NO314730B1 - Nye dipeptidforbindelser eller farmasöytisk akseptable salter derav og anvendelse derav til fremstilling av preparater, samt anti-AIDS-middelog fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser - Google Patents
Nye dipeptidforbindelser eller farmasöytisk akseptable salter derav og anvendelse derav til fremstilling av preparater, samt anti-AIDS-middelog fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO314730B1 NO314730B1 NO19962748A NO962748A NO314730B1 NO 314730 B1 NO314730 B1 NO 314730B1 NO 19962748 A NO19962748 A NO 19962748A NO 962748 A NO962748 A NO 962748A NO 314730 B1 NO314730 B1 NO 314730B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- hydroxy
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 222
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 66
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 28
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 title description 4
- -1 chloromethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 44
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 37
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)CO TZGPACAKMCUCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RCGJBBOBRZDMTL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RCGJBBOBRZDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N Kynostatin 272 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)[C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 108010075606 kynostatin 272 Proteins 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- LDSJMFGYNFIFRK-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJXSWCUQABXPFS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyanthranilic acid Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O WJXSWCUQABXPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTRKISIDQZUQX-RYUDHWBXSA-N (2s,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]([C@H](O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BHTRKISIDQZUQX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PJAKYCZLEXWQFQ-CSGPRLQLSA-N (2s,4s)-n-tert-butyl-4-chloro-3-[(2s,3s)-3-[(2-ethyl-3-hydroxybenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)C1[C@H](NC[C@H]1Cl)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 PJAKYCZLEXWQFQ-CSGPRLQLSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- FJWNZTPXVSWUKF-LURJTMIESA-N (4r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CSC[C@H]1C(O)=O FJWNZTPXVSWUKF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(O)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N 0.000 description 1
- MMCLAFJWSPFWJN-KLJDGLGGSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)C)CSC1 MMCLAFJWSPFWJN-KLJDGLGGSA-N 0.000 description 1
- ADHNDUSYFBBCMD-NSVAZKTRSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(2-ethyl-3-hydroxybenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 ADHNDUSYFBBCMD-NSVAZKTRSA-N 0.000 description 1
- GTNHNXIXRTXVNB-YTCPBCGMSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(3-amino-2-ethylbenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 GTNHNXIXRTXVNB-YTCPBCGMSA-N 0.000 description 1
- YLVSKLSTQMQGJB-KCHLEUMXSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(3-amino-2-ethylbenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 YLVSKLSTQMQGJB-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- OHWVRHZAWOCYCD-KMDXXIMOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(3-amino-2-ethylbenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-n-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 OHWVRHZAWOCYCD-KMDXXIMOSA-N 0.000 description 1
- XVATZIVMCDYNBG-HZFUHODCSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(3-amino-2-methylbenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(N)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 XVATZIVMCDYNBG-HZFUHODCSA-N 0.000 description 1
- DWMBYDGDFLQRJS-QKDODKLFSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(3-amino-2-methylbenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C=2C(=C(N)C=CC=2)C)CSC1 DWMBYDGDFLQRJS-QKDODKLFSA-N 0.000 description 1
- FPZFFWRUKOCEBA-RJGXRXQPSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-3-[(3-amino-2-methylbenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-n-tert-butyl-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 FPZFFWRUKOCEBA-RJGXRXQPSA-N 0.000 description 1
- AALDFNHARUKGFO-NSVAZKTRSA-N (4r)-n-[(2,6-dimethylphenyl)methyl]-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C=2C(=C(O)C=CC=2)C)CSC1 AALDFNHARUKGFO-NSVAZKTRSA-N 0.000 description 1
- YNWSJDQCKUVRGB-GNKBHMEESA-N (4r)-n-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 YNWSJDQCKUVRGB-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- ZGQZLXSZBYZZLN-DOEKTCAHSA-N (4r)-n-[(2-chlorophenyl)methyl]-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NCC=1C(=CC=CC=1)Cl)CC1=CC=CC=C1 ZGQZLXSZBYZZLN-DOEKTCAHSA-N 0.000 description 1
- QDHWCGWPVIQSMA-NSHDSACASA-N (4r)-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@H]1NCSC1 QDHWCGWPVIQSMA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZQDFGFLALOATID-BVSLBCMMSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(2-methyl-3,5-dinitrobenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 ZQDFGFLALOATID-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- DBZLZNFYSDUNIS-ONTIZHBOSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 DBZLZNFYSDUNIS-ONTIZHBOSA-N 0.000 description 1
- CGFVYUGIPISJQG-ACIOBRDBSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 CGFVYUGIPISJQG-ACIOBRDBSA-N 0.000 description 1
- ZHYBRFRKLLDIDG-FUDKSRODSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-3-[(2-ethyl-3-hydroxybenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 ZHYBRFRKLLDIDG-FUDKSRODSA-N 0.000 description 1
- POTILZIEQCOPAG-OEMFJLHTSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(2s,3s)-3-[(2-ethyl-3-hydroxybenzoyl)amino]-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CCC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 POTILZIEQCOPAG-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- IFNULYQZWRMFCP-RQJHMYQMSA-N (4s,5r)-5-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1OCN(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C(O)=O IFNULYQZWRMFCP-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-3-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCN1 XFZIPCXDWCWTCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O BYGHHEDJDSLEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGJZQGIPRSNYGE-ACRUOGEOSA-N 2-[[(2s,3s)-4-[(4r)-4-(tert-butylcarbamoyl)-1,3-thiazolidin-3-yl]-3-hydroxy-4-oxo-1-phenylbutan-2-yl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DGJZQGIPRSNYGE-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[[10-(2,2-dicarboxyethyl)anthracen-9-yl]methyl]propanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C(=O)O)C(O)=O)=C(C=CC=C3)C3=C(CC(C(O)=O)C(O)=O)C2=C1 DNUYOWCKBJFOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMQYBJNICRKTBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[1-[2-[[4-amino-2-[[5-amino-2-[(2-amino-3-hydroxypropanoyl)amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(N)CO)CC1=CC=C(O)C=C1 XMQYBJNICRKTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVNZMKTJIBBBV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CDVNZMKTJIBBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAPAUOFSCLCQJB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 SAPAUOFSCLCQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHMLZGICSEKIY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(O)=O BYHMLZGICSEKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSMPVDKPQINFEZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O OSMPVDKPQINFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UYZNMRJCNSDDFV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(Cl)CN1 UYZNMRJCNSDDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-M 4-methoxycarbonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N L-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical class Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N meta--hydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHXABCGSFAKPN-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNC1 IQHXABCGSFAKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny dipeptidforbindelse med inhibitorvirkning mot enzymatisk aktivitet av protease avledet fra HIV-virus. Nærmere bestemt vedrører den en ny dipeptidforbindelse med en acylgruppe i en monosyklisk karboksylsyreforbindelse som bindes til en aminogruppe i Isl-enden av dipeptidet.
I tillegg vedrører foreliggende oppfinnelse en anvendelse av en en ny dipeptidforbindelse til fremstilling av et preparat for undertrykkelse av proliferasjonen av HIV-virus in vivo, samt et anti-AIDS-middel og en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser.
Oppfinnelsens bakgrunn
Humant immunsviktvirus (heretter henvist til som HIV) som forårsaker AIDS, produserer et forløperprotein som omfatter Gag-protein som brukes til dannelsen av viruspartiklene og reverserer transkriptase i vertsceller. Dette forløperprotein-
et spaltes ved hjelp av en protease (heretter henvist til som HIV-protease) avledet fra viruset til en spesifikk størrelse
for å utføre sin virkning. En HIV-proteaseinhibitor oppviser derfor antivirusaktivitet ved å inhibere en enzymatisk aktivitet av HIV-protease for å blokkere dannelsen og modningen av infeksiøse viruspartikler. Flere typer HIV-proteaseinhibitorer er allerede blitt rapportert, omfattende syntetiske peptidlignende forbindelser kalt en overgangstilstandsetterligning
(T. Robins, J. Plattner, J. Acquir. Immun. Defic. Syndr. 6,
162 (1993)). Hydroksyetylamintypederivater, slik som Ro 31-
8959, omfatter f enylalanin-y [CH(OH) CH2N]-dekahydroisokinolin-karboksylsyreskjelett som er likt med aminosyresekvensen - Tyr...Pro- eller -Phe...Pro- som spaltingssete for HIV-protease (N.A. Roberts et al., Science 248, 358-361 (1990)), og hydroksymetylkarboksamidtypederivater, slik som peptidderivat-
er som omfatter et norstatinskjelett, fenylalanin-ijr.[CH (OH) C-(O)N]-prolin, ble rapportert å være anvendbare som HIV-proteaseinhibitor (T.F. Tam et al., J. Med. Chem. 35, 1318-1320
(1992)) .
Foreliggende oppfinnere fant også at en gruppe syntetiske peptider som var overgangstilstandsetterligning, omfattende 3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoylrest som skjelettstruktur, derfor sterkt inhiberte HIV-proteaseaktivitet for å være anvendbare som et anti-AIDS-middel, og foreslo dem som HIV-proteaseinhibitorer (japansk offentliggjort patentnr. 170722/1993).
Disse overgangstilstandsetterligningene anses som det mest lovende anti-AIDS-middel av neste generasjon etter reverstranskriptaseinhibitorer for nukleinsyrederivater, slik som AZT (azidthymidin), DDC (dideoksycytidin), DDI (dideoksy-inosin), som allerede brukes klinisk som anti-AIDS-midler, og klinisk anvendelse, kliniske tester og forskning på disse er under utvikling. Det vil si at klinisk anvendelse av HIV-proteaseinhibitorer er blitt forsøkt til å undertrykke dannelsen av viruspartikler i vertscelle og forhindre proliferasjonen og infeksjon av HIV, noe som resulterer i forhindring av AIDS-utbrudd (Nakajima et al., Gekkan-Yakuji, vol. 35, 2983-2989 (1993)).
Blant disse peptidlignende forbindelsene har imidler-tid vanlig type av forbindelser som tilhører hydroksymetyl-karboksamidderivatene, som oppviser utmerket HIV-protease-inhibitoraktivitet, hydrofob acylgruppe i N-terminal aminogruppe i tripeptidkjede. I mange tilfeller har derfor slike problemer som (1) deres uoppløselighet i vann, (2) ustabilitet in vivo og (3) lav oral absorberingsevne blitt rapportert (Hiroaki Mitsuya, Kagaku, vol. 64, nr. 7, s. 462-470 (1994)). Ettersom anti-AIDS-midler administreres samtidig for langvarig virkning, har det vært ønskelig med utvikling av forbindelser med høyere biologisk tilgjengelighet, dvs. som lett absorberes og er stabile in vivo, spesielt i tilfellet med oral administrering. Utvikling av en peptidforbindelse med utmerket HIV-proteaseinhibitoraktivitet som har lav molekylvekt og er resi-stent mot nedbrytning av forskjellige typer av fordøyelses-enzymer eller proteolytiske enzymer, er ønsket. Nærmere bestemt er det ønsket med utvikling av en ny peptidforbindelse med en acylgruppe av liten størrelse bundet til N-terminal aminogruppe, som omfatter bare dipeptidstruktur med lav molekylvekt som overgangstilstandsetterligning.
Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny dipeptidforbindelse som har tilnærmet den samme anti-HIv-proteaseinhibitoraktivitet som den til en overgangs-tilstandsetterligningspeptidforbindelse med en tripeptidkjede, og som har lavere molekylvekt enn den. Formålet ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny dipeptidforbindelse som er forskjellig fra forskjellige typer av hydroksymetyl-karboksamidtripeptidforbindelser utformet som en vanlig HIV-proteaseinhibitor med hensyn til peptidkjedelengde, og som utøver en utmerket HIV-proteaseinhibitoraktivitet eller under-trykker virkning på proliferasjonen av HIV-virus. Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et undertrykkende middel 'mot HIV-virusproliferasjon som omfatter en ny dipeptidforbindelse som en effektiv bestanddel.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse gjorde nøye undersøkelser for å undersøke og fremstille en ny dipeptidforbindelse som har en klart forskjellig struktur fra struk-turen til en vanlig peptidforbindelse av hydroksymetylkarboksamidtype. Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse undersøkte hvorvidt disse dipeptidforbindelsene har en HIV-proteaseinhibitoraktivitet slik de er utformet, og fant at de utviste utmerkede virkninger og fullførte foreliggende oppfinnelse.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe en ny dipeptidforbindelse med en kjemisk struktur beskrevet som de følgende punkter (l)-(6), og med en undertrykkende virkning på HIV-virusproliferasjon in vivo. (1) En ny dipeptidforbindelse representert ved den generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Generell formel ( I)
hvor
Ri er fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra C1-C4-alkyl, OH, NH2 og COOH,
X er en metylengruppe (-CH2-) , klormetylengruppe (-CH-(Cl)-), et oksygenatom eller svovelatom, eller en
sulfonylgruppe (-S02-) ,
R2i og R22 er hver et hydrogenatom eller rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce alkyl, og
R3 er rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg alifatisk hydrokarbon eller fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra Ci-Cu alkyl og halogen.
(2) En ny dipeptidforbindelse representert ved den generelle formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Generell formel ( II)
hvor
X, R21, R22 og R3 er den samme gruppe som de respektive gruppene
i den ovenfor nevnte generelle formel (I),
Rn er et hydrogenatom, en aminogruppe eller hydroksylgruppe, og
Ru er et hydrogenatom eller C1-C4 alkyl.
(3) En ny dipeptidforbindelse representert ved den generelle formel (III) eller et farmasøytisk akseptabelt salt.
Generell formel ( III)
hvor
X, R2i og R22 er den samme gruppe som de respektive gruppene i
den ovenfor nevnte formel (I), og
Rn og R12 er den samme gruppe som henholdsvis Rn og Ri2 i den
ovenfor nevnte generelle formel (II).
(4) Ny dipeptidforbindelse representert ved den generelle formel (IV) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Generell formel ( IV)
hvor
X, R2i og R22 er den samme gruppe som de respektive grupper i
den ovenfor nevnte generelle formel (I) ,
R11 og R12 er den samme gruppe som Rn og Ri2 i den ovenfor
nevnte generelle formel (II), og
R31/ R32 og R33 er hver et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet.
(5) En ny dipeptidforbindelse representert ved den generelle formel (V) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Generell formel ( V)
hvor
Rn er en aminogruppe eller hydroksylgruppe,
R12 er en metylgruppe eller en etylgruppe, og R21 og R22 er hver et hydrogenatom eller en metylgruppe. (6) En ny dipeptidforbindelse med den generelle formel (VI) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Generell formel ( VI)
hvor
Rn er en aminogruppe eller hydroksylgruppe,
RL2 er metylgruppe eller etylgruppe,
R21 og R22 er hver et hydrogenatom eller en metylgruppe, og
R31/ R32 og R33 er hver et hydrogenatom, halogenatom eller en metylgruppe.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et anti-AIDS-middel som omfatter en ny dipeptidforbindelse beskrevet i de ovenfor nevnte punktene (l)-(6), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som effektiv bestanddel, en anvendelse av en dipeptidforbindelse ifølge kravene 5-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et preparat for undertrykkelse av HIV-virusproliferasjon in vivo,
og en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 7.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen og foretrukne utførelses-former
Dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter a-aminokarboksamid inneholdende syklisk gruppe bundet til 3-amino-2-hydroksy-4-.fenylbutanoylrest som overgangstilstandsetterligning som er av avgjørende betydning for HIV-proteaseinhibitoraktivitet gjennom en amidbinding, og kan klassifiseres som et hydroksymetylkarboksamidderivat. I dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er den steriske konfigurasjon til 3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl-restskjelettet fortrinnsvis (2S,3S)-epimer, og i a-aminokarboksamid som omfatter en syklisk gruppe med 5 medlemmer, inkludert X, kan det fortrinnsvis anvendes (L)-epimer av tilsvarende syklisk a-aminosyre.
R3, som erstatter N-atomkarbamoylgruppen i a-aminokar-boksamidet, kan være en alifatisk hydrokarbongruppe med 1-6 karbonatomer eller fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra Ci-Cnalkyl og halogen, hvor en hydrokarbonkjede i en alifatisk hydrokarbongruppe, eller den i en aromatisk hydrokarbongruppe, kan være rettkjedet eller forgrenet. Det vil si at den sub-stituerte karbamoylgruppe kan brukes så langt den kan dannes ved hjelp av reaksjonen mellom den tilsvarende karboksygruppe og det primære amin som omfatter R3-gruppen.
En alifatisk hydrokarbongruppe med 1-6 karbonatomer brukt i denne R3-gruppen kan fortrinnsvis være en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, pentyl- eller heksylgruppe, helst en forgrenet alkylgruppe med 3-5 karbonatomer og aller helst en tert.-butylgruppe.
X inneholdt i en 5-ring som danner a-aminokarboks-amidet, kan være en metylengruppe (-CH2-) , klormetylengruppe (-CH(Cl)-), et oksygenatom eller et svovelatom, inkludert en sulfonylgruppe, bortsett fra tiogruppen. Det vil si at når både R2i og R22 er hydrogenatomer, er en tilsvarende a-aminosyre i 5-ringen prolin i tilfellet med metylengruppen (-CH2) , 4-klorpyrrolidin-2-karboksylsyre i tilfellet med klor-metylengruppen, 1,3-oksazolidin-4-karboksylsyre i tilfellet med oksygenatomet, 1,3-tiazolidin-4-karboksylsyre i tilfellet med svovelatomet og 1,3-tiazolidin-l,l-dioksid-4-karboksylsyre i tilfellet med sulfonylgruppen. R2i og R22 i 5-ringen kan være valgt fra gruppen bestående av et hydrogenatom og Ci-C6alkyl som kan være rettkjedet eller forgrenet. Hver av R2i og R22 er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, nærmere bestemt et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Fenylgruppen Ri i peptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis substituert med én eller to substituentgrupper i 2-stilling og 3-stilling i fenylgruppen mest foretrukket, nærmere bestemt en disubstituert fenylgruppe med den følgende generelle formel (VII):
Generell formel ( VII)
hvor
Rn er en aminogruppe eller hydroksygruppe,
Ria er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være
rettkjedet eller forgrenet.
Videre er, i en disubstituert fenylgruppe, Rn og Ri2 mest foretrukket en hydroksygruppe og en metylgruppe eller etylgruppe.
Når minst to av Ri, R2 og X i dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er valgt fra foretrukne grupper, er den mest foretrukket en dipeptidforbindelse. For eksempel kan det være mest foretrukket med et dipeptid substituert med en disubstituert fenylgruppe med den ovenfor nevnte generelle formel (VII) for Rlf og med tert.-butylgruppen som R3, dvs. et dipeptid med den følgende generelle formel (III) :
Generell formel ( III)
hvor
X er det samme som X i den generelle formel (I),
Rn er et hydrogenatom en aminogruppe eller hydroksylgruppe, og
R12 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet,
R21 og R22 er hver et hydrogenatom eller alkylgruppe med 1-6
karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet.
Eller det kan være mest foretrukket med et dipeptid hvor Ri er en disubstituert fenylgruppe med den ovenfor nevnte generelle formel (VII), og R3 er en hydrokarbonsubstituert benzylgruppe med en sidekjede i hvilken som helst av ortostillingene, dvs. i 2- eller 6-stilling, eller i parastilling, dvs. i 4-stilling, eller en benzylgruppe eller en alkylsubstituert benzylgruppe substituert videre med et halogenatom i ortostilling, dvs. i 2- eller 6-stilling, eller i parastilling 4, representert ved den følgende generelle formel (VIII) med en alkylsubstituert benzylgruppe med maksimalt 11 karbonatomer:
Generell formel ( VIII)
hvor
R311 R32 og R33 hver er et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet.
Det vil si at en dipeptidforbindelse vist i den følgende generelle formel (IV) kan være mest foretrukket. Som halogenatom er det mest foretrukket med et kloratom.
Generell formel ( IV)
hvor
X er det samme som X i den ovenfor nevnte generelle
formel (I),
Rn er en aminogruppe eller hydroksylgruppe, og
R12 er en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være
rettkjedet eller forgrenet,
R21 og R22 er hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6
karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet, R31, R32 og R33 er hver et hydrogenatom, et halogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet.
Som et halogenatom kan det mest foretrukket være valgt et kloratom. I den tidligere nevnte generelle formel (IV) er det mest foretrukket med en monosubstituert eller disubstituert benzylgruppe i én av eller begge ortostillingene, dvs. i 2- og 6-stilling, som en substituert gruppe i C-enden.
Som dipeptid med den ovenfor nevnte generelle formel
(V) eller (VI) er et mest foretrukket med de som er valgt fra de med X fortrinnsvis representert i den ovenfor nevnte generelle formel (III) eller (IV). Som et eksempel på disse forbindelsene med den generelle formel (V) eller (VI) skal det nevnes
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-hydroksy-2-metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3 -[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2-metylbenzoyl]amino-4-f enylbutanoyl]-1,3-1 i a zolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[2-etyl-3-hydroksybenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2-etylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1(3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-hydroksy-2-metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2-metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[2-etyl-3-hydroksybenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2-etylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-hydroksy-2-metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2- metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[2-etyl-3- hydroksybenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2-etylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-hydroksy-2-metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l, 3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2- metylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[2-etyl-3- hydroksybenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-1,3-1 ia-zolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-metylbenzyl)-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[3-amino-2-etylbenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4- karboksamid,
(2S,4S)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-3-(2-etyl-3-hydroksybenzoyl)amino-2-hydroksy-4-fenylbut anoyl]-4-klorpyrro-lidin-2-karboksamid,
(R)-N-(2,6-dimetylbenzyl)-3-[(2S,3S)-3-(3-hydroksy-2-me t ylbenzoy1)amino-2-hydroksy-4-feny1but anoyl]-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-klorbenzyl)-3-[(2S,3S)-3-{3-hydroksy-2-metylbenzoyl)amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-karboksamid,
(R)-N-(2-klorbenzyl)-3-[(2S,3S)-3-(3-hydroksy-2-metylbenzoyl)amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid.
For eksempel omfatter farmasøytisk akseptable salter av dipeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en fenylring for Ri som substituert gruppe i nevnte forbindelse som har basisk nitrogen, salter av nitrogenet med forskjellige farmasøytisk akseptable syrer, nærmere bestemt farmasøytisk akseptable salter, slik som hydrokloridsaltet, eddiksyresaltet, metansulfonsyresaltet etc. Farmasøytisk akseptable salter omfatter også salter med enverdig kation, substituert med en karboksylgruppe eller fenolhydroksylgruppe i Ri-gruppen, nærmere bestemt et natriumsalt eller ammoniumsalt etc.
En gruppe av dipeptidforbindelser representert i den ovenfor nevnte generelle formel (I) kan fremstilles ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som er beskrevet nedenunder. En fremgangsmåte for N-acylering vil bli oppsummert. En forbindelse representert ved den generelle formel (IX), dvs. en hydroksymetylkarboksamidtype av dipeptidet uten substitusjon i fi-enden, kan anvendes som et mellomprodukt, hvorved man til sist får N-acylproduktet:
Generell formel ( IX)
hvor
X er et svovelatom,
R2i og R23 er hver et hydrogenatom eller rettkjedet eller
forgrenet Ci-C6 alkyl, og
R3 er rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 alifatisk
hydrokarbon eller fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra C1-C11 alkyl og halogen,
Fremgangsmåte for fremstilling av N- acyldipeptidforbindelsen representert ved den generelle formel ( I)
Fremstilling av mellomproduktforbindelsen med den generelle formel ( IX)
Den tilsvarer mellomproduktet ved fremstillingen av hydroksymetylkarboksamidtypen av HIV-proteaseinhibitor som allerede er blitt rapportert i forskjellige publikasjoner (Yoshiaki Kiso, Yuuki-gosei-kyoukaishi, vol. 52, 403-412 (1994) etc), f.eks. kondensasjon av a-aminokarboksamidderivat med den følgende generelle formel (X):
Generell formel ( X)
hvor X, R3, R2i og R22 er det samme som X, R3, R2i og R22 i den ovenfor nevnte generelle .formel (IX) med N-beskyttet derivat (2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutansyre vist i den følgende generelle formel (XI):
Generell formel ( XI)
hvor B er en beskyttelsesgruppe for aminogruppen som kan av-beskyttes med syre.
Ved å anvende karbodiimidreagenser, slik som DCC (N,N-disykloheksylkarbodiimid), EDC (l-etyl-3-(3-N,N-dimetyl-aminopropyl)karbodiimid etc., og en tilsetningsforbindelse som HONB (N-hydroksynorbornen-2,3-dikarboksyimid), HOBt (N-hydrok-sybenztriazol), for å danne peptidbinding fås de N-beskyttede derivater av dipeptidet representert ved den generelle formel
(XII):
Generell formel ( XII)
hvor B er det samme som B i den generelle formel (XI), og X, R3, R21 og R22 er det samme som X, R3, R2i og R22 i den generelle formel
(IX) .
I det neste trinn kan det N-beskyttede dipeptid av-beskyttes med syre, f.eks. saltsyre i dioksan, hvorved man får et mellomprodukt av hydroksymetylkarboksamidtypen av dipeptidet med den generelle formel (IX). B som beskyttelsesgruppe for aminogruppen er fortrinnsvis en beskyttelsesgruppe som anvendes bredt innen beskyttelse av a-aminogruppen ved peptidsyntese, slik som tert.-butyloksykarbonylgruppen.
N- acylering
Omsetning av en karboksylsyre med den generelle formel
(XIII):
Generell formel ( XIII)
hvor
Ri er fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra C1-C4
alkyl, OH, NH2 og COOH.
Med et slikt karbodiimidreagens som EDC, og en slik tilsetningsforbindelse som HOBt, hvorved man får en aktiv ester av karboksylsyren, eller med syreklorid av klorformiat, slik som isobutylklorformiat etc, hvorved man får blandet syreanhydrid. Det vil si at karboksylsyren omdannes først til foraktiverte derivater med den følgende generelle formel (XIV), hvor Y kommer fra tilsetningsforbindelsen eller syrekloridet:
Generell formel ( XIV)
hvor Ri er det samme som Ri i den tidligere nevnte generelle formel (IX)..
Omsetning av karboksylsyrederivåtet med den generelle formel (IX) med et mellomprodukt med den ovenfor nevnte generelle formel (XIV) i et slikt oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid etc. gir ønsket acylert hydroksymetylkarboksamidtypederivat med den generelle formel (I).
Når det anvendes karbodiimidreagens, kan aktivering av karboksylsyren og N-acylering derav naturlig utføres i den samme reaksjonsblanding og samtidig. Ved en N-acylering under anvendelse av dette syreanhydridet er det, dersom unødvendig bireaksjon inntrer på substituert gruppe som er til stede i Ri-gruppen, slik som en aminogruppe, hydroksylgruppe, karboksylgruppe etc, helt naturlig at reaksjonen kan utføres etter beskyttelse med generelt anvendt beskyttelsesgruppe, etterfulgt av avbeskyttelse.
Et derivat av hydroksymetylkarboksamidtype fremstilt i henhold til den ovenfor nevnte fremgangsmåte, og med den generelle formel (I), kan om nødvendig renses ved hjelp av rekrystallisering og/eller kolonnekromatografi, og kan anvendes som en HIV-proteaseinhibitor.
Ettersom dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fra et mellomprodukt med den generelle formel (IX) og et aktivert derivat av en karboksylsyre med den generelle formel (XIV), kan identifisering av molekylstrukturen lett utføres ved hjelp av hvilken som helst av vanlige spektrofotonretrimetoder, slik som kjernemagnetisk resonans og/eller infrarød absorpsjonsspektrometri og/eller ved hjelp av vanlig fragmentanalyse ved massespektroskopi, idet det henvises til molekylstrukturen til det opprinnelige råmaterialet.
Dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter a-aminokarboksamid, inkludert en syklisk gruppe bundet over en amidbinding til 3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoylresten som en overgangstilstandsetterligning som er av avgjørende betydning for HIV-proteaseinhibitoraktivitet, og kan klassifiseres som hydroksymetylkarboksamidtypederivat som allerede er rapportert, og kan være HIV-proteaseinhibitor som tripeptidforbindelse. Det vil si at forbindelsen, som beskrevet senere i eksemplet, oppviser en antivirusaktivitet ved å blokkere dannelse og modning av infeksiøse HIV-viruspartikler i T-lymfocytt ved å anvende HIV-proteaseinhibitoraktivitet derav. Følgelig har den en medisinsk anvendelse som et anti-AIDS-middel gjennom sin undertrykkende effekt på dannelse og modning av infeksiøse viruspartikler.
Ved den kliniske anvendelse av dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan den administreres i henhold til vanlige fremgangsmåter som et farmasøytikum under anvendelse av vanlige bærere og fyllstoffer. Generelt kan en dipeptidforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse administreres intravenøst eller intramuskulært som injeksjonspreparater, parenteralt som sprayer eller suppositorier, eller oralt som granuler, kapsler eller tabletter, i henhold til vanlige fremgangsmåter. Biologisk tilgjengelighet av dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er utmerket gjennom fordøyelseskanalen, og det er derfor helt passende med oral administrering som granuler eller kapsler, hvor forbindelsen er holdt i fast form. Administreringsdoseringen bestemmes ved å vurdere symptomer hos pasienter, terapeutisk formål, slik som å forhindre utbrudd av AIDS, eller å undertrykke utvikling av AIDS, alder, kjønn etc, og vanligvis er den 10 mg-1 g for et voksent menneske, med 1-4 ganger pr. dag. Som preparat for oral administrering kan det anvendes hvilket som helst farmasøytisk preparat som er anvendbart for oral administrering av forskjellige syntetiske peptider som allerede var foreslått som HIV-proteaseinhibitorer (japansk offentliggjort, ikke-gransket patentnr. 170722/1993 etc).
Den nye dipeptidforbindelsen og det farmasøytisk akseptable salt derav ifølge foreliggende oppfinnelse har en slik fordel som god absorpsjon gjennom fordøyelseskanal og nedsettelse av galleutskillelse på grunn av dens dipeptidyl-struktur med lav molekylvekt, hvor acylgruppen bindes direkte til N-terminal aminogruppe i dipeptidskjelettet, noe som er av avgjørende betydning for HIV-proteaseinhibitoraktivitet, i tillegg til dens spesifikke og høye HIV-proteaseinhibitoraktivitet. Følgelig har den en fordel ved å nedsette oral dosering som er nødvendig for å nå forventet blodkonsentrasjonsnivå for den peptidlignende forbindelse som en effektiv bestanddel til å gi farmasøytisk effekt ved dens kliniske anvendelse som oralt anti-AIDS-middel. I tillegg er peptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ikke bare en forbindelse med lav molekylvekt, men også en peptidetteriigningsforbindelse uten peptidbinding av naturlige aminosyrer, noe som er utmerket for stabiliteten in vivo. Dipeptidet ifølge foreliggende oppfinnelse og fremgangsmåten for fremstilling derav vil bli forklart nærmere, som beskrevet nedenunder. I tillegg vil det også bli fremvist kjennetegn for dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnet for medisinsk applikasjon, slik som høy HIV-proteaseinhibitoraktivitet, dvs. utmerket anti-HIV-aktivitet, og lav cytotoksisitet.
I eksemplene beskrevet nedenunder ble det fremstilt slike mellomprodukter som (2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu (1-[(2S,3S)-3- amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl]-N'-tert.-butyl-L-prolinamid), (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu {(R)-3-[(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-N'-tert.-butylkarboksamid), (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-tBu ((R)-3-[(2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4-N'-tert.-butylkarboksamid) fra (2S,3S)-H-AHPBA ((2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutansyre, Pro (L-prolin), Thz ((R)-1,3-tiazolidin-4-karboksylsyre), Dmt ((R)-5,5-dimetyl-l,3-tiazolidin-4- karboksylsyre), NH2-tBu (tert.-butylamin) etc. som N-beskyttede derivater av det tidligere nevnte dipeptid, i henhold til en fremgangsmåte som allerede var rapportert i publikasjoner, etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppe.
Eksempel 1
( R)- N- tert.- butyl- 3- E( 2S, 3S>- 2- hydroksy- 3 -[ benzoyl] amino- 4-fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og benzosyre (122 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (l-e tyl-3- (3-N,N-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrokloridsalt) (192 mg) og HOBt-H20 (N-hydroksybenzotriazol/153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Produktet ble renset og utvunnet fra den erholdte rest ved den operasjon som er beskrevet nedenunder. Den erholdte rest ble oppløst i 25 ml etylacetat som ble vasket med 10 % sitronsyre i vandig oppløsning, 5 % natriumbikarbonat i vandig oppløsning og mettet saltoppløsning etter hverandre, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Resten erholdt ved konsentrasjon under redusert trykk ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/metanol), etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/n-heksan, hvorved man fikk renset den ovenfor nevnte forbindelse (296 mg). HPLC-retensjonstiden til forbindelsen under betingelsene som er beskrevet nedenunder, var 19,55 minutter, og molekylvekten ble funnet å være 469 ved hjelp av massespektrometri, slik at den ble identifisert som den ønskede forbindelse.
HPLC-retensjonstid: 19,55 minutter.
HPLC-bet inge Iser-.
Kolonne: YMC AM302-kolonne, <p 4,6 x 150 mm. Elueringsbærer: 0,1 % TFA (trifluoreddiksyre)/H20-CH3CN. Elueringsbetingelser: 0-100 %, gradient; 30 minutter. Strømningshastighet: 1 ml/minutt.
TOF-masse ("time of flight"-massespektrometri): (M + H]<+> 470.
Eksempel 2
( R) - N- tert.- butyl- 3- C( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- metylbenzoyl] amino-4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4~ karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og o-toluensyre (136 mg) i DMF (3 ml) ble det tilsatt EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg), og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Det ovenfor nevnte produkt (295 mg) ble erholdt ved hjelp av den samme rensing som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 19,95 minutter. (Betingelsene var de samme som i eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 484.
Eksempel 3
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- metylben2oyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og m-toluensyre (136 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Det ovenfor nevnte produkt (406 mg) ble erholdt ved hjelp av den samme rensing som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 20,36 minutter. (Betingelsene var de samme som i eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 484.
Eksempel 4
( R) - N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 4- metylbenzoyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og p-toluensyre (136 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og H0Bt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Det ovenfor nevnte produkt (406 mg) ble erholdt ved hjelp av den samme rensing som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen ble identifisert som ønsket forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 20,27 minutter. (Betingelsene var de samme som i eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 484.
Eksempel 5
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- hydroksybenzoyl]-amino- 4- fenylbut anoyl]- l, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og salisylsyre (138 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 .mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest inneholdende produkt. Det ovenfor nevnte produkt (202 mg) ble erholdt ved hjelp av den samme rensing som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 23,89 minutter. (Betingelsene var de samme som i eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 486.
Eksempel 6
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- hydroksybenzoyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og m-hydroksybenzosyre (138 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og H0Bt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Det ovenfor nevnte produkt (418 mg) ble erholdt ved hjelp av den samme rensing som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og massespektrometri av "flight of time"-type.
HPLC-retensjonstid: 20,69 minutter. (Betingelsene var de samme som i eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 486.
Eksempel 7
( R) - N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 4- hydroksyben2oyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og p-hydroksybenzosyre (138 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Det ovenfor nevnte produkt (392 mg) ble erholdt ved hjelp av den samme rensing som beskrevet i eksempel 1. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 20,35 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 486.
Eksempel 8
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- amlnobenzoyl] amino-4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg), 2-(t-butyloksykarbonylamino)benzosyre (237 mg) og HOBt (135 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (210 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble diklormetan og 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning tilblandet, og det organiske lag ble samlet opp. Så ble t-butyloksykarbonylgruppen avbeskyttet, og produktet ble utvunnet som beskrevet nedenunder. Det oppsamlede organiske lag ble vasket med 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning, 1 N HCl (to ganger) og 5 % saltoppløsning etter hverandre, og ble tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Magnesiumsulfat ble fjernet ved filtrering, etterfulgt av avdamping av oppløsningsmiddel. Til resten ble diklormetan (5 ml) og 4 N HCl- og
dioksanoppløsning (5 ml) tilsatt, og det ble omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning, 5 % saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfatanhydrid, og igjen ble det konsentrert under redusert trykk. Den erholdte rest ble ytterligere renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/metanol). Det ovenfor nevnte produkt (184 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av "time of flight"-massespektrometri.
TOF-masse: [M + H]<+> 485.
Eksempel 9
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3 -[ 3- aminobenzoyl] amino-4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg), 3-(t-butyloksykarbonylamino)benzosyre (237 mg) og HOBt (135 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (210 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble diklormetan og 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning tUblandet, og det organiske lag ble samlet opp. Så ble avbeskyttelse av t-butyloksykarbonylgruppen og rensing utført på samme måte som beskrevet i eksempel 8. Det ovenfor nevnte produkt (74 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av "time of flight"-massespektrometri .
TOF-masse: [M + H]<+> 485.
Eksempel 10
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3 -[ 4- aminobenzoyl] amino-4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg), 4-(t-butyloksykarbonylamino)benzosyre (237 mg) og HOBt (135 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (210 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble diklormetan og 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning tilblandet, og det organiske lag ble samlet opp.
Det oppsamlede organiske lag ble vasket med 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning, 1 N HCl (to ganger) og 5 % saltoppløsning etter hverandre, og ble tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Magnesiumsulfat ble fjernet ved filtrering, etterfulgt av avdamping av oppløsningsmiddel. Til resten ble det tilsatt diklormetan (5 ml) og 4 N HCl- og dioksanoppløsning (5 ml), og det ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Så ble vann tilblandet reaksjonsblandingen, og vannlaget ble samlet opp slik at avbeskyttet produkt kunne utvinnes. Vannlaget ble regulert ved å tilsette natriumkarbonat ved pH 9 og ekstrahert med diklormetan. Det erholdte organiske lag ble vasket med 5 % saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfatanhydrid og igjen konsentrert under redusert trykk. Den erholdte rest ble ytterligere renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/metanol), etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/n-heksan. Det ovenfor nevnte produkt (330 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse v.ed hjelp av "time of f light "-massespektrometri.
TOF-masse: [M + H]<+> 485.
Eksempel 11
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- karboksybenzoyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- l, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og ftalsyreanhydrid (146 mg) i DMF (3 ml) ble pyridin (0,5 ml) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble oppløst i etylacetat (25 ml). Denne oppløsningen ble vasket med 10 % sitronsyre i vandig oppløsning og mettet saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble ytterligere renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/metanol), etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/n-heksan. Det ovenfor nevnte produkt (498 mg) ble utvunnet. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri .
HPLC-retensjonstid: 17,96 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 514.
Eksempel 12
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S. 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- karboksybenzoyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- 1 i azolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og isoftalsyre (166 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble oppløst i etylacetat (25 ml). Denne oppløsningen ble vasket med 10 % sitronsyre i vandig oppløsning og mettet saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble ytterligere renset ved hjelp av preparativ HPLC. Det ovenfor nevnte produkt ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede for-
bindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri .
Preparative HPLC-betingelser:
Kolonne: YMC-Pack ODS, cp 20 x 250 mm.
Elueringsbærer: 0,1 % TFA H20-CH3CN.
Elueringsbetingelser: 0-50 %, gradient; 60 minutter, deretter 50 % isokratisk.
Strømningshastighet: 5 ml/minutt.
Elueringstid: 67-70 minutter.
HPLC-retensjonstid: 17,96 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse [M + H]<+> 514.
Eksempel 13
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 4- karboksybenzoyl]-amino- 4- fenylbut anoyl]- l, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og monometyltereftalat (180 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i
14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble oppløst i etylacetat (25 ml). Denne oppløsningen ble vasket med 10 % sitronsyre i vandig oppløsning, 5 % natriumkarbonat i vandig oppløsning og mettet saltoppløsning etter hverandre, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble ytterligere renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/metanol), hvorved man fikk metylester av den ovenfor nevnte forbindelse (289 mg) som ble oppløst i metanol (5 ral), og det ble omrørt i 1 time ved romtemperatur etter tilsetning av 1 N natriumhydroksid i vandig oppløsning (5 ml). Etter esterhydrolyse ble reaksjonsblandingen regulert til pH ca. 3 ved å tilsette konsentrert saltsyre, og det ble ekstrahert med diklormetan. Organisk lag ble tørket over natriumsulfatanhydrid og konsentrert under redusert trykk. Den erholdte rest ble rekrystallisert fra etylacetat/n-heksan. Det ovenfor nevnte produkt (220 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-masse-
spektrometri .
HPLC-retensjonstid: 20,35 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 514.
Eksempel 14
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- pyridylkarbonyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og pikolinsyre (123 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og H0Bt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den erholdte rest ble oppløst i etylacetat (25 ml). Denne oppløsnin-gen ble vasket med 5 % natriumkarbonat i vandig oppløsning og mettet saltoppløsning, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Den erholdte rest ble ytterligere renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/metanol), etterfulgt av rekrystallisering fra etylacetat/n-heksan. Det ovenfor nevnte produkt (364 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri .
HPLC-retensjonstid: 19,18 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 471.
Eksempel 15
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 25, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- pyridylkarbonyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og nikotinsyre (123 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 14 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (312 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 15,36 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 471.
Eksempel 16
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 4- pyridylkarbonyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og isonikotinsyre (123 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 14 ble utført.
Det ovenfor nevnte produkt (305 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of f light11-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 16,70 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 471.
Eksempel 17
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- tienylkarbonyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 2-tiofenkarboksylsyre (128 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (361 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 19,14 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 476.
Eksempel 18
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- tienylkarbonyl]-amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 3-tiofenkarboksylsyre (128 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (390 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 18,90 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 476.
Eksempel 19
( R) - N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2- furylkarbonyl] amino-4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 2-furankarboksylsyre (112 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og H0Bt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (372 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 18,16 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 460.
Eksempel 20
( R) - N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- furylkarbonyl] amino-4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 3-furankarboksylsyre (112 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-HaO (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (331 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 18,36 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 460.
Eksempel 21
( R) - N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl] amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (152 mg) i DMF (3 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (380 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse, "time of flight"-massespektrometri og <1>H-NMR.
HPLC-retensjonstid: 17,67 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 500.
FAB-masse: [M + H]<+> 500.
^-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 1,26 (s, 9 H) , 1,82 (s, 3 H) , 2,74 (m, 2 H), 3,02 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 4,35 (bs, 1 H), 4,58
(bs, 1 H), 4,78 (m, 2 H), 5,09 (d, 1 H), 5,21 (d, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,38 (d, 2 H), 7,64 (s, 1 H), 8,22 {d, 1 H), 9,38 (s, 1 H).
Eksempel 22
( R) - N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl] amino- 4- fenylbutanoyl]- 5, 5- dimety1- 1, 3- 1 ia zolidin- 4-karboksamid
Til en suspensjon av {2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-tBu
(197 mg) og 3-hydroksy-2-kmetylbenzosyre (76,1 mg) i DMF (1,5 ml) ble EDC-HCl (96 mg) og H0Bt-H20 (76,5 mg) tilsatt, og det ble om-rørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (174 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse, "time of flight"-massespektrometri og <1>H-NMR.
HPLC-retensjonstid: 18,97 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 528.
FAB-masse: [M + H]<+> 528.
■""H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 1,27 (s, 9 H) , 1,40 (s, 3 H) , 1,49 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 2,75 (m, 2 H), 3,2-3,4 (m, 1 H), 4,35 (bs, 1 H), 4,52 (bs og s, 2 H), 4,98 (d, 2 H), 5,18 (d, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 6,94 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,36 (d, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H) , 9,3 (s, 1 H) .
Eksempel 23
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- karbamoylbenzoyl] - amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en oppløsning av (R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-[2-karboksybenzoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid (145 mg) oppløst i DMF (2 ml) ble EDC-HCl (54,3 mg) og HOBt-H20 (43,3 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 1 timer ved romtemperatur. Etter reaksjonen ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 25 % ammoniumoppløsning (19,2 ul), og den ble holdt under omrøring i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Den ovenfor nevnte forbindelse (122 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri .
HPLC-retensjonstid: 16,38 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 513.
Eksempel 24
N- tert.- butyl- 1-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3- N-[ 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl] amino- 4- fenylbutanoyl]- L- prolinamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Pro-NH-tBu
(347 mg) og 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (152 mg) i DMF (5 ml) ble EDC-HCl (192 mg) og HOBt-H20 (135 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (276 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri. HPLC-retensjonstid: 16,80 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 482.
Eksempel 25
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 3- amino- 2- metylbenzoyl] amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 3-amino-2-metylbenzosyre (151 mg) i DMF (4 ml) ble EDC-HCl (211 mg) og HOBt-H20 (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Det ovenfor nevnte produkt (153 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 14,57 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 499.
Eksempel 26
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-[ 2, 3- dimetylbenzoyl] - amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 2,3-dimetylbenzosyre (150 mg) i DMF (4 ml) ble EDC-HCl (201 mg) og HOBt-HaO (153 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Den ovenfor nevnte forbindelse (280 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 19,77 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 498.
Eksempel 27
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3 -[ 2- amino- 3- hydroksybenzoyl] amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 2-amino-3-hydroksybenzosyre (168 mg) i DMF (4 ml) ble EDC-HCl (211 mg) og HOBt-H20 (168 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk restinneholdende produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Den ovenfor nevnte forbindelse (130 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 15,55 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 501.
Eksempel 28
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- 3- hydroksybenzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 1, 1- dioksid- 4-karboksamid
Fremgangsmåtetrinn 1
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 3-( tert.- butoksykarbonyl) amino- 2-hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- l, l- dioksid- 4- karboksamid
Til en blanding.av Boe-AHPBA-Thz-NH-tBu (1,40 g,
3,0 mmol) og MeOH (24 ml):H20 (12 ml) ble okson (2,17 g,
3,6 mmol) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert etter tilsetning av diklormetan og vann. Fraskilt organisk lag ble vasket med 5 % saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfatanhydrid, etterfulgt av konsentrering derav under redusert trykk. Erholdt krystall ved rekrystallisering av resten fra toluen/n-heksan ble ytterligere renset ved hjelp av silikagelkromatografi (etylacetat/n-heksan). Igjen ble den erholdte rest ytterligere renset ved hjelp av rekrystallisering fra toluen/n-heksan. Den ovenfor nevnte forbindelse (0,25 g, utbytte 17 %) ble utvunnet.
Fremgangsmåtetrinn 2
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 35)- 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- 3- hydroksybenzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 1, l- dioksid- 4-karboksamid
Til Boc-AHPBA-Thz (02)-NH-tBu (200 mg) erholdt ved fremgangsmåte 1 ble 4 N HCl- og dioksanoppløsning (2 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering, hvorved man fikk en rest som ble oppløst i DMF (6 ml) og nøytralisert med trietylamin (0,06 ml). Til dette ble 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (64 mg) , EDC-HCl (84 mg) og H0Bt-H20 (64 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Den ovenfor nevnte forbindelse (60 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektro-
metri.
HPLC-retensjonstid: 16,52 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 532.
Eksempel 2 9
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 3, 5- dihydroksy-benzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 3,5-dihydrokaybenzosyre (170 mg) i DMF (5 ml) ble EDC-HCl (211 mg) og HOBt-H20 (168 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Den samme rensing som ifølge eksempel 1 ble utført. Den ovenfor nevnte forbindelse (70 mg) ble erholdt. Forbindelsen ble identifisert som den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 15,68 minutter. (Betingelsene var de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 502.
Eksempel 30
( 4S, 5R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- 3-hydroksybenzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 5- metyl- 1, 3- oksazolidin- 4-karboksamid
Fremgangsmåtetrinn 1
( 4S, 5R)- 3- tert.- butoksykarbonyl- 4- N- tert.- butylkarbamoyl- 5- metyl-1, 3- oksazolidin
En blanding av (4S,5R)-3-tert.-butoksykarbonyl-5-metyl-1,3-oksazolidin-4-karboksylsyre, Boc-Oxz(Me)-OH (4,13 g), HOSu (2,06 g) og EDC-HCl (3,76 g) oppløst i 100 ml diklormetan ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av 3,75 ml tert.-butylamin og omrøring i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 % Na2C03 i vandig oppløsning, 1 N HCl og 5 % vandig NaCl-oppløsning etter hverandre, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble det foretatt rekrystallisering av den erholdte rest fra n-heksan, hvorved man fikk 3,94 g av den ovenfor nevnte forbindelse (utbytte 77 %). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av <1>H-NMR-spektroskop!.
<X>H-NMR (DMSO-d*) 5 ppm: 1,26 (s, 9 H), 1,39 (s, 9 H), 3,7-3,8 (br, 1 H), 4,1-4,2 (br, 2 H), 4,72 (br, 1 H), 4,82 (br, 1 ff) , 7,53 (br, 1 H) . ;Fremgangsmåtetrinn 2 ;( 2S, 3S)- 3- tert.- butoksykarbonylamino- 2- hydroksy- 4- fenylbutan-syrebenzylester ;En blanding av Boe - AHPBA- OH-DCHA (4,76 g) og 1,19 ml benzylbromid oppløst i 20 ml DMF ble omrørt over natten (ca. 14 timer) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Den erholdte rest ble oppløst i etylacetat og vasket med 5 % vandig sitronsyreoppløsning, 3 % vandig dinatriumkarbonatoppløsning og 5 % saltoppløsning etter hverandre, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Rekrystallisering av resten fra n-heksan ga 3,11 g av den ønskede forbindelse (utbytte 81 %). ;Fremgangsmåtetrinn 3 ;( 2S, 3S)- 3-( 2- metyl- 3- hydroksybenzoyl) amino- 2- hydroksy- 4- fenyl-butansyrebenzylester ;En oppløsning av Boc-AHPBA-OBzl (1,15 g) erholdt ved fremgangsmåte 2 og 4 N HCl/dioksan (20 ml) i 20 ml diklormetan ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. ;Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og erholdt rest ble oppløst i 30 ml DMF og nøytralisert med 0,42 ml Et3N, etterfulgt av tilsetning av 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (0,46 g), HOBt-HaO (0,46 g) og EDC-HCl (0,63 g) , og det ble omrørt over natten (ca. 14 timer) ved romtemperatur. Så ble reaksjonsblandingen omrørt etter tilsetning av diklormetan og 5 % vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det organiske lag (diklormetanlag) ble fraskilt og vasket med 5 % vandig natriumbikar-bonatoppløsning, 1 N HCl og 5 % saltoppløsning etter hverandre. Under denne operasjonen ble krystallinsk utfelling fra organisk lag utvunnet ved filtrering. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfatanhydrid og konsentrert, hvorved man fikk resten som også ble utvunnet. Rekrystallisering av utfelt krystallinsk produkt kombinert med resten ga 0,71 g av den ønskede forbindelse (utbytte 56 %). ;Fremgangsmåtetrinn 4 ;( 2S, 3S)- 3-( 2- metyl- 3- hydroksybenzoyl) amino- 2- hydroksy- 4- fenyl-butansyre ;I en oppløsning av (3-hydroksy-2-metylbenzoyl)-AHPBA-OBzl (0,64 g) erholdt ved fremgangsmåte 3 i 20 ml metanol ble hydrogengass innført i nærvær av 10 % Pd/C (30 mg) over natten (i ca. 14 timer). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Rekrystallisering av resten fra aceton/n-heksan ga 0,56 g av den ovenfor nevnte forbindelse (utbytte 100 %). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av ^-NMR-spektroskopi og "time of flight"-massespektrometri . ;TOF-masse: [M + H]<+> 330. ;<*>H-NMR (DMSO-de) 5 ppm: 1,98 (s, 3 H) , 2,91 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 4,34 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 4,74 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,91 (dd, 1 H, J = 7,5Hz), 7,1-7,3 (m, 5 H); 7,62 (s, 1 H), 8,8-9,0 (br, 1 H).
Fremgangsmåtetrinn 5
( 4S, 5R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- 3-hydroksybenzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 5- metyl- 1, 3- oksazolidin- 4-karboksamid
En blanding av Boc-Oxz(Me)-NH-tBu (286'mg) og 4 N HCl/dioksan (2,5 ml) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble erholdt rest oppløst i 4 ml DMF, og det ble nøytralisert med Et3N (0,14 ml), etterfulgt av tilsetning av (3-hydroksy-2-metylbenzoyl)-AHPBA-OH (362 mg), HOBt-H20 (164 mg) , EDC-HCl (211 mg) og omrøring i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Rensing ble utført på samme måte som ifølge eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (210 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse, <1>H-NMR-spektroskopi og "time of flight"-massespektrometri .
HPLC-retensjonstid: 15,55 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 501.
<X>H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 1,27 (s, 9 H), 1,32 (d, 3 H, J = 5,1 Hz), 1,60 (s, 3 H), 4,00 (m, 3 H), 4,28 (br, 3 H), 5,06 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 3,6 Hz), 5,55 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,57 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,94 (dd, 1 H, J = 7,9 Hz, 7,a Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,24 (t, 2 H, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz), 7,33 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,74 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 9,34 (s, 1 H).
Eksempel 31
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 2- etyl- 3- hydroksybenzoyl) amino- 4 - f enylbutanoyl] - 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 2-etyl-3-hydroksybenzosyre (183 mg) ble EDC-HCl (211 mg) og HOBt-H20 (168 mg) tilsatt, og det ble omrørt i
14 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Rensing ble utført på samme måte som ifølge eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (319 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse, hl-NMR-spektroskopi og "time of flight"-massespektrometri .
HPLC-retensjonstid: 17,28 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 514.
^-NMR (DMSO-de) 5 ppm: 0,85 (t, 3 H, J = 7,5 Hz,
7,5 Hz), 1,25 (s, 9 H), 2,35 (m, 2 H), 2,74 (rn, 2 H), 3,00 (m 1 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,35 (br, 1 H), 4,55 (br, 1 H), 4,77 (m, 2 H), 5,05 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 6,5
(d, 1 H, J = 7,1 Hz), 6,78 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,94 (dd, 1 H, J = 7,9 Hz, 9 Hz), 7,18 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 7,22 (t, 2 H, J = 7,1 Hz, 7,1 Hz), 7,38 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,63 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 9,31 (S, 1 H) .
Eksempel 32
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3 -( 3- hydroksy- 2- propyl-benzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- l, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(365 mg) og 3-hydroksy-2-propylbenzosyre (168 mg) i 4 ml DMF ble EDC-HCl (211 mg) og HOBt-H20 (168 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Rensing ble utført på samme måte som ifølge eksempel 1, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (130 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ovenfor nevnte forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 18,04 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 528.
Eksempel 33
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 3, 5- diamino- 2- metylbenzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Fremgangsmåtetrinn 1
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3-( 2- metyl- 3, 5- dinitro-benzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- l, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-tBu
(1,10 g) og 2-metyl-3,5-dinitrobenzosyre (3,5-dinitro-o-toluensyre/0,75 g) i 15 ml DMF ble EDC-HCl (0,63 g) og HOBt-H20 (0,45 g) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest som inneholdt produkt. Rensing ble utført på samme måte som ifølge eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (1,08 g). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 19,42 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 574.
Fremgangsmåtetrinn 2
( R)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 2- hydroksy- 3 -( 3, 5- diamino- 2- metylbenzoyl) amino- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
(R)-N-tert.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroksy-3-(2-metyl-3,5-dinitrobenzoyl)amino-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-karboksamid (287 mg) ble oppløst i etanol (10 ml), og jernpulver (279 mg) og 10 % vandig eddiksyreoppløsning (15 ml) ble til-dryppet, etterfulgt av omrøring i 1 time ved 50 °C, tilsetning av 5 ml 1 N HCl og 40 ml 5 % vandig bikarbonatoppløsning, og det ble regulert til pH 7,5. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (40 ml). Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfatanhydrid og ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest inneholdende produkt. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi, hvorved man fikk 30 mg råprodukt som videre ble renset ved hjelp av preparativ HPLC, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (15 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC og "time of flight"-massespektrometri.
HPLC-retensjonstid: 13,45 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 514.
Eksempel 34
( R)- N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl ) amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Fremgangsmåtetrinn 1
( R)- N-( 2- metylbenzyl)- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid( H- Thz- NH- Bz-1 ( 2- Me))
Til en oppløsning av Boc-Thz-OH (6,99 g) og HOBt-H20 (4,05 g) i 100 ml CH2C12 ble EDC-HCl (6,30 g) tilsatt, og det ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, etterfulgt av tilsetning av 2-metylbenzylamin (4,46 ml) og omrøring over natten (i ca. 14 timer).
Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 % natriumkarbonat i vandig oppløsning, 1 N HCl og 5 % saltoppløsning etter hverandre, og det ble tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten igjen oppløst i 100 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av metansulfonsyre (5,86 ml) og omrøring i 1 time ved romtemperatur.
Så ble det tilsatt 150 ml vann og omrørt, og vannlaget ble fraskilt. Det fraskilte vannlag ble ekstrahert med 100 ml diklormetan ved pH 8 regulert med natriumkarbonat. Det fraskilte diklormetanlag ble vasket med 5 % saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ga rekrystallisering av den erholdte rest fra etylacetat/n-heksan 6,04 g av den ovenfor nevnte forbindelse (utbytte 85 %).
<X>H-NMR (DMSO-dff).5 ppm: 2,56 (s, 3 H) , 2,85-3,05 (m, 3 H) , 3,2-3,4 (rn," 1 H) , 3,86 (m, 1 H) , 4,0-4,2 (m, 2 H) , 4,2-4,3 (br, 2 H), 7,0-7,2 (br, 4 H), 8,34 (br, 1 H).
Fremgangsmåtetrinn 2
( R)- N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3- amino- 2- hydroksy- 4- fenyl-butanoyH- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid(( 2S, 3S)- H- AHPBA- Thz- NH-Bal( 2- Me))
Til en oppløsning av H-Thz-NH-Bzl(2-Me) (5,83 g), Boc-AHPBA-OH (7,29 g) og H0Bt-H20 (3,34 g) i 100 ml CH2C12 ble EDC-HCl (5,19 g) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med 3 % vandig natriumkarbonatop-pløsning, 1 N HCl og 5 % saltoppløsning etter hverandre, og tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten igjen oppløst i 150 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av metansulfonsyre (4,82 ml) og omrøring i 1 time ved romtemperatur.
Så ble 150 ml vann og 14,8 ml 5 N NaOH i vandig opp-løsning tilsatt, det ble omrørt, og to lag ble separert. Di-klormetaniaget ble vasket med 5 % saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfatanhydrid. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i 150 ml varm etylacetat, og uoppløselig stoff ble fjernet ved filtrering, etterfulgt av avdamping av oppløsningsmiddel, hvorved man fikk råproduktpulver (7,00 g). 2,00 g av pulveret ble renset ved hjelp av silikagelkromatografi (diklormetan/MeOH), hvorved man fikk det grovrensede produkt. Rekrystallisering av det erholdte grovrensede produkt fra etylacetat/n-heksan ga 1,48 g av den ovenfor nevnte forbindelse (utbytte 52 %).
<1>H-NMR (CDC13) 5 ppm: 0,2-1,4 (br 2 H), 2,20 <s, 3 H), 2,2-2,4 (m, 1 H) , 2,4-2,6 (m, 1 H), 3,14 (d, 2 H, J = 16,8 Hz), 3,21 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 3,48 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,94 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 4,1-4,3 (m, 1 H), 4,3-4,5 (m, 1 H), 4,55 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,8-7,1 (m, 6 H), 7,1-7,4 (m, 3 H), 7,9-8,1 (br, 1
H) .
Fremgangsmåtetrinn 3
( R)- N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl) amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Til en suspensjon av (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-Me)
(414 mg) og 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (167 mg) i 4 ml DMF ble EDC (211 mg) og HOBt (149 mg) tilsatt, og det ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk en rest inneholdende produkt. Rensing ble utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (500 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av <1>H-NMR og "time of flight"-massespektrometri , som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 19,34 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]+ 548.
<1>H-NMR (DMSO-d6) 5 ppm: 1,83 (s, 3 H) , 2,23 (s, 3 H) , 2,78 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,20-3,40 (m, 1 H), 4,18 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,30 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 4,38 (m, 2 H), 4,78 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 4,87 (t, 1 H, J = 6,4 Hz, 6,4 Hz), 5,03 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 5,45 (d, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,55 (d, 1 H, J = 7,2 Hs), 6,77 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 6,93 (dd, 1 H, J 6,4 Hz, 6,4 Hz), 7,12 (bs, 4 H), 7,23 (bs, 3 H), 7,32 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 8,15 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 8,35 (br, 1 H), 9,37 (s, 1 H).
Eksempel 35
( R) - N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 2- etyl- 3- hydroksybenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Ved å anvende (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2-Me) (414 mg) og 2-etyl-3-hydroksybenzosyre (167 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (500 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 19,61 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 562.
Eksempel 36
( R) - N- tert. - butyl- 3- [ ( 2S,. 3S) - 3- ( 2- etyl- 3- hydroksybenzoyl) amino- 2-hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 5, 5- dimetyl- l, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Ved å anvende (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-tBu (414 mg) og 2-etyl-3-hydroksybenzosyre (167 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (500 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 19,61 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 542.
Eksempel 37
( R)- N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 5, 5- dimetyl- l, 3- tiazolidin- 4-karboksamid
Ved å anvende (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Me) (414 mg) og 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (167 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som ifølge eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (500 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 19,89 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 576.
Eksempel 38
( R)- N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 2- etyl- 3- hydroksybenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- f enylbutanoyl]- 5, 5- dimetyl- 1, 3- 1 ia zolidin- 4-karboksamid
Ved å anvende (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2-Me) (414 mg) og 2-etyl-3-hydroksybenzosyre (167 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (500 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of -flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 19,61 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 590.
Eksempel 3 9
( R)- N- n- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl) amino- 2-hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboksamid
Ved å anvende (2S,3S)-H-AHPBA-Thz-NH-nBu (183 mg) og 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (76 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (160 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 17,24 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 500.
Eksempel 40
( 2S, 4S)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 2- metyl- 3- hydroksybenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 4- klorpyrroiidin- 2- karboksamid
Ved å anvende Boc-Pro[4(S)-Cl]-NH-tBu (152 mg) og (2S,3S)-(3-hydroksy-2-metylbenzoyl)-AHPBA-OH (173 mg), ble kondensering og rensing utført på samme måte som ifølge eksempel 30, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (240 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse, ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri,
som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 17,95 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 517.
Eksempel 41
( 2S, 4S)- N-( 2- metylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metyl-benzoy1) amino- 2- hydroksy- 4- fenylbut anoyl]- 4- klorpyrrolidin- 2- karboksamid
Ved å anvende B©c-Pro[4(S)-Cl]-NH-Bzl(2-Me) (171 mg) og (3-hydroksy-2-metylbenzoyl)-AHPBA-OH (168 mg), ble kondensering og rensing utført på samme måte som ifølge eksempel 30, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (230 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 20,44 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 564.
Eksempel 42
( R) - N-( 2- klorbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4- karboks-
amid
Ved å anvende Boc-AHPBA-Thz-NH-Bzl(2 Cl) (276 mg) og 2-metyl-3-hydroksybenzosyre (83 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som ifølge eksempel 30, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (160 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC-analyse og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 20,06 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 569.
Eksempel 43
( 2S, 4S)- N- tert.- butyl- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 2- etyl- 3- hydroksybenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 4- klorpyrroli din- 4- karboksami d
Ved å anvende Boc-AHPBA-Pro[4(S)-Cl]-NH-tBu (429 mg) og 2-etyl-3-hydroksybenzosyre (155 mg), ble kondensering og rensing utført på samme måte som i eksempel 32, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (328 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 2 0,33 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 531.
Eksempel 44
( R)- N-( 2, 6- dimetylbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl) amino- 2- hydroksy- 4- fenylbutanoyl]- 1, 3- tiazolidin- 4-karboksamid
Ved å anvende (3-hydroksy-2-metylbenzoyl)-AHPBA-OH, fremstilt fra 173 mg 3-hydroksy-2-metylbenzosyre på samme måte som i eksempel 30, og H-Thz-NH-Bzl(2,6-Me) (125 mg) ble kondensering og rensing utført, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (234 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 20,69 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 562.
Eksempel 45
( R) - N-( 2- klorbenzyl)- 3-[( 2S, 3S)- 3-( 3- hydroksy- 2- metylbenzoyl)-amino- 2- hydroksy- 4- fenylbut anoyl]- 5, 5- dimetyltiazolidin- 4-karboksamid
Ved å anvende (2S,3S)-H-AHPBA-Dmt-NH-Bzl(2 Cl) (138 mg) og 3-hydroksy-2-metylbenzosyre (50 mg) ble kondensering og rensing utført på samme måte som i eksempel 1, hvorved man fikk den ovenfor nevnte forbindelse (100 mg). Forbindelsen ble identifisert til å være den ønskede forbindelse ved hjelp av HPLC og "time of flight"-massespektrometri, som beskrevet nedenunder.
HPLC-retensjonstid: 20,91 minutter. (Betingelsene er de samme som ifølge eksempel 1.)
TOF-masse: [M + H]<+> 597.
For å bekrefte at dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse har karakteristika som er egnet for medisinsk anvendelse, f.eks. en utmerket HIV-proteaseinhibitoraktivitet og lavere cytotoksisitet etc, ble de følgende tester utført.
Testeksempel 1
HIV- proteaseinhibitoraktivitet
I henhold til en fremgangsmåte som allerede er blitt rapportert i publikasjoner (Yoshiaki Kiso, Yuuki-gosei-kagaku-kyokai-shi, vol. 52, 403-412 (1994), og japansk publisert patentskrift nr. 170722 (1993) etc) ble forbindelsene ifølge eksemplene 1-42 evaluert for å bekrefte høy HIV-protease-inhibitoraktivitet av dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Som en positiv kontroll ble KNI-272, som allerede er blitt rapportert å utvise høy HIV-proteaseinhibitoraktivitet (Yoshiaki Kiso, Yuuki-gosei-kagaku-kyokai-shi, vol. 52, 403-412
(1994)), også evaluert for sammenligning.
Testmetode
Rekombinant HIV-protease (Biochemistry, 250 (9), 264
(1990)) og syntetisk heptapeptid (H-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-OH/trifluoreddiksyresalt) ble brukt for analyse av proteaseaktivitet. Peptidfragment H-Pro-Ile-Val-OH dannet ved spalting mellom -Tyr...Pro i substratet etter omsetning i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av testet forbindelse ved 37 °C i 60 minutter, ble bestemt ved hjelp av reversfase-HPLC, og inhibitorprosenten ble beregnet (henvist til japanskpubliserte, ikke-behandlede patentsøknad nr. 170722/1993).
Noen eksempler på evalueringsresultatene for HIV-proteaseinhibitoraktivitet av dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse i henhold til den ovenfor nevnte fremgangsmåte ble oppsummert i tabell 1, som også omfatter evalueringsresultatene for KNI-272 [(R)-3-[(2S,3S)-3-(N-iso-kinolin-5-yloksy)acetylmetyltio-L-alanyl)amino-2-hydroksy-4-fenylbutanoyl]-1,3-tiazolidin-4-N<1->t-butylkarboksamid som en annen positiv kontroll, som er en hydroksymetylkarboksamidtype av tripeptid som er lik med dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og har en (2S,3S)-3-amino-2-hydroksy-4-feny-lbutanoylrest. Som evalueringsresultatene viste, oppviste hvilken som helst av peptidforbindeIsene ifølge foreliggende oppfinnelse høy HIV-proteaseinhibitoraktivitet. Konsentrasjonen av testet forbindelse utgjør sluttkonsentrasjonen derav i rea-ksj onsblandingen.
Testeksempel 2
Anti- HIV- aktivitet og cytotoksisitet
Anti-HIV-aktiviteten til dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert som beskrevet nedenunder. Det vil si at inhibitorvirkningen av forbindelsen på dannelse av HIV-viruspartikler som infiserer T-lymfocytt, ble evaluert ved hjelp av styrke til å forhindre død av T-lymfocytt som følge av virusinfeksjonen.
Testmetode for anti- HIV- aktivitet og cvtotoksisitet
Ifølge en testmetode som allerede er blitt rapportert i publikasjoner (H. Nakashima et al., Antimicrob. Agents Chemother. 36, 1249-1255 (1992) etc), ble anti-HIV-aktivitet evaluert ved å anvende MT-4-cellelinje og HTLV-IIIB-virus, MT-4-celler (2,5 x IO<4> brønn, MOI:001) infisert med HTLV-IIIB-viruset like før tilsetningen skjedde i 9 6-brønners mikro-titerplate, hvor hver brønn inneholdt forskjellig konsentrasjon av testet forbindelse. For å undersøke cytotoksisitet av testede forbindelser mot MT-4-cellelinje ble samtidig ikke-infisert MT-4-cellelinje dyrket i nærvær av forskjellige typer testet forbindelse. Etter 5 dagers dyrking ved 37 °C i en C02-inkubator ble antallet levedyktige celler tellet ved hjelp av MTT-metoden.
Anti-HIV-aktivitet ble uttrykt ved hjelp av konsentrasjonen hvor det beskyttes 50 % cytotoksisitet ved HIV-infeksjon (EC50, 50 % effektiv konsentrasjon): Cytotoksisitet ble uttrykt ved konsentrasjonen som oppviser 50 % cytotoksisitet hos testet forbindelse (CC50, 50 % cytotoksisk konsentrasjon). Det ble brukt virus med infeksjonsverdi på 3,8 x 10<4>TCID 50/ml.
Evalueringseksempler av EC50 for anti-HIV-aktivitet og av CC50 for cytotoksisitet ble beskrevet i tabell 2, som også omfatter evalueringsresultatene for KNI-272 som positiv kontroll. Som resultatene viste, var det klart at peptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hadde anti-HIV-aktivitet. I tillegg var det også klart at de oppviste lavere cytotoksisitet. Det vil si at konsentrasjonen som skal til for å avsløre cytotoksisitet, er mye høyere enn konsentrasjonen som skal til for å forhindre effektiv HIV-virusinfeksjon.
Testeksempel 3
Farmakokinetikk
Metabolske karakteristika for dipeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert ved å anvende rotter. Testede forbindelser oppløst i bærer ble administrert intraduodenalt eller intravenøst. Etter administrering ble det tatt blodprøve, og konsentrasjonen av gjenværende testet forbindelse i plasma ble analysert. Doseringen av den testede forbindelse ble beskrevet i tabell 3. Farmakokinetikk, slik som AUC (område under kurven), MRT (gjennomsnittlig oppholds-tid), t^tM (halveringstid) og parameter F (biologisk tilgjengelighet etter intraduodenal administrering) ble også beskrevet i tabell 3, hvor resultatene av tripeptidderivat KNI-272 nå også ble angitt som kontroll.
Som resultatene viste, ble det klart at høyt plasma-nivå av dipeptidet ifølge foreliggende oppfinnelse kunne opp-rettholdes med lengre varighet enn KNI-272 som kontroll på grunn av dets stabilitet in vivo.
Farmasøytisk preparat
Dipeptidforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt i henhold til det som er foreskrevet nedenunder, slik som kapsler. For eksempel kan farmasøytisk preparat som omfatter'forbindelsen ifølge eksempel 21 som en effektiv bestanddel, fremstilles som kapsler ved å emballere finpulverisert laktose og magnesiumstearat i en gelatinkapsel hvis sammensetning ble beskrevet i tabell 4. Mengden av den peptidlignende forbindelse i en kapsel kan velges avhengig av administreringsvei eller doseringsvarighet.
Claims (11)
1. Ny dipeptidforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav,
karakterisert ved at den har den generelle formel (I):
hvor
Ri er fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra C1-C4-
alkyl, OH, NH2 og COOH,
X er en metylengruppe (-CH2-) , klormetylengruppe (-CH-
(Cl)-), et oksygenatom eller svovelatom, eller en sulfonylgruppe (-S02-) ,
R21 og R22 er hver et hydrogenatom eller rettkjedet eller for
grenet Ci-C6 alkyl, og
R3 er rettkjedet eller forgrenet Ci-Cg alifatisk
hydrokarbon eller fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra Ci-Cu alkyl og halogen.
2. Ny dipeptidforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har den generelle formel (II):
hvor
X, R2i, R22 og R3 er den samme gruppe som de respektive gruppene
i den ovenfor nevnte generelle formel (I),
Rn er et hydrogenatom, en aminogruppe eller hydroksyl
gruppe , og
R12 er et hydrogenatom eller C!-C4 alkyl.
3. Ny dipeptidforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har den generelle formel (III):
hvor
X, R21 og R22 er den samme gruppe som de respektive gruppene i
den ovenfor nevnte formel (I), og
Rn og R12 er den samme gruppe som henholdsvis Rn og R12 i den
ovenfor nevnte generelle formel (II).
4 . Ny dipeptidforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har den generelle formel (IV):
hvor
X, R2i og R22 er den samme gruppe som de respektive grupper i
den ovenfor nevnte generelle formel (I),
Rn og R12 er den samme gruppe som Rn og Ri2 i den ovenfor
nevnte generelle formel (II), og
R31 / R32 og R33 er hver et hydrogenatom, et halogenatom eller en
alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være rettkjedet eller forgrenet.
5. Ny dipeptidforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravl,
karakterisert ved at den har den generelle formel (V):
hvor Rn er en aminogruppe eller hydroksylgruppe,
R12 er en metylgruppe eller en etylgruppe, og R21 og R22 er hver et hydrogenatom eller en metylgruppe.
6. Ny dipeptidforbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1,
karakterisert ved at den har den generelle formel (VI):
hvor
Rn er en aminogruppe eller hydroksylgruppe,
R12 er metylgruppe eller etylgruppe,
R2i og R22 er hver et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R31/ R32 og R33 er hver et hydrogenatom, halogenatom eller en
metylgruppe.
7. Dipeptidforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1-4,
karakterisert ved at X er et svovelatom.
8. Dipeptidforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 4,
karakterisert ved at X er et svovelatom, R2i, R22/ R31 og Ri2 er hver en metylgruppe, R32 og R33 er hver et hydrogenatom og Rn er en hydroksylgruppe.
9. Anvendelse av en dipeptidforbindelse ifølge kravene 5-6 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et preparat for undertrykkelse av HIV-virusproliferasjon in vivo.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 7,
karakterisert ved en N-acyleringsreaksjon mellom en forbindelse med den generelle formel (IX)
hvor
X er et svovelatom,
R2i og R22 er hver et hydrogenatom eller rettkjedet eller
forgrenet Cx- C6 alkyl, og
R3 er rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 alifatisk
hydrokarbon eller fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra Ci-Cu alkyl og halogen,
og en karboksylsyre med den generelle formel (XIII)
hvor
Ri er fenyl som har 0-3 substituenter valgt fra C1-C4
alkyl, OH, NH2 og COOH.
11. Anti-AIDS-middel,
karakterisert ved at det omfatter den nye dipeptidforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge kravene 1-8 som en effektiv bestanddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18815195 | 1995-06-30 | ||
| JP14067896 | 1996-05-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO962748D0 NO962748D0 (no) | 1996-06-28 |
| NO962748L NO962748L (no) | 1997-01-02 |
| NO314730B1 true NO314730B1 (no) | 2003-05-12 |
Family
ID=26473119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19962748A NO314730B1 (no) | 1995-06-30 | 1996-06-28 | Nye dipeptidforbindelser eller farmasöytisk akseptable salter derav og anvendelse derav til fremstilling av preparater, samt anti-AIDS-middelog fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5932550A (no) |
| EP (1) | EP0751145B1 (no) |
| AT (1) | ATE266039T1 (no) |
| AU (1) | AU705193B2 (no) |
| CA (1) | CA2179935C (no) |
| DE (1) | DE69632365T2 (no) |
| DK (1) | DK0751145T3 (no) |
| ES (1) | ES2220963T3 (no) |
| NO (1) | NO314730B1 (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
| EP1039886A4 (en) * | 1997-12-08 | 2001-05-16 | Scripps Research Inst | A SMALL P3 REMAINING HIV / FIV PROTEASE INHIBITOR |
| US6803466B1 (en) * | 1997-12-08 | 2004-10-12 | The Scripps Research Institute | HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue |
| US6589962B1 (en) | 1999-07-20 | 2003-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof |
| CA2378480A1 (en) * | 1999-08-09 | 2001-02-15 | Tripep Ab | Pharmaceutical compositions containing tripeptides |
| NZ514017A (en) * | 1999-12-28 | 2003-10-31 | Japan Energy Corp | Novel dipeptide compound and medicinal use thereof |
| US6287688B1 (en) * | 2000-03-03 | 2001-09-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Partially oriented poly(trimethylene terephthalate) yarn |
| HN2002000136A (es) * | 2001-06-11 | 2003-07-31 | Basf Ag | Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| US7169932B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-01-30 | Pfizer Inc. | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses, material for their synthesis |
| US7094909B2 (en) | 2001-06-11 | 2006-08-22 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
| US6593455B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-07-15 | Tripep Ab | Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof |
| WO2003024995A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Tripep Ab | Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof |
| US20050096319A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-05 | Balzarini Jan M.R. | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
| EP1603546A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-12-14 | Tripep AB | Glycinamide derivative for inhibiting hiv replication |
| US6955002B2 (en) * | 2003-03-18 | 2005-10-18 | Sandel Medical Industries Llc | Medication marking system |
| WO2005026114A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Hiv protease inhibitors, compositions containing the same and their pharmaceutical uses |
| EP1692104A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Inc. | Methods of preparing compounds useful as protease inhibitors |
| JP2007513142A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー インコーポレイテッド | プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物の製造法 |
| KR20060100457A (ko) * | 2003-12-04 | 2006-09-20 | 화이자 인코포레이티드 | 입체이성질체가 증대된 아민의 제조 방법 |
| ES2642883T3 (es) * | 2011-05-31 | 2017-11-20 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| WO2012166390A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| EP2714662B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-10-11 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03500772A (ja) * | 1987-10-21 | 1991-02-21 | ジ・アップジョン・カンパニー | （１‐アミノ‐２‐ヒドロキシ‐２‐ヘテロサイクリック）エチル基を含有するレニン抑制物質類 |
| US4963655A (en) * | 1988-05-27 | 1990-10-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors |
| US5086165A (en) * | 1989-03-08 | 1992-02-04 | Washington University | Inhibitors of retroviral protease with a ketomethylene isosteric replaced amide bond |
| US5342922A (en) * | 1989-03-08 | 1994-08-30 | Washington University | Inhibitors of retroviral protease |
| DE3913272A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-10-25 | Hoechst Ag | Dipeptid-derivate mit enzym-inhibitorischer wirkung |
| US5212157A (en) * | 1989-06-06 | 1993-05-18 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibitors |
| US5126326A (en) * | 1989-06-06 | 1992-06-30 | Bio-Mega, Inc. | Enzyme inhibiting peptide derivatives |
| DE4001236A1 (de) * | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Bayer Ag | Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als arzneimittel gegen retroviren |
| EP0438311A3 (en) * | 1990-01-19 | 1992-07-01 | Merck & Co. Inc. | Di- and tripeptide renin inhibitors |
| AU8740991A (en) * | 1990-08-24 | 1992-03-17 | Upjohn Company, The | Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics |
| US5188950A (en) * | 1990-10-11 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing HIV protease inhibitors |
| US5192668A (en) * | 1990-10-11 | 1993-03-09 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of protease inhibitor |
| US5187074A (en) * | 1990-10-11 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Method of hydroxylation with ATCC 55086 |
| US5475013A (en) * | 1990-11-19 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| WO1992009297A1 (en) * | 1990-11-30 | 1992-06-11 | Smithkline Beecham Corporation | Hiv protease inhibitors |
| CA2056911C (en) * | 1990-12-11 | 1998-09-22 | Yuuichi Nagano | Hiv protease inhibitors |
| IL100899A (en) * | 1991-02-08 | 1997-06-10 | Sankyo Co | Beta-amino-alpha- hydroxycarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IE922316A1 (en) * | 1991-07-17 | 1993-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Retroviral protease inhibitors |
| WO1993008184A1 (en) * | 1991-10-23 | 1993-04-29 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US5644028A (en) * | 1992-05-13 | 1997-07-01 | Japan Energy Corporation | Process for producing peptide derivatives and salts therefor |
| AU662434B2 (en) * | 1992-08-07 | 1995-08-31 | Sankyo Company Limited | Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use |
| US5554653A (en) * | 1992-12-22 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| US5491166A (en) * | 1992-12-22 | 1996-02-13 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS |
| MX9308016A (es) * | 1992-12-22 | 1994-08-31 | Lilly Co Eli | Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene. |
| DE69329544T2 (de) * | 1992-12-22 | 2001-05-31 | Lilly Co Eli | HIV Protease hemmende Verbindungen |
| US5434265A (en) * | 1992-12-22 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of HIV protease |
| WO1994018192A1 (en) * | 1993-02-12 | 1994-08-18 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors |
| WO1994026749A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-24 | Merck & Co., Inc. | Hiv protease inhibitors |
| US5587514A (en) * | 1993-11-08 | 1996-12-24 | Emory University | Diastereoselective synthesis of hydroxyethylene dipeptide isosteres |
| US5476874A (en) * | 1994-06-22 | 1995-12-19 | Merck & Co., Inc. | New HIV protease inhibitors |
| US5492910A (en) * | 1994-11-17 | 1996-02-20 | Bristol-Myers Squibb Co. | Retrocarbamate protease inhibitors |
| AU4953796A (en) * | 1995-03-15 | 1996-10-02 | Sanyko Company, Limited | Dipeptide compounds having ahpba structure |
-
1996
- 1996-06-26 CA CA2179935A patent/CA2179935C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 US US08/669,757 patent/US5932550A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 DE DE69632365T patent/DE69632365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AU AU56285/96A patent/AU705193B2/en not_active Ceased
- 1996-06-28 DK DK96304764T patent/DK0751145T3/da active
- 1996-06-28 ES ES96304764T patent/ES2220963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 EP EP96304764A patent/EP0751145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 AT AT96304764T patent/ATE266039T1/de active
- 1996-06-28 NO NO19962748A patent/NO314730B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-21 US US09/137,608 patent/US5962640A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU705193B2 (en) | 1999-05-20 |
| ES2220963T3 (es) | 2004-12-16 |
| AU5628596A (en) | 1997-02-06 |
| US5962640A (en) | 1999-10-05 |
| EP0751145A2 (en) | 1997-01-02 |
| NO962748L (no) | 1997-01-02 |
| DE69632365D1 (de) | 2004-06-09 |
| US5932550A (en) | 1999-08-03 |
| EP0751145B1 (en) | 2004-05-06 |
| DK0751145T3 (da) | 2004-08-30 |
| NO962748D0 (no) | 1996-06-28 |
| EP0751145A3 (en) | 1997-10-08 |
| CA2179935A1 (en) | 1996-12-31 |
| ATE266039T1 (de) | 2004-05-15 |
| DE69632365T2 (de) | 2005-05-04 |
| CA2179935C (en) | 2010-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314730B1 (no) | Nye dipeptidforbindelser eller farmasöytisk akseptable salter derav og anvendelse derav til fremstilling av preparater, samt anti-AIDS-middelog fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser | |
| KR102582886B1 (ko) | 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법 | |
| ES2256421T3 (es) | Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). | |
| ES2336009T3 (es) | Inhibidores de la ns-3 serina proteasa del vhc. | |
| JP2002363157A (ja) | 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US20030096857A1 (en) | Novel antidiabetic agents | |
| US20060258868A1 (en) | Hepatitis c inhibitor peptide analogs | |
| AU2009303483A1 (en) | Therapeutic antiviral peptides | |
| SK51099A3 (en) | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease | |
| HU227882B1 (hu) | Prolinszármazékok és gyógyszerként való alkalmazásuk | |
| CA2291778A1 (en) | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors | |
| CA3210873A1 (en) | Compounds, compositions, and methods of using the same | |
| WO1993005014A1 (en) | Aromatic sulfonamide derivatives, their use as enzyme inhibitors and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6222043B1 (en) | Methods of preparing novel dipeptide compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| Shin et al. | Novel synthesis of the main central 2, 3, 6-trisubstituted pyridine skeleton [Fragment ABC] of a macrobicyclic antibiotic, cyclothiazomycin | |
| WO2006133338A1 (en) | INHIBITORS OF THE α2β1/GPIa-IIa INTEGRIN | |
| JPWO2006070780A1 (ja) | Ｐａｒ−２アゴニスト | |
| US6673772B2 (en) | Dipeptide compounds and their use as antiviral agents | |
| US6291432B1 (en) | Tripeptide compounds and anti-AIDS medicine | |
| JP3408379B2 (ja) | 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 | |
| AU779356B2 (en) | Novel dipeptide compound and medicinal use thereof | |
| JPH10101654A (ja) | 新規なジペプチド化合物又はその薬理的に許容される塩及びその医薬用途 | |
| JPH08259532A (ja) | ペプチド様化合物又はその薬理的に許容される塩 | |
| EP1864994A1 (en) | Par-2 agonist | |
| IE870861L (en) | Azepine and thiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |