固体0.42g,总计1.92g,产率为81%。
m.p.158-162℃,1HNMR(400M,CDCl3):8.66(d,H,J=8Hz),8.12(s,1H),7.87-7.82(d,2H,J=8Hz),7.65(t,1H,J=8Hz),7.32~7.27(m,2H),7.24~7.19(m,2H),3.62(s,2H),3.29(m,1H),1.23(d,6H,J=8Hz).MS-ESI(positive):475(M+1),497(M+Na).
重结晶过程中,发明人尝试甲醇、乙酸乙酯、乙醚和乙腈等10种溶剂,发现只有乙酸乙酯和甲醇能析出粉末晶体,甲醇中析出晶体的熔程太长,但二者的X衍射图谱基本相同。
X-射线粉末衍射测试条件:仪器:Labx XRD-6100Lab(日本Shimadzu公司),X射线光管:铜靶2000W;扫描角度范围(2θ):-6°—163°;扫描速度:0.1°—50°/min;最大回转速度:1000°/min(2θ)。
粉末X衍射(XRPD)数据见图1。图中,纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度,横坐标表示用度表示的衍射角2θ。具有如下特征峰:
2θ | 7.97° | 9.39° | 12.04° | 14.06° | 17.30° | 18.15° | 24.71° |
强度 | 4963 | 8019 | 5867 | 4872 | 3811 | 7525 | 5737 |
第二部分化合物成盐及相关检测
2.1化合物成盐
发明人尝试了使用甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、DMF-水、乙腈等溶剂,摸索出如下成盐合成通式:
将游离碱与相应酸按摩尔比1:1.2加入反应瓶,然后加入二氯甲烷(DCM):甲醇(MeOH)=3:1的混合溶剂,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,直接抽滤,收集滤饼干燥。不能析出的化合物,减压旋干后加入乙酸乙酯,加热搅拌,静置后,抽滤收集固体,即得所需要的盐。
实施例1制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺的琥珀酸盐(游离碱:琥珀酸=1:1)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺(游离碱)4.74g(10mmol)投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷(DCM)与甲醇(MeOH)混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入1.42g(12mmol)琥珀酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得5.05克,产率88%。
m.p.144-146℃,1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.43(s,1H),9.72(s,1H),9.61(s,1H),8.68(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(brs,3H),7.75-7.87(m,3H),7.38-7.43(m,2H),7.20-7.28(m,2H),3.80(d,J=8.0Hz,2H),3.45-3.49(m,1H),2.38(brs,4H),1.17(d,J=8.0Hz,6H).
实施例2制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(游离碱)的对甲苯磺酸盐(游离碱:对甲苯磺酸=1:1)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺4.74g(10mmol)投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入2.06g(12mmol)对甲苯磺酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得5.8克,产率91%。
m.p.220℃.1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.37(s,1H),9.67(s,1H),9.57(s,1H),8.71(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.07(brs,3H),7.85-7.87(m,2H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.37-7.44(m,2H),7.21-7.28(m,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.46-3.49(m,1H),2.28(brs,3H),1.18(d,J=8.0Hz,6H).
实施例3制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(游离碱)的富马酸盐(游离碱:富马酸=1:1)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺4.74g(10mmol)投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入1.39g(12mmol)富马酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得4.6克,产率78%。
m.p.180-182℃,1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.35(s,1H),9.65(s,1H),8.69(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),7.84-7.86(m,2H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.36-7.41(m,2H),7.21-7.25(m,2H),6.49(brs,2H),3.64(s,2H),3.44-3.50(m,1H),1.18(d,J=8.0Hz,6H).
实施例4制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(游离碱)的马来酸盐(游离碱:马来酸=1:1)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺4.74g(10mmol)投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入1.39g(12mmol)马来酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得4.17克,产率70%。
m.p.159-162℃,1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.37(s,1H),9.67(s,1H),9.56(s,1H),8.70(brs,1H),8.30(s,1H),8.09(brs,3H),7.75-7.85(m,3H),7.25-7.43(m,4H),6.06(brs,2H),3.79(brs,2H),3.47(brs,1H),1.18(brs,6H).
实施例5制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(游离碱)的酒石酸盐(游离碱:酒石酸=1:2)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺4.74g(10mmol) 投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入3.3g(22mmol)酒石酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得6.35克,产率82%。
m.p.220℃,1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.29(s,1H),9.56-9.64(m,2H),8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(m,3H),7.84-7.86(m,2H),7.74(t,J=8.0HZ,1H),7.37-7.42(m,2H),3.87(d,J=2H),3.87(brs,4H),3.66(s,1H),3.44-3.50(m,1H),1.18(d,J=8.0Hz,6H).
实施例6制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(游离碱)的甲磺酸盐(游离碱:甲磺酸=1:3)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺4.74g(10mmol)投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入3.46g(36mmol)甲磺酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得6.08克,产率80%。
m.p.135-138℃,1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.45(s,1H),10.10(s,1H),9.95(s,1H),8.40(d,J=4.0,2H),8.11(m,3H),7.88-7.90(m,1H),7.78(t,J=8.0HZ,1H),7.69(s,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),7.17(t,J=8.0HZ,1H),6.52(brs,6H),3.80(d,J=4.0Hz,2H),3.45-3.49(m,1H),2.44(brs,9H),1.14(d,J=8.0Hz,6H).
实施例7制备5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺(游离碱)的盐酸盐(游离碱:HCl=1:1)
将5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺4.74g(10mmol)投入250mL反应瓶中,加入100mL二氯甲烷与甲醇混合溶剂(V:V=3:1),超声将其溶解,随即加入0.44g(12mmol)盐酸,室温搅拌过夜,部分化合物会析出,过滤收集。母液减压浓缩后,加入20mL乙酸乙酯溶解,冷却静置后收集固体,合并烘干得4.34克,产率85%。
m.p.213-215℃,1H NMR(400MHz,DMSO-6d)δ10.83(s,1H),10.13(s,1H),9.86(s,1H),8.50(s,1H),8.36-8.38(m,4H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.79(m,2H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),6.34(brs,3H),3.79(d,J=8.0Hz,2H),3.44-3.51(m,1H),1.15(d,J=6.8Hz,6H).
2.2引湿性测定
药物的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的特性。
2.2.1 20℃、84%湿度条件下
2L的密闭干燥器底部放置250mL饱和KBr溶液(20℃,84%湿度);用50×15mm的称量瓶,称量240mg左右干燥至恒重的盐,置于隔板上,厚度约1mm。分别在6h,12h,24h和36h时称重。其吸湿率变化如表1。游离碱(241.5mg)及其琥珀酸盐(267.4mg)和盐酸盐(248.4mg)三种化合物的吸湿图见8。
表1.游离碱及其各种盐类化合物在20℃、84%湿度条件下的吸湿率
测试对象 | 6h | 12h | 24h | 36h |
游离碱(结晶粉末) | 2.48% | 3.48% | 4.47% | 4.47% |
富马酸盐 | 2.83% | 2.83% | 4.25% | 4.72% |
马来酸盐 | 0.24% | 0.24% | 0.24% | 0.71% |
琥珀酸盐 | 0.71% | 1.27% | 1.76% | 1.76% |
酒石酸盐 | 0.40% | 0.40% | 0.20% | 0.20% |
对甲苯磺酸盐 | 16.7% | 1.67% | 2.67% | 2.67% |
甲磺酸盐 | 3.37% | 7.21% | 12.50% | 12.02% |
盐酸盐 | 1.93% | 5.07% | 5.80% | 5.56% |
2.2.2 20℃、98%湿度条件下
2L的密闭干燥器底部放置250mL饱和Na2HPO4溶液(20℃、98%湿度);用50×15mm的称量瓶,称量240mg左右干燥至恒重的盐,置于隔板上,厚度约1mm。分别在6h,12h,24h和36h时称重。其吸湿率变化如表2。游离碱(230.7mg)及其琥珀酸盐(264.4mg)和盐酸盐(234.6mg)三种化合物的吸湿图见图9。
表2.游离碱及其各种盐类化合物在20℃、98%湿度条件下的吸湿率
测试对象 | 6h | 12h | 24h | 36h |
游离碱(多晶粉末) | 7.54% | 9.23% | 9.23% | 9.36% |
富马酸盐 | 7.92% | 10.40% | 10.40% | 10.12% |
马来酸盐 | 4.59% | 4.46% | 4.46% | 4.57% |
琥珀酸盐 | 1.97% | 2.38% | 2.38% | 2.36% |
酒石酸盐 | 2.91% | 4.15% | 4.15% | 4.12% |
对甲苯磺酸盐 | 6.02% | 5.69% | 5.68% | 5.67% |
甲磺酸盐 | 10.26% | 16.92% | 16.92% | 16.90% |
盐酸盐 | 10.23% | 10.74% | 10.74% | 10.77% |
可见,无论在84%还是98%的湿度下,富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸、琥珀酸盐的引湿性都比盐酸盐低,但甲磺酸盐引湿性明显比盐酸盐高。在98%湿度下,琥珀酸的引湿性最低。比较而言,马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐的引湿性相对比较理想。
2.3溶解度
方法:20℃下,将不同酸根的盐加至1mL水中,间歇超声1min,形成饱和溶液。10000rpm离心3min,HPLC分析(HPLC分析,流速0.8mL/min,甲醇:水(含0.5%AcOH)=70:30,检测波长254nm)。
利用琥珀酸盐的回归方程:y=17,532,694.51x-1,967.67(R2=0.9998);琥珀酸盐的溶解度(20℃)=0.11mg/mL,与饱和溶液法测定的0.15mg/mL接近。
盐酸饱和溶液,稀释10倍后进样,利用盐酸盐回归方程:y=19921473x+22791(R2=0.9998)计算,盐酸盐的溶解度(20℃)=1.1mg/mL,与饱和溶液法测定的1.3mg/mL接近。
其他盐的溶解度甲磺酸盐:4mg/mL;其余五种盐:<1mg/mL。
发明人发现,游离碱以及各种难溶性盐的溶解度随pH值的降低而迅速提高,并且大大超出了本领域的通常预期。
游离碱在不同pH值的变化:在20℃,当pH=7,HPLC法测定其溶解度为0.08mg/mL;pH=4,溶解度为0.30mg/mL;pH=2,溶解度为1.11mg/mL;pH=1,溶解度为10.1mg/mL。
琥珀酸盐在不同pH值的变化:在20℃,当pH=4,HPLC法测定其溶解度为0.13mg/mL;pH=2,HPLC法测定溶解度为1.6mg/mL;pH=1时,HPLC法测定其溶解度高达9.9mg/mL。
马来酸盐在不同pH值的变化:在20℃,当pH=4,HPLC法测定其溶解度为0.09mg/mL;pH=2,HPLC测定溶解度为1.4mg/mL;pH=1时,溶解度高达10.1mg/mL。
游离碱以及部分盐的低溶解度给这个品种的制剂开发带来了非常大的困难。但是,发明人发现其溶解度高度依赖于pH值的特性,为开发固体制剂指明了方向。发明人尝试通过在制剂中添加酸性物质的方式来解决这个问题,取得了初步的成功,这构成了本发明的重要内容之一。
2.4稳定性
2.4.1测试方法(以琥珀酸盐为例)
取36h时的琥珀酸盐,烘干后准确配置1.0mg/ml的甲醇溶液,稀释10倍后进行HPLC分析,峰面积未发现含量有明显变化,三次测定,M±SE为1945412±19000,RSD 0.98%。流速0.8mL/min,甲醇:水(含0.5%AcOH)=70:30,检测波长254nm。
2.4.2结论:所有盐都是稳定的。
2.5粉末X衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射测试条件:仪器:Labx XRD-6100Lab(日本Shimadzu公司),X射线光管:铜靶2000W;扫描角度范围(2θ):-6°—163°;扫描速度:0.1°—50°/min;最大回转速度:1000°/min(2θ)。
各种盐的粉末X衍射(XRPD)数据见图2-7。图中,纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度,横坐标表示用度表示的衍射角2θ。
由于甲磺酸盐引湿性太强,未测得峰型显著的图,其它盐的粉末X衍射晶体清晰与显著。
各种盐的XRPD特征峰位置以及对应的强度如下:
名称 | 特征峰角度 |
琥珀酸盐 | 7.69°,10.00°,11.41°,13.90°,21.96°,24.34°26.11°,28.02° |
对甲苯磺酸盐 | 7.97°,10.87°,11.95°,13.33°,16.73°,20.00°,25.61° |
富马酸盐 | 10.32°,11.56°,14.69°,18.47°,20.56°,24.46°,25.17° |
马来酸盐 | 11.72°,12.85°,14.90°,18.62°,21.25°,26.63°,27.76° |
酒石酸盐 | 14.36°,17.32°,19.26°,20.47°,22.85°,23.92°,25.03° |
盐酸盐 | 31.69°,45.47° |
第三部分固体制剂的制备及相关测试
胶囊剂制备实施例1-5
按照处方将原料(SSF除外)粉碎、过筛、混合,再加入SSF进行总混,灌装成400粒胶囊。
体外溶出试验
试验样品:按照实施例1~5制备的胶囊
溶出度考察方法:按照中国药典2010版二部附录Ⅹ转篮法。结果详见下表。
可见,本发明固体制剂的溶出性能良好。
稳定性实验
根据人用药物注册技术要求国际协调会议的要求,杂质的限值为0.5%。为了评价实施例1至5和比较实施例6至9制备之制剂的稳定性,测量了有关物质的含量变化。将所述制剂分别包装于高密度聚乙烯瓶中,于60℃进行密封贮藏。在第四周和八周之后测量有关物质的含量。结果示于下表。
可见,实施例中有关物质的含量符合ICH的要求,而且比对比例中的有关物质含量显著减少。因此,添加酸性剂明显提高了固体制剂的稳定性,有利于稳定贮藏。
Claims (12)
1.5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的游离碱晶体,其特征在于粉末X衍射图谱具有如下特征峰:
2.根据权利要求1所属的游离碱晶体,其特征在于粉末X衍射图谱大致如图1所示。
3.5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的琥珀酸盐或马来酸盐或酒石酸盐。
4.根据权利要求3所述的琥珀酸盐,其特征在于粉末X衍射图谱在如下2θ角度具有特征峰:7.69°,10.00°,11.41°,13.90°,21.96°,24.34°26.11°,28.02°。
5.根据权利要求4所述的琥珀酸盐,其特征在于粉末X衍射图谱中特征峰的位置和强度如下:
6.一种固体制剂,其活性成分是5-氯-N2-(3-氨乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺或者其马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐,其特征在于,该固体制剂还包括一种或多种药学上可以接受的酸性剂。
7.根据权利要求6所述的固体制剂,其中所述的酸性剂是指如下所列酸中的一种或两种:己二酸,油酸,琥珀酸,乙酸,酒石酸,山梨酸,富马酸,乳酸,马来酸,丙二酸,柠檬酸,苹果酸和抗坏血酸等,优选的是富马酸、马来酸、琥珀酸或酒石酸。
8.中间体5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的合成方法,其特征在于:由5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺与叔丁氧基保护甘氨酸反应得到5-氯-N2-(3-叔丁氧酰氨基乙酰氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺:
9.根据权利要求8所述的合成方法,其中5-氯-N2-(3-氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺是由5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺通过催化加氢还原反应得到:
10.根据权利要求9所述的合成方法,其中5-氯-N2-(3-硝基苯)-N4-(2-异丙砜基苯基)-嘧啶-2,4-二胺是由2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺与3-硝基苯胺通过取代反应得到:
11.根据权利要求10所述的合成方法,其中2,5-二氯-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-4-胺通过氧化2,5-二氯-N4-(2-异丙巯基苯基)-嘧啶-4-胺得到:
12.合成5-氯-N2-(3-氨基乙酰基氨基苯基)-N4-(2-异丙砜基苯基)嘧啶-2,4-二胺的中间体:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710038760.5A CN108383799A (zh) | 2017-02-03 | 2017-02-03 | 抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710038760.5A CN108383799A (zh) | 2017-02-03 | 2017-02-03 | 抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108383799A true CN108383799A (zh) | 2018-08-10 |
Family
ID=63075863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710038760.5A Pending CN108383799A (zh) | 2017-02-03 | 2017-02-03 | 抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108383799A (zh) |
-
2017
- 2017-02-03 CN CN201710038760.5A patent/CN108383799A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111148745B (zh) | Fgfr抑制剂的结晶形式及其制备方法 | |
CN107382879B (zh) | 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 | |
AU2020385113A1 (en) | Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor | |
CN117304191A (zh) | 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物 | |
TWI659954B (zh) | 氮雜二環式化合物之結晶 | |
CN108290866A (zh) | 作为溴结构域抑制剂的2-氧代-1,2-二氢吡啶-3,5-二甲酰胺化合物 | |
EP3805229B1 (en) | Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof | |
EP3183252B1 (en) | Oxalate salt of ruxolitinib | |
EP2896623A1 (en) | CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE | |
EP3604285B1 (en) | Highly stable crystalline form d1 of the eltrombopag monoethanolamine salt | |
WO2022089604A1 (en) | New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound | |
WO2022199591A1 (zh) | 一种氟取代的吡啶并吡唑类化合物的晶型及其制备方法 | |
CN108383799A (zh) | 抗肿瘤新药的合成方法及其药用盐和固体制剂 | |
EP3849977B1 (en) | Improved method for the manufacture of 3-[(1s)-1-imidazo[1,2-a]pyridin-6-ylethyl]-5-(1-methylpyrazol-4-yl)triazolo[4,5-b]pyrazine and polymorphic forms thereof | |
CN109563097A (zh) | 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法 | |
EP3604284B1 (en) | Crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d | |
CN116171156A (zh) | 含嘧啶基团的三并环类化合物的盐型、晶型及其制备方法 | |
EP4130004A1 (en) | Salt and crystalline forms of fgfr4 inhibitor and uses thereof | |
CN111848580B (zh) | 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
WO2018158210A1 (en) | Pyridyl derivatives as bromodomain inhibitors | |
CN110896636B (zh) | 抑制mps1激酶的化合物的盐、其制备以及包含它的制剂 | |
WO2023204303A1 (ja) | 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン誘導体の結晶 | |
CN111484488A (zh) | 一种b-raf激酶二聚体抑制剂的稳定结晶形式a | |
CN111484489A (zh) | 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂 | |
CN103664738A (zh) | 一种羧酰胺化合物l-苹果酸盐的结晶多晶型物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20180810 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |