EA000966B1 - Производные пеницилламинамида - Google Patents

Производные пеницилламинамида Download PDF

Info

Publication number
EA000966B1
EA000966B1 EA199800168A EA199800168A EA000966B1 EA 000966 B1 EA000966 B1 EA 000966B1 EA 199800168 A EA199800168 A EA 199800168A EA 199800168 A EA199800168 A EA 199800168A EA 000966 B1 EA000966 B1 EA 000966B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
compound
coo
iso
Prior art date
Application number
EA199800168A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800168A1 (ru
Inventor
Масахиро Осима
Норимити Ивазе
Наото Инакоси
Коити Сугавара
Мисао Окицу
Original Assignee
Мицубиси Кемикал Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мицубиси Кемикал Корпорейшн filed Critical Мицубиси Кемикал Корпорейшн
Publication of EA199800168A1 publication Critical patent/EA199800168A1/ru
Publication of EA000966B1 publication Critical patent/EA000966B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым производным пеницилламинамида. Более конкретно, настоящее изобретение относится к производным пеницилламинамида и их солям, которые обладают ингибирующей активностью против протеаз, в частности антитромботической активностью. Настоящее изобретение относится также к ингибиторам протеаз, содержащим указанные вещества в качестве активных ингредиентов.
Предпосылки изобретения
Хорошо известно, что в живых организмах присутствуют различные типы протеаз. Например, известно существование класса сериновых протеаз, таких как тромбин, фактор Ха, фактор 1Ха, фактор Vila, трипсин, плазмин, тканевый активатор плазминогена, калликреин, фермент С1 в комплементе, С3/С5-конвертаза и триптаза. Известно также, что различные типы заболеваний обусловлены атипичной активацией этих протеаз по некоторым причинам. Поэтому, можно ожидать, что вещества, обладающие ингибирующей активностью против этих протеаз, являются применимыми в качестве лекарственных средств.
Например, известно, что антитромботические агенты эффективны в качестве терапевтических лекарственных средств для тромбоза, и по этой причине развивались разработки ингибиторов протеаз, обладающих антитромботической активностью. Однако, эти ингибиторы предоставляют некоторые проблемы, например, проблемы недостаточной стабильности in vivo или отсутствия избирательности в отношении сериновых протеаз, иных, чем тромбин, или снижения антитромботической активности при пероральном введении. Таким образом, эти ингибиторы неудовлетворительны для практических применений.
Некоторые трипептидные производные, содержащие часть производного аргинина, также известны в качестве ингибиторов протеаз. Например, П-фенилаланил-Ь-пролил-Ь-аргиналь известен в качестве ингибитора тромбина (например, Folia Haemotol. 109, 22 (1982)). Однако это соединение является относительно нестабильным в живом организме (J. Med. Chem., 33, 1729 (1990)). Имеется также несколько сообщений о производных аргиналя (the Japanese Patent Unexamined Publication No. (Hei)489498/1992; и WO 9315756), производных амидинофенилаланина (Thromb. Res., 17, 425 (1 980)), производных аргининкетоамида (WO 9408941), производных соединений бора (например, J. Biol. Chem., 265, 18289 (1990), the Japanese Patent Unexamined Publication Nos. Hei 4-330094/1992 и (Hei)6-298795/1994 и WO 9425049). Однако эти производные предоставляют проблему, заключающуюся в том, что они имеют низкую ферментативную избирательность среди сериновых протеаз, принадлежащих к гомологам тромбина, в частности, в отношении трипсина. Производные гуанидина (the Japanese Patent Unexamined Publication No. (Hei)6-251 95/1 994) и тетразамещенные производные циклогексиламина (WO 942505) сообщались в качестве тромбин-специфических ингибиторов, однако не может ожидаться их эффективность при пероральном введении.
Описание изобретения
С учетом описанных выше обстоятельств заявитель данного изобретения провел многочисленные исследования для нахождения веществ, которые обладают удовлетворительными для практики ферментативной селективностью, пероральной доступностью и стабильностью in vivo и являются структурно новыми. В результате было обнаружено, что производные пеницилламинамида, представленные ниже, обладают желательными свойствами, и, таким образом, была достигнута цель данного изобретения.
Данное изобретение относится к производным пеницилламинамида, представленным следующей общей формулой (i), и их солям, гидратам и сольватам:
где n равно 1 или 2;
R1 обозначает ^-С^-алкильную группу, которая может быть замещена С3-С10циклоалкильной группой или карбоксильной группой, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной;
R2 обозначает атом водорода, Q-Сщалкильную группу, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, -COR4 (где R4 обозначает атом водорода, Q-С^-алкильную группу, ^-С^-алкоксигруппу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С6С10-арилоксигруппу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10циклоалкилоксигруппу, которая может быть замещенной, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12аралкилоксигруппу), или -SO2R5 (где R5 обозначает Q-С^-алкильную группу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной), и
R3 обозначает аминогруппу или амидиногруппу, при условии, что исключены соединения, в которых
R1 обозначает метильную группу, R2 обозначает этоксикарбонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n равно 1;
R1 обозначает метильную группу, R2 обозначает метилсульфонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n равно 1;
R1 обозначает этильную группу, R2 обозначает метилсульфонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n равно 1;
R1 обозначает изопропильную группу, R2 обозначает этоксикарбонильную группу, R3 обозначает амидиногруппу и n равно 1.
Согласно другим аспектам данного изобретения предложено лекарственное средство, содержащее вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных производных пеницилламинамида и их солей, гидратов и сольватов; и фармацевтические композиции, содержащие вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных производных пеницилламинамида и их солей, гидратов и сольватов в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Вышеуказанные лекарственные средства и фармацевтические композиции могут использоваться для профилактики и/или лечения заболеваний, вызываемых гиперфункцией протеазной активности, например, они могут использоваться в качестве антитромботических средств, т.е. перорально доступных антикоагулянтов. Ингибиторы протеаз, содержащие вещество, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных производных пеницилламинамида и их солей, гидратов и сольватов, также предложены согласно следующему аспекту данного изобретения.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предложено применение вещества, выбранного из группы, состоящей из вышеуказанных производных пеницилламинамида и их солей, гидратов и сольватов, для приготовления вышеописанных фармацевтических композиций; и способ терапевтического лечения заболевания, вызываемого гиперфункцией протеазной активности, предусматривающий стадию введения пациенту терапевтически и/или профилактически эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из вышеуказанных производных пеницилламинамида и их солей, гидратов и сольватов.
Наилучший способ осуществления данного изобретения
Производные пеницилламинамида по данному изобретению представлены формулой (I), приведенной выше.
Примеры С1-С10-алкильной группы в приведенном выше определении включают, например, метильную группу, этильную группу, нпропильную группу, изопропильную группу, нбутильную группу, втор-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, неопентильную группу, н-гексильную группу, 1 -метил-1 -этилпропильную группу, нгептильную группу, 1,1-диэтилпропильную группу, н-октильную группу, н-нонильную группу и н-децильную группу.
Примеры С6-С10-арильной группы включают, например, фенильную группу, толильную группу и нафтильную группу.
Примеры С3-С1 0-циклоалкильной группы включают, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу и циклодецильную группу. Примеры С1-С10-алкоксигруппы включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропокси-группу, нбутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, н-гептилоксигруппу, н-октилоксигруппу, н-нонилоксигруппу и н-децилоксигруппу. Примеры С3-С10-циклоалкилоксигруппы включают, например, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогептилоксигруппу. Примеры С7-С12-аралкилоксигруппы включают, например, бензилоксигруппу, фенилэтилоксигруппу, фенилпропилоксигруппу и нафтилметилоксигруппу, и примеры С6-С10арилоксигруппы включают, например, фенилоксигруппу, толилоксигруппу и нафтилоксигруппу.
Примеры С7-С12-аралкильной группы включают, например, бензильную группу, фенилэтильную группу, фенилпропильную группу и нафтилметильную группу.
Когда определения функциональных групп приведенной выше общей формулы включают выражение которые могут быть замещенными, примеры этих заместителей включают, например, С1-С6-алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, нпропильная группа, изопропильная группа, нбутильная группа, втор-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, нпентильная группа и н-гексильная группа; С1С6-галогеналкильную группу, такую как хлорметильная группа, бромметильная группа, дихлорметильная группа, 1 -хлорэтильная группа, 2-хлорэтильная группа, 3-хлорпропильная группа, 4-хлорбутильная группа, 5-хлорпентильная группа, 6-хлоргексильная группа, дифторметильная группа и трифторметильная группа; С1С6-алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, изобутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, нпентилоксигруппа и н-гексилоксигруппа; гидроксильную группу; карбоксильную группу; С2С7-карбоксиалкильную группу, такую как карбоксиметильная группа, 2-карбоксиэтильная группа, 3-карбоксипропильная группа, 4-карбо5 ксибутильная группа, 5-карбоксипентильная группа и 6-карбоксигексильная группа; С2-С7карбоксиалкилоксигруппу, такую как карбоксиметоксигруппа, 2-карбоксиэтоксигруппа, 3карбоксипропоксигруппа, 4-карбоксибутилоксигруппа, 5-карбоксипентилоксигруппа и 6карбоксигексилоксигруппа; С2-С7-ацильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и гептаноильная группа; С2-С7ацилоксигруппу, такую как ацетилоксигруппа, пропионилоксигруппа, бутирилоксигруппа, изобутирилоксигруппа, валерилоксигруппа, изовалерилоксигруппа, пивалоилоксигруппа, гексаноилоксигруппа и гептаноилоксигруппа; С2-С7алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, н-бутилоксикарбонильная группа, втор-бутилоксикарбонильная группа, изобутилоксикарбонильная группа, трет-бутилоксикарбонильная группа, нпентилоксикарбонильная группа и н-гексилоксикарбонильная группа; С2-С7-алкоксикарбонилоксигруппу, такую как метоксикарбонилоксигруппа, этоксикарбонилоксигруппа, нпропоксикарбонилоксигруппа, изопропоксикарбонилоксигруппа, н-бутилоксикарбонилоксигруппа, втор-бутилоксикарбонилоксигруппа, изобутилоксикарбонилоксигруппа, трет-бутилоксикарбонилоксигруппа, н-пентилоксикарбонилоксигруппа и н-гексилоксикарбонилоксигруппа; С8-Сю-аралкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, фенилэтилоксикарбонильная группа и фенилпропилоксикарбонильная группа; С3-С9-алкоксикарбонилалкоксигруппу, такую как метоксикарбонилметоксигруппа, этоксикарбонилметоксигруппа, пропоксикарбонилметоксигруппа, метоксикарбонилэтоксигруппа, этоксикарбонилэтоксигруппа и пропоксикарбонилэтоксигруппа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора и атом брома.
Примеры предпочтительных соединений данного изобретения включают соединения общей формулы (I), где R1 обозначает C4-Cwалкильную группу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, и R3 обозначает амидиногруппу. Соединения, в которых R3 обозначает аминогруппу, также являются предпочтительными.
Примеры более предпочтительных соединений включают соединения общей формулы (I), где R2 обозначает атом водорода, С1-С10алкильную группу, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, или -COR4, где R4 имеет указанное выше значение.
Примеры наиболее предпочтительных соединений включают соединения общей формулы (I), где R2 обозначает -COR4, где R4 обозначает С1-С10-алкильную группу, Q-Q0алкоксигруппу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С6-С10-арилоксигруппу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкилоксигруппу, которая может быть замещенной, С7С1 2-аралкилоксигруппу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкилоксигруппу, которая может быть замещенной.
Производные пеницилламинамида, представленные приведенной выше общей формулой (I), могут иметь разные стереоструктуры. Например, ввиду асимметричного атома углерода в качестве асимметричного центра их абсолютная конфигурация может быть (S)- или (R)конфигурацией. Они могут также существовать в виде рацематов. Оптические изомеры или диастереомеры в чистом виде или любые смеси этих изомеров или рацематы также находятся в сфере действия данного изобретения.
Примеры солей, образуемых соединениями данного изобретения, представленными приведенной выше общей формулой (I), включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат и фосфат, и соли органических кислот, такие как сукцинат, оксалат, фумарат, малеат, лактат, тартрат, цитрат, ацетат, гликолат, метансульфонат и толуолсульфонат. Когда производные пеницилламинамида общей формулы (I) имеют свободную карбоксильную группу, они могут образовывать соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Примеры таких солей включают, например, соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов, соли аммония и соли алкиламмония.
Производные пеницилламинамида, представленные общей формулой (I), и их соли могут образовать гидраты или могут образовать сольваты с метанолом, этанолом, изопропанолом, ацетоном, этилацетатом, метиленхлоридом или т.п. Эти вещества также находятся в сфере действия данного изобретения.
Ниже приведены характерные примеры данного изобретения. В таблице Me обозначает метильную группу, Et обозначает этильную группу, Ph обозначает фенильную группу, н-Рг обозначает н-пропильную группу, изо-Pr обозначает изопропильную группу, Вu обозначает бутильную группу, н-Вu обозначает нбутильную группу, изо-Вu обозначает изобутильную группу, втор-Вu обозначает вторбутильную группу, циклоНех обозначает циклогексильную группу, 4-Б-бензил обозначает 4фторбензильную группу и 4-ОМе-бензил обозначает 4-метоксибензильную группу.
Таблица 1
-изо-Рг -COOCH2Ph -nh2
-изо-Рг -БОгМе -nh2
-изо-Рг -SO^t -nh2
-изо-Рг -БОг-изо-Рг -nh2
-изо-Рг -SOzPh -nh2
циклопропил- -Н -nh2
циклопропил- -Me -nh2
циклопропил- -CH2Ph -nh2
циклопропил- -СОСНз -nh2
циклопропил- -SOJtfe -nh2
циклопропил- -COOEt -nh2
циклопропил- -СОО-изо-Рг -nh2
циклопропил- -СООМе -nh2
-Et
-н-Pr
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-н-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-SOsMe
-Н
-Me
-COJh
-СОСНз
СО-цикло-Нех
-COPh
-СООМе
-COOEt
-СОО-н-Рг
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Ви
-СОО-изо-Ви
-СОО-трет-Ви
-СОО-н-С5Нц
-COOCH2Ph
-SOMe
-SO^t
-БОг-изо-Рг
-SOjPh
-Η
-Me
-CH2Ph
-СОСЩ
-СО-цикло-Нех
-COPh
-СООМе
-COOEt
-СОО-н-Рг
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Bu
-СОО-изо-Bu
-СОО-трет-Bu
-СОО-н-СзНц
-СОО-циклоНех
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh.2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
71 1 -h-Bu -Η -nh2
72 1 -h-Bu -Me -nh2
73 1 -h-Bu -CH2Ph -nh2
74 1 -h-Bu -СОСНз -nh2
75 1 -h-Bu -СО-цикло-Нех -nh2
76 1 -h-Bu -COPh
77 1 -h-Bu -СООМе -nh2
78 1 -h-Bu -COOEt -nh2
79 1 -h-Bu -СОО-н-Рг -nh2
80 1 -h-Bu -СОО-изо-Рг -nh2
81 1 -h-Bu -СОО-н-Bu -nh2
82 1 -h-Bu -СОО-изо-Bu -nh2
83 1 -h-Bu -СОО-трет-Bu -nh2
84 1 -h-Bu -СОО-н-СзНц -nh2
85 1 -h-Bu -СООСНзРЬ -nh2
86 1 -h-Bu -SO2Me -nh2
87 1 -h-Bu -SOiEt -nh2
88 1 -h-Bu -БОг-изо-Рг -nh2
89 1 -h-Bu -БОзРЬ -nh2
90 1 -изо-Ви -Η -nh2
91 1 -изо-Ви -Me -nh2
92 1 -изо-Ви -CH2Ph -nh2
93 1 -изо-Ви -СОСНз -nh2
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
-изо-Ви -СО-цикло-Нех -nh2
-изо-Ви -COPh -nh2
-изо-Ви -СООМе -nh2
-изо-Ви -COOEt -nh2
-изо-Ви -СОО-н-Рг -NH2
-изо-Ви -СОО-изо-Рг -nh2
-изо-Ви -СОО-н-Ви -nh2
-изо-Ви -СОО-изо-Ви -nh2
-изо-Ви -СОО-трет-Ви -nh2
-изо-Ви -СОО-Н-С5Н11 -nh2
-изо-Ви -СОО-цикло- Нех -nh2
-изо-Ви -COOCH2Ph -nh2
-изо-Ви -БО.гМе -nh2
-изо-Ви -SOjEt -nh2
-изо-Ви -БОг-изо-Рг -nh2
-изо-Ви -SOiPh -nh2
-втор-Ви -Н -nh2
-втор-Ви -Me -nh2
-втор-Ви -CHjPh -nh2
-втор-Ви -СОСНз -nh2
-втор-Ви -СООМе -nh2
-втор-Ви -COOEt -nh2
-втор-Ви -СОО-изо-Рг -nh2
-втор-Ви -БОгМе -nh2
-циклобутил -Н -nh2
-циклобугил -Me -nh2
-циклобутил -CH2Ph -nh2
-циклобугил -СОСНз -nh2
-циклобугил -СО-цикло-Нех -nh2
-циклобутил -COPh -nh2
-циклобутил -СООМе -NHj
-циклобутил -COOEt -nh2
-циклобутил -СОО-н-Рг -nh2
-циклобутил -СОО-изо-Рг -nh2
-циклобугил -СОО-н-Ви -nh2
129 1 -циклобугил -СОО-изо-Ви -nh2
130 1 -циклобутил -СОО-трет-Ви -nh2
131 1 -циклобугил -СОО-Н-С5Ы11 -nh2
132 1 -циклобугил -СОО-цикло- Нех -nh2
133 1 -циклобугил -COOCH2Ph -nh2
134 1 -циклобутил -БОгМе -nh2
135 1 -циклобугил -SOzEt -nh2
136 1 -циклобугил -SO9-H3o-Pr -nh2
137 1 -циклобугил -SOzPh -nh2
138 1 -Н-С5Н11 -Η -nh2
139 1 -Н-С5Н11 -Me -nh2
140 1 -*СЙ. -CH2Ph -nh2
141 1 -H-CiHu -СОСНз -nh2
142 1 -Η-CjHii -СО-цикло-Нех -nh2
143 1 -Η-CjHii -COPh -nh2
144 1 -н-CjHn -COOMe -nh2
145 1 -Н-С5Н11 -COOEt -nh2
146 1 -Н-С5Н11 -СОО-н-Рг -nh2
147 1 -Н-С5Н11 -СОО-изо-Рг -nh2
148 1 -h-CsHu -СОО-н-Bu -nh2
149 1 -н-CjHn -СОО-изо-Bu -nh2
150 1 -н-CjHn -СОО-трет-Bu -nh2
151 1 -н-CjHn -СОО-н-CjHn -nh2
152 1 -н-CjHn -COOCH2Ph -nh2
153 1 -h-CjHh -БОгМе ’ -nh2
154 1 -h-CjHu -SOzEt -nh2
155 1 -H-CjHn -БОг-изо-Рг -nh2
156 1 -н-CjHn -SCbPh -nh2
157 1 -циклопентил -H -nh2
158 1 -циклопентил -Me -nh2
159 1 -циклопентил -CH2Ph -nh2
160 1 -циклопентил -COCHj -nh2
161 1 -циклопентил -СО-цикло-Нех -nh2
162 1 -циклопентил -COPh -nh2
163 1 -циклопентил -COOMe -nh2
164 1 -циклопентил -COOEt -NH2
165 1 -циклопентил -СОО-н-Рг -nh2
166 1 -циклопентил -СОО-н-Ви -nh2
167 1 -циклопентил -СОО-изо-Ви -nh2
168 1 -циклопентил -СОО-трет-Ви -nh2
169 1 -циклопентил -COO-h-CjHh -nh2
170 1 -циклопентил -SO2Me -nh2
171 1 -циклопентил -SO.^t -nh2
172 1 -циклопентил -БО9-изо-Рг -nh2
173 1 -циклопентил -SOzPh -nh2
174 1 -СН(СН2СНзЬ -Η -nh2
175 1 -СН(СН2СНз)2 -Me' -nh2
176 1 -СН(СН.2СНз)2 -CH2Ph -nh2
177 1 -СЩСАСНзЬ -СОСНз -nh2
178 1 -СН(СН2СН3)2 -СО-цикло-Нех -nh2
179 1 -СН(СН2СН3)2 -COPh -nh2
180 1 -СН(СН2СН3)2 -COOMe -nh2
181 1 -СН(СН2СНз)2 -COOEt -nh2
182 1 -СН(СН2СНз)2 -СОО-н-Рг -nh2
183 1 -СН(СН2СН3)2 -СОО-изо-Рг -nh2
184 1 -СН(СН2СНзЬ -СОО-н-Ви -nh2
185 1 -СН(СН2СНзЬ -СОО-изо-Ви -nh2
186 1 -СН(СН2СНз)2 -СОО-трет-Ви -nh2
187 1 -СН(СН2СНз)2 -СОО-н-CjHn -nh2
188 1 -СН(СН2СНз)2 -БОгМе -nh2
189 1 -СН(СН2СНз)2 -SOJEt -nh2
190 1 -СЩСНгСНзЬ -БОг-изо-Pr -nh2
191 1 -СН(СН2СНз)2 -SOzPh -nh2
192 1 -циклогексил -H -nh2
193 1 -циклогексил -Me -nh2
194 1 -циклогексил -CH2Ph -nh2
195 1 -циклогексил -COCH3 -nh2
196 1 -циклогексил -COOMe -nh2
197 1 -циклогексил -COOEt -nh2
198 1 -циклогексил -СОО-изо-Рг -nh2
199 1 -циклогексил -БОгМе -nh2
200 1 -циклогексил -БОг-изо-Рг -nh2
201 1 -Ph -Н -nh2
202 1 -Ph -Ме -nh2
203 1 -Ph -CH2Ph -nh2
204 1 -Ph -СОСН3 -nh2
205 1 -Ph -COOMe -nh2
206 1 -Ph -COOEt -nh2
207 1 -Ph -СОО-изо-Рг -nh2
208 1 -Ph -БОгМе -nh2
209 1 -Ph -БО2-изо-Рг -nh2
210 1 -Бензил -Н -nh2
211 1 -Бензил -Ме -nh2
212 1 -Бензил -CH2Ph -nh2
213 1 -Бензил -СОСНз -nh2
214 1 -Бензил -COOEt -nh2
215 1 -Бензил -СОО-н-Рг -nh2
216 1 -Бензил -СОО-изо-Рг -nh2
217 1 -Бензил -БОгМе -nh2
218 1 4-Р-Бензил- -Н -nh2
219 1 4-Р-Бензил- -Ме -nh2
220 1 4-Р-Бензил- -CH2Ph -nh2
221 1 4-Р-Бензил- -СОСНз -nh2
222 1 4-Б-Бензил- -COOMe -nh2
223 1 4-Р-Бензил- -COOEt -nh2
224 1 4-Б-Бензил- -СОО-изо-Рг -nh2
225 1 4-Р-Бензил- -БОгМе -nh2
226 1 4-ОМе-Бензил- -Н -nh2
227 1 4-ОМе-Бензил- -Ме -nh2
228 1 4-ОМе-Бензил- -CH2Ph -nh2
229 1 4-ОМе-Бензил- -СОСНз -nh2
230 1 4-ОМе-Бензил- -COOMe -nh2
231 1 4-ОМе-Бензил- -COOEt -nh2
232 1 4-ОМе-Бензил- -СОО-изо-Рг -nh2
233 1 4-ОМе-Бензил- -БОгМе -nh2
234 1 -СН2-цикло-Нех -Н -nh2
235 1 -СН2-цикло-Нех -Ме -nh2
236 1 -СН2-цикло-Нех -CH2Ph -nh2
237 1 -СН2-цикло-Нех -COCA -nh2
238 1 -СН2-цикло-Нех -COOMe -nh2
239 1 -СН2-цикло-Нех -COOEt -nh2
240 1 -СН2-цикло-Нех -СОО-изо-Рг -nh2
241 1 -СН2-цикло-Нех -СОО-н-Рг -nh2
242 1 -СН2-цикло-Нех -БОгМе -nh2
243 1 -СН2С(СНз)з -H -nh2
244 1 -СН2С(СНз)з -Me -nh2
245 1 -СН2С(СН3)з -CH2Ph -nh2
246 1 -СН2С(СН3)з -COCHj -nh2
247 1 -СН2С(СН3)з -COOEt -nh2
248 1 -СН2С(СН3)з -СОО-н-Рг -nh2
249 1 -СН2С(СНз)з -СОО-изо-Рг -nh2
250 1 -СН2С(СНз)з -БОгМе -nh2
251 1 -(СНгЬСНССНзЬ -Η -nh2
252 1 -(СНгЬСЩСНзЬ -Me -nh2
253 1 -(СНгЬСЩСНзЬ -СОСНз -nh2
254 1 ЧОЬЬСЩСНзЬ -COOEt -nh2
255 1 -(САЬСЩСНзЬ -СОО-н-Рг -nh2
256 1 -(СНгЬСЩСНзЬ -СОО-изо-Рг -nh2
257 1 -(СНгЬСЩСНзЬ -БОгМе -nh2
258 2 -Ме -Н -nh2
259 2 -Ме -Ме -nh2
260 2 -Ме -СОСНз -NHi
261 2 -Ме -COOMe -nh2
262 2 -Ме -COOEt -nh2
263 2 -Ме -СОО-изо-Рг -nh2
264 2 -Ме -БОгМе -nh2
265 2 -Et -Н -nh2
266 2 -Et -Ме -nh2
267 2 -Et' -СОСНз -nh2
268 2 -Et -COOMe -nh2
269 2 -Et -COOEt -nh2
270 2 -Et -СОО-н-Рг -nh2
271 2 -Et -СОО-изо-Рг -nh2
272 2 -Et -СОО-н-Ви
273 2 -Et -СОО-изо-Ви
274 2 -Et -СОО-трет-Ви
275 2 -Et -SOzMe
276 2 -н-Рг -Н
277 2 -н-Рг -Ме
278 2 -н-Рг -СОСНз
279 2 -н-Рг -СООМе
280 2 -н-Рг -COOEt
281 2 -н-Рг -СОО-н-Рг
282 2 -н-Рг -СОО-изо-Рг
283 2 -н-Рг -СОО-н-Ви
284 2 -н-Рг -СОО-трет-Ви
285 2 -н-Рг -СОО-изо-Ви
286 2 -н-Рг -SOjMe
287 2 -изо-Рг -Н
288 2 -изо-Рг -Ме
289 2 -изо-Рг -СОСНз
290 2 -изо-Рг -СООМе
291 2 -изо-Рг -COOEt
292 2 -изо-Рг -СОО-н-Рг
293 2 -изо-Рг -СОО-изо-Рг
294 2 -изо-Рг -СОО-н-Ви
295 2 -изо-Рг -СОО-изо-Ви
296 2 -изо-Рг -СОО-трет-Ви
297 2 -изо-Рг -SOjMe
298 2 -н-Ви -Н
299 2 -н-Ви -Ме
300 2 -н-Ви -СОСНз
301 2 -н-Ви -СООМе
302 2 -н-Ви -COOEt
303 2 -н-Ви -СОО-н-Рг
304 2 -н-Ви -СОО-изо-Рг
305 2 -н-Ви -СОО-н-Ви
306 2 -н-Ви -СОО-изо-Ви
307 2 -н-Ви -СОО-трет-Ви
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324 2 -н-Bu -SO2Me
-изо-Bu -Η
-изо-Ви -Me
-изо-Ви -COCHj
-изо-Ви -СООМе
-изо-Ви -COOEt
-изо-Ви -СОО-н-Рг
-изо-Ви -СОО-изо-Рг
-изо-Bu -СОО-н-Ви
-изо-Ви -СОО-изо-Ви
-изо-Ви -СОО-трет-Ви 2 -изо-Ви -SQjMe .
-циклобугил -н
-циклобутил -Ме
-циклобугил -СОСНз
-циклобутил -СООМе
-циклобугил -COOEt
325 2 -циклобугил -СОО-н-Рг
326 2 -циклобугил -СОО-изо-Рг
:327 2 -циклобугил -СОО-трет-Ви
328 2 -циклобутил -SOjMe
:329 2 -циклопентил -Н
330 2 -циклопентил -Ме
331 2 -циклопентил -СОСНз
332 2 -циклопентил -СООМе
333 2 -циклопентил -COOEt
334 2 -циклопентил -СОО-н-Рг
335 2 -циклопентил -СОО-изо-Рг
336 2 -циклопентил -СОО-трет-Ви
337 2 -Бензил -Н
338 2 -Бензил -Ме
339 2 -Бензил -СОСНз
340 2 -Бензил -СООМе
:341 2 -Бензил -COOEt
342 2 -Бензил -СОО-н-Рг
343 2 -Бензил -СОО-изо-Рг
-NH2
-νη2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
-nh2
344 2 -Бензил -СОО-трет-Ви -nh2
345 2 -Бензил -SOzMe -nh2
346 2 -СН2С(СНз)з -Н -nh2
347 2 -СН2С(СН3)з -Ме -nh2
348 2 -СН2С(СНз)з -СОСНз -nh2
349 2 -СН2С(СН3)з -СООМе -nh2
350 2 -СН9С(СНз)з -COOEt -nh2
351 2 -СН2С(СН3)з -СОО-н-Рг -nh2
352 2 -СН2С(СН3)з -СОО-изо-Рг -nh2
353 2 -СН2С(СН3)з -СОО-трет-Ви -nh2
354 2 -СН2С(СН3)з -SO2Me -nh2
355 2 -СН(СН2СНз)г -Н -nh2
356 2 -СНССЩСНзЬ -Ме -nh2
357 2 -СН(СН2СН3)2 -СОСНз -nh2
358 2 -СЩСЩСНзЬ -СООМе -nh2
359 2 -СЩСЩСНзЬ -COOEt -nh2
360 2 -СНЩЩСНзЬ -СОО-н-Рг -nh2
361 2 -СН(СН2СНз)2 -СОО-изо-Рг -nh2
362 2 -СНССНгСНзЬ -СОО-трет-Ви -nh2
363 2 . -СН(СН2СНз)2 -БОгМе -nh2
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
-Me
-Me
-Me
-Me
-Me
-Me
-Me
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et .
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-Et
-н-Рг
-H
-Me
-CH2Ph
-COCHj
-СОО-н-Рг
-СОО-изо-Рг
-ЭОгМе
-Η
-Me
-CH2Ph
-COCHj
-COOMe
-COOEt
-СОО-н-Рг
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Ви
-СОО-изо-Ви -СОО-трет-Ви -COO-H-C5H11 -COOCH2Ph
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)-NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-SOzMe -C(NH2)=NH
-SO2Et -C(NH2)=NH
-SO2-H3o-Pr -C(NH2)=NH
-H -C(NH2)=NH
388 1 -н-Рг -Ме -C(NH2)=NH
389 1 -н-Рг -CH2Ph -C(NH2)=NH
390 1 -н-Рг -СОСНз -C(NH2>NH
391 1 -н-Рг -COPh -C(NH2)=NH
392 1 -н-Рг -СООМе -C(NH2)=NH
393 1 -н-Рг -COOEt -C(NH2>NH
394 1 -н-Рг -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
395 1 -н-Рг -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
396 1 -н-Рг -СОО-н-Ви -C(NH2>NH
397 1 -н-Рг -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
398 1 -н-Рг -СОО-трет-Ви -C(NH2)=NH
399 1 -н-Рг -СОО-Н-С5Н11 -C(NH2>NH
400 1 -н-Рг -COOCH2Ph -C(NH2>=NH
401 1 -н-Рг -SOjMe -C(NH2)=NH
402 1 -н-Рг -SO^t -C(NH2)=NH
403 1 -н-Рг -S02-H3o-Pr -C(NH2)=NH
404 1 -н-Рг -SOJh -C(NH2)=NH
405 1 -изо-Рг -H -C(NH2>NH
406 1 -изо-Рг -Me -C(NH2)=NH
407 1 -изо-Рг -CH2Ph -C(NH2)=NH
408 1 -изо-Рг -СОСНз -C(NH2)=NH
409 1 -изо-Рг -COPh -C(NH2>NH
410 1 -изо-Рг -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
411 1 -изо-Рг -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
412 1 -изо-Рг -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
413 1 -изо-Рг -СОО-изо-Ви -C(NH2>NH
414 1 -изо-Рг -СОО-трет-Ви -C(NH2)=NH
415 1 -изо-Рг -СОО-н-СзНц -C(NH2>NH
416
417
418
419
420
421
422
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг
-изо-Рг циклопропил-COOCH2Ph
-SOiMe
-SOjEt
-СООМе
-SOzPh
-Η
-Me
423 1 циклопропил- -СОСНз
424 1 циклопропил- -SOzMe
425 1 циклопропил- -COOEt
426 1 циклопропил- -СООМе
427 1 циклопропил- -СОО-изо-Рг
428 1 -н-Bu -Η
429 1 -н-Bu -Me
430 1 -н-Bu -CH2Ph
431 1 -н-Bu -СОСНз
432 1 -н-Bu -COPh
433 1 -н-Bu -СООМе
434 1 -н-Bu -COOEt
435 1 -н-Bu -СОО-н-Рг
436 1 -н-Bu -СОО-изо-Рг
437 1 -н-Bu -СОО-н-Bu
438 1 -н-Bu -СОО-изо-Ви
439 1 -н-Bu -СОО-трет-Ви
440 1 -н-Bu -COO-H-C5H11
441 1 -н-Bu -COOCH2Ph
442 1 -н-Bu -SOjMe
443 1 -н-Bu -SOjEt
444 1 -н-Bu -БОг-изо-Рг
445 1 -н-Bu -SOjPh
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-изо-Ви
-Η
-Me
-CH2Ph
-СОСНз
-COPh
-СООМе
-COOEt
-СОО-н-Рг
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Bu
-СОО-изо-Ви
-СОО-трет-Ви
-COO-H-C5H11
-COOCH2Ph
-SOaMe
-SOiEt
-SO2-H3O-Pr
463 1 -изо-Ви -SOjPh
464 1 -циклобутил -Η
465 1 -циклобутил -Me
466 1 -циклобутил -СОСНз
467 1 -циклобутил -СООМе
468 1 -циклобутил -COOEt
469 1 -циклобутил -СОО-н-Рг
470 1 -циклобутил -СОО-изо-Рг
471 1 -циклобутил -СОО-н-Ви
472 1 -циклобутил -СОО-изо-Ви
473 1 -циклобутил -СОО-трет-Ви
474 1 -циклобутил -СОО-н-CjHn
475 1 -циклобутил -COOCH2Ph
476 1 -циклобутил -SOsMe
477 1 -циклобутил -SQi-изо-Рг
478 1 -циклобутил -SO2Ph
479 1 -Η-CjHix -Η
480 1 -н-CjHii -Me
481 1 -н-CjHii -СОСНз
482 1 -Н-С5Н11 -СООМе
483 1 -H-CsHu -COOEt
484 1 -н-CjHii -СОО-н-Рг
485 1 -h-CjHh -СОО-изо-Рг
486 1 -h-CjHh -СОО-н-Ви
487 1 -H-C3H11 -СОО-изо-Ви
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2)=NH
-C(NH2>NH
-C(NH2>=NH
-C(NH2>NH
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
-h-CsHu
-H-C5H11
-H-C5H11
-h-CjHh
-H-C3H11
-H-C5HU
-H-C5H11
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-циклопентил
-цикпопентил
-циклопентил
-циклопентил
-цикпопентил
-циклопентил
-циклопентил
-СН(СН2СНз)г
-СЩСНзСНзЬ
-СНЩЩСНзЬ
-СН(СН2СНз>2
-СН(СН2СНз)2
-СН(СН2СНзЬ
-СН(СН2СНз)2
-СН(СН2СНз)2
-СН(СН2СНз)2
-СН(СН2СНз)2
-СН(СН2СНз)2
-СЩСНгСНзЬ
-СН(СН2СНз)2
-СЩСНзСНзЬ
-СН(СН2СНз)2
-СОО-трет-Ви
-СОО-Н-С5НП
COOCH2Ph
-БОгМе
-SOiEt
-S02-H3o-Pr
-SOJPh
-Η
-Me
-СОСНз
-СООМе
-COOEt
-СОО-н-Pr
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Bu
-СОО-изо-Bu
-СОО-трет-Bu
-СОО-н-CjHn
-SQjMe
-SCbEt
-SOy-изо-Рг
-БОзРЬ
-Η
-Me
-СОСНз
-СООМе
-COOEt
-СОО-н-Pr
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Bu
-СОО-изо-Bu
-СОО-трет-Bu
-COO-H-C5H11
-SC^Me
-SO^t
-SOa-изо-Рг
-SOzPh
-H
-Me
-COCH3
-СООМе
-COOEt
-СОО-н-Рг
-СОО-изо-Рг
-СОО-н-Bu
-SCbMe
-C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH - C(NH2)-NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2>NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2>=NH -C(NH2>NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH -C(NH2)=NH
534 1 4-Е-Бензил- -Н -C(NH2)=NH
535 1 4-Р-Бензил- -Me- -C(NH2)=NH
536 1 4-Р-Бензил- -СОСНз -C(NH2)=NH
537 1 4-Р-Бензил- -COOEt -C(NH2)=NH
538 1 4-Р-Бензил- -СОО-н-Рг -C(NH2>NH
539 1 4-Р-Бензил- -СОО-изо-Рг -C(NH2>NH
540 1 4-Р-Бензил- -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
541 1 4-Р-Бензил- -БОгМе -C(NH2>NH
542 1 4-ОМе-Бензил- -Н -C(NH2)=NH
543 1 4-ОМе-Бензил- -Me -C(NH2)=NH
544 1 4-ОМе-Бензил- -СОСНз -C(NH2)=NH
545 1 4-ОМе-Бензил- -COOEt -C(NH2)=NH
546 1 4-ОМе-Бензил- -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
547 1 4-ОМе-Бензил- -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
548 1 4-ОМе-Бензил- -СОО-н-Ви -C(NH2>NH
549 1 4-ОМе-Бензил- -БОгМе -C(NH2)=NH
550 1 -СН.2-цикло-Нех -Н -C(NH2)=NH
551 1 -СН2-цикло-Нех -Me -C(NH2)=NH
552 1 -СН.2-цикло-Нех -СОСНз -C(NH2)=NH
553 1 -СН2-цикло-Нех -COOEt -C(NH2)=NH
554 1 -СН2-цикло-Нех -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
555 1 -СН2-цикло-Нех -СОО-изо-Рг -C(NH2>NH
556 1 -СН2-цикло-Нех -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
557 1 -СН2-цикло-Нех -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
558 1 -СН2-цикло-Нех -БОгМе -C(NH2)=NH
559 1 -СН2С(СНз)з -Н -C(NH2)=NH
560 1 -СН2С(СН3)3 -Me -C(NH2>=NH
561 1 -СН2С(СН3)з -СОСНз -C(NH2>NH
562 1 -СН2С(СН3)з -COOEt -C(NH2)=NH
563 1 -СН2С(СНз)з -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
564 1 -СН2С(СН3)з -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
565 1 -СН2С(СН3)з -COO-h-Bu -C(NH2>NH
566 1 -СН2С(СН3)3 -СОО-изо-Ви -C(NH2>NH
567 1 -СН2С(СНз)з -SOxMe -C(NH2>NH
568 1 -(СНЩСНССНзУ -H -C(NH2)=NH
569 1 -(СН^СЩСНзЬ -Me -C(NH2>NH
570 1 -(СНгЬСЩСНзЬ -СОСНз -C(NH2>=NH
571 1 -(СНЩСНССНзЬ -COOEt -C(NH2)=NH
572 1 -(СН^СНССНзЬ -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
573 1 -(СНзДСНССНзЬ -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
574 1 -(СНгЬСЩСНзЬ -СОО-н-Bu -C(NH2)=NH
575 1 -(СНЖСЩСНзЬ -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
576 1 -(СНзЬСЩСНзЬ -SOjMe -C(NH2)=NH
577 2 -Ме -H -C(NH2>NH
578 2 -Ме -Me -C(NH2>NH
579 2 -Ме -СОСНз -C(NH2)=NH
580 2 -Ме -COOEt -C(NH2>NH
581 2 -Ме -СОО-н-Рг -C(NH2>NH
582 2 -Ме -СОО-изо-Рг -C(NH2>NH
583 2 -Ме -СОО-н-Bu -C(NH2)=NH
584 2 -Ме -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
585 2 -Ме -БОгМе -C(NH2)=NH
586 2 -Et -Η -C(NH2)=NH
587 2 -Et -Me -C(NH2)=NH
588 2 -Et -СОСНз -C(NH2>NH
589 2 -Et -COOEt -C(NH2)=NH
590 2 -Et -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
591 2 -Et -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
592 2 -Et -СОО-н-Bu -C(NH2)=NH
593 2 -Et -СОО-изо-Bu -C(NH2)=NH
594 2 -Et -БОгМе -C(NH2)=NH
595 2 -н-Рг -Η -C(NH2)=NH
632 2 -циклобутил -Ме -C(NH2)=NH
633 2 -циклобутил -СОСНз -C(NH2)=NH
634 2 -циклобутил -COOEt -C(NH2)=NH
635 2 -циклобутил -СОО-н-Рг -C(NH2>NH
636 2 -циклобутил -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
637 2 -циклобугил -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
638 2 -циклобугил -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
639 2 -циклобугил -SOzMe -C(NH2)=NH
640 2 -циклопентил -Н -C(NH2>NH
641 2 -циклопентил -Ме -C(NH2)=NH
642 2 -циклопентил -СОСНз -C(NH2)=NH
643 2 -циклопентил -COOEt -C(NH2>=NH
644 2 -циклопентил -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
645 2 -циклопентил -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
646 2 -циклопентил -СОО-н-Ви -C(NH2>NH
647 2 -циклопентил -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
648 2 -циклопентил -БОгМе -C(NH2)=NH
649 2 -Бензил -Н -C(NH2)=NH
650 2 -Бензил -Ме -C(NH2)=NH
651 2 -Бензил -СОСНз -C(NH2)=NH
652 2 -Бензил -COOEt -C(NH2>NH
653 2 -Бензил -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
654 2 -Бензил -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
655 2 -Бензил -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
656 2 -Бензил -СОО-изо-Ви -C(NH2>=NH
657 2 -Бензил -БОгМе -C(NH2)=NH
658 2 -изо-Рг -Н -C(NH2)=NH
659 2 -изо-Рг -Ме -C(NH2)=NH
660 2 -изо-Рг -СОСН3 -C(NH2)=NH
661 2 -изо-Рг -COOEt -C(NH2)=NH
662 2 -изо-Рг -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
663 2 -изо-Рг -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
664 2 -изо-Рг -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
665 2 -изо-Рг -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
666 2 -изо-Рг -БОгМе -C(NH2)=NH
667 2 -СН(СН2СН3)2 -Н -C(NH2)=NH
596 2 -н-Рг -Ме -C(NH2)=NH
597 2 -н-Рг -СОСНз -C(NH2)=NH
598 2 -н-Рг -COOEt -C(NH2>=NH
599 2 -н-Рг -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
600 2 -н-Рг -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
601 2 -н-Рг -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
602 2 -н-Рг -СОО-изо-Ви -C(NH2>NH
603 2 -н-Рг -SQjMe -C(NH2>NH
604 2 -изо-Рг -Н -C(NH2)=NH
605 2 -изо-Рг -Ме -C(NH2>NH
606 2 -изо-Рг -СОСН3 -C(NH2)=NH
607 2 -изо-Pr -COOEt -C(NH2)=NH
608 2 -изо-Pr -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
609 2 -изо-Рг -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
610 2 -изо-Рг -СОО-н-Ви -C(NH2)=NH
611 2 -изо-Рг -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
612 2 -изо-Рг -БОгМе -C(NH2>NH
613 2 -н-Ви -Н -C(NH2)=NH
614 2 -н-Ви -Ме -C(NH2)=NH
615 2 -н-Ви -СОСНз -C(NH2)=NH
616 2 -н-Ви -COOEt -C(NH2)=NH
617 2 -н-Ви -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
618 2 -н-Ви -СОО-изо-Рг -C(NH2>NH
619 2 -н-Ви -СОО-н-Ви -C(NH2>NH
620 2 -н-Ви -СОО-изо-Ви -C(NH2)=NH
621 2 -н-Ви -БОгМе -C(NH2>NH
622 2 -изо-Ви -Н -C(NH2)=NH
623 2 -изо-Ви -Ме -C(NH2)=NH
624 2 -изо-Ви -СОСНз -C(NH2>NH
625 2 -изо-Ви -COOEt -C(NH2>NH
626 2 -изо-Ви -СОО-н-Рг -C(NH2)=NH
627 2 -изо-Ви , -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
628 2 -изо-Ви -СОО-н-Ви -C(NH2>NH
629 2 -изо-Ви -СОО-изо-Ви -C(NH2>NH
630 2 -изо-Ви -БОгМе -C(NH2)=NH
631 2 -циклобутил -Н -C(NH2)=NH
668
669
670
671
672
673
674
675
-СН(СН2СН3)2 -Ме -C(NH2)=NH
-СН(СН2СНз)2 -СОСНу -C(NH2>NH
-СН(СН2СНз)2 -COOEt -C(NH2>=NH
-СНЩНзСНзЬ -СОО-н-Рг -C(NH2>=NH
-СЩСНгСНзЬ -СОО-изо-Рг -C(NH2)=NH
-СН(СН2СН3)2 -СОО-н-Ви -C(NH2>NH
-СН(СН2СНз)2 -СОО-изо-Ви -C(NH2>NH
-СН(СН2СН3)з -БОгМе -C(NH2)=NH
Далее представлены способы получения соединений по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению могут быть получены сочетанием реакций, пригодных для получения соответствующих желаемых соединений. Типичные реакционные схемы приведены в качестве примера ниже, однако, способы не ограничиваются только описанными ниже способами.
Реакционная схема 1
Реакционная схема 2
В приведенных выше схемах R1, R2 и n имеют указанные выше значения, и Р и Q обозначают защитную группу для аминогруппы, такую как бензилоксикарбонильную группу и трет-бутилоксикарбонильную группу.
В приведенных выше схемах может быть использован известный способ синтеза амидов для получений соединений формул (IV), (VII), (IX) и (XI). Примеры приемлемых способов включают, например, способы с использованием агента дегидратации-конденсации, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1 -этил-3 -(диметиламинопропил)карбодиимид и карбонилдиимидазол, способы на основе азидов, способы на основе галогенангидридов кислот, способы на основе ангидридов карбоновых кислот, способы на основе активированных сложных эфиров и т.п. (см., например, Jikken Kagaku Koza, 4th edition. Vol. 22, Organic Syntheses IV, p. 259 (1992), Ed. by the Chemical Society of Japan, Maruzen). Реакции могут проводиться в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и дихлорметан при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании общепринятыми способами. В приведенных выше реакционных схемах соединения формулы (V), соединения формулы (I) в реакционной схеме 1 и соединения формулы (X) могут быть синтезированы проведением реакции удаления защитных групп согласно способу, известному в области химии пептидов (см., например, Nobuo, Izumiya et al., Fundamentals and Experiments of Peptide Syntheses', Maruzen).
Соединение формулы (I) в Реакционной схеме 2 может быть получено взаимодействием имидатного соединения, полученного обработкой соединения формулы (XI) спиртом и неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, с аммиаком или солью аммония или, альтернативно, взаимодействием тиоамидного соединения, полученного обработкой соединения формулы (XI) сероводородом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, с (низший алкил)галогенидом, таким как метилйодид, и затем взаимодействием полученного тиоимидатного соединения с аммиаком или солью аммония.
Каждое из соединений, полученных, как описано выше, можно выделить и очистить общепринятыми химическими способами, например, такими как экстракция, кристаллизация, перекристаллизация или различные хроматографические способы.
В случае использования соединения данного изобретения в качестве лекарственных средств можно использовать соединение per se. Однако как правило, предпочтительно использовать это соединение в форме фармацевтической композиции, содержащей соединение данного изобретения в виде активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемой добавкой (носителем). Отношение активного ингредиента к фармацевтически приемлемой добавке может меняться в диапазоне, например, от 1 до 90 мас.%. Например, в качестве фармацевтических композиций, содержащих соединение данного изобретения, могут быть введены композиции для перорального введения, такие как гранулы, мелкие гранулы, порошки, таблетки, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эмульсии, суспензии и жидкие лекарственные средства, или альтернативно, могут быть ис19 пользованы внутривенные, внутримышечные или подкожные инъекции. Композиции могут также использоваться в виде суппозиториев. Композиции могут быть приготовлены в виде порошков для инъекций и использоваться в виде инъекционных растворов, получаемых перед использованием.
В качестве фармацевтически приемлемых добавок могут использоваться твердые или жидкие и органические или неорганические носители и разбавители для фармацевтических препаратов, пригодные для перорального, энтерального или парентерального введения. В качестве наполнителей, используемых для приготовления твердых фармацевтических композиций, можно использовать, например, лактозу, сахарозу, крахмал, тальк, целлюлозу, декстрин, каолин, карбонат кальция и т.п. Жидкие композиции для перорального введения, такие как эмульсии, сиропы, суспензии или растворы, могут содержать общепринятые инертные разбавители, такие как вода или растительные масла. Эти жидкие композиции могут содержать, кроме инертных разбавителей, например, вспомогательные средства, такие как смачивающие агенты, способствующие суспендированию вспомогательные агенты, подслащивающие вещества, улучшающие вкус и запах агенты, красители и консерванты. Приготовленные таким образом жидкие композиции могут быть инкапсулированы в капсулы, изготовленные из абсорбируемого материала, такого как желатин. Примеры растворителей или суспензионных сред, используемых для приготовления фармацевтических композиций для парентерального введения, таких как инъекционные формы, суппозитории и т.п., включают, например, воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, этилолеат и лецитин. Материалы-основы, используемые для суппозиториев, включают, например, какао-масло, эмульгированное какаомасло, лауриновый липид и Witepsol. Эти фармацевтические композиции могут быть приготовлены общепринятыми способами.
Клиническая доза для перорального введения может обычно составлять 0,01-1000 мг, предпочтительно 10-1000 мг в день на массу взрослого соединения данного изобретения. Однако предпочтительно увеличивать или уменьшать эту дозу соответствующим образом в зависимости от возраста, состояния и симптомов пациента. Суточную дозу лекарственного средства данного изобретения можно вводить один раз в день или, альтернативно, два или три раза в день с подходящими интервалами в виде разделенных доз. Эту дозу можно вводить с перерывами.
При использовании этих лекарственных средств в виде инъекций желательно вводить разовую дозу 0,001-100 мг на взрослого (в виде веса соединения данного изобретения) непрерывно или с перерывами.
Примеры.
Теперь данное изобретение будет объяснено более конкретно с помощью примеров. Однако объем данного изобретения не ограничен следующими далее примерами.
В приведенных ниже примерах используются следующие обычные аббревиатуры:
ТГФ - тетрагидрофуран;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
КДИ - карбонилимидазол;
ДФФА - дифенилфосфорилазид;
Z - бензилоксикарбонил и
Вое: трет-бутилоксикарбонил.
В физико-химических данных ЯМР обозначает ядерный магнитный резонанс, где величины представлены в виде δ (дельта)-величин в м.д., которые обычно используются для указания химических смещений. ТМС (тетраметилсилан) использовали в качестве внутреннего стандарта. Числа в скобках после дельтавеличин указывают количества атомов углерода и, что касается символов после чисел в скобках, с обозначает синглет, д обозначает дублет, т обозначает триплет, кв обозначает квартет, м обозначает мультиплет и шир. обозначает широкий абсорбционный пик.
ИК обозначает спектр инфракрасного поглощения, который измеряли с таблеткой бромида калия, если нет других указаний. Цифровые величины указаны в качестве волновых чисел в см-1. Указаны только основные пики поглощения. Символ т.пл. обозначает точку плавления, и некорректированные величины показаны в виде °С.
Пример 1. Синтез гидрохлорида транс-4амино-[^)-^[^)-2-пропоксикарбониламино-3изопропилтио-3 -метилбутаноил] пролил] амино метилциклогексана (соединения № 51 в таблице 1).
а) Транс-4-трет-бутоксикарбониламинобензилоксикарбониламинометилциклогексан.
К раствору транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты (15, 7 г, 100 ммоль) и гидроксида натрия (4,0 г, 100 ммоль) в воде (30 мл) добавляли одновременно и медленно по каплям бензилоксикарбонилхлорид (15,6 мл, 110 ммоль) и раствор гидроксида натрия (4,4 г, 110 ммоль) в воде (30 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 4 ч смесь экстрагировали один раз эфиром и добавляли 1н. соляную кислоту к водному слою для доведения рН до 2. Выпавший белый твердый продукт собирали фильтрованием и сушили.
Триэтиламин (8,3 мл, 60 ммоль) и ДФФА (13,7 г, 50 ммоль) добавляли к раствору полученного соединения (12,8 г, 50 ммоль) в третбутаноле (150 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. После выпаривания растворителя к остатку добавляли воду и затем смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали один раз 5% вод21 ным карбонатом натрия, один раз 5% водным сульфатом калия, дважды водой и затем один раз насыщенным солевым раствором. После высушивания над сульфатом натрия растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением соединения заголовка а) (8,6 г, выход 47%).
ЯМР (GDQ3,): 0,85-1,37 (м, 14Н), 1,60-1,85 (м, 4Н), 2,84 (т, 1Н), 3,12 (шир., 1Н), 5,00 (с, 2Н),
6,62 (д, 1Н), 7,23-7,39 (м, 6Н).
b) Транс-4-трет-бутоксикарбониламино[(8)-Ы-бензилоксикарбонилпролил]аминометилциклогексан.
Соединение, полученное в а) (4,4 г, 12 ммоль), растворяли в метаноле (200 мл) и раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии палладия черного (палладия на угле) (0,4 г) при температуре окружающей среды при атмосферном давлении. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрованием и растворитель выпаривали.
КДИ (2,0 г, 12 ммоль) добавляли к раствору (SyZ-пролина (3,0 г, 12 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 3 ч к смеси добавляли раствор полученного соединения в ТГФ (150 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 6 ч растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали три раза водой и один раз насыщенным солевым раствором. После высушивания этого слоя сульфатом натрия растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением соединения заголовка b) (4,2 г, выход 77%).
ЯМР (CDC13): 0,85-1,06 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н), 1,60-2,35 (м, 9Н), 2,94-3,20 (м, 2Н), 3,203,55 (м, 3Н), 4,31 (шир., 1Н), 4,47 (шир., 1Н), 5,14 (с, 2Н), 6,90 (шир., 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н).
c) Транс-4-трет-бутоксикарбониламино[(8)-Ы-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексан.
Соединение, полученное в b) (3,6 г, 7,9 ммоль), растворяли в метаноле (50 мл) и раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии палладия черного (0,3 г) при температуре окружающей среды при атмосферном давлении. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрованием и затем растворитель выпаривали.
Полученный маслянистый продукт (S)-2пропоксикарбонил-амино-3-изопропилтио-3метилбутановую кислоту (2,4 г, 8,7 ммоль) и триэтиламин (1,58 г, 15,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (55 мл) и к раствору добавляли по каплям диэтилфосфорцианидат (DEPC, 1,4 г, 8,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. После повышения температуры до комнатной температуры смесь перемешивали еще в течение 24 ч и затем добавляли воду. Смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и органический слой сушили над сульфатом натрия.
После выпаривания растворителя полученный остаток очищали колоночной хроматографией (хлороформ/метанол) с получением соединения заголовка с) (3,9 г, выход 85%).
ЯМР ^С13): 7,18 (т, 1Н), 5,59 (д, 1Н),
4.61 (д, 1Н), 4,34 (д, 2Н), 4,20-3,85 (м, 3Н), 3,72 (м, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 3,90-3,20 (м, 3Н), 2,37 (м, 1Н), 2,10-0,90 (м, 14Н), 1,47 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н),
1,40 (с, 3Н), 1,29 (дд, 6Н), 0,94 (т, 3Н)
d) Гидрохлорид транс-4-амино-[^)-Ы-[^)2-пропоксикарбониламино-3-изопропилтио-3метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана.
К раствору соединения, полученного в с) (3,9 г, 6,7 ммоль), в хлороформе (5 мл) добавляли по каплям 4н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (37 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 1 ч растворитель выпаривали. Полученный остаток суспендировали и промывали эфиром и затем собирали фильтрованием с получением соединения заголовка d) (3,1 г, выход 90%).
ЯМР ^С13): 8,34 (шир., 3Н) 7,21 (т, 1Н),
5.61 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,07-3,92 (м, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,20-1,40 (м, 12Н), 1,47 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,29 (дд, 6Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3344, 2974, 2876, 1689, 1637, 1527, 1448, 1313, 1240, 1060.
Подобно описанному выше, получали соединения примеров 2-39, приведенных ниже.
Пример 2. Гидрохлорид транс-4-амино[^)-Ы-[^)-2-этоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 50 в таблице 1).
ЯМР (CDC13): 8,32 (шир., 3Н), 7,22 (т, 1Н),
5,60 (д, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,20-3,90 (м, 3Н), 3,71 (м, 1Н), 3,20-2,89 (м, 4Н), 2,36 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,05 (м, 3Н), 1,90-1,20 (м, 5Н), 1,47 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,34-1,21 (м, 9Н), 1,050,91 (м, 2Н).
ИК: 3352, 2934, 2872, 1693, 1637, 1535, 1444, 1367, 1302, 1242.
Пример 3. Гидрохлорид транс-4-амино[^)-М-[^)-2-этокси-карбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 97 в таблице 1).
ЯМР (CDC13): 8,32 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1H),
5,58 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,30 (д, 1H), 4,10 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,47-2,30 (м, 3Н), 2,25-2,15 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 9Н), 1,48 (с, 3Н) , 1,38 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н), 0,98 (дд, 6Н), 1,05-0,90 (м, 2Н).
ИЮ 3354, 2957, 2868, 1691, 1639, 1535, 1444, 1386, 1242, 1055.
Пример 4. Гидрохлорид транс-4-амино[^)-Ы-[^)-2-изопропоксикарбониламино-3изопропилтио-3 -метилбутаноил] пролил] амино 23 метилциклогексана (соединения № 52 в таблице 1).
ЯМР (CDC13): 8,33 (шир., 3Н), 7,24 (т, 1H), 5,53 (д, 1H), 4,82 (м, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,28 (д, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,12-2,85 (м, 4Н), 2,35 (м, 1H), 2,20 (м, 2Н), 2,15-1,40 (м, 8Н), 1,48 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,29 (дд, 6Н), 1,26 (д, 6Н),
1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3344, 2935, 2866, 1685, 1637, 1523, 1446, 1242, 1111, 1043.
Пример 5. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-этилтио -3 -метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана (соединения № 1 2 в таблице 1 ).
ЯМР (СВа3): 8,31 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1H), 5,68 (д, 1H), 4,57 (д, 1H), 4,35 (д, 1Н), 3,91 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,69 (с, 3Н), 3,22-2,94 (м, 3Н), 2,70-2,45 (м, 3Н), 2,40-1,40 (м, 10Н), 1,44 (с, 3Н),
1,39 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3383, 2935, 2872, 1701, 1637, 1541, 1448, 1298, 1244, 1057.
Пример 6. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 49 в таблице 1 ).
ЯМР ^а3): 8,32 (шир., 3Н), 7,18 (т, 1H), 5,67 (д, 1H), 4,58 (д, 1H), 4,33 (д, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,69 (с, 1H), 3,20-2,94 (м, 4Н),
2.37 (м, 1Н), 2,20-1,40 (м, 10Н), 1,47 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,29 (дд, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3356, 2934, 2868, 1701, 1643, 1535, 1446, 1300, 1242, 1053.
Пример 7. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 163 в таблице 1).
ЯМР ^а3): 8,33 (шир., 3Н), 7,21 (т, 1H),
5,64 (д, 1H), 4,59 (д, 1H), 4,34 (д, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,69 (с, 3Н), 3,20-2,90 (м, 4Н),
2.38 (м, 1H), 2,20-1,20 (м, 18Н), 1,47 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3362, 2955, 2868, 1701, 1639, 1535, 1446, 1298, 1242, 1055.
Пример 8. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-метилсульфониламино-3-этилтио3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 23 в таблице 1 ).
ЯМР (СВа3): 8,13 (шир., 3Н), 6,99 (т, 1H) ,
5,97 (д, 1H), 4,52 (д, 1H), 4,25 (т, 1H), 4,15 (д, 1H), 4,03-3,81 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,50-1,40 (м, 10Н), 1,42 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,29-1,16 (м, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3383, 2934, 2866, 1637, 1543, 1450, 1317, 1151, 1035, 983.
Пример 9. Дигидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-амино-3-этилтио-3-метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана (соединения № 8 в таблице 1).
ЯМР ^а3): 8,72 (шир., 3Н), 8,31 (т, 1H), 8,18 (шир., 3Н), 4,44 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,06 (д, 1H), 3,83-3,60 (м, 4Н), 3,13 (м, 1H), 3,04-2,87 (м, 2Н), 2,61-2,52 (м, 2Н), 2,24-1,40 (м, 8Н), 1,47 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,29-1,22 (м, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3476, 3285, 3084, 2941, 1647, 1493, 1446, 1346, 1116, 1049.
Пример 1 0. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексан (соединения № 30 в таблице 1).
ЯМР (СВа3): 8,31 (шир., 3Н), 7,16 (т, 1Н),
5,64 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н) , 3,69 (с, 3Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,60-2,34 (м, 3Н), 2,14 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 10),
1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3358, 2935, 2866, 1703, 1643, 1533, 1446, 1298, 1240, 1055.
Пример 11. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 96 в таблице 1 ).
ЯМР (CDC13): 8,33 (шир., 3Н), 7,16 (т, 1H),
5,64 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,50-2,30 (м, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 9Н), 1,42 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,98 (дд, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3429, 2957, 2868, 1701, 1639, 1541, 1448, 1321, 1244, 1055.
Пример 12. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-этилтио-3метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 13 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,33 (шир., 3Н), 7,17 (т, 1Н),
5,57 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,22-4,05 (м, 2Н), 3,91 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,22-1,40 (м, 10Н), 1,44 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н) , 1,27 (т, 3Н), 1,22 (т, 3Н), 1,20-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3354, 2934, 2872, 1701, 1637, 1523, 1444, 1298, 1242, 1057.
Пример 13. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 31 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,33 (шир., 3Н), 7,18 (т, 1Н),
5,57 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,22-4,05, (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,76 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,60-2,47 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,25-1,40 (м, 12Н), 1,49 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н), 1,00 (т, 3Н), 1,16-0,91 (м, 2Н).
ИК: 3441, 2939, 1641, 1533, 1442, 1300, 1242, 1192, 1170, 1055.
Пример 1 4. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Н-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 1 64 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н), 7,23 (т, 1Н),
5,60 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,17-4,02 (м, 2Н), 3,95 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,22-2,94 (м,
4Н), 2,36 (м, 1Н), 2,26-1,40 (м, 18Н), 1,47 (с, 3Н),
1,39 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3346, 2939, 2868, 1695, 1641, 1533, 1444, 1300, 1240, 1055.
Пример 15. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-фенилметилтио -3 -метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана (соединения № 214 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н), 7,35-7,24 (м, 5Н), 7,16 (т, 1Н), 5,57 (д, 1Н), 4,56 (д, 1Н), 4,22 (д, 1Н), 4,20-4,05 (м, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,78 (д, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,32 (м, 1Н), 2,25-1,40 (м, 10Н), 1,46 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н), 1,20-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3348, 2935, 2874, 1697, 1637, 1541, 1448, 1298, 1242, 1055.
Пример 1 6. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропокси-карбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 32 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,33 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1Н),
5.57 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,11-3,87 (м, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,15 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 12Н), 1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3344, 2964, 2878, 1695, 1639, 1529, 1442, 1296, 1240, 1060.
Пример 1 7: Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 1 65 в таблице 1 ).
ЯМР (GDQ3): 8,32 (шир., 3Н), 7,21 (т, 1Н),
5,59 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,13-3,93 (м, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 3,21-2,90 (м, 4Н), 2,34 (м, 1Н), 2,25-1,40 (м, 20Н), 1,47 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3348, 2959, 2870, 1693, 1641, 1529, 1446, 1294, 1240, 1060.
Пример 18. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 98 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,30 (шир., 3Н), 7,25 (т, 1Н),
5,61 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,07-3,90 (м, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 11Н), 1,42 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,98 (д, 6Н), 0,94 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3356, 2934, 2883, 1693, 1637, 1527, 1448, 1298, 1240, 1060.
Пример 19. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3-бутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 79 в таблице 1 ).
ЯМР (GDQ3): 8,32 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1Н),
5.58 (д, 1Н), 4,56 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,10-3,90 (м, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,65-2,46 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 14Н), 1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 0,92 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3344, 2934, 2874, 1695, 1641, 1529,
1439, 1296, 1240, 1060.
Пример 20. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропокси-карбониламино-3 -циклогексилметилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 241 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,31 (шир., 3Н), 7,20 (т, 1Н),
5,59 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 4,15-3,90 (м, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,47-2,30 (м, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 2,10-1,20 (м, 19Н), 1,42 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3350, 2926, 2852, 1697, 1639, 1533, 1448, 1302, 1240, 1060.
Пример 21. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропокси-карбониламино-3-циклобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 126 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,30 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1Н),
5.58 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 4,14-3,90 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 3,22-2,92 (м, 3Н), 2,51-2,32 (м, 3Н), 2,25-1,20 (м, 17Н), 1,42 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,95 (т, 3Н) , 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3358, 2972, 2874, 1697, 1639, 1535,
1440, 1294, 1240, 1060.
Пример 22. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3-(Гэтилпропил)-тио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 182 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,31 (шир., 3Н), 7,27 (т, 1Н),
5,65 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 4,16-3,88 (м, 3Н), 3,67 (м, 1Н), 3,22-3,00 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,17 (м, 2Н), 2,101,40 (м, 17Н), 1,44 (с, 3Н) , 1,41 (с, 3Н) , 0,98 (т, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3425, 2966, 2878, 1701, 1641, 1537, 1446, 1292, 1240, 1060.
Пример 23. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3фенилметилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 216 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,33 (шир., 3Н), 7,32 (м, 5Н), 7,21 (шир., 1Н), 5,52 (шир., 1Н), 4,80 (м, 1Н),
4.58 (д, 1Н), 4,21 (д, 1Н), 3,80 (м, 3Н), 3,61 (м, 1Н), 3,22-2,90 (м, 3Н), 2,40-2,18 (м, 3Н), 2,101,76 (м, 4Н), 1,47 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,62-1,39 (м, 4Н), 1,26 (м, 6Н), 0,99 (м, 2Н).
ИК: 3349, 2978, 2935, 1692, 1644, 1497, 1453, 1242, 1111.
Пример 24. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 33 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н), 7,20 (шир., 1Н), 5,50 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н),
2,98 (м, 1Н), 2,50 (м, 2Н), 2,37 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 2,07-1,78 (м, 5Н), 1,56 (м, 5Н) , 1,43 (с, 3Н),
1,39 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 0,98 (м, 2Н).
ИК: 3345, 2936, 1688, 1640, 1534, 1447, 1242, 1111.
Пример 25. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-М-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3бутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 80 в таблице 1).
ЯМР (СОС13): 8,31 (шир., 3Н), 7,21 (шир., 1Н) , 5,51 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,53 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,17 (м, 2Н), 1,99 (м, 5Н), 1,83 (м, 2Н) , 1,51 (м, 5Н) , 1,43 (с, 3Н),
1,38 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,04-0,90 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).
ИК: 3346, 2934, 2872, 1686, 1638, 1541, 1439, 1242, 1111.
Пример 26. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 99 в таблице 1).
ЯМР (СОС13): 8,32 (шир., 3Н), 7,23 (шир., 1Н), 5,51 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н) , 2,42 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,81 (м, 5Н), 1,51 (м, 2Н) , 1,42 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,00 (д, 3Н), 0,98 (д, 3Н), 0,98 (м, 2Н).
ИК: 3345, 2957, 1688, 1640, 1626, 1449, 1242, 1111.
Пример 27. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (Соединения № 172 в таблице 1 ).
ЯМР (CDC13): 8,31 (шир., 3Н), 7,23 (шир., 1Н), 5,53 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 3,94 (м,1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,09 (м, 3Н), 2,94 (м, 1Н) , 2,39 (м, 1Н), 2,19 (м, 2Н), 1,99 (м, 5Н), 1,83 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н), 1,54 (м,7Н), 1,46 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н) , 1,00 (м, 2Н).
ИК: 3349, 2942, 2868,1692,1640,1530, 1447, 1240, 1111.
Пример 28. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-изобутилоксикарбониламино-3циклопентилтио -3 -метилбутаноил] пролил]аминометилциклогексана (соединения № 167 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,31 (шир., 3Н), 7,21 (т, 1Н),
5.62 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н) , 4,33 (д, 1Н), 4,00-3,85 (м, 2Н), 3,85-3,70 (м, 2Н), 3,20-2,85 (м, 4Н), 2,401,40 (м, 20Н), 1,47 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н), 0,94 (д, 6Н).
ИК: 3356, 2966, 2874, 1701, 1637, 1541, 1458, 1296, 1240, 1059.
Пример 29. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-изобутилоксикарбониламино-3изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 54 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,31 (шир., 3Н), 7,21 (т, 1Н),
5.63 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,05-3,85 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 4Н), 2,34 (м, 1Н), 2,20-1,40 (м, 11Н), 1,47 (с, 3Н), 1,40 (с, 3Н), 1,30 (дд, 6Н), 0,93 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3346, 2935, 2876, 1699, 1637, 1527, 1448, 1292, 1240, 1053.
Пример 30. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3-(3'метилбутилтио)-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 255 в таблице 1 ).
ЯМР (С^з): 8,32 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1Н),
5.59 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,15-3,90 (м, 3Н), 3,80 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,30-1,40 (м, 15Н), 1,43 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 0,90 (д, 6Н), 1,100,90 (м, 2Н).
ИК: 3354, 2934, 2874, 1701, 1637, 1541, 1439, 1298, 1240, 1060.
Пример 31. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-изобутил-оксикарбониламино-3пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 35 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н) , 7,19 (т, 1Н),
5.60 (д, 1Н) , 4,57 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 3,89 (дд, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,62-2,45 (м, 2Н), 2,34 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 11Н), 1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 0,93 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3346, 2962, 2878, 1693, 1637, 1527, 1448, 1294, 1240, 1053.
Пример 32. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-изобутил-оксикарбониламино-3изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 1 01 в таблице 1 ).
ЯМР (СВа3): 8,31 (шир., 3Н), 7,19 (т, 1Н),
5,60 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,00-3,85 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,18 (м, 2Н), 2,10-1,40 (м, 10Н), 1,42 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 0,98 (дд, 6Н), 0,94 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3346, 2959, 2870, 1701, 1637, 1533, 1448, 1294, 1242, 1053.
Пример 33. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-И-[(8)-2-изобутилоксикарбониламино-3этилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 1 7 в таблице 1 ).
ЯМР (ζΌα3): 8,31 (шир., 3Н), 7,18 (т, 1Н),
5,62 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,00-3,85 (м, 2Н), 3,85-3,70 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,702,50 (м, 2Н), 2,35 (м, 1Н), 2,20-1,40 (м, 11Н), 1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,22 (т, 3Н), 0,94 (д, 6Н),
1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3346, 2962, 2874, 1697, 1643, 1529, 1446, 1294, 1240, 1055.
Пример 34. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Ы-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3этилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 1 5 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н), 7,26 (т, 1Н), 5,69 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н) , 3,94 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,18-2,85 (м, 3Н), 2,65-2,45 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 2,20-1,40 (м, 10),
1,44 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,28-1,17 (м, 9Н), 1,100,90 (м, 2Н).
ИК: 3406, 2978, 2874, 1687, 1637, 1541,
1448, 1255, 1111, 1039.
Пример 35. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-П-[(8)-2-бутокси-карбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 34 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н), 7,18 (шир., 1Н) , 5,58 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,16-2,94 (м, 3Н), 2,50 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 2,00 (м, 4Н), 1,84 (м, 2Н), 1,58 (м, 7Н), 1,48-1,30 (м, 2Н), 1,43 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н), 0,94 (т, 3Н).
ИК: 3428, 3349, 2961, 2936, 1690, 1640, 1535, 1449, 1242, 1065.
Пример 36: Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Л-[(8)-2-бутоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 53 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,32 (шир., 3Н), 7,18 (шир., 1Н), 5,58 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н), 2,08 (м, 4Н), 1,84 (м, 4Н), 1,61 (м, 2Н), 1,56-1,40 (м, 2Н), 1,42 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,04-0,90 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н).
ИК: 3349, 3341, 2959, 2934, 1690, 1638, 1524, 1449, 1242, 1065.
Пример 37. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Л-[(8)-2-бутоксикарбониламино-3-бутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 81 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,30 (шир., 3Н), 7,18 (шир., 1Н), 5,58 (д, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,04-3,86 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,12-2,90 (м, 3Н), 2,52 (м, 2Н), 2,36 (м, 1Н), 2,16 (м, 2Н),
1.98 (м, 3Н), 1,80 (м, 2Н) , 1,64-1,30 (м, 9Н) , 1,43 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,04-0,90 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н), 0,91 (т, 3Н).
ИК: 3345, 2959, 2872, 1692, 1640, 1535,
1449, 1242, 1065.
Пример 38. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Л-[(8)-2-бутокси-карбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 1 00 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,31 (шир., 3Н), 7,19 (шир., 1Н), 5,58 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,09 (м, 2Н),
2.99 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 2,35 (м,2Н), 2,20 (м, 2Н), 1,99 (м, 3Н), 1,89-1,75 (м, 3Н), 1,62 (м, 3Н), 1,58-1,36 (м, 4Н), 1,42 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,000,90 (м, 2Н), 0,99 (д, 6Н), 0,94 (т, 3Н).
ИК: 3445, 2959, 1686, 1638, 1541, 1449, 1242, 1065.
Пример 39. Гидрохлорид транс-4-амино[(8)-Л-[(8)-2-пентилоксикарбониламино-3изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 56 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,34 (шир., 3Н), 7,20 (шир., 1Н), 5,60 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,03 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,28-3,06 (м, 4Н), 2,46 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,06 (м, 4Н), 1,92 (м, 4Н), 1,70 (м, 4Н), 1,62-1,46 (м, 2Н), 1,48 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,32 (д, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,101,00 (м, 2Н), 0,92 (т, 3Н).
ИК: 3428, 3347, 2957, 2934, 1690, 1640, 1524, 1449, 1240, 1055.
Пример 40. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Л-[(8)-2-пропокси-карбониламино-3изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (Соединения № 410 в таблице 1 ).
a) Транс-4-Ы-бензилоксикарбониламинометилциклогексилнитрил.
К раствору транс-4-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты (25 г, 159 ммоль) и карбоната натрия (20 г, 191 ммоль) в воде (300 мл) добавляли бензилоксикарбонилхлорид (27 мл, 190 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 6 ч к смеси добавляли 1н. соляную кислоту для доведения рН до 2 и выпавший белый твердый продукт собирали фильтрованием и промывали водой и затем сушили. Полученное белое твердое вещество растворяли в ТГФ (300 мл) и к раствору добавляли КДИ (21 г, 130 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь добавляли по каплям к смеси концентрированного водного аммиака (50 мл) и ТГФ (150 мл) при 0°C. После перемешивания в течение 5 ч растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду (500 мл). Выпавший белый твердый продукт собирали фильтрованием и промывали водой и затем сушили.
К раствору полученного соединения в 1,2дихлорэтане (500 мл) добавляли тионилхлорид (1 9 мл, 260 ммоль) и затем смесь нагревали при внутренней температуре смеси 70°C. После продолжения перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и смесь нейтрализовали 1н. водным гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой промывали дважды водой и один раз насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением соединения заголовка а) (22,8 г, выход 53%). Т.пл. 90-92°C.
b) Транс-4-(Б)-пролиламинометилциклогексилнитрил.
Соединение, полученное в а), растворяли в этаноле (250 мл) и раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии палладия черного (1 г) при температуре окружающей среды при атмосферном давлении. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрованием и затем растворитель выпаривали.
К раствору (Ю-Ы-бензилоксикарбонилпролина (20,7 г, 83 ммоль) в ТГФ (150 мл) добавляли КДИ (13,5 г, 83 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 3 ч к смеси добавляли раствор соединения, полученного восстановлением, как описано выше, в ТГФ (200 мл) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 12 ч растворитель выпаривали и к полученному остатку добавляли хлороформ (400 мл). Органический слой промывали три раза водой и один раз насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол).
Полученное соединение растворяли в этаноле (250 мл) и раствор подвергали каталитическому восстановлению в присутствии палладия черного (1 г) при температуре окружающей среды при атмосферном давлении. После завершения реакции катализатор удаляли фильтрованием и затем растворитель выпаривали с получением соединения заголовка b) (18,8 г, выход 95%).
ЯМР (ДМСО-а6): 0,88-1,06 (м, 2Н), 1,381,52 (м, 3Н), 1,68-2,03 (м, 7Н), 2,20-2, 40 (м, 1Н), 2,52-2,67 (м, 1Н), 2,80-3,20 (м, 4Н), 4,03-4,10 (м, 1Н), 7,53 (шир., 1Н), 8,65-8,70 (м, 1Н).
c) Транс-4-[(Б)-И-[(8)-пропоксикарбониламино-3 -изопропилтио-3 -метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексилнитрил.
К раствору соединения, полученного в b) (1,04 г, 4,4 ммоль), (Б)-2-пропоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутановой кислоты (1,20 г, 4,3 ммоль) и триэтиламина (1,5 г, 14,8 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляли по каплям при 0°С раствор диэтилфосфорцианидата (DEPC, 0,85 г, 5,3 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Температуру смеси повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дважды дихлорметаном и затем органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением соединения заголовка с) (1,77 г, выход 83%).
ЯМР (CDCl3): 7,18 (т, 1Н), 5,58 (д, 1Н),
4,61 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,20-3,85 (м, 3Н), 3,73 (м, 1Н), 3,20-2,90 (м, 3Н), 2,45-2,30 (м, 2Н), 2,151,20 (м, 12Н), 1,47 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,29 (дд, 6Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
d) Гидрохлорид транс-4-амидино-[(Б)-И[(Б)-пропоксикарбониламино-3-изопропилтио3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана.
К раствору соединения, полученного в с) (0,70 г, 1,42 ммоль), в хлороформе (2 мл) добавляли насыщенный раствор хлористого водорода в этаноле (10 мл) при 0°С и затем смесь оставляли стоять при 0°С в течение 48 ч. Растворитель реакционной смеси выпаривали и полученный остаток растворяли в метаноле (15 мл) и затем к раствору добавляли карбонат аммония (1,0 г, 10,4 ммоль) при 0°С. Температура смеси повышалась до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 6 ч, после чего растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением соединения заголовка d) (0,71 г, выход 92%).
ЯМР (CDCl3): 8,87 (шир., 2Н), 8,57 (шир., 2Н), 7,48 (т, 1Н), 6,00 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,10-3,90 (м, 2Н) , 3,85-3,65 (м, 2Н), 3,15 (м, 1Н), 3,05-2,85 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 11Н), 1,48 (с, 3Н),
1,38 (с, 3Н), 1,28 (дд, 6Н), 0,93 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3325, 3084, 2930, 2874, 1693, 1637, 1521, 1446, 1240, 1062.
Подобно описанному выше, получали соединения примеров 40-76, приведенных ниже.
Пример 41. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-И-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-(Гэтилпропилтио)-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 514 в таблице 1 ).
ЯМР (СЭС13): 8,83 (шир., 2Н), 8,72 (шир., 2Н), 7,52 (т, 1Н), 5,98 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,304,15 (м, 3Н), 4,00 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н) , 2,70-2,50 (м, 2Н), 2,24 (м, 1Н),
2.10- 1,40 (м, 17Н), 1,45 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н), 0,96 (дт, 6Н).
ИК: 3298, 3063, 2964, 2868, 1685, 1647, 1521, 1444, 1240, 1055.
Пример 42. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-И-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 393 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,76 (шир., 2Н), 8,69 (шир., 2Н), 7,52 (т, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,50-4,05 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,652,40 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,15-1,40 (м, 12Н), 1,43 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н), 0,99 (т, 3Н),
1.10- 0,90 (м, 2Н).
ИК: 3296, 3074, 2932, 2872, 1693, 1639, 1523, 1444, 1242, 1055.
Пример 43. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-И-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 452 в таблице 1).
ЯМР (СЭС13): 8,76 (шир., 2Н), 8,72 (шир., 2Н), 7,55 (т, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,30-4,05 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,502,30 (м, 2Н), 2,20-1,40 (м, 12Н), 1,42 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 1,27 (т, 3Н), 0,98 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3296, 3086, 2959, 2930, 2870, 1687, 1639, 1527, 1444, 1242, 1055.
Пример 44. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-И-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-333 этилтио -3 -метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана (соединения № 378 в таблице 1).
ЯМР (CDCL3): 8,78 (шир., 2Н), 8,61 (шир., 2Н), 7,59 (т, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 3,93 (м, 1Н), 3,90-3,65 (м, 2Н), 3,15-2,90 (м, 2Н), 2,70-2,45 (м, 4Н), 2,301,40 (м, 9Н), 1,42 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,25 (д, 6Н), 1,21 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3323, 3067, 2930, 2866, 1685, 1639, 1516, 1446, 1242, 1111.
Пример 45. Гидрохлорид транс -4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-изопропоксикарбониламино-3изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 411 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,74 (шир., 2Н), 8,68 (шир., 2Н), 7,62 (т, 1Н), 5,84 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,71 (м, 1Н),
3.10- 2,90 (м, 3Н), 2,62 (м, 1Н), 2,50-1,40 (м, 11Н), 1,46 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,28 (дд, 6Н), 1,26 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3292, 3092, 2932, 2872, 1685, 1637, 1516, 1446, 1253, 1047.
Пример 46. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3этилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 377 в таблице 1).
ЯМР (GDQ3): 8,78 (шир., 2Н), 8,65 (шир., 2Н), 7,54 (т, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 3,98 (д, 1Н), 4,20-3,65 (м, 4Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,70-2,50 (м, 4Н), 2,30-1,40 (м, 12Н), 1,43 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н) , 0,94 (т, 3Н), 1,100,90 (м, 2Н).
ИК: 3288, 3061, 2924, 2876, 1685, 1641, 1520, 1444, 1240, 1062.
Пример 47. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-метокси-карбониламино-3-этилтио-3 -метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана Соединения № 375 в таблице 1).
ЯМР (GDQ3): 8,77 (шир., 4Н), 7,53 (т, 1Н) 6,25 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,81 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,22 (м, 1Н), 2,87 (м, 1Н), 2,70-2,40 (м, 3Н), 2,20 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 11Н), 1,45 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н),
1.10- 0,90 (м, 2Н).
ИК: 3279, 3072, 2932, 2864, 1689, 1639, 1527, 1446, 1242, 1059.
Пример 48. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 41 9 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,84 (шир., 2Н), 8,77 (шир., 2Н), 7,49 (т, 1Н), 6,17 (д, 1Н), 4,62 (д, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н) , 2,87 (м, 1Н), 2,53 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 10Н), 1,49 (с, 3Н),
1,37 (с, 3Н), 1,26 (дд, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3296, 3072, 2930, 2876, 1689, 1639, 1523, 1446, 1242, 1053.
Пример 49. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 392 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,79 (шир., 4Н), 7,26 (т, 1Н), 6,25 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н) , 3,74 (с, 3Н), 3,24 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,48 (кв, 2Н), 2,21 (м, 1Н),
2.10- 1,40 (м, 12Н), 1,44 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3314, 3082, 2932, 2872, 1685, 1637, 1524, 1448, 1242, 1055.
Пример 50. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-метоксикарбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 451 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 4Н), 7,54 (т, 1Н), 6,24 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,16 (м, 1Н), 2,89 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 11Н), 1,43 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 0,98 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3329, 3090, 2934, 2872, 1682, 1637, 1523, 1448, 1242, 1055.
Пример 51. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Л-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-этилтио-3метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 376 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,81 (шир., 2Н), 8,72 (шир., 2Н), 7,58 (т, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,23-4,05 (м, 2Н), 3,94 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 3,70-3,50 (м, 3Н), 2,19 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 10Н), 1,44 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,22 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3323, 3076, 2932, 2870, 1685, 1637, 1521, 1444, 1242, 1059.
Пример 52: Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Л-[(8)-2-этокси-карбониламино-3-циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 499 в таблице 1).
ЯМР (GDQ3): 8,84 (шир., 2Н), 8,71 (шир., 2Н), 7,54 (т, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 4,61 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,25-4,10 (м, 2Н), 3,96 (м, 1Н), 3,74 (м, 1Н), 3,25-3,00 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 2,59 (м, 1Н), 2,21 (м, 1Н), 2,20-1,40 (м, 18Н), 1,47 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,28 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3312, 3070, 2937, 2868, 1689, 1637, 1521, 1446, 1242, 1055.
Пример 53. Гидрохлорид транс -4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-этоксикарбониламино-3-фенилметилтио -3 -метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана (соединения № 529 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,83 (шир., 2Н), 8,69 (шир., 2Н), 7,49 (т, 1Н), 7,38-7,20 (м, 5Н), 5,97 (д, 1H),
4,60 (д, 1Н), 4,21 (д, 1Н), 4,20-4,15 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н) , 3,78 (с, 2Н) , 3,62 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,15-1,40 (м, 10Н), 1,47 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н) , 1,28 (т, 3Н),
1.10- 0,90 (м, 2Н).
ИК: 3315, 3062, 2932, 2866, 1685, 1639, 1518, 1446, 1240, 1055.
Пример 54. Гидрохлорид транс-4-амидино[(8)-Ы-[(8)-2-пропоксикарбониламино-3-циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 500 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,79 (шир., 2Н), 8,70 (шир., 2Н), 7,55 (т, 1Н), 6,03 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,20-3,92 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 3,20-2,80 (м, 3Н), 2,62 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 20Н), 1,46 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,94 (т, 3Н), 1,100,90 (м, 2Н).
ИК: 3283, 3080, 2935, 2870, 1685, 1647, 1521, 1446, 1238, 1060.
Пример 55. Гидрохлорид транс-4-амидино|(Я)-Н-|(Я)-2-пропоксикарбонила\1ино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 394 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 2Н), 8,69 (шир., 2Н), 7,57 (т, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,79 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,602,45 (м, 2Н), 2,19 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 14Н), 1,43 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н) , 0,94 (т, 3Н),
1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3314, 3084, 2937, 2874, 1689, 1637, 1523, 1444, 1238, 1062.
Пример 56. Гидрохлорид транс-4-амидино|(Я)-Н-|(Я)-2-пропоксикарбонила\1ино-3изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 453 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,74 (шир., 4Н), 7,58 (т, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 4,18-3,90 (м, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н),
2,63 (м, 1Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 2,20-1,40 (м, 14Н), 1,42 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н) , 0,98 (д, 6Н) , 0,94 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3335, 3086, 2926, 2874, 1685, 1637, 1521, 1448, 1242, 1062.
Пример 57. Гидрохлорид транс-4-амидино|(Я)-Н-|(Я)-2-пропоксикарбонила\1ино-3-бутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 435 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 2Н), 8,68 (шир., 2Н), 7,53 (т, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 4,08 (м, 1Н), 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,57 (м, 1Н), 2,502,45 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 16Н), 1,43 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 0,94 (т, 3Н), 0,91 (т, 3Н),
1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3269, 3067, 2932, 2863, 1685, 1635, 1521, 1446, 1238, 1062.
Пример 58: Гидрохлорид транс-4-амидино[(S)-N-[(S)-2-пропоксикарбониламино-3-циклогексилметилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 554 в таблице 1 ).
ЯМР (СОС13): 8,83 (шир., 2Н), 8,65 (шир., 2Н), 7,49 (т, 1Н), 6,01 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,20-3,95 (м, 3Н), 3,78 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 2,02 (м, 2Н), 1,95-1,10 (м, 21Н), 1,42 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 0,95 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3346, 3088, 2926, 2852, 1693, 1655, 1543, 1523, 1448, 1238, 1062.
Пример 59. Гидрохлорид транс-4-амидино[(S)-N-[(S)-2-пропоксикарбониламино-3-циклобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 469 в таблице 1).
ЯМР (СБС13): 8,78 (шир., 2Н), 8,71 (шир., 2Н) , 7,56 (т, 1Н), 6,03 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 4,20-3,90 (м, 3Н), 3,77 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н) , 2,62 (м, 1Н), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,20-1,40 (м, 17Н), 1,40 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 0,94 (т, 3Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3296, 3072, 2932, 2874, 1685, 1639, 1521, 1444, 1240, 1060.
Пример 60. Гидрохлорид транс-4-амидино[(S)-N-[(S)-2-пропоксикарбониламино-3-(1'этилпропилтио)-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 515 в таблице 1 ).
ЯМР (СБС13): 8,81 (шир., 2Н), 8,75 (шир., 2Н), 7,52 (т, 1Н), 5,99 (д, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,27 (д, 1Н), 4,20-3,95 (м, 3Н), 3,70 (м, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,70-2,45 (м, 2Н), 2,21 (м, 2Н),
2,10-1,40 (м, 19Н), 1,45 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,100,90 (м, 8Н).
ИК: 3329, 3067, 2934, 2878, 1685, 1637, 1521, 1448, 1238, 1060.
Пример 61. Гидрохлорид транс-4-амидино[(S)-N-[(S)-2-изобутилоксикарбониламино-3циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 503 в таблице 1 ).
ЯМР (СБС13): 8,82 (шир., 2Н), 8,64 (шир., 2Н), 7,54 (т, 1Н), 6,03 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н), 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м,2Н), 3,153,05 (м, 2Н) , 2,92 (м, 1Н) , 2,62 (м, 1Н), 2,23 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 19Н), 1,47 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 0,94 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3279, 3082, 2961, 2872, 1685, 1643, 1518, 1446, 1238, 1053.
Пример 62. Гидрохлорид транс-4-амидино[(S)-N-[(S)-2-изобутилоксикарбониламино-3изопропилтио)-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 41 3 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 2Н), 8,69 (шир., 2Н), 7,56 (т, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н),4,38 (д, 1Н), 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,90-3,85 (м, 2Н), 3,09 (м, 1Н), 3,08-2,85 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 11Н), 1,48 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,29 (дд, 6Н), 0,93 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3271, 3069, 2934, 2876, 1685, 1641, 1518, 1448, 1238, 1053.
Пример 63. Гидрохлорид транс-4-амидино[(S)-N-[(S)-2-пропоксикарбониламино-3-(3'-метилбутилтио)-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (соединения № 572 в таблице 1 ).
ЯМР (СDСl3): 8,80 (шир., 2Н), 8,67 (шир., 2Н), 7,49 (т, 1Н), 6,04 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,36 (д, 1Н) , 4,20-3,95 (м, 3Н), 3,73 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,70-2,45 (м, 3Н), 2,20 (м, 1Н),
2,10-1,40 (м, 15Н), 1,44 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 0,94 (т, 3Н), 0,90 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3314, 3074, 2930, 2872, 1685, 1637, 1523, 1240, 1062.
Пример 64: Гидрохлорид транс -4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изобутилоксикарбониламино-3пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 397 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,77 (шир., 2Н), 8,68 (шир., 2Н), 7,56 (т, 1Н), 6,07 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,39 (д, 1Н) , 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,65 (м, 1Н) , 2,60-2,40 (м, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 13Н), 1,43 (с, 3Н),
1,37 (с, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 0,94 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3314, 3069, 2935, 2874, 1685, 1637, 1521, 1448, 1240, 1053.
Пример 65. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изобутилоксикарбониламино-3изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 456 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,76 (шир., 2Н), 8,69 (шир., 2Н), 7,56 (т, 1Н), 6,06 (д, 1Н), 4,59 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н) , 4,05-3,90 (м, 2Н), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,08 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 12Н), 1,42 (с, 3Н),
1.37 (с, 3Н), 0,99 (д, 6Н), 0,94 (д, 6Н) , 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3306, 3067, 2961, 2874, 1685, 1645, 1518, 1321, 1240, 1053.
Пример 66. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изобутилоксикарбониламино-3этилтио -3 -метилбутаноил] пролил] аминометилциклогексана (еоединения № 380 в таблице 1).
ЯМР (СПС13): 8,74 (шир., 2Н), 8,70 (шир., 2Н), 7,58 (т, 1Н) , 6,08 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 4,41 (д, 1Н) , 4,05-3,90 (м, 2Н) , 3,90-3,70 (м, 2Н), 3,07 (м, 1Н) , 2,97 (м, 1Н) , 2,75-2,50 (м, 3Н) , 2,201,40 (м, 12Н), 1,43 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 1,21 (т, 3Н), 0,93 (д, 6Н), 1,10-0,90 (м, 2Н).
ИК: 3279, 3076, 2934, 2874, 1695, 1637,
1521, 1446, 1240, 1055.
Пример 67. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-бутоксикарбониламино-3-изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 455 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 2Н), 8,66 (шир., 2Н), 7,55 (шир., 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н) ,
4.38 (д, 1Н) , 4,14 (м, 1Н) , 3,99 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,39 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н) , 2,18-1,74 (м, 8Н), 1,62 (м, 4Н), 1,50-1,33 (м, 2Н),1,42 (с, 3Н) , 1,37 (с, 3Н) , 1,08-0,95 (м, 2Н), 0,98 (д, 6Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК: 3316, 3084, 2959, 2932, 1686, 1638,
1522, 1449, 1242, 1065.
Пример 68. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-бутоксикарбониламино-3-бутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 437 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,72 (шир., 4Н), 7,57 (шир., 1Н), 5,99 (д, 1Н) , 4,56 (д, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 3,97 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,68-2,44 (м, 4Н) , 2,51 (м, 2Н), 2,22 (м, 1Н), 2,08-1,70 (м, 8Н), 1,64-1,59 (м, 3Н), 1,54-1,49 (м, 3Н), 1,44-1,34 (м, 2Н), 1,41 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н),
1,10-0,96 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н), 0,91 (т, 3Н).
ИК: 3299, 3084, 2959, 2932, 1686, 1638, 1520, 1449, 1242, 1065.
Пример 69. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-бутоксикарбониламино-3-изопропилтио-3 -метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 41 2 в таблице 1 ).
ЯМР (СПС13): 8,76 (шир., 2Н), 8,69 (шир., 2Н), 7,57 (шир., 1Н), 5,97 (д, 1Н), 4,58 (д, 1Н) ,
4.38 (д, 1Н) , 4,13 (м, 1Н) , 3,98 (м, 2Н), 3,78 (м, 1Н), 3,10-3,00 (м, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 2,64 (м, 1Н), 2,35-2,00 (м, 7Н), 2,00-1,90 (м, 4Н) , 1,62 (м, 4Н), 1,47 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,31 (д, 3Н), 1,26 (д, 3Н), 1,10-1,00 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК: 3328, 3079, 2961, 2932, 1686, 1644, 1518, 1449, 1242, 1065.
Пример 70. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-М-[^)-2-бутоксикарбониламино-3-пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 396 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,76 (шир., 2Н), 8,67 (шир., 2Н) , 7,56 (шир., 1Н) , 5,98 (д, 1Н), 4,56 (д, 1Н),
4.39 (д, 1Н), 4,13 (м, 1Н) , 3,98 (м, 2Н), 3,80 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н) , 2,61 (м, 1Н) , 2,50 (м, 2Н), 2,30-1,78 (м, 10Н), 1,55 (м, 5Н) , 1,42 (с, 3Н) , 1,41-1,32 (м, 2Н), 1,37 (с, 3Н), 1,04-0,88 (м, 2Н), 0,99 (т, 3Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК: 3318, 3084, 2963, 2934, 1686, 1642, 1518, 1449, 1242, 1065.
Пример 71. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изопропоксикарбониламино-3циклопентилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 501 в таблице 1 ).
ЯМР (СПС13): 8,77 (шир., 2Н), 8,64 (шир., 2Н), 7,59 (шир., 1Н), 5,80 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н) , 4,38 (д, 1Н), 3,96 (м, 1Н) , 3,78 (м, 1H), 3,06 (м, 1H) , 3,01 (м, 1Н) , 2,62 (м, 1Н) , 2,19 (м, 2Н), 2,03 (м, 9Н), 1,83 (м, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 1,55 (м, 4Н), 1,45 (с, 3Н) , 1,37 (с, 3Н) , 1,25 (д, 6Н) , 1,00 (м, 2Н).
ИК: 3329, 3086, 2936, 1686, 1638, 1510, 1149, 1244, 1111.
Пример 72. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изопропоксикарбониламино-3изобутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (еоединения № 454 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 2Н), 8,63 (шир., 2Н), 7,59 (шир., 1Н) , 5,80 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,37 (д, 1Н) , 3,95 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,62 (м, 1Н) , 2,40 (м, 2Н), 2,26-1,92 (м, 8Н), 1,90-1,78 (м, 4Н), 1,41 (с, 3Н),
1,36 (с, 3Н), 1,25 (д, 6Н), 1,10-1,00 (м, 2Н), 0,98 (д, 6Н).
ИК: 3318, 2961, 2932, 1686, 1642, 1514, 1244, 1111.
Пример 73: Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изопропоксикарбониламино-3бутилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (cоединения № 436 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,78 (шир., 2Н), 8,61 (шир., 2Н) , 7,58 (шир., 1Н), 5,80 (д, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,56 (д, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,02 (м, 12Н), 2,70-2,44 (м, 3Н), 2,24 (м, 1Н), 2,16-1,80 (м, 7Н), 1,72 (м, 2Н), 1,52 (м, 3Н) ,
1,41 (с, 3Н), 1,39 (м, 2Н), 1,36(с, 3Н), 1,25 (д, 3Н), 1,08 (м, 2Н), 0,91 (т, 3Н).
ИК: 3314, 2961, 2932, 1684, 1640, 1516, 1447, 1252, 1111.
Пример 74. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изопропоксикарбониламино-3пропилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 395 в таблице 1).
ЯМР 8,88 (шир., 2Н), 8,54 (шир.,
2Н), 7,55 (шир., 1Н) , 5,80 (д, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,55 (д, 1Н) , 4,38 (д, 1Н) , 3,93 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,64-2,42 (м, 3Н), 2,30-1,86 (м, 9Н), 1,55 (м, 4Н), 1,41 (с, 3Н) , 1,37 (с, 3Н) , 1,26 (д, 3Н), 1,24 (д, 3Н), 1,00-0,90 (м, 2Н) , 0,99 (т, 3Н).
ИК: 3329, 2973, 2932, 1686, 1638, 1522, 1449, 1246, 1111.
Пример 75. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-изопропоксикарбониламино-3фенилметилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана (cоединения № 531 в таблице 1 ).
ЯМР (CDCl3): 8,75 (шир., 2Н), 8,63 (шир., 2Н), 7,56 (шир., 1Н), 7,33-7,22 (м, 5Н), 5,81 (д, 1Н), 4,82 (м, 1Н) , 4,56 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 3,823,60 (м, 2Н), 3,78 (с, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 2,99 (м, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,18 (м, 1Н), 2,07-1,76 (м, 7Н), 1,66 (м, 2Н), 1,45 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,26 (д, 3Н) , 1,24 (д, 3Н), 0,98 (м, 2Н).
ИК: 3329, 3084, 2980, 2932, 1686, 1647, 1508, 1451, 1242, 1111.
Пример 76. Гидрохлорид транс-4-амидино[^)-Ы-[^)-2-бутоксикарбониламино-3-фенилметилтио-3-метилбутаноил]пролил]аминометилциклогексана Соединения № 532 в таблице 1).
ЯМР (CDCl3): 8,76 (шир., 2Н), 8,65 (шир., 2Н), 7,53 (шир., 1Н), 7,33-7,21 (м, 5Н), 5,97 (д, 1Н), 4,57 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,01 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 1Н), 3,78 (с, 1Н), 3,77 (с, 1Н), 3,65 (м, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,56 (м, 1Н), 2,24-1,76 (м, 10Н), 1,62 (м, 3Н) , 1,46 (с, 3Н) , 1,42-1,35 (м, 2Н), 1,39 (с, 3Н), 1,04-0,91 (м, 2Н), 0,93 (т, 3Н).
ИК: 3337, 3086, 2961, 2934, 1686, 1638, 1522, 1451, 1242, 713.
Тест-пример 1. Измерение активности тромбина.
i) Способ измерения ингибирования гидролиза синтезированного субстрата (S-2238).
S-2238 (Kabi) растворяли в Трис-НСЕ буфере (рН 8,3) для получения раствора S-2238 при концентрации 80 мкМ в 0,4М Трис-НО. К 175 мкл этого раствора добавляли 515 мкл водного раствора соединения данного изобретения и смесь инкубировали при 37°С в течение 1 мин и затем к смеси добавляли 10 мкл раствора 4,4 Е/мл бычьего тромбина (Mochida). Скорость реакции гидролиза определяли детектированием изменения поглощения при 405 нм при 37°С. Концентрацию ингибитора (соединения данного изобретения), которая давала 1/2 величины поглощения пробы без ингибитора, определяли как I50 (мкМ).
ii) Способ измерения ингибирования коагуляции плазмы крыс.
Соединение данного изобретения растворяли в воде или физиологическом солевом растворе в общем объеме 0,1 мл и затем к раствору добавляли 0,1 мл плазмы крысы и смесь инкубировали при 37°С в течение 30 с. К реакционной смеси добавляли 0,1 мл раствора 8 Е/мл бычьего тромбина (Mochida) и время коагуляции измеряли при 37°С. Концентрацию ингибитора (соединения данного изобретения), которая удваивала время свертывания (коагуляции) пробы без ингибитора, определяли как I50 (мкМ).
iii) Способ измерения антитромботической активности в плазме крысы после перорального введения.
мг/кг соединения данного изобретения вводили перорально в виде водного раствора или суспензии крысам, голодавшим в течение ночи, при помощи ротовой трубки.
После 1 и 3 ч брали 2 мл крови из брюшной большой вены и антитромботическую активность в плазме измеряли по способу, описанному выше в ii). Величины сравнивали с результатом, полученным с использованием крови крысы, которой не вводили ингибитор (соединение данного изобретения), и пролонгирующие действия на время свертывания были представлены как относительные величины, представляющие скорости пролонгирования тромбинового времени в расчете на контроль, взятый за 1.
Тест-пример 2. Измерение антитрипсиновой активности.
i) Способ измерения ингибирования гидролиза синтезированного субстрата (S-2222).
S-2222 (Kabi) растворяли в Трис-НОбуфере (рН 8,3) для получения раствора S-2222 при концентрации 400 мкМ в 0,4М Трис-HCl. К 175 мкл этого раствора добавляли 515 мкл водного раствора соединения данного изобретения и смесь инкубировали при 37°С в течение 1 мин. Затем к смеси добавляли 10 мкл раствора 1 или 2 мг/мл бычьего трипсина (Sigma). Скорость реакции гидролиза субстрата определяли детектированием изменения поглощения при 405 нм при 37°С. Концентрацию ингибитора (соединения данного изобретения), которая давала 1,2 величины поглощения пробы без ингибитора, определяли как I50 (мкМ).
Результаты, полученные в Тест-примерах 1 и 2, показаны в таблице 2 ниже.
Таблица 2
№ Примера Антитромбин. активность I50 (MKM) Антитрипсиновая активность Тромбиновое время коэффициент пролонгирования при пероральном введении
Способ с синтезированным субстратом Способ с плазмой крысы I50 (мкМ) 1 час 3 часа
1 0,045 0,044 41 2,16 10,36
2 0,051 0,057 48 1,46 10,31
3 0,091 0,068 38 3,19 2,80
4 0,070 0,048 52 1,84 3,72
5 0,14 0,11 33
6 0,080 0,082 32
7 0,13 27
8 0,024 7,5
9 0,29 68
10 0,10 32 2,89
11 0,097 31 1,67
12 0,081 37 5,98
13 0,076 23 6,13
14 0,079 22 2,79
15 0,36 126 1,29
16 0,069 21 5,92
17 0,089 29 4,02
18 0,11 33 4,09
19 0,14 38 3,91
20 0,57 71 1,36
21 0,11 22 5,46
22 0,068 15 4,13
23 0,48 134 1,36
24 0,095 27 6,07
25 0,14 41 3,26
26 0,12 35 3,10
27 0,086 34 2,32
28 0,081 25 2,19
29 0,070 31 3,40
30 0,22 62 2,56
31 0,078 24 5,21
32 0,10 28 2,92
33 0,093 30 4,77
34 0,074 0,068 29 2,35 7,22
35 0,11 31 3,76
36 0,074 30 4,11
37 0,16 34 3,21
38 0,10 24 4,41
39 0,084 32 4,90
40 0,054 6,4
41 0,073 6,6
42 6,8
43 0,092 7,4
44 0,076 12
45 0,072
46 0,072
47 0,14 6,8
48 0,11 8,5
49 0,14 4,2
50 0,13 6,6
(I)
Промышленная применимость
Производные пеницилламинамида данного изобретения и их соли обладают сильной ингибирующей активностью против тромбина и превосходной пероральной доступностью (всасываемостью). Таким образом, они применимы в качестве перорально доступных антитромботических средств, то есть, антикоагулянтов.
формула изобретения
1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его соль, или его гидрат и его сольват:

Claims (13)

  1. I н сн3с=о F^s—С—с—NHR?
    I I сн3н где n равно 1 или 2;
    R1 обозначает ^-С^-алкильную группу, которая может быть замещена С3-С10циклоалкильной группой или карбоксильной группой, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной;
    R2 обозначает атом водорода, Ci-Сщалкильную группу, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, -COR4 (где R4 обозначает атом водорода, Q-С^-алкильную группу, Q-Cw-алкоксигруппу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С6С10-арилоксигруппу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкилоксигруппу, которая может быть замещенной, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12аралкилоксигруппу), или -SO2R5 (где R5 обозначает Q-С^-алкильную группу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной), и
    R3 обозначает аминогруппу или амидиногруппу, при условии, что исключены следующие соединения:
    соединение, где R1 обозначает метильную группу, R2 обозначает этоксикарбонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n равно 1 ;
    соединение, где R1 обозначает метильную группу, R2 обозначает метилсульфонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n равно 1 ;
    соединение, где R1 обозначает этильную группу, R2 обозначает метилсульфонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n равно 1 ;
    соединение, где R1 обозначает изопропильную группу, R2 обозначает этоксикарбонильную группу, R3 обозначает амидиногруппу и n равно 1 .
  2. 2. Соединение, или его соль, или его гидрат, или сольват по п.1, где функциональная группа, которая может быть заместителем на вышеуказанных группах, выбрана из группы, состоящей из Q-Q-алкильной группы, C1-C6галогеналкильной группы, Q-Q-алкоксигруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, С2-С7-карбоксиалкильной группы, С2С7-карбоксиалкилоксигруппы, С2-С7-ацильной группы, С2-С7-ацилоксигруппы, С2-С7-алкоксикарбонильной группы, С2-С7-алкоксикарбонилоксигруппы, С8-С10-аралкилоксикарбонильной группы, С7-С9-алкоксикарбонилалкоксигруппы и атома галогена.
  3. 3. Соединение, или его соль, или его гидрат, или сольват по п.1, где R1 обозначает С4С10-алкильную группу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, и R3 обозначает амидиногруппу.
  4. 4. Соединение, или его соль, или его гидрат, или сольват по п.1 , где R3 обозначает аминогруппу.
  5. 5. Соединение, или его соль, или его гидрат, или сольват по п.1 , где R2 обозначает атом водорода, ^-С^-алкильную группу, С7-С12аралкильную группу, которая может быть замещенной, или -COR4, где R4 имеет указанные выше значения.
  6. 6. Соединение, или его соль, или его гидрат, или сольват по п.1, где R2 обозначает -COR4, где R4 обозначает Q-C^-алкильную группу, Q-С^-алкоксигруппу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С6С10-арилоксигруппу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10циклоалкилоксигруппу, которая может быть замещенной, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12аралкилоксигруппу, которая может быть замещенной.
  7. 7. Соединение по п.1 , представляющее собой транс-4-амино-[^)-№[^)-2-пропоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил] пролил]аминометилциклогексан, или его соль, или гидрат, или сольват.
  8. 8. Соединение по п.1 , представляющее собой транс-4-амино-[^)-№[^)-2-этоксикарбониламино-3-изопропилтио-3-метилбутаноил] пролил]аминометилциклогексан, или его соль, или гидрат, или сольват.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1 -8, или его соли, или гидрата, или сольвата, вместе с фармацевтически приемлемой добавкой.
    О(I)
  10. 10. Применение фармацевтической композиции по п.10 в качестве антикоагулянта.
  11. 11. Применение производного пеницилламинамида, представленного следующей общей формулой (I), или его соли, или гидрата, или сольвата
    Υ сн2 I н сн3с=о r’s-c-c-hhr?
    I I сн3н где n обозначает 1 или 2;
    R1 обозначает Q-С^-алкильную группу, которая может замещена С3-С10циклоалкильной группой или карбоксильной группой, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной;
    R2 обозначает атом водорода, О1-С10алкильную группу, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, -COR4 (где R4 обозначает атом водорода, ^-С^-алкильную группу, C1-С10-алкоксигруппу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, C6Cw-арилоксигруппу, которая может быть замещенной, С3-С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, С3-С10циклоалкилоксигруппу, которая может быть замещенной, С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12аралкилоксигруппу), или -SO2R5 (где R5 обозначает ^-С^алкильную группу, С6-С10-арильную группу, которая может быть замещенной, С3С10-циклоалкильную группу, которая может быть замещенной, или С7-С12-аралкильную группу, которая может быть замещенной), и
    R3 обозначает аминогруппу или амидиногруппу, при условии, что исключены следующие соединения:
    соединение, в котором R1 обозначает метильную группу, R2 обозначает этоксикарбонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n обозначает 1 ;
    соединение, в котором R1 обозначает метильную группу, R2 обозначает метилсульфонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n обозначает 1 ;
    соединение, в котором R1 обозначает этильную группу, R2 обозначает метилсульфонильную группу, R3 обозначает аминогруппу и n обозначает 1 ;
    соединение, в котором R1 обозначает изопропильную группу, R2 обозначает этоксикарбонильную группу, R3 обозначает амидиногруппу и n обозначает 1 , в качестве ингибитора протеазы.
  12. 12. Применение по п.11 в качестве антикоагулянта.
  13. 13. Применение по п.11 для ингибирования тромбина.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800168A 1995-07-26 1996-07-19 Производные пеницилламинамида EA000966B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP19065195 1995-07-26
PCT/JP1996/002027 WO1997005108A1 (fr) 1995-07-26 1996-07-19 Derives de penicillinamine amide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800168A1 EA199800168A1 (ru) 1998-10-29
EA000966B1 true EA000966B1 (ru) 2000-08-28

Family

ID=16261639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800168A EA000966B1 (ru) 1995-07-26 1996-07-19 Производные пеницилламинамида

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6239150B1 (ru)
EP (1) EP0846682B9 (ru)
JP (1) JP4050316B2 (ru)
KR (1) KR100445094B1 (ru)
CN (1) CN1121384C (ru)
AT (1) ATE226192T1 (ru)
AU (1) AU725483B2 (ru)
CA (1) CA2227607C (ru)
DE (1) DE69624365T2 (ru)
EA (1) EA000966B1 (ru)
ES (1) ES2185785T3 (ru)
HU (1) HUP9802291A3 (ru)
NO (1) NO311568B1 (ru)
NZ (1) NZ312791A (ru)
WO (1) WO1997005108A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69805592T2 (de) * 1997-11-19 2003-01-09 Mitsubishi Chem Corp Ein 1/2-Sulfat des ((S)-1-((S)-2-((Trans-4-aminocyclohexylmethyl)carbamoyl)-pyrrolidine-1-carbonyl)-2-iso-propylthio-2-methylpropyl)-carbamidsäurepropylesters
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6316488B1 (en) * 1999-06-17 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Antibiotic compound
AU2001259511A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
DE10049937A1 (de) * 2000-10-06 2002-04-11 Knoll Ag Niedermolekulare Inhibitoren von Serinproteasen mit Polyhydroxyalkyl- und Polyhydroxycycloalkylresten
WO2007049587A1 (ja) * 2005-10-24 2007-05-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 腸溶性製剤
WO2011059686A2 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Wisconsin Alumni Research Foundation Detection of b-cell activating factor as a biomaker for antibody mediated rejection in transplant recipients

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813834B2 (ja) 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
DE69321344D1 (de) 1992-02-14 1998-11-05 Corvas Int Inc Inhibitoren der thrombose
TW223629B (ru) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
FR2701951B1 (fr) 1993-02-24 1995-06-09 Adir Nouveaux derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IL109319A0 (en) 1993-04-27 1994-07-31 Du Pont Merck Pharma Amidino and guanidino substituted boronic acid compounds
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
DE69431718T2 (de) 1993-04-30 2003-07-10 Merck & Co Inc Thrombin-inhibitoren
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
JP3840668B2 (ja) * 1994-01-27 2006-11-01 三菱化学株式会社 プロリンアミド誘導体
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP4050316B2 (ja) 2008-02-20
EP0846682A4 (en) 1998-09-30
ATE226192T1 (de) 2002-11-15
NZ312791A (en) 1999-07-29
CA2227607A1 (en) 1997-02-13
CN1121384C (zh) 2003-09-17
CA2227607C (en) 2008-06-10
EA199800168A1 (ru) 1998-10-29
NO311568B1 (no) 2001-12-10
NO980337D0 (no) 1998-01-26
NO980337L (no) 1998-03-17
ES2185785T3 (es) 2003-05-01
KR100445094B1 (ko) 2005-06-17
AU6470696A (en) 1997-02-26
EP0846682A1 (en) 1998-06-10
CN1197454A (zh) 1998-10-28
KR19990029018A (ko) 1999-04-15
HUP9802291A3 (en) 1999-06-28
WO1997005108A1 (fr) 1997-02-13
HUP9802291A2 (hu) 1999-01-28
DE69624365T2 (de) 2003-06-26
DE69624365D1 (de) 2002-11-21
EP0846682B1 (en) 2002-10-16
AU725483B2 (en) 2000-10-12
US6239150B1 (en) 2001-05-29
EP0846682B9 (en) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0669317B1 (en) Prolineamide derivatives
RU2301225C2 (ru) Селективные дипептидные ингибиторы калликреина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения
US6432922B1 (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
WO1998049190A9 (en) Substituted oxadiazole cysteine protease inhibitors
CZ129694A3 (en) Novel peptide derivatives
EP0480044A1 (en) Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative
GB2085444A (en) Novel Anticoagulant agmatine derivatives and process for the preparation thereof
FR2609289A1 (fr) Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
JPH11503455A (ja) トロンビン阻害剤
NZ264128A (en) Thrombin inhibitor or substrate and pharmaceutical compositions
AU750369B2 (en) Cysteine protease inhibitors
KR940003297B1 (ko) 1,3,2-디옥사티오렌옥시드 유도체
EA000966B1 (ru) Производные пеницилламинамида
US5178877A (en) Encapsulated renin inhibitor composition
US4552866A (en) Use of diamino alcohols as analgesic agents
EP0858262A1 (en) Thrombin inhibitors
JP3840668B2 (ja) プロリンアミド誘導体
WO1999055355A1 (en) Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US4670541A (en) Use of diamino alcohols as analgesic agents
US4594188A (en) Use of diamino ketones as analgesic agents
JP4561696B2 (ja) プロリンアミド誘導体
JP2008024720A (ja) ペニシラミンアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU