KR20060100457A - 입체이성질체가 증대된 아민의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R6가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물을 수용액, 유기 용매, 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체-촉매로 처리함을 포함하고, 이때 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, R6가 수소인 하기 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I

Description

입체이성질체가 증대된 아민의 제조 방법{METHODS FOR THE PREPARATION OF STEREOISOMERICALLY ENRICHED AMINES}
본 발명은 입체이성질체가 증대된 아민의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 입체이성질체가 증대된 아민은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 효소를 억제하는 화합물의 제조에 유용하다.
본 출원은 본원에 참고로 인용된, 2003년 12월 4일자로 출원된 미국 특허출원 제 60/527,143 호에 대한 우선권을 주장한다.
후천성 면역 결핍 증후군(Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS)은 인체 면역 시스템의 점차적인 쇠약 뿐 아니라 중추 및 말초 신경계의 점진적 악화를 야기한다. 1980년대 초에 처음 인지된 이래로, AIDS는 급속히 퍼져갔으며 현재 비교적 제한된 구역의 집단내에서 유행병 비율에 도달하였다. 집중적인 연구에 의해 현재 보다 일반적으로 HIV로 지칭되는 확실한 약제인 인간 T-림프구친화성 레트로바이러스 III(HTLV-III)가 발견되었다.
HIV는 레트로바이러스로 알려진 바이러스 부류의 일원이며 AIDS의 병인 물질 이다. 레트로바이러스 게놈은 RNA로 이루어지며, 상기 RNA는 역전사에 의해 DNA로 전환된다. 이어서, 상기 레트로바이러스 DNA는 숙주 세포의 염색체내로 안정하게 통합되며, 숙주 세포의 복제 과정을 이용하여 새로운 레트로바이러스 입자를 생성하고 다른 세포로의 감염을 진행시킨다. HIV는 인체의 면역 시스템에서 중추적 역할을 하는 인간 T-4 림프구 세포에 대해 특정한 친화성을 갖는다. 상기 백혈구 세포의 HIV 감염은 상기 백혈구 세포 개체수를 고갈시킨다. 결국, 면역 시스템은 다양한 기회성 질병, 예를 들면, 특히, 주폐포자충성 폐렴, 카포시 육종 및 림프계 암에 대해 무력해지고 효과가 없어지게 된다.
HIV 바이러스의 생성 및 작용의 정확한 메카니즘은 알려져 있지 않지만, 바이러스의 동정은 질환을 억제하는데 어느 정도의 진보를 가져왔다. 예를 들면, 약물 아지도티미딘(AZT)은 HIV 바이러스의 레트로바이러스 게놈의 역전사를 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀졌으므로, AIDS를 앓고 있는 환자에 있어 치료는 아닐지라도 억제의 수단을 제공한다. 치명적인 HIV 바이러스를 치료할 수 있거나 또는 적어도 상기 바이러스를 억제하는 개선된 방법을 제공하여 AIDS 및 관련 질환의 치료를 제공할 수 있는 약물에 대한 조사가 계속되고 있다.
레트로바이러스 복제는 통상적으로 다단백질의 후번역 과정을 특징으로 한다. 상기 과정은 바이러스적으로 암호화된 HIV 프로테아제 효소에 의해 달성된다. 상기 과정은 성숙한 폴리펩타이드를 제공하고, 상기 폴리펩타이드는 연속하여 감염성 바이러스의 생성 및 기능을 도울 것이다. 상기 분자 과정이 방해된다면, HIV의 정상적인 생산이 종료된다. 그러므로, HIV 프로테아제의 억제제는 항-HIV 바이러 스제로 작용할 수 있다.
HIV 프로테아제는 HIV 구조 단백질 pol 25 유전자로부터의 번역 생성물중 하나이다. 상기 레트로바이러스 프로테아제는 특이적으로 별개의 부위에서 다른 구조적 폴리펩타이드를 분열시켜 상기 새로 활성화된 구조 단백질 및 효소를 방출함으로써, 바이론 복제-적합성으로 만든다. 따라서, 유효한 화합물에 의한 HIV 프로테아제의 억제는 HIV-1 수명의 초기 단계동안 감염된 T-림프구의 프로바이러스성 통합을 방지할 수 있을 뿐 아니라, 그의 후기 단계동안 바이러스성 단백질분해 가공을 억제할 수 있다. 또한, 프로테아제 억제제는, 아마도 레트로바이러스 프로테아제에 대한 그의 특이성으로 인해, 보다 쉽게 이용가능하고, 바이러스에서 보다 오래 생존하고, 현재 이용되는 약물보다 독성이 적다는 이점을 가질 수 있다.
HIV 프로테아제 억제제로 유용한 화합물을 제조하는 방법은, 예를 들면, 미국 특허 제 5,962,640; 5,932,550; 6,222,043; 5,644,028 호; WO 02/100844 호, 호주 특허 제 705193 호; 캐나다 특허출원 제 2,179,935 호; 유럽 특허출원 제 0 751 145 호; 일본 특허출원 제 100867489 호; 문헌 [Y. Hayashi, et al., J. Org. Chem., 66, 5537-5544, 2001; K. Yoshimura et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675-8680, 1999; and T. Mimoto et al., J. Med. Chem., 42, 1789-1802, 1999]에 기술되어 있다. 많은 HIV 프로테아제 억제제는 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 복잡한 분자이다. 상기 화합물을 효과적이고 입체화학적으로 선택적인 방법으로 제조하는 것이 합성 화학자들에게 당면한 과제이다. 상기 요구를 해결하기 위해 일부 입체선택적 합성 방법이 개발되었지만, 상기 방법들은 일반적 으로 광범위한 분자에는 적용할 수 없다. 따라서, 상기 복잡한 분자를 효과적으로 제조하기 위해 사용될 수 있는 입체선택적 방법을 개발하기 위한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명은, R1, R2, R3, R4 및 R5가 하기에 정의하는 바와 같고, R6이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물을 수용액, 유기 용매, 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006039188403-PCT00001
상기 식에서,
Z는 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1은 수소, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또 다른 태양은,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7, 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 0 내지 5의 정수인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CH2)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CH2)(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐 및 C6-C14 아릴로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명은 또한,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오르, 메틸 및 -OCH3인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 태양에서,
Z가 S이고;
R1이 -CH2Ph, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 메틸이고;
R6이 수소인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알 킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 0 내지 5의 정수인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양은,
Z가 C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -CH2CH=CH2, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로부터 선택되는 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 방법들 중 임의의 방법이 제공된다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 IC의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 IA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006039188403-PCT00002
Figure 112006039188403-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
R7은 C1-C10 알킬이고;
R6은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -CH2(C6-C14 아릴) 및 -CH2(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R7)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 R1이 -C(O)OC(CH3)3이고 R6이 -CH3인 화학식 IC의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포 함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, R1이 -C(O)OC(CH3)3인 화학식 IA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 -CH2Ph이고 R6이 -CH3인 화학식 IC의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, R1이 -CH2Ph인 화학식 IA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, 하기 화학식 ID의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 IB의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112006039188403-PCT00004
Figure 112006039188403-PCT00005
상기 식에서,
R1은 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
R7은 C1-C10 알킬이고;
R6은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -CH2(C6-C14 아릴) 및 -CH2(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R7)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명은 또한 R1이 -C(O)OC(CH3)3이고 R6이 -CH3인 화학식 ID의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, R1이 -C(O)OC(CH3)3인 화학식 IB의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양으로, R1이 -CH2Ph이고 R6이 -CH3인 화학식 ID의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, R1이 -CH2Ph인 화학식 IB의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명에서는 또한, 상기 생체촉매가 알칼리성 프로테아제, 에스테라제, 리파제, 하이드롤라제 및 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는, 화학식 I, IA 및 IB의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 태양으로, 상기 생체촉매가 클렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillis), 바실러스 리체니포미스(Bacillus licheniformis), 바실러스 렌터스(Bacillus lentus) 및 돼지 간 에스테라제로부터 선택되는 상기 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물을 수성 용매, 유기 용매 또는 수성 및 유기 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리하여 R6이 수소인 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 I 화합물을 분리하기 위한 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006039188403-PCT00006
상기 식에서,
Z는 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1은 수소, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또 다른 태양은,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 0 내지 5의 정수인 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양에서는,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CH2)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수인 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CH2)(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐 및 C6-C14 아릴로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명은 또한,
Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오르, 메틸 및 -OCH3로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 태양에서,
Z가 S이고;
R1이 -CH2Ph, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 메틸이고;
R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 0 내지 5의 정수인 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양은,
Z가 C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
R2 및 R3가 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수인 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
Z가 -(CR7R8)-이고;
R1이 -CH2Ph, -CH2CH=CH2, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
R2 및 R3가 수소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로부터선택되는 화학식 I의 화합물을 분리하기 위한, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양은, R10, R11, R12 및 R13이 하기에 정의하는 바와 같고, R14가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 II의 화합물을 수용액, 유기 용매, 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112006039188403-PCT00007
상기 식에서,
R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)C(O)OR15, 또는 -Si(R15)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R11은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R12 및 R13은 둘 다 수소일 수 없고;
R14는 수소이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또 다른 태양에서는,
R10이 -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R11이 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 또는 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R12 및 R13이 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R12 및 R13이 둘 다 수소일 수 없고;
R14가 수소이고;
R15 및 R16이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R17이 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수인 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본 원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로,
R10이 -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15이고;
R11이 수소 또는 C1-C10 알킬이고;
R12 및 R13이 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐이나, 단, R12 및 R13이 둘 다 수소일 수 없고;
R14가 수소이고;
R15가 C1-C10 알킬인 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에서,
R10이 -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15이고;
R11이 수소이고;
R12가 수소이고;
R13이 C2-C10 알케닐이고;
R14가 수소이고;
R15가 C1-C10 알킬인 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양은,
R10이 -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15이고;
R11이 수소이고;
R12가 수소이고;
R13이 C2-C5 알케닐이고;
R14가 수소이고;
R15가 -C(CH3)3인 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 IIB의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 IIA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112006039188403-PCT00008
Figure 112006039188403-PCT00009
상기 식에서,
R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15에서 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
또한 본 발명에서는 R10이 -C(O)OC(CH3)3이고 R14가 메틸인 화학식 IIB의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, R10이 -C(O)OC(CH3)3인 화학식 IIA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
본 발명에서는 또한, 상기 생체촉매가 알칼리성 프로테아제, 에스테라제, 리파제, 하이드롤라제 및 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는, 화학식 II 및/또는 IIA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 태양으로, 상기 생체촉매가 클렙시엘라 옥시토카, 아스퍼질러스 멜레우스, 바실러스 서브틸리스 및 돼지 간 에스테라제로부터 선택되는 상기 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 하기 화학식 II의 화합물을 수성 용매, 유기 용매 또는 수성 및 유기 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리하여 R5가 수소인 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 수득함을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물을 분리하기 위한 방법이 제공된다:
Figure 112006039188403-PCT00010
상기 식에서,
R1은 수소, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7, 또는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R3 및 R4는 둘 다 수소일 수 없고;
R5는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, (i) R10, R11, R12, R13 및 R14가 하기에서 정의하는 바와 같은 화학식 II의 화합물을 키랄, 비-라세미 염기로 처리하여 부분입 체이성질체 염의 혼합물을 수득하고; (ii) 상기 부분입체이성질체 염을 서로 분리하고; (iii) 상기 부분입체이성질체 염을 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물의 제조 방법이 제공된다:
화학식 II
Figure 112006039188403-PCT00011
상기 식에서,
R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)C(O)OR15, 또는 -Si(R15)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R11은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 또는 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R12 및 R13은 둘 다 수소일 수 없고;
R14는 수소이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 또 다른 태양에서는, (i) R10, R11, R12, R13 및 R14가 하기에서 정 의하는 바와 같은 화학식 II의 화합물을 키랄, 비-라세미 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물을 수득하고; (ii) 상기 부분입체이성질체 염을 서로 분리하고; (iii) 상기 부분입체이성질체 염을 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물을 분리하기 위한 방법이 제공된다:
화학식 II
Figure 112006039188403-PCT00012
상기 식에서,
R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)C(O)OR15, 또는 -Si(R15)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R11은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 또는 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R12 및 R13은 둘 다 수소일 수 없고;
R14는 수소이고;
R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명은 또한, (i) R10이 하기에서 정의하는 바와 같은 화학식 IIA의 화합물을 키랄, 비-라세미 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물을 수득하고; (ii) 상기 부분입체이성질체 염을 서로 분리하고; (iii) 상기 부분입체이성질체 염을 화학식 IIA의 입체이성질체가 증대된 화합물로 전환시킴을 포함하는, 하기 화학식 IIA의 화합물을 분리하는 방법에 관한 것이다:
화학식 IIA
Figure 112006039188403-PCT00013
상기 식에서,
R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15, 및 -C(O)C(O)OR15로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
t는 0 내지 5의 정수이다.
또한, 본 발명에서는 R10이 -C(O)OC(CH3)3인 화학식 IIA의 화합물을 분리하는, 본원에 기술된 임의의 방법이 제공된다.
상기 키랄, 비-라세미 염기가 (R)-(-)-2-페닐글라이시놀 또는 (S)-(+)-2-페닐글라이시놀인, 화학식 IIA의 화합물을 분리하는, 본원에 기술된 임의의 방법도 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명에 유용한 다른 분해제로는, 2-아미노-1-페닐-1,3-프로페인다이올의 거울상이성질체 및 1-페닐-1-아미노에테인의 거울상이성질체를 포함하지만 그로 한정되지는 않는 다른 키랄, 비-라세미 아민이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이루어지는" 및 "포함하는"이란 용어는 그의 개방된 비-제한적 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HIV"는 인간 면역결핍 바이러스를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "HIV 프로테아제"는 인간 면역결핍 바이러스 프로테아제 효소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "C1-C10 알킬"은, 달리 언급하지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 잔기(융합 및 가교된 바이사이클릭 및 스피로사이클릭 잔기 포함), 또는 이들 잔기의 혼합물을 가지며 1 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 1가 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기가 사이클릭 잔기를 가지기 위해 서는, 기는 3개 이상의 탄소원자를 가져야 한다. 상기 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, 3급-뷰틸 등이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C2-C10 알케닐"은, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지며 알킬이 상기 정의한 바와 같고 상기 알케닐 잔기의 E 및 Z 이성질체를 포함하고 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 알킬 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C2-C10 알키닐"은, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 알킬이 상기 정의한 바와 같고 2 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 알킬 잔기를 포함한다.
"C3-C10 사이클로알킬기"는 총 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 갖는(헤테로원자는 없음) 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭 또는 융합 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 의미하는 것이다. 대표적인 사이클로알킬로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸 및 유사한 기들이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C6-C10 아릴"은, 달리 언급하지 않는 한, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소를 제거하여 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Ph" 및 "페닐"은 -C6H5기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"은, 달리 언급하지 않는 한, O, S 및 N에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭기를 포함하며, 이때 각각의 헤테로사이클릭기는 그 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 가지나, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 또한, 상기 헤테로사이클릭기에 함유된 황원자는 1 또는 2개의 황원자로 산화될 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릭기는 그 고리 시스템에 4개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭기는 그 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 고리는 벤조-융합 고리 시스템을 포함한다. 4-원 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로사이클릭기의 예는 티아졸릴이며, 10-원 헤테로사이클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐이다. 상기 열거한 기들로부터 유도된 바와 같은 전술한 기들은 가능한 경우 C-결합되거나 N-결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-결합) 또는 이미다졸-3-일(C-결합)일 수 있다. 2개의 고리 탄소원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 1,1-다이옥소-티오모폴리닐이다.
"헤테로아릴기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하여, 4 내지 18개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합 또는 스피로 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 의미하는 것이다. 헤테로사이클릭기의 대표적인 예로는 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 피리디닐, 피라지닐, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤즈티아졸릴, 벤조다이옥시닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조옥사졸릴 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는, 달리 언급하지 않는 한, O-알킬기를 포함하며, 이때 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
"치환된"이란 용어는 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. "비치환된"이란 용어는 특정 기가 치환체를 갖지 않음을 의미한다. "치환되거나 치환되지 않은"이란 용어는 특정 기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환체로 치환됨을 의미한다.
당해분야에 사용되는 관례에 따라, 기호
Figure 112006039188403-PCT00014
는 잔기 또는 치환체가 코어 또는 주쇄 구조에 결합되는 지점인 결합을 나타내기 위해 본원의 구조식에 사용된다. 또 다른 관례에 따라, 본원에서 일부 구조식에서 탄소원자 및 그에 결합된 수소원자는 명확히 나타내지 않는다, 예를 들면,
Figure 112006039188403-PCT00015
는 메틸기를 나타내고,
Figure 112006039188403-PCT00016
는 에틸기를 나타내며,
Figure 112006039188403-PCT00017
는 사이클로펜틸기를 나타낸다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 구성을 갖지만, 공간에서의 그의 원자 또는 기의 배열에 있어 상이한 화합물을 말한다. 특히, 용어 "거울상이성질체"는 서로의 비-중첩 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 말한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "라세미" 또는 "라세미 혼합물"은 특정 화합물의 거울상이성질체의 1:1 혼합물을 말한다. 다른 한편으로, 용어 "부분입체이성질체"는 둘 이상의 비대 칭 중심을 포함하며 서로의 거울상이 아닌 한 쌍의 입체이성질체 사이의 관계를 말한다.
용어 "입체이성질체가 증대된" 생성물은 본원에서 사용된 경우, 특정 입체이성질체가 다른 가능한 입체이성질체 생성물에 비해 통계적으로 훨씬 더 큰 양으로 존재하는 반응 생성물을 말한다. 예를 들면, 하나의 거울상이성질체를 다른 것보다 더 많이 포함하는 생성물은 입체이성질체가 증대된 생성물을 구성한다. 유사하게, 하나의 부분입체이성질체를 다른 것보다 더 많이 포함하는 생성물도 또한 입체이성질체가 증대된 생성물을 구성한다. 본원에 포함된 방법 및 공정은 "입체이성질체가 증대된" 생성물을 제공하는 것으로 언급된다. 상기 경우에, 본원에 포함된 방법 및 공정은 모든 가능한 입체이성질체가 대략 동일한 양으로 존재하는 입체이성질체 화합물의 혼합물에서 출발하여, 하나 이상의 입체이성질체가 다른 것보다 통계적으로 훨씬 더 큰 양으로 존재하는 생성물을 제공한다.
출발 물질이 라세미 혼합물과 같이 입체이성질체의 혼합물로 구성되는 경우, 하나의 입체이성질체는 생체촉매, 광학적 활성 염기 또는 광학적 활성 산과 같은 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매의 존재하에 다른 것보다 더 서서히 반응할 수 있다. 상기 반응은 본원에서 동적 분리로 지칭될 수 있으며, 이때 반응물 거울상이성질체는 시차 반응 속도로 분리되어 입체화학적으로 증대된 생성물 및 입체화학적으로 증대된, 미반응 출발 물질 둘 다를 제공한다. 동적 분리는 통상적으로 출발 물질의 한 입체이성질체와만 반응하는 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매 충분량을 사용하여 달성된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄, 비-라세미 염기"는 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있으며 그의 상응하게 반대되는 거울상이성질체와 동일한 양으로 존재하지 않는 염기성 화합물을 의미한다. 예를 들면, 화합물 2-페닐글라이시놀은 반대 구조의 두 거울상이성질체로서, 소위 (R)- 및 (S)-거울상이성질체로 존재한다. (R)- 및 (S)-거울상이성질체가 동일한 양으로 존재하는 경우, 상기 혼합물은 "라세미"라 칭한다. 그러나, 하나의 거울상이성질체가 다른 것보다 많은 양으로 존재하는 경우, 혼합물은 "비-라세미"라 칭한다.
용어 "분리" 및 "분리하는"은 특정 화합물의 두 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물과 같은 입체이성질체의 혼합물로부터 입체이성질체 화합물을 물리적으로 분리하는 방법을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "분리" 및 "분리하는"은 부분 및 완전 분리 둘 다를 포함한다.
용어 "효소 공정", "효소 방법", "효소 반응" 또는 "효소 분리"는 효소 또는 미생물을 사용하는 본 발명의 공정 또는 방법 또는 반응을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체촉매"는 동물, 식물, 미생물 등으로부터 수득될 수 있는 효소 또는 효소 혼합물을 말한다. 효소 또는 효소들은 정제된 형태, 미가공 형태, 다른 효소와의 혼합물, 미생물 발효액, 발효액, 미생물체, 발효액의 여액 등과 같은 임의의 형태로 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수 있다. 또한, 효소 또는 미생물체는 예를 들면, 수지 상에 고정화될 수 있거나, 또는 고체 형태, 예를 들면, 가교결합된 효소 결정의 형태일 수 있다.
또한, "입체선택적 공정"은 반응 생성물의 다른 가능한 입체이성질체보다 반 응 생성물의 특정 입체이성질체를 생성하는 공정이다. 거울상선택성은 일반적으로 다음과 같이 정의된 "거울상이성질체 과량"(ee)으로 정량화된다: [% 거울상이성체 과량 A(ee) = (% 거울상이성질체 A) - (% 거울상이성질체 B)](이때, A 및 B는 출발 물질로부터 생성된 거울상이성질체 생성물이다).
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 본 발명 화합물의 탄소-탄소 결합은 본원에서 실선(━━━), 실선 쐐기형(
Figure 112006039188403-PCT00018
) 또는 점선 쐐기형(
Figure 112006039188403-PCT00019
)을 이용하여 나타낼 수 있다. 비대칭 탄소원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 상기 탄소원자에서 가능한 모든 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것이다. 비대칭 탄소원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선 또는 점선 쐐기형의 사용은 나타낸 입체이성질체만이 포함됨을 나타내는 것이다. 본 발명의 화합물은 하나보다 많은 비대칭 탄소원자를 함유할 수 있다. 상기 화합물에 있어서, 비대칭 탄소원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선의 사용은 모든 가능한 입체이성질체가 포함됨을 나타내는 것이다. 본 발명의 화합물에서 하나 이상의 비대칭 탄소원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선의 사용, 및 동일 화합물에서 다른 비대칭 탄소원자에 대한 결합을 나타내기 위한 실선 또는 점선 쐐기형의 사용은 부분입체이성질체의 혼합물이 존재하는 것을 나타내는 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, "처리하는"이란 용어는 화학 반응 또는 전환반응이 일어날 수 있도록 2개 이상의 화학 반응물이 서로 접촉하게 하는 것을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 방법에서, 화학식 II의 화합물을 키랄, 비-라세미 염기로 처리하여 화학 반응 생성물로서 염을 수득할 수 있다. 상기 반응에서, 화학식 II의 화합물은 염기로 처리된다고 말한다. 상기 반응은 고체상, 액체상, 기체상, 용액, 또는 반응물의 종류 및 그 물리적 성질에 따라 이들 중 임의의 조합으로 일어날 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "분리하는" 또는 "분리된"이란 용어는 둘 이상의 상이한 화합물을 서로 물리적으로 단리하는 과정을 의미한다. 예를 들면, 화학 반응이 일어나 둘 이상의 생성물 (A) 및 (B)를 생성하는 경우, (A) 및 (B)를 둘 다 순수한 형태로 단리하는 과정은 (A) 및 (B)를 "분리하는"이라 칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "가수분해된"이란 용어는 본 발명에 따라 생체촉매에 의해 매개될 수 있는 화학 반응으로, 에스터, 아마이드 또는 둘 다가 그의 상응하는 카복실산 유도체로 전환되는 반응을 의미한다. 예를 들면, 반응이 R6이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 R6이 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 경우, 화학식 I의 화합물을 가수분해되었다고 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, "전환시키는"이란 용어는 화학 반응이 출발 물질 또는 물질들로부터 일어나 상이한 화학 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 예를 들면, 화학 반응물 (A) 및 (B)를 서로 반응시켜 생성물 (C)를 생성하는 경우, 출발 물질 (A) 및 (B)는 생성물 (C)로 "전환"되었다고 할 수 있거나, 또는 (A)가 (C)로 "전환"되었거나 또는 (B)가 (C)로 "전환"되었다고 할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에서, 화학식 I 화합물의 염 형태는 화학식 I의 화합물로 "전환"되었다고 한다. 상기 경우에, "전환된"이란 용어는 화학식 I 화합물의 비-염 형태가 통상적으 로 적절한 산, 염기 또는 산과 염기의 혼합물과의 반응에 의해 상응하는 염 형태로부터 제조되었음을 의미한다.
본 발명의 개별적 입체이성질체 화합물의 용액은 편광면을 회전시킬 수 있다. 본 발명 화합물의 명칭에서 "(+)" 또는 "(-)" 기호의 사용은, 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 기술을 이용하여 측정할 때, 특정 입체이성질체의 용액이 편광면을 (+) 또는 (-) 방향으로 회전시킴을 나타낸다.
부분입체이성질체 혼합물은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 화학적 차이를 기준으로 그의 개개 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 알콜)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 포함하여 모든 상기 이성질체는 본 발명의 일부로 간주한다.
또는, 본 발명의 개개 입체이성질체 화합물은 비대칭 합성에 의해 거울상이성질체가 증대된 형태로 제조될 수 있다. 비대칭 합성은 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 기술을 이용하여, 예를 들면, 상업적으로 시판하거나 또는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조되는 비대칭 출발 물질을 사용하거나, 합성 완료시 제거될 수 있는 비대칭 보조제를 사용하거나, 또는 효소 방법을 이용하여 중간체 화합물을 분리함으로써 수행할 수 있다. 상기 방법의 선택은 출발 물질의 이용가능성, 방법의 상대 효율 및 상기 방법이 특정 작용기를 함유하는 본 발명의 화합물에 유용한지 여부를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 요인들에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술에 대한 지식에 속한다.
본 발명의 화합물이 비대칭 탄소원자를 함유하는 경우, 유도체 염, 전구약물 및 용매화물은 단일 입체이성질체, 라세미체, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기 모든 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 속한다.
당해 분야에 숙련된 자에 의해 일반적으로 주지되듯이, 광학적으로 순수한 화합물은 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이다. 바람직하게, 본 발명에 따라 광학적으로 순수한 화합물은 90% 이상의 단일 입체이성질체(80% 거울상이성질체 과량), 보다 바람직하게는 95% 이상(90% 거울상이성질체 과량), 훨씬 더 바람직하게는 97.5% 이상(95% 거울상이성질체 과량), 가장 바람직하게는 99% 이상(98% 거울상이성질체 과량)의 단일 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용된 유도체가 염기인 경우, 바람직한 염은, 유리 염기를 염산; 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산; 말레산; 석신산; 만델산; 퓨마르산; 말론산; 피루브산; 옥살산; 글라이콜산; 살리실산; 피라노시딜산, 예를 들어, 글루큐론산 또는 갈락튜론산; 알파-하이드록시산, 예를 들어, 시트르산 또는 타르타르산; 아미노산, 예를 들어, 아스파트산 또는 글루탐산; 방향족 산, 예를 들어, 벤조산 또는 신남산; 설폰산, 예를 들어, p-톨루엔설폰산 또는 에테인설폰산 등과 같은 유기산으로 처리함을 포함하여, 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 유도체가 산인 경우, 바람직한 염은 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 아민(1급, 2급 또는 3급); 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물 등으로 처리함을 포함하여, 당해 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예로는 글라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산; 암모니아; 1급, 2급 및 3급 아민; 및 사이클릭 아민, 예를 들어, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
고체인 유도체, 전구약물, 염 또는 용매화물의 경우, 당해 분야에 숙련된 자라면 본 발명의 방법에 사용된 유도체, 전구약물, 염 및 용매화물은 상이한 다형체 또는 결정형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명 및 특정 화학식의 범위내에 속함을 인지할 것이다. 또한, 본 발명의 방법에 사용된 유도체, 염, 전구약물 및 용매화물은 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 광범위한 범위에 속한다.
특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 매우 다양한 상이한 염들을 생성할 수 있다. 상기 염은 동물에게 투여하도록 약학적으로 허용되어야 하지만, 실제로 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로 초기에 단리한 다음 나중에 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 다시 간단히 전환시키고 연속하여 후자의 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 동등한 양의 선택된 무기 또는 유기 산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체염이 용이하게 수득된다. 바람직한 산 염은 또한 적절한 무기 또는 유기 산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 생성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염 및 특히, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기염을 생성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 염들이 포함된다. 이들 염은, 상응하는 산성 화합물을 바람직한 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음 생성된 용액을, 바람직하게는 감압하에 증발 건고시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또는, 상기 염은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음 생성된 용액을 상기에서와 동일한 방식으로 증발 건고시킴으로써 제조할 수도 있다. 어느 경우에든, 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 사용된 효소의 활성은 "유니트"로 나타낸다. 유니트는 실온에서 μ몰/분으로 나타내는 바와 같이 분 당 p-나이트로페닐 프로피오네이트의 가수분해율로서 정의된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 효소의 특정 예는, 소 간 에스테라제, 돼지 간 에스테라제, 돼지 췌장 에스테라제, 말 간 에스테라제, 개의 간 에스테라제, 돼지 포스파타제, 보리 및 감자로부터 수득할 수 있는 아밀라제, 및 밀로부터 수득할 수 있는 리파제와 같이 동물 및 식물로부터 수득된 효소들이다. 다른 예는, 로도토루이아(Rhodotoruia), 트리코더마(Trichoderma), 캔디다(Candida), 한세눌라(Hansenula), 슈도모나스(Pseudomonas), 바실러스(Bacillus), 아크로모박터(Achromobacter), 노카디아(Nocardia), 크로모박테리움(Chromobacterium), 플라보박테리움(Flavobacterium), 리조퍼스(Rhizopus), 뮤코(Mucor), 아스퍼질러스(Aspergillus), 알칼리제네스(Alkaligenes), 페디오코커스(Pediococcus), 클렙시엘라(Klebsiella), 게오트리컴(Geotrichum), 락토바실러스(Lactobacillus), 크립토코커스(Cryptococcus), 피치아(Pichia), 오레오바시디움(Aureobasidium), 액티노뮤코(Actinomucor), 엔테로박터(Enterobacter), 토룰롭시스(Torulopsis), 코리네박테리움(Corynebacterium), 엔도마이세스(Endomyces), 사카로마이세스(Saccaromyces), 아트로박터(Arthrobacter), 메치니코비아(Metshnikowia), 플레우로터스(Pleurotus), 스트렙토마이세스(Streptomyces), 프로테우스(Proteus), 글리오클라듐(Gliocladium), 아세토박터(Acetobacter), 헬민토스포륨(Helminthosporium), 브레비박테리움(Brevibacterium), 에스케리키아(Escherichia), 시트로박터(Citrobacter), 압시디아(Absidia), 마이크로코커스(Micrococcus), 마이크로박테리움(Microbacterium), 페니실리움(Penicillium) 및 쉬조필리움(Schizophyllium)과 같은 미생물 뿐 아니라 이끼류 및 해조류로부터 수득된 하이드롤라제이다.
본 발명에 유용한 미생물의 특정 예로는 다음이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다: 로도토룰라 미누타(Rhodotorula minuta), 로도토룰라 루브라(Rhodotorula rubra), 캔디다 크루세이(Candida krusei), 캔디다 루고사(Candida rugosa), 캔디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 캔디다 유틸러스(Candida utilus), 슈도모나스 프라지(Pseudomonas fragi), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 리조퍼스 키넨시스(Rhizopus chinensis), 뮤코 퍼실러스(Mucor pusillus), 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 알칼리제네스 페칼리스(Alkaligenes faecalis), 토룰롭시스 에르노비(Torulopsis ernobii), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 바실러스 펄밀러스(Bacillus pulmilus), 바실러스 서브틸리스 변종 니거(Bacillus subtilis var. niger), 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundii), 마이크로코커스 배리언스(Micrococcus varians), 마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus), 페디오코커스 액시드락티시(Pedoicoccus acidlactici), 클렙시엘라 뉴모리에(Klebsiella pneumoriae), 압시디아 히알로스포라(Absidia hyalospora), 게오트리쿤 캔디덤(Geotrichun candidum), 쉬조필럼 코뮨(Schizophyllum commune), 노카르디아 유니포미스 서브츄얀아레누스(Nocardia uniformis subtsuyanarenus), 노카르디아 유니포미스(Nocardia uniformis), 크로모박테리움 초코라툼(Chromobacteruim chocolatum), 한세눌라 아노말라 변종 시페리(Hansenula anomala var. ciferrii), 한세눌라 아노말라(Hansenula anomala), 한세눌라 폴리모파(Hansenula polymorpha), 아크로모박터 라이티커스(Achromobacter lyticus), 아크로모박터 파뷸러스(Achromobacter parvulus), 아크로모박터 신플렉스(Achromobacter sinplex), 토룰롭시스 캔디다(Torulopsis candida), 코리네박테리움 세페도니컴(Corynebacterium sepedonicum), 엔도마이세스 게오트리컴(Endomyces geotrichum), 사카로마이세스 카르비시알(Saccaromyces carrvisial), 아트로박터 글로비포미스(Arthrobacter globiformis), 스트렙토마이세스 그리센스(Streptomyces grisens), 마이크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus), 엔테로박터 클로아세(Enterobacter cloacae), 코리네박테리움 에주이(Corynebacterium ezui), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 크립토코커스 알비더스(Cryptococcus albidus), 피치아 폴리모파(Pichia polimorpha), 페니실리움 프레주엔탄스(Penicillium frezuentans), 오레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans), 액티노뮤코 엘레강스(Actinomucor elegans), 스트렙토마이세스 그리센스(Streptomyces grisens), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 글리오클라디움 로세움(Gliocladium roseum), 글리오클라디움 바이렌스(Gliocladium virens), 아세토박터 오란티우스(Acetobacter aurantius), 헬민토스포륨속 크로모박테리움 요오디넘(Helminthosporium sp. Chromobacterium iodinum), 크로모박테리움 바이올라세움(Chromobacterium violaceum), 플라보박테리움 루테센스(Flavobacterium lutescens), 메츠니코비아 펄체리마(Metscnickowia pulcherrima), 플레우로터스 오스트레아터스(Pleurotus ostreatus), 브레비박테리움 암모니아제네스(Brevibacterium ammoniagenes), 브레비박테리움 디바리카툼(Brevibacterium divaricatum), 에스케리키아 콜리(Escherichia coli), 로도톨루라 미누타 변종 텍센시스(Rodotolura minuta var. texensis), 트리코더마 롱기브라키아텀(Trichoderma longibrachiatum), 뮤코 자바니커스(Mucor javanicus), 플라보박테리움 아르보네센스(Flavobacterium arbonescens), 플라보박테리움 헤파리넘(Flavobacterium heparinum) 및 플라보박테리움 캅슐라텀(Flavobacterium capsulatum).
본 발명에 사용하기에 적합한, 대표적인 상업적으로 시판하는 효소로는 리파제, 예를 들면, 아마노(Amano) PS-30(슈도모나스 세파클라), 아마노 GC-20(게오트리컴 캔디덤), 아마노 APF(아스퍼질러스 니거), 아마노 AK(슈도모나스속), 슈도모나스 플루오레센스 리파제(바이오카탈라이스트 리미티드(Biocatalyst Ltd.)), 아마노 리파제 P30(슈도모나스속), 아마노 P(슈도모나스 플루오레센스), 아마노 AY-30(캔디다 루고사), 아마노 N(리조퍼스 니베우스), 아마노 R(페니실리움속), 아마노 FAP(리조퍼스 오리제), 아마노 AP-12(아스퍼질러스 니거), 아마노 MAP(뮤코 메이헤이), 아마노 GC-4(게오트리컴 캔디덤), 시그마 L-0382 및 L-3126(돼지 췌장), 리파제 OF(세프라코(Sepracor)), 에스테라제 30,000(기스트-브로케이드(Gist-Brocades)), 키드(KID) 리파제(기스트-브로케이드), 리파제 R(리조퍼스속, 아마노), 시그마 L-3001(밀 미생물), 시그마 L-1754(캔디다 사이틴드라세아), 시그마 L-0763(크로모박테리움 비스코섬) 및 아마노 K-30(아스퍼질러스 니거)이 포함된다. 또한, 동물 조직으로부터 유래된 대표적인 효소로는 돼지 간의 에스테라제, 췌장에서 얻은 키모트립신 및 판크레아틴, 예를 들면, 돼지 췌장 리파제(Procine Pancreatic Lipase, 시그마)가 포함된다. 본 발명의 방법을 수행할 때, 단일 효소뿐 아니라, 둘 이상의 효소를 사용할 수 있다.
완충 매질은 무기산염 완충액(예를 들면, 인산 이수소 칼륨, 인산 이수소 나트륨), 유기산염 완충액(예를 들면, 시트르산 나트륨), 또는 임의의 다른 적합한 완충액일 수 있다. 완충액의 농도는 0.005 내지 2 M, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 M로 변할 수 있으며, 특정 대상 화합물 및 사용되는 효소 또는 미생물에 따라 달라질 것이다.
계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하여 기질을 가용화시킬 수 있다. 적합한 계면활성제의 예로는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 알킬아릴 폴리에테르 알콜이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 사용될 수 있는 상기 계면활성제 한가지는 트리톤(Triton) X-100(시그마 케미칼 캄파니)으로 상업적으로 시판되는 옥틸페녹시 폴리에톡시에탄올이다. 효과량의 계면활성제를 사용한다. 사용되는 양은 반응물 또는 반응물들의 종류, 생성물 또는 생성물들의 종류, 사용되는 용매 및/또는 공용매, 및 목적 생성물 또는 생성물들을 단리하는 바람직한 방법과 같은(이로 한정되지는 않는다) 요인들에 따라, 0.05 내지 약 10%로 변할 수 있다. 상기 계면활성제 또는 계면활성제들이 필요하든 하지 않든, 특정 계면활성제의 선택 및 사용량은 모두 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속하는 선택이며, 과도한 실험없이 결정될 수 있다.
일정량의 유기 용매 또는 용매 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하여 반응물 또는 생성물 용해도를 증가시켜 반응을 촉진할 수 있다. 적합한 용매의 예로는 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 메틸 알콜, 에틸 알콜 및 아이소프로필 알콜이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 공용매의 효과량은 특정 출발 물질 및 사용된 효소 및/또는 미생물에 따라 1 내지 약 50%이다. 상기 용매가 필요하든 필요하지 않든, 용매 또는 용매들의 종류 및 사용된 용매의 양은 모두 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속하는 선택이며 과도한 실험없이 결정될 수 있다.
본 발명에서 완충액의 pH 또는 반응 혼합물의 pH는 약 4 내지 약 10, 약 5 내지 약 9, 또는 약 7 내지 약 8로 유지될 수 있다. 반응 온도는 약 0 내지 약 100 ℃로 달라질 수 있으며, 출발 물질의 종류, 사용된 생체촉매 및 사용된 용매 또는 용매 혼합물에 따라 달라질 것이다. 반응 시간은 일반적으로 1 내지 400 시간이며, 출발 물질의 종류, 사용된 생체촉매 및 사용된 용매 또는 용매 혼합물에 따라 달라질 것이다. 반응 과정은 적절한 분석 방법, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 역상 HPLC, 질량 분광법, 양자 핵 자기 공명 분광법(NMR) 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법(LC/MS)과 같은 기술들의 조합에 의해 모니터할 수 있다. 반응의 입체선택성은 키랄 정지상을 사용한 HPLC의 사용과 같이 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있는 기술을 이용하여 모니터하거나 측정할 수 있다. 출발 물질의 전환은 약 50%까지 수행될 수 있으며, 그 다음에 생성물 산 및 미반응 출발 물질을 단리할 수 있다.
사용된 효소의 양은 출발 물질의 몰 당 효소 약 5 내지 약 12,000 유니트로 달라질 수 있다. 필요한 특정 효소 또는 효소 혼합물의 양은 온도, 특정 대상 화합물, 사용된 효소 및/또는 미생물, 및 바람직한 반응 시간을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 요인들에 따라 달라질 것이다. 일부 경우에, 특히 효소를 고정화시키거나 여러 회전동안 재사용될 수 있는 경우, 실질적으로 짧은 반응 시간을 얻기 위해 과량의 효소 또는 효소들을 사용하는 것도 또한 바람직할 수 있다. 에스터 기질의 농도는 0.1 내지 100 g/ℓ일 수 있으며, 특정 대상 화합물 및 사용된 효소 및/또는 미생물에 따라 달라진다.
본 발명에 사용된 효소 및/또는 미생물은 미가공 형태 또는 고정화된 형태일 수 있다. 이들은 입체특이성의 손실 또는 입체선택성의 변화 없이 다양한 고체 지지체 상에 고정화될 수 있다. 고체 지지체는 효소가 공유적으로 결합되지 않는 불활성 흡착체일 수 있다. 그 대신, 효소는, 예를 들면, 단백질의 소수성 또는 친수성 부분과 불활성 흡착제의 유사한 영역과의 상호작용에 의해, 수소 결합에 의해, 염 가교 형성에 의해, 또는 정전기적 상호작용에 의해 흡착된다. 불활성 흡착제 물질로는 합성 중합체(예를 들면, 폴리스타이렌, 폴리(비닐알콜), 폴리에틸렌 및 폴리아마이드), 광물질 화합물(예를 들면, 규조토 및 백토(Fuller's earth)), 또는 천연 중합체(예를 들면, 셀룰로스)가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 물질의 특정 예로는 셀라이트(Celite) 545 규조토, 아벨라이트(Abelite) XAD-8 중합체 수지 비드 및 폴리에틸렌 글라이콜 8000이 포함된다.
효소는 또한 효소가 공유결합되는 지지체(예를 들면, 옥시란-아크릴 비드 및 글루타르알데하이드 활성화 지지체) 상에 고정화될 수 있다. 특정 예로는 유퍼짓(Eupergit) C 옥시란-아크릴 비드 및 글루타르알데하이드 활성화 셀라이트 545가 포함된다. 다른 가능한 고정화 시스템은 공지되어 있으며 효소 고정화 분야에 숙련된 자에게 용이하게 이용가능하다.
목적 생성물, 광학적으로 순수한(또는 증대된) 미반응 에스터 및 광학적으로 순수한(또는 증대된) 산은 추출, 산-염기 추출, 여과, 크로마토그래피, 결정화 또는 이들의 조합과 같은 통상적인 방법을 이용하여 가수분해 혼합물로부터 단리할 수 있다. 회수된 효소 또는 미생물은 재순환될 수 있으며 더 조작하거나 정제하지 않고 후속 반응에 사용될 수 있다.
서로로부터 및 반응 성분들로부터 최종 반응 생성물을 분리하는 방법으로는 여과, 증류, 액체 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 승화, 결정화, 및 유도체화에 이은 임의의 상기 방법들이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 목적하는 분리를 수행하기 위해 어떤 방법을 선택하는지는 반응 성분, 출발 물질 및 생성물의 종류를 포함한(이로 한정되지는 않는다) 요인들에 의해 달라질 것이다. 이러한 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속하며 과도한 실험없이 이루어질 수 있다.
편리한 단리 절차에서, 효소적 가수분해 후에, pH를 pH 7.5 내지 8로 조정하고(고정화된 생체촉매의 경우, 생체촉매를 먼저 여과에 의해 분리한다), 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르, 메틸 t-뷰틸 에테르 또는 기질이 용해되고 안정한 임의의 다른 용매와 같은 유기 용매로 에스터를 추출함으로써 미반응 에스터로부터 생성물 산을 분리한다. 유기 추출물을 농축하여 미반응 출발 물질을 수득한다. 수성상을 농축하여 생성물 산을 수득한다.
산은 선택적 침전 또는 크로마토그래피 또는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 다른 방법에 의해 완충 염 및 효소를 제거할 수 있다. 상기 방법으로는 수성상을 약 pH 3 이하로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 다이에틸 에테르, 메틸 t-뷰틸 에테르 또는 산이 용해되고 안정한 임의의 용매로 추출하여 산을 단리하는 것이 포함된다. 유기 추출물을 농축하여 미반응 출발 물질 및 생성물 산을 수득하고, 상기 생성물 산은 선택적 침전 또는 크로마토그래피 또는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 다른 방법에 의해 정제하고 완충 염 및 효소를 제거할 수 있다.
입체이성질체가 증대된, 미반응 출발 물질 또는 입체이성질체가 증대된 생성물은 매우 필요한 경우 더 라세미화시킬 수 있다. 입체이성질체가 증대된 미반응 출발 물질은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 염기의 존재하에 및 적절한 용매 또는 용매들의 존재하에 가열함으로써 라세미화할 수 있다. 입체이성질체가 증대된 생성물은 이것을 에스터로 전환시키고 염기의 존재하에 및 적절한 용매의 존재하에 가열함으로써 더 라세미화시킬 수 있다. 입체이성질체가 증대된 생성물은 당해 분야의 기술을 가진 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 생성물을 알콜 및 적절한 산의 존재하에 가열함으로써 에스터로 전환시킬 수 있다. 상기 방식으로, 화학식 I 및 II의 화합물의 임의의 입체이성질체를 입체이성질체가 증대된 형태로 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기에 나타낸 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006039188403-PCT00020
일반적으로, 화합물(1)과 같은 N-보호된 글라이신 유도체로부터 출발할 수 있으며, 상기 화합물(1)은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 상업적으로 시판하는 글라이신으로부터 제조할 수 있다. 이어서, 보호된 글라이신 유도체(1)는 말단 카복실기를 O-알킬화시킬 수 있는 약제 또는 약제 혼합물과 반응시켜 화합물(2)를 수득할 수 있다. 카복실기를 O-알킬화시키는 것으로 알려진 약제 또는 약제 혼합물의 예로는 알킬 할라이드, 알킬 설포네이트 에스터 및 알킬 트라이플루오로메테인 설포네이트 에스터가 포함되나, 이로 한정되지는 않는 다. 상기 반응은 목적하는 전환반응을 방해하지 않는 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 상기 염기로는 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 무기 염기, 및 트라이에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
또는, 화합물(1)과 같은 N-보호된 글라이신 유도체는 -OH 기를 적당한 이탈기로 전환시키는 약제 또는 약제 혼합물의 존재하에 알콜과 반응시킬 수 있다. 상기 약제 또는 상기 약제 혼합물의 예로는 다이사이클로헥실카보다이이미드, 다이아이소프로필카보다이이미드, 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC), 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT), 시아누르산 클로라이드, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 카보닐다이이미다졸(CDI), 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 3-(다에이톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온(DEPBT)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 이들 반응은 선택적인 첨가제의 존재하에서 수행할 수 있다. 적당한 첨가제로는 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 하이드록시아자벤조트라이아졸(HOAt), N-하이드록시석신이미드(HOSu), N-하이드록시-5-노보넨-엔도-2,3-다이카복스이미드(HONB) 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 첨가제 가 필요한지 여부는 반응물의 종류, 용매 및 온도에 따라 달라지며, 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
일반적으로, 상기 반응은 반응에 간섭하지 않는 용매, 예를 들면, 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 비-경쟁성 알콜, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소 중에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 적합한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰탄온, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 상기 용매들의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 전환에 물을 공용매로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 특정 반응물, 용매 및 사용된 다른 선택적 첨가제에 따라, -20 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다.
O-알킬화 글라이신 유도체, 예를 들어, 화합물(2)는 또한 보호된 글라이신 유도체를 카복실레이트를 아실 할라이드 유도체로 전환시키는 약제 또는 약제 혼합 물과 반응시킨 다음 적절한 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 아실 클로라이드를 함유하는 화합물은 보호된 글라이신 유도체로부터 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 약제와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트라이알킬아민, 예를 들어, 트라이에틸아민 또는 헤테로방향족 염기, 예를 들어, 피리딘과 같은 적당한 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 생성된 화합물은 단리한 다음 적절한 알콜과 더 반응시킬 수 있거나, 또는 이들은 동일반응계내로 생성되어 임의의 단리 또는 추가의 정제없이 적절한 알콜과 반응시킬 수 있다. 이들 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피 리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 전환반응에 물을 공용매로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -20 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
화합물(2)와 같은 O-알킬화 글라이신 유도체는 또한 카복실레이트기를 아실 이미다졸로 전환시키는 약제 또는 약제 혼합물과 반응시킨 다음 적절한 알콜과 반응시킴으로써 카복실레이트로부터 제조할 수 있다. 카복실레이트를 아실 이미다졸로 전환시키기에 적당한 약제로는 카보닐 다이이미다졸이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 아실 이미다졸 중간체는 단리한 다음 적절한 알콜과 더 반응시킬 수 있거나, 또는 이들은 동일반응계내로 생성되어 단리 또는 추가의 정제없이 적절한 알콜과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메 틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 전환반응에 물을 공용매로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -20 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
반응식 I에 도시된 화합물(3)과 같은 화학식 II의 라세미 화합물은 알릴기 또는 그의 유도체에 의해 O-알킬화되는 글라이신 유도체, 예를 들면, 화합물(2)로부터 제조할 수 있다. 상기 O-알킬화 글라이신 유도체는 화합물이 클라이센(Claisen)-형 재배열되도록 약제 또는 약제 혼합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 전환반응에 물을 공용매로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -78 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
또한, 상기 클라이센 재배열은 재배열되는 종의 엔올레이트 음이온을 먼저 생성함으로써 촉진될 수 있다. 상기 엔올레이트 음이온은 강염기로 작용할 수 있는 약제 또는 약제 혼합물과의 반응에 의해 O-알킬화 글라이신 유도체로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, O-알킬화 글라이신 유도체를 리튬 다이아이소프로필 아마이드(LDA)와 반응시켜 목적하는 엔올레이트 음이온을 생성할 수 있다. 상기 반응은 또한 상기 반응을 촉진하는 것으로 알려져 있는 첨가제, 예를 들면, 염화 아연(II)과 같은 루이스산의 존재하에 수행할 수 있다. 또한, 상기 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로 방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 상기 반응은 -78 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
반응식 I에 도시된 바와 같은 화합물(10)과 같은 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 화학식 II의 화합물을 친전자성 할로겐화제와 반응시켜 화합물(4)와 같은 락톤을 수득할 수 있다. 적당한 친전자성 할로겐화제로는 N-클로로석신이미드(NCS), N-브로모석신이미드(NBS) 및 N-요오도석신이미드(NIS)가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화 수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 상기 반응 혼합물에 물을 첨가할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -78 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
반응식 I의 화합물(4)와 같은 보호된 락톤을 탈보호시켜 화합물(5)와 같은 알파-아미노 락톤을 수득할 수 있다. 상기 탈보호 반응은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 문헌 [Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, New York, 1999]에서 찾아볼 수 있는 바와 같이 수행할 수 있다.
화합물(5)와 같은 알파-아미노 락톤을 화합물이 재배열되게 하는 약제 또는 약제 혼합물과 반응시켜 반응식 I에 도시된 화합물(6)과 같은 사이클릭 아민을 수득할 수 있다. 일반적으로, 상기 반응은 화합물(5)와 같은 화합물을 수산화바륨과 같은 약제와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 물을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -78 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술 을 가진 자의 지식에 속한다.
화합물(5)와 같은 사이클릭 아민은 유리 카복시 아민으로서 단리할 수 있거나, 또는 단리를 촉진하기 위해 이들을 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 반응식 I에 도시된 바와 같이, 화합물(5)를 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수산화바륨과 반응시켜 목적하는 사이클릭 아민을 수득할 수 있다. 그 다음, 사이클릭 아민을 (BOC)2O와 반응시켜 BOC-보호된 아민, 화합물(6)을 수득할 수 있다.
이어서, 화합물(6)과 같은 사이클릭 아민을 카복실레이트기를 O-알킬화시킬 수 있는 약제 또는 약제 혼합물과 반응시켜 에스터, 예를 들면, 화합물(7)을 수득할 수 있다. 상기 약제는 앞에서 기술하였으며, 메틸 요오다이드, 메틸 설포네이트 에스터 및 메틸 브로마이드가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 상기 반응은 염기로 작용할 수 있는 화합물의 존재하에 수행할 수 있다. 적당한 염기로는 탄산세슘, 탄산칼륨 및 탄산나트륨이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 상기 반응은 목적하는 전환반응에 간섭하지 않는 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적당한 용매로는 알킬 또는 아릴 에테르, 알킬 또는 아릴 에스터, 방향족 및 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 알킬 또는 아릴 나이트릴, 알킬 또는 아릴 케톤, 방향족 탄화수소 또는 헤테로방향족 탄화수소가 포함된다. 예를 들면, 적당한 용매로는 에틸 아세테이트, 아이소뷰틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, n-뷰틸 아세테이트, 메틸 아이소뷰틸 케톤, 다이메톡시에테인, 다이아이소프로필 에테르, 클로로벤젠, 다이메틸 폼아마이드, 다이메틸 아세트아마이드, 프로피오나 이트릴, 뷰티로나이트릴, t-아밀 알콜, 아세트산, 다이에틸 에테르, 메틸-t-뷰틸 에테르, 다이페닐 에테르, 메틸페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 펜테인, 헥세인, 헵테인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-뷰탄올, n-뷰탄올, 2-뷰탄올, 다이클로로메테인, 클로로폼, 1,2-다이클로로에테인, 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 아세톤, 2-뷰타논, 벤젠, 톨루엔, 아니솔, 자일렌 및 피리딘, 또는 이들 용매의 임의의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 또한, 경우에 따라, 물을 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 또한, 상기 반응은 -78 내지 100 ℃의 온도에서 수행할 수 있다. 선택된 특정 반응 조건은 특정 대상 화합물 및 선택된 시약에 따라 달라질 것이다. 상기 선택은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자의 지식에 속한다.
화합물(7)과 같은 화합물은 본 발명의 방법을 이용하여 입체이성질체가 증대된 형태로 분리 또는 제조할 수 있다. 또는, 화합물(7)과 같은 화합물을 이용하여 본 발명의 방법에 따라 입체이성질체가 증대된 형태로 분리 또는 제조할 수 있는 화학식 II의 다른 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(7)의 2급 하이드록시기를 산화시켜 반응식 I에 도시된 상응하는 케톤(8)을 수득할 수 있다. 상기 산화는 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 스웬 조건하에서 PCC를 이용한 산화 또는 pyr·SO3/DMSO/NEt3를 이용한 산화에 의해 수행할 수 있다. 화합물(8)과 같은 화합물은 본 발명의 방법을 이용하여 입체이성질체가 증대된 형태로 분리 또는 제조할 수 있다. 또는, 상기 화합물을 이용하여, 본 발명의 방법을 이용하여 그 자체로 입체이성질체가 증대된 형태로 분리 또는 제조될 수 있는 다른 유사체를 제조할 수 있다.
예를 들면, 화합물(8)과 같은 케톤을 케톤 작용기를 다이할로 메틸렌 잔기, 예를 들면, -CF2- 기로 전환시킬 수 있는 약제 또는 약제 혼합물과 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 약제 또는 약제 혼합물, 예를 들면, (다이에틸아미노) 황 트라이플루오라이드(DAST) 및 기타 약제를 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 다이클로로메테인 중에서 및 55 ℃에서, 화합물(8)을 (MeOCH2CH2)NSF3(에어 프로덕츠 인코포레이티드(Air Products, Inc.)에서 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor, 등록상표)로 시판)와 반응시켜 다이플루오로 화합물(9)를 수득하였다.
화합물(9)와 같은 화합물은 본 발명의 방법을 이용하여 입체이성질체가 증대된 형태로 분리 또는 제조할 수 있다. 반응식 I에 도시된 바와 같이, 8의 pH에서 30 ℃에서 아세토나이트릴 및 물의 혼합물 중에서 화합물(9)의 라세미 혼합물을 효소 서브틸리신 칼스버그(Subtilisin Carlsberg)와 반응시켜 입체이성질체가 증대된 화합물(10)을 수득하였다. 질소-보호기를 함유하는 화합물(10)과 같은 화합물은 보호기를 제거함으로써 더 처리하여 반응식 I에 도시된 화합물(11)과 같은 2급 사이클릭 아민을 수득할 수 있다.
또는, 반응식 I에 도시된 바와 같이, 화합물(6), (7), (8), (9) 및 (10)과 같은 화합물은 입체화학적으로 증대된 형태의 전구체 화합물, 예를 들면, 반응식 I 에 도시된 화합물(3)을 분리 또는 제조함으로써 입체화학적으로 증대된 형태로 제조할 수 있다. 입체화학적으로 증대된 형태의 화합물(3)과 같은 화합물을 분리 또는 제조한 후에, 이들을 자체로 입체화학적으로 증대된 생성물 화합물을 제조하기 위해 도시된 바와 같이 상기 화합물을 이용할 수 있다.
Z가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 본원에 전체로 참고로 인용된 문헌 [Mimoto, T. et al., J. Med. Chem. 42, 1789, 1999]; EP 0751145 호; 미국 특허 제 5,644,028, 5,932,550, 5,962,640, 5,932,550 및 6,222,043 호; 문헌 [H. Hayashi et al., J. Med. Chem., 42, 1789, 1999] 및 PCT 공개공보 WO 01/05230 A1 호를 참조하시오.
하기 실시예는 단지 본 발명의 특정 태양을 예시하기 위한 것이며 어떤 방식으로도 본 발명의 범주를 한정하는 것을 의미하지 않는다.
하기에 기술하는 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한, 하기 설명에서의 모든 온도는 섭씨(℃)이며, 모든 부와 퍼센트는 달리 언급하지 않는 한 중량기준이다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약들은 상업적 공급처, 예를 들면, 앨드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) 또는 랑카스터 신테시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)로부터 구입하였다.
하기에 나타낸 반응은 질소, 아르곤의 양압하에, 또는 건조 튜브를 사용하여 주위 온도에서(달리 언급하지 않는 한) 무수 용매 중에서 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 유리-배면 실리카겔 60℉ 254 플레이트(아날테크(Analtech), 0.25 ㎜) 상에서 수행하였으며 적절한 용매비(v/v)로 용출시켰다. 반응은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하였으며, 출발 물질의 소비로 판정될 때 종료하였다. TLC 플레이트는 UV, 포스포몰리브드산 염색 또는 요오드 염색에 의해 가시화시켰다.
1H-NMR 스펙트럼은 300 MHz에서 작동하는 브루커(Bruker) 기기 상에서 기록하였으며, 13C-NMR 스펙트럼은 75 MHz에서 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참고 표준물로서 클로로폼(7.25 ppm 및 77.00 ppm) 또는 DMSO-d6(2.50 ppm 및 39.52 ppm)을 사용하여, DMSO-d6 또는 CDCl3 용액(ppm으로 기록)으로서 수득되었다. 다른 NMR 용매를 필요에 따라 사용하였다. 피크 중복을 기록하는 경우, 하기의 약자를 사용하였다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, br = 확장, dd = 이중선의 이중선, dt = 삼중선의 이중선. 커플링 상수는 나타낸 경우 헤르츠(Hz)로 기록한다.
적외선 스펙트럼은 순수한 오일로서, KBr 펠릿으로서, 또는 CDCl3 용액으로서 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 분광계 상에서 기록하였으며, 기록할 때 파수(㎝-1)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 사용하여 수득하였다. 모든 융점은 보정하지 않은 것이다.
모든 최종 생성물은 95%보다 높은 순도를 나타내었다(220 ㎚ 및 254 ㎚의 파장에서의 HPLC에 의해).
하기 실시예 및 제조예에서, "Et"는 에틸을 의미하고, "Ac"는 아세틸을 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, (PhO)2POCl은 클로로다이페닐포스페이트를 의미하고, "HCl"은 염산을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "Na2CO3"은 탄산나트륨을 의미하고, "NaOH"는 수산화나트륨을 의미하고, "NaCl"은 염화나트륨을 의미하고, "NEt3"는 트라이에틸아민을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로퓨란을 의미하고, "DIC"는 다이아이소프로필카보다이미드를 의미하고, "HOBt"는 하이드록시 벤조트라이아졸을 의미하고, "H2O"는 물을 의미하고, "NaHCO3"는 탄산수소나트륨을 의미하고, "K2CO3"는 탄산칼륨을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "i-PrOAc"는 아이소프로필 아세테이트를 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를 의미하고, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-뷰틸 에테르를 의미하고, "DMF"는 다이메틸 폼아마이드를 의미하고, "SOCl2"는 티오닐 클로라이드를 의미하고, "H3PO4"는 인산을 의미하고, "CH3SO3H"는 메테인설폰산을 의미하고, "Ac2O"는 아세트산 무수물을 의미하고, "CH3CN"은 아세토나이트릴을 의미하고, "KOH"는 수산화칼륨을 의미한다.
실시예 1: (2S)-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸-N-Boc-프롤린의 제조
pH 전극, 오버헤드 교반기, 가열 코일 및 염기 첨가 라인이 장착된 50ℓ 반응기(718 스타트 타이트리노-메트롬(718 Stat Titrino-Metrohm) pH 적정기, 브링크만 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Brinkman Instruments, Inc.))에 바실러스 리체니포미스로부터의 알칼리성 프로테아제(서브틸리신 칼스버그, 알투스(Altus)에서 6 내지 14%(w/v) 용액으로서 CLEC-BL로 구입)(7 ℓ의 새로운 CLEC + 5 ℓ의 재순환 CLEC(초기 활성의 80%) 및 24 ℓ의 중수)를 가하였다. 20 ㎖의 2N NaOH를 첨가하여 현탁액의 pH를 8.0으로 조정하였다. 라세미 에스터 용액(400 g, 1.36 몰, 1.00 당량, 아세토나이트릴 중, 3.6 ℓ)을 현탁액에 가하고 혼합물을 30 ℃에서 262 시간동안 교반하였다. 반응 시간동안, 용액의 pH를 모니터하고 2N NaOH를 주기적으로 첨가하여 pH 8.0에서 유지하였다(총 246 ㎖의 염기를 262 시간의 반응기간동안 첨가하였다). 반응 과정은 역상 HPLC를 이용하여 모니터하였다. 45 내지 50%의 출발 물질이 소비된 것으로 측정된 후에 반응을 중단하였다. 산의 거울상이성질체 과량(% ee)은 95.5%인 것으로 측정되었다. 반응 혼합물을 MTBE(3 x 16 ℓ)로 추출하고, 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 220 g의 (R) 구조가 증대된 조 살레믹 에스터(I)를 수득하였다. 남은 수성 슬러리를 와트만지 1번을 통해 여과하였다(CLEC-BL 제거). CLEC 페이스트를 종이로부터 제거하고 경우 에 따라 나중에 사용하기 위해 4 ℃에 저장하였다. 남은 수용액을 1N 염산으로 pH 5.5로 산성화하고 MTBE(2 x 각각 16ℓ)로 추출하였다. 수용액을 다시 pH 5.0 및 pH 4.0에서 추출하였다. 생성물 산을 함유하는 유기 분획을 모아서 진공하에 농축하여 고체 잔사를 수득하였다. 잔사를 뜨거운 물(45 내지 50 ℃, 1000 ㎖)에 현탁하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 생성된 슬러리를 여과하고 결정을 40 ℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 산을 백색 고체(133 g, 98% ee, 동적 분리시 69.8% 수율, >98% HPLC 순도)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.9(bs, 1H), 4.10(d, 1H), 3.89(dd, 2H), 1.5(s) + 1.45(s)(9H), 1.3(s, 3H), 1.15(s, 3H).
하기의 분석 방법을 이용하여 반응 과정을 모니터하고 최종 생성물의 %ee 및 순도를 측정하였다.
비-키랄 HPLC:
검출기 파장: 200 ㎚
컬럼: 루나(Luna) C-18, 4.6 x 30 ㎜
컬럼 온도: 35 ℃
유량: 1.5 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 25 mM KH2PO4(pH 2.5); B: 아세토나이트릴
주행: 구배: 5 분 이내에 35 내지 70% B, 2 분 후 주행
체류 시간: 산 1.63; 에스터 3.28
키랄 HPLC:
검출기 파장: 195 ㎚
컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ-R, 3 ㎛, C-18, 4.6 x 150 ㎜
컬럼 온도: 40 ℃
유량: 0.5 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 25 mM KH2PO4(pH 2.0); B: 아세토나이트릴; C: HPLC H2O
주행: 아이소크래틱: 17 분간 75% A 및 25% B, 이어서 3 분간 75% B 및 25% C, 및 최종적으로 15 분간 75% A 및 25% B
체류 시간: 산 14.85(R) 및 15.84(S)
샘플 제조
두 샘플을 매회 취하여 샘플링을 수행하였다. 모든 샘플은 반응 혼합물 10 ㎖ 및 10 ㎖ 아세토나이트릴을 혼합하여 제조하였다. 용액을 볼텍싱하고 벡크만(Beckman) 미세원심분리기 상에서 원심분리하여 층을 분리하였다. 100 ㎕의 상부 층을 400 ㎕의 아세토나이트릴로 더 희석하고 HPLC에 주입하였다.
실시예 2: (2S)-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸-N-Boc-프롤린의 제조
Figure 112006039188403-PCT00022
라세미 에스터(3 g, 10.23 밀리몰, DMSO중 1.00 당량, 15 ㎖) 및 50 mM 트리 스 완충액(pH 8, 97.5 ㎖)의 용액을 온도 프로브, 교반막대, pH 전극 및 염기 첨가라인이 장착된 250 ㎖ 3-목 플라스크에 가하였다. 혼합물의 pH는 약 7.64이었다. 이어서, 바실러스 리체니포미스의 프로테아제(서브틸리신 칼스버그, 알투스에서 6 내지 14%(w/v) 용액으로서 CLEC-BL로 구입)(37.5 ㎖)를 가하였다. 효소 첨가후 혼합물의 pH는 약 7.70이었다. 생성된 혼합물을 가열 맨틀을 이용하여 40 ℃로 서서히 가열하였다. 1N 수산화나트륨(0.848 ㎖)을 첨가하여 혼합물의 pH를 pH 8.0으로 조정하였다. 반응이 진행됨에 따라, 반응 혼합물의 pH를 모니터하고 1N 수산화나트륨을 주기적으로 첨가하여 pH 8에서 유지하였다(총 17.7 ㎖의 1N NaOH를 가하였다). 생성된 현탁액을 40 ℃에서 총 121 시간동안 교반하였다. 반응 과정을 역상 HPLC로 모니터하여 생성물의 전환율 및 %ee를 둘 다 모니터하였다. HPLC 결과 43%의 출발 물질이 소비된 것으로 나타난 후 반응을 중단하였다. 산의 %ee는 94.6%인 것으로 측정되었다.
생성된 혼합물을 MTBE(3 x 각각 75 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 와트만지 1번을 통해 여과하여 유화된 입자를 제거하고 수성-유성 경계를 더 잘 구별하였다. 수성층을 유화액과 혼합하여 다시 모액에 가하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 1.74 g의 (R)이 증대된 조 살레믹 에스터(I)를 수득하였다.
남은 수성 슬러리를 와트만지 1번을 통해 여과하였다(CLEC-BL 제거). CLEC 페이스트를 종이로부터 제거하고 경우에 따라 나중에 사용하기 위해 4 ℃에 저장하 였다. 남은 수용액을 1N HCl로 pH 5.3으로 산성화하고 80 ㎖ MTBE로 추출하였다. 후속 4회의 추출에서 각각 5.3, 4.8, 4.0 및 3.9로 pH를 감소시키면서 추출을 5회 반복하였다. 산을 함유하는 유기층을 모아서 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 1.460 g의 조 산을 수득하였다. 이어서, 고체 잔사를 150 ㎖의 MTBE에 재현탁하였다. 산을 pH 4.2 내지 4.5에서 75 ㎖의 10 mM 인산칼륨 완충액으로 2회 세척하여 DMSO를 제거하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 산을 백색 고체(0.831 g, 98% ee, 동적 분리시 58% 수율, >98% HPLC 순도)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 5.3(bs, 1H), 4.15(d, 1H), 3.89(dd, 2H), 1.5(s) + 1.45(s, 9H), 1.3(s, 3H), 1.15(s, 3H).
하기의 분석 방법을 이용하여 반응 과정을 모니터하고 최종 생성물의 % ee 및 순도를 측정하였다.
비-키랄 HPLC:
검출기 파장: 200 ㎚
컬럼: 루나 C-18, 4.6 x 30 ㎜
컬럼 온도: 35 ℃
유량: 1.5 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 25 mM KH2PO4(pH 2.5); B: 아세토나이트릴
주행: 구배: 5 분 이내에 35 내지 70% B, 2 분 후 주행
체류 시간: 산 1.63; 에스터 3.28
키랄 HPLC:
검출기 파장: 195 ㎚
컬럼: 키랄셀 OJ-R, 3 ㎛, C-18, 4.6 x 150 ㎜
컬럼 온도: 40 ℃
유량: 0.5 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 25 mM KH2PO4(pH 2.0); B: 아세토나이트릴; C: HPLC H2O
주행: 아이소크래틱: 17 분간 75% A 및 25% B, 이어서 3 분간 75% B 및 25% C, 및 최종적으로 15 분간 75% A 및 25% B
체류 시간: 산 14.85(R) 및 15.84(S)
샘플 제조
두 샘플을 매회 취하여 샘플링을 수행하였다. 각각의 샘플은 100 ㎕의 반응 혼합물을 1.9 ㎖ 아세토나이트릴로 희석하여 제조하였다. 용액을 볼텍싱하고 상기 용액 1 ㎖를 벡크만 미세원심분리기 상에서 원심분리하였다. 상부 층을 HPLC에 주입하였다.
실시예 3: N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터의 분리
Figure 112006039188403-PCT00023
N-3급-뷰톡시카보닐-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터(5.0 g, 17.0 밀리몰)에 다이옥세인중의 4M HCl(2.0 당량, 8.5 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 판정된 후, 다이옥세인 및 과량의 HCl을 진공하에 제거하여 조 잔사를 수득하였다. 조 잔사를 MTBE(3 ㎖ x 2)로 세척하고 오븐에서 건조하여 3.8 g의 고체 4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터(약 95% 순도)를 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
3.8 g의 4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터에 K2CO3(3.8 g), MeOH(60 ㎖) 및 BnBr(1.1 당량, 2.55 ㎖)을 가하였다. 생성된 혼합물을 23 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 MTBE(60 ㎖)에 용해하고 1N HCl(20 ㎖ x 3), NaHCO3(20 ㎖ x 3) 및 염수(20 ㎖ x 1)로 세척하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에 제거하여 4.3 g(90% 수율)의 N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터를 수득하였다.
라세미 에스터(3.0 g, 10.6 밀리몰)를 아세토나이트릴(9 ㎖, 15%)에 용해시키고 인산칼륨 완충액(pH 8.0, 0.1M, 60 ㎖)을 가하였다. 돼지 간 에스터라제(750 ㎎, 10 내지 15 유니트/㎎)를 가하고, 용액의 pH를 1N NaOH를 주기적으로 첨가하여 pH 8에서 유지하였다.
반응 과정은 역상 HPLC로 모니터하였다. 20 내지 24 시간후에, 약 50%의 전환율에 이르면, 혼합물의 pH를 1N NaOH를 첨가하여 pH 8.3 내지 8.4로 조정하고 용액을 MTBE(40 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 농축하여 남은 (R)-에스터(5)(1.56 g, 약 52%)를 수득하였다. 남은 수성층의 pH를 1N HCl을 첨가하여 pH 3.5로 조정하고 MTBE(40 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공하에 제거하여 N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린(1.35 g, 47%)을 수득하였다.
4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터: ESI[M+H]＋ 194.1. 1H NMR(300 MHz, D2O): δ 4.48(s, 1H), 3.77-3.98(m, 2H), 3.80(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.04(s, 3H). 13C NMR(75 ppm, D2O) δ 167.70, 66.43, 66.38, 54.52, 48.59, 45.94, 17.64, 17.02.
N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터: ESI[M+H]＋ 284.1. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.40(m, 5H), 3.94(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.48(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.39(s, 1H), 3.35(dd, J=10.6, 20.0 Hz, 1H), 2.85(ddd, J=6.6, 11.4, 18.3 Hz, 1H), 1.22(s, 3H), 1.07(s, 3H). 13C NMR(75 ppm, CDCl3) δ 171.42, 138.20, 128.87, 128.73, 127.73, 74.18, 58.72, 51.98, 47.06, 33.82, 20.16, 18.96.
N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린: ESI[M-H]- 268.1. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.40(m, 5H), 3.94(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.66(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.32-3.57(m, 2H), 3.05(m, 1H), 1.26(s, 3H), 1.11(s, 3H). 13C NMR(75 ppm, CDCl3) δ 171.10, 136.19, 129.16, 128.68, 127.73, 74.83, 60.67, 56.49, 53.75, 46.48, 20.40, 18.77.
다음의 분석 방법을 사용하였다:
N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린 메틸 에스터: 키랄셀 AD-RH(4.6 x 100 ㎜, 3 ㎛); 유량: 0.6 ㎖/분; 주입 부피: 5 ㎕; 이동상: ACN/H2O(20:80), 254 ㎚에서 검출.
N-벤질-4,4-다이플루오로-3,3-다이메틸프롤린: 키랄셀 OD-RH(4.6 x 100 ㎜, 3 ㎛); 유량: 0.6 ㎖/분; 주입 부피: 5 ㎕; 이동상: ACN/H2O(60:40), 254 ㎚에서 검출.
실시예 4: (S)-3,3-다이메틸-N-Boc-비닐글라이신의 제조
Figure 112006039188403-PCT00024
pH 전극, 오버헤드 교반기, 가열 맨틀 및 염기 첨가 라인이 장착된 5ℓ 3-목 플라스크에 아세토나이트릴(280 ㎖) 중의 라세미 에스터(I)(78 g, 0.3 몰, 1.00 당량)를 가하였다.
별도의 용기에 알칼라제(접선 여과 시스템에 통과시키고 원래 부피의 1/5로 농축시킨 용액 350 ㎖) 및 증류수(2.8 ℓ)를 가하였다. 생성된 용액의 pH를 pH 7.0으로 조정하였다. 효소 용액을 에스터 용액을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30 ℃에서 51 시간 교반하고, 이 시간동안 용액의 pH는 1N NaOH를 주기적으로 첨가하여 7.0에서 유지하였다(총 95.8 ㎖의 염기를 51 시간에 가하였다). 반응 과정은 역상 HPLC로 추적하고 45%의 출발 물질이 소비된 것으로 측정된 후 반응을 중단하였다.
혼합물을 MTBE(각각 1.75 ℓ x 3)로 추출하고, 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 50.81 g의 (R) 구조가 증대된 조 살레믹 에스터(I)(>55% 수율, 약 56% ee)를 수득하였다. 상기 조 혼합물은 7% 미만의 일부 카 복실산을 함유하였으며, 이것은 산-염기 추출에 의해 나중에 회수하였다. 남은 수용액을 울트라셀(Ultracel) 셀룰로스막이 장착된 펠리콘(Pellicon) 2 접선 흐름 여과장치를 통과시켰다. 남은 용액을 pH 4.0으로 산성화하고 MTBE(3 x 17.5ℓ)로 추출하였다. 산을 함유하는 분획을 모아서 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 연황색 오일(31 g, 91.4% ee, 42% 수율, >98% HPLC 순도)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 10.69(s, 1H), 5.78(dd, 2H), 5.02(m, 2H), 4.96(s, 1H), 4.09(d, 1H), 1.36(s, 9H), 1.06(s, 6H).
하기의 분석 조건을 이용하였다.
비-키랄 HPLC:
검출기 파장: 200 ㎚
컬럼: 루나 C-18, 4.6 x 30 ㎜
컬럼 온도: 35 ℃
유량: 1.5 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 25 mM KH2PO4(pH 2.5); B: 아세토나이트릴
주행: 구배: 5 분 이내에 35 내지 70% B, 2 분 후 주행
체류 시간: 산 1.63; 에스터 3.28
키랄 HPLC:
검출기 파장: 200 ㎚
컬럼: 키랄셀 OJ-R, 3 ㎛, C-18, 4.6 x 100 ㎜
컬럼 온도: 제어하지 않음
유량: 0.5 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 25 mM KH2PO4(pH 2.0); B: 아세토나이트릴
주행: 아이소크래틱: 55 분간 25% B, 3 분후에 주행
체류 시간: 산 16.33(R) 및 17.97(S); 에스터 50.40(S), 51.30(R)
순수한 에스터의 ee를 분석하기 위한 방법
컬럼: 키랄셀 OD-RH, 150 x 4.6 ㎜
유량: 0.8 ㎖/분
온도: 30 ℃
이동상: 30% ACN 및 70% H2O
파장: 205 ㎚
샘플 제조
두 샘플을 매회 취하여 샘플링을 수행하였다. 모든 샘플을 반응 혼합물로부터 2 x 200 ㎕를 취하고 1 ㎖의 에틸 아세테이트 및 100 ㎕의 1N HCl로 희석하여 제조한 다음, 볼텍싱하고 벡크만 미세원심분리기 상에서 원심분리하여 층을 분리하였다. 100 ㎕의 상부 층(유기물)을 400 ㎕의 아세토나이트릴/물(1:1)로 더 희석하고 HPLC에 주입하였다.
실시예 5: (R)-3,3-다이메틸-N-Boc-비닐글라이신의 제조
Figure 112006039188403-PCT00025
오버헤드 교반기가 장착된 2000 ㎖ 재킷이 있는 플라스크에 라세미산(2), 3,3-다이메틸-N-Boc-비닐글라이신(93.3 g, 386.2 밀리몰, 1.00 당량), (R)-페닐글라이시놀(52.6 g, 386.2 밀리몰, 1.00 당량), 메탄올(200 ㎖) 및 아세토나이트릴(1800 ㎖)을 가하였다. 생성된 슬러리를 교반하고 용액이 균질해질 때까지 70 내지 80 ℃로 가열하였다. 용액을 계속 교반하면서 실온으로 서서히 냉각하여 결정화시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 결정성 염(목적하는 (R)-거울상이성질체 함유)을 100 ㎖의 차가운 아세토나이트릴로 세척하고 모아서 HPLC로 분석하였다. 1차 결정화후 생성된 생성물의 %ee를 개선하는 것이 바람직한 경우, 2차 결정화를 수행할 수 있다.
이어서, 염을 250 ㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켜 염을 유리산으로 전환시켰다(또는, 에틸 아세테이트 대신 MEBE를 사용할 수 있다). 이어서, 물(250 ㎖)을 가하고 생성된 용액의 pH를 1N 염산을 가하여 pH 3으로 조정하였다. 유기층을 분리하고 수성상을 다시 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하여 투명 오일을 수득하고 이것을 밤새 진공하에 건조하여 백색 고체(37.4 g, >98% ee, 40.1% 전체 단리 수율, >98% 순도)를 수득하였다.
(R)-페닐글라이시놀의 재순환:
이전 단계에서 얻은 수성층의 pH를 1N 수산화나트륨을 가하여 pH 8.0으로 조정하고 용액을 300 ㎖의 에틸 아세테이트(또는 MTBE)로 추출하였다. 이어서, 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 생성물은 백색 결정으로 단리되었다(12.3 g, >98% 순도, 회수는 단지 물질의 40% 뿐이었으며, 남은 재결정화제는 단계 4에서 생성된 여액으로부터 회수할 수 있음을 주지하시오).
하기의 분석 방법을 이용하였다:
키랄 HPLC 조건
검출기 파장: 205 ㎚
컬럼: 키랄셀 OJ-R, 3 ㎛, C-18, 4.6 x 150 ㎜
컬럼 온도: 30 ℃
유량: 0.6 ㎖/분
주입 부피: 10 ㎕
이동상: A: 아세토나이트릴(0.1% TFA); B: 75% H2O(0.1% TFA)
주행: 아이소크래틱: 25% A; 75% B 18 분
체류 시간: 산 11.69(R) 및 12.9(S)/5.3 R-페닐 글라이시놀
실시예 6: (2S)-4-옥소-3,3-다이메틸-N-Boc-프롤린의 제조
Figure 112006039188403-PCT00026
10 ㎎의 라세미 에스터를 100 ㎕의 아세토나이트릴에 현탁하고 10% 바실러스 렌터스 프로테아제(BLP)를 함유하는 KPB 완충액 900 ㎖에 가하였다. 16 시간후에 반응을 중단하여 50% 전환율 및 >98% ee의 산 생성물 (2S)-4-옥소-3,3-다이메틸-N-Boc-프롤린을 수득하였다. 아마노 프로레더 FCF가 또 다른 대체물로서, 이것은 상기 반응을 유사한 거울상선택성 및 반응성하에 수행하는 것으로 밝혀졌다.

Claims (15)

  1. R1, R2, R3, R4 및 R5가 하기에 정의하는 바와 같고, R6이 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물을, 수용액, 유기 용매, 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 I의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006039188403-PCT00027
    상기 식에서,
    Z는 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
    R1은 수소, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)C(O)OR7, 또 는 -Si(R7)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR7R8)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR7R8)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR9R9)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR9R9)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로 부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
    t는 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
    R1이 -(CH2)(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R8)로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2 및 R3가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐 및 C6-C14 아릴로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴이 할로, C1-C10 알킬, -OR9 및 -N(R9R9)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R9가 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
    R1이 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
    R2 및 R3가 수소이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    Z가 O, S, C=O, C=CH2 또는 -(CR7R8)-이고;
    R1이 -CH2Ph, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
    R2 및 R3가 수소이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오르, 메틸 및 -OCH3로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    Z가 S이고;
    R1이 -CH2Ph, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
    R2 및 R3가 수소이고;
    R4 및 R5가 메틸이고;
    R6이 수소인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물에서,
    Z가 -(CR7R8)-이고;
    R1이 -CH2Ph, -CH2CH=CH2, -C(O)OCH3, -C(O)OC(CH3)3 또는 -C(O)C(O)OCH3이고;
    R2 및 R3가 수소이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, 및 메틸, 에틸, 뷰틸 및 펜틸로부터 선택되고;
    R6이 수소이고;
    R7 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오르, 염소, C1-C10 알킬 및 C1-C10 알콕시로부터 선택되는 방법.
  7. 하기 화학식 IC의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 IA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IA
    Figure 112006039188403-PCT00028
    화학식 IC
    Figure 112006039188403-PCT00029
    상기 식에서,
    R1은 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
    R7은 C1-C10 알킬이고;
    R6은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -CH2(C6-C14 아릴) 및 -CH2(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R7)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
  8. 하기 화학식 ID의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중 에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 IB의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IB
    Figure 112006039188403-PCT00030
    화학식 ID
    Figure 112006039188403-PCT00031
    상기 식에서,
    R1은 -CH2Ph, -C(O)OR7 또는 -C(O)C(O)OR7이고;
    R7은 C1-C10 알킬이고;
    R6은 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -CH2(C6-C14 아릴) 및 -CH2(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR7 및 -N(R7R7)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다.
  9. R10, R11, R12 및 R13이 하기에 정의하는 바와 같고, R14가 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭이 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 II의 화합물을, 수용액, 유기 용매, 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006039188403-PCT00032
    상기 식에서,
    R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)C(O)OR15, 또는 -Si(R15)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 또는 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R12 및 R13은 둘 다 수소일 수 없고;
    R14는 수소이고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1- C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
    t는 0 내지 5의 정수이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물에서,
    R10이 -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15이고;
    R11이 수소 또는 C1-C10 알킬이고;
    R12 및 R13이 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐에서 선택되나, 단, R12 및 R13이 둘 다 수소일 수 없고;
    R14가 수소이고;
    R15가 C1-C10 알킬인 방법.
  11. 하기 화학식 IIB의 화합물을 수용액, 유기 용매 또는 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 생체촉매로 처리함을 포함하고, 하나 이상의 입체이성질체가 선택적으로 가수분해되는, 하기 화학식 IIA의 입체이성질체가 증대된 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 IIA
    Figure 112006039188403-PCT00033
    화학식 IIB
    Figure 112006039188403-PCT00034
    상기 식에서,
    R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15 또는 -C(O)C(O)OR15에서 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되 지 않고;
    R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
    t는 0 내지 5의 정수이다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    생체촉매가 알칼리성 프로테아제, 에스테라제, 리파제, 하이드롤라제 및 그의 임의의 혼합물로부터 선택되는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    생체촉매가 클렙시엘라 옥시토카(Kelbsiella oxytoca), 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus melleus), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis) 및 돼지 간 에스테라제로부터 선택되는 방법.
  14. (i) R10, R11, R12, R13 및 R14가 하기에서 정의하는 바와 같은 화학식 II의 화합물을 키랄, 비-라세미 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염의 혼합물을 수득하고;
    (ii) 상기 부분입체이성질체 염을 서로 분리하고;
    (iii) 상기 부분입체이성질체 염을 화학식 II의 입체이성질체가 증대된 화합물로 전환시킴을 포함하는,
    하기 화학식 II의 화합물을 분리하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006039188403-PCT00035
    상기 식에서,
    R10은 수소, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴), -CH2CH=CH2, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)C(O)OR15, 또는 -Si(R15)3이고, 이때 상기 C6-C14 아릴은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R11은 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 또는 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)이고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR15R16)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR15R16)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되 고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR15 및 -N(R15R16)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으나, 단, R12 및 R13은 둘 다 수소일 수 없고;
    R14는 수소이고;
    R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, -(CR17R17)t(C6-C14 아릴) 및 -(CR17R17)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)으로부터 선택되고, 이때 상기 C6-C14 아릴 및 4 내지 10원 헤테로사이클릭은 할로, C1-C10 알킬, -OR17 및 -N(R17R17)에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R17은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C10 알킬로부터 선택되고;
    t는 0 내지 5의 정수이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    키랄, 비-라세미 염기가 (R)-(-)-2-페닐글라이시놀 또는 (S)-(+)-2-페닐글라이시놀인 방법.
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