KR20020010630A - 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카르복시펩티다제 U를 억제함으로써, 카르복시펩티다제 U의 억제와 관련된 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 함유하는 제약 조성물, 및 활성 화합물의 상기 지적한 의약적 용도를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 화합물{New Compounds}
섬유소 용해는 플라스민에 의한 섬유소의 분해를 야기하는 일련의 효소 반응의 결과이다. 플라스미노겐의 활성화는 섬유소 용해에 있어서 중요한 과정이다. 플라스미노겐을 절단하여 플라스민을 생성하는 것은 플라스미노겐 활성인자인 조직형 플라스미노겐 활성인자 (t-PA) 또는 우로키나제형 플라스미노겐 활성인자 (u-PA)에 의해 수행된다. 플라스민에 의한 섬유소의 초기 분해는 플라스미노겐에 대한 고친화성 결합 자리로 작용하는 카르복시 말단 라이신 잔기를 생성한다. 섬유소에 결합된 플라스미노겐은 자유 플라스미노겐보다 훨씬 더 용이하게 플라스민으로 활성화되므로, 이 기전은 섬유소 용해의 양성 피드백 조절을 제공한다.
섬유소 용해에 대한 내인성 억제제 중의 하나는 카르복시펩티다제 U (CPU)이다. CPU는 또한 트롬빈 활성가능한 섬유소 용해 억제제의 활성형(TAFIa)인 혈장 카르복시펩티다제 B 및 유도가능한 카르복시펩티다제 활성을 갖는 카르복시펩티다제 R로서 알려져 있다. CPU는 응고 및 섬유소 용해 중에 단백질분해 효소(예, 트롬빈, 트롬빈-트롬보모둘린 착체 또는 플라스민)의 작용에 의해 전구체 프로CPU로부터 형성된다. CPU는 섬유소 단편의 카르복시 말단에서 염기성 아미노산을 절단한다. 카르복시 말단 라이신의 손실 및 그에 따른 플라스미노겐에 대한 라이신 결합 자리의 손실은 섬유소 용해를 억제한다.
카르복시펩티다제 U의 효과적인 억제제는 플라스미노겐에 대한 라이신 결합 자리의 손실을 억제하고, 따라서 플라스민 형성 속도를 증가시킴으로써, 섬유소 용해를 촉진할 것으로 예상된다.
2-메르캅토메틸-3-구아니디노에틸티오프로판산은 카르복시펩티다제 N 억제제로서 보고되었다. 더 최근에, 이 화합물은 CPU를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Hendriks, D. 등, Biochimica et Biophysica Acta, 1034 (1990) 86-92).
구아니디노에틸메르캅토숙신산은 카르복시펩티다제 N 억제제로서 보고되었다. 더 최근에, 이 화합물은 CPU를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Eaton, D. L. 등, The Journal of Biological Chemistry, 266 (1991) 21833-21838).
본 발명은 염기성 카르복시펩티다제, 그 중에서도 특히 카르복시펩티다제 U를 억제함으로써, 카르복시펩티다제 U의 억제가 유익한 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있는 신규 화합물 및 이의 제약적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 이러한 신규 화합물의 제조 방법, 활성 성분으로서 1종 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물, 및 활성 화합물의 상기 지적한 의료적 용도를 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 카르복시펩티다제 U의 억제제로서 특히 효과적이고, 따라서 카르복시펩티다제 U의 억제가 이로운 질환의 치료 또는 예방용 약제로서 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 한 측면으로는 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴; S 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자 1 이상을 포함하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 헤테로시클릴; 또는 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 아릴이고,
R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기이고,
R3는 COOR5, SO(OR5), SO3R5, P=O(OR5)2, B(OR5)2, P=OR5(OR5), 테트라졸 또는상기 각각의 카르복실산 이소스테레(isostere)이고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R6는 H 또는 C1-C6알킬이고,
X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6, NR6CO 또는 CONR6이고,
Y는 C(Z)2이며,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴; S 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자 1 이상을 포함하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 헤테로시클릴; 또는 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 아릴이고,
R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기이고,
R3는 COOR5이고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
R6는 H 또는 C1-C6알킬이고,
X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6또는 CONR6이고,
Y는 C(Z)2이며,
Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴; 또는 S 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자 1 이상을 포함하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 헤테로시클릴이고,
R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
R3는 COOR5이고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 C(Z)2이며,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 보다 더욱 바람직한 화합물은
R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 또는 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고,
R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
R3는 COOR5이고,
R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
X는 C(Z)2이고,
Y는 C(Z)2이며,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은
R1은 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 티아졸릴이고,
R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
R3는 COOR5이고,
R4는 SH이고,
R5는 H이고,
X는 CHZ이고,
Y는 CHZ이며,
Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물이다.
하기 정의는 본원 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐 적용될 것이다.
용어 "염기성기"는 염기성기의 짝산이 약 -5 내지 약 25, 바람직하게는 1 내지 15의 pKa를 갖는 염기성기를 나타낸다.
용어 "카르복실산 이소스테레"는 약 -5 내지 약 25, 바람직하게는 1 내지 15의 pKa를 갖는 산기를 나타낸다.
용어 "C1-C6알킬"은 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 단속될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 사슬에 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, 이소프로페닐, 프로피닐, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 부테닐, 이소부테닐, 부티닐, 및 직쇄 및 분지쇄 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "C1-C3알킬"은 임의로 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자에 의해 단속될 수 있는, 1 내지 3개의 탄소 원자를 사슬에 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, 이소프로페닐 및 프로피닐을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "C1알킬"은 1 개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬기의 예는 메틸을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "C1-C6알콕시"는 C1-C6알킬-O-기 (여기서, C1-C6알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "C1-C3알콕시"는 C1-C3알킬-O-기 (여기서, C1-C3알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴"은 고리 또는 고리들에 있는 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원자 (예, 질소, 산소 또는 황)인 치환 또는 비치환 4 내지 10원 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계, 특히, 4, 5 또는 6원 방향족 또는 지방족 헤테로시클기를 나타내고, 아제티딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사티올란, 옥사졸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸,피라졸린, 피라졸리딘, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 티아디아진, 디티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘기를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니며, 상기 기의 모든 이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 용어 "아제티디닐"은 2 및 3-이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이며, 용어 "피리딜" 및 "피페리디닐"은 2, 3 및 4-이성질체를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
용어 "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자로 이루어진 포화 또는 불포화, 치환 또는 비치환 비방향족 고리를 나타내고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐 및 시클로헵타디에닐기를 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도기를 포함한다.
용어 "아릴"은 치환 또는 비치환 C6-C14방향족 탄화수소를 나타내고, 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 플루오레닐을 포함하나, 이에 한정하는 것은 아니다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O-기(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아실"은 알킬-CO-기(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아로일"은 아릴-CO-기(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S-기(여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S-기(여기서, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아로일아미노"는 아로일-N(Z)-기(여기서, 아로일 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아실아미노"는 아실-N(Z)-기(여기서, 아실 및 Z는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "카르바모일"은 H2N-CO-기를 나타낸다.
용어 "알킬카르바모일"은 Z2N-CO-기(여기서, Z는 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "치환"은 하나 이상의 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, 티오, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ 또는 Z2N-CO-NZ기로 치환된 상기 정의한 "C1알킬", "C1-C3알킬", "C1-C6알킬", "시클로알킬", "헤테로시클릴", "아릴", H2N-C(Z)-CONH-C(Z)- 또는 H2N-C(Z)-기를 나타낸다.
게다가, R4가 메르캅토인 화학식 I의 화합물은 -S-S-결합에 의해 연결된 다이머 형태로 존재할 수 있고, 이것도 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
두 개의 순수한 거울상이성질체, 라세미 혼합물 및 두 개의 거울상이성질체의 비균등 혼합물은 본 발명의 범위내이다. 또한, 모든 가능한 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범위내임을 이해해야 할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생물학적 기능을 갖는 화학식 I의 화합물의 유도체(예, 프로드럭)도 본 발명에 포함된다.
처리 조건에 따라, 화학식 I의 화합물은 중성 또는 염 형태로, 또는 용매화물(예, 수화물)로 얻어지고, 이들 모두는 본 발명의 범위 내이다.
<제조>
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물의 제조를 위해 과정 A 내지 C를 제공한다.
과정 A
R1, R3, R4및 Y는 상기 정의된 바와 같으며, R2는 H이고, X는 C(Z)2인 화학식 I을 갖는 화합물을 제조하는 과정 A는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 II의 화합물 (화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나,또는 공지된 기술을 사용하여 입수가능하다.)을 PPh3/CBr4, TosCl/피리딘 또는 (CF3SO2)2O/TEA와 같은 적당한 시약을 사용하여 표준 조건 하에서 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있고;
(상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, X는 C(Z)2이다.)
(상기 식에서, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실과 같은 적당한 이탈기이다.)
b) 그 후, 화학식 III의 화합물을 표준 조건하에서 K2CO3또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 중에서 화학식 IV의 화합물 (화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지 기술을 사용하여 입수가능하다.)과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 얻은 후,
c) 화학식 V의 화합물 (여기서, R1및 R3는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, X는 C(Z)2이고, R2는 H임)을 표준 조건 하에서 Et2NH와 같은 적당한 염기의 존재 중에서 포름알데히드로 처리하여 화학식 VI의 화합물로 전환시킬 수 있거나, 또는
(상기 식에서, R2및 R3는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.)
d) 표준 조건 하에서 LDA 또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 중에서 화학식 VII의 화합물을 화학식 III의 알킬화제로 처리하여 화학식 VIII의 화합물을 얻은 후,
e) 화학식 VIII의 화합물을 표준 조건 하에서 KOtBu, LDA 또는 NaH와 같은 적당한 염기의 존재 중에서 적합한 알데히드 또는 케톤 OC(Z)2와 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻고;
(상기 식에서, R3및 R5는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
<화학식 VI>
f) 이어서, 화학식 VI의 화합물을 표준 조건 하에서 단독의 화학식 IX의 화합물과 반응시키거나, 또는 NaOMe, NaH 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의의 존재 중에서, 또는 별법으로 AIBN과 같은 자유 라디칼 개시제의 존재 중에서 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R3, R4및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, R2는 H이고, X는 C(Z)2임)을 얻을 수 있다.
(상기 식에서, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적당한 보호기이다.)
과정 B
R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, Y는 CH2이고, X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2또는 N(Z)인 화학식 I을 갖는 화합물을 제조하는 과정 B는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 X의 화합물을 NaH, Ag2CO3또는 Bu4NHSO4/NaOH와 같은 적당한 시약을 사용하여 표준 조건하에서 화학식 XI의 알킬화제와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 얻을 수 있고,
(상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, X는 O, S 또는 N(Z)이다.)
(상기 식에서, R2및 R3는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, L은 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실레이트기와 같은 적당한 이탈기이다.)
b) 이어서, 화학식 XII의 화합물을 표준 조건 하에서 LDA 또는 KHMDS와 같은 적당한 염기의 존재 중에서 이산화탄소와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 얻고,
c) 이어서, 화학식 XIII의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 중에서 ClCOOMe와 같은 알킬 클로로포르메이트와 반응시키고, 그 후 형성된 혼합 무수물을 표준 조건 하에서NaBH4와 같은 적당한 환원제로 환원시켜 화학식 XIV의 화합물을 얻을 수 있고,
d) 이어서, 화학식 XIV의 화합물을 표준 조건 하에서 PPh3/DIAD와 같은 적당한 시약의 존재 중에서 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같으며, Y는 CH2이고, X는 O, S, C(Z)2또는 N(Z)임)을 얻고,
<화학식 IX>
(상기 식에서, R5는 Ac 또는 Bz와 같은 적당한 보호기이다.)
e) 이어서, R1, R2, R3, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, X는 S인 화학식I의 화합물을, 표준 조건 하에서 MCPBA와 같은 적당한 산화제와 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, X는 SO 또는 SO2임)을 얻을 수 있다.
과정 C
R1, R2, R3, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, X는 NR6CO, CONR6, SO2NR6또는 NR6SO2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 과정 C는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 화학식 XV의 화합물을 표준 조건 하에서 PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDC/TEA/DMAP 또는 피리딘과 같은 적당한 커플링제의 존재 중에서 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, X는 NR6CO 또는 NR6SO2임)을 얻거나, 또는
(상기 식에서, R2, R3, R6및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적당한 보호기이다.)
(상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, X는 COOH 또는 SO2Cl이다.)
b) 화학식 XVII의 화합물을 표준 조건 하에서 PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDC/TEA/DMAP 또는 피리딘과 같은 적당한 커플링제의 존재 중에서 화학식 XVIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, X는 CONR6또는 SO2NR6임)을 얻는다.
(상기 식에서, R2, R3및 Y는 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, X는 COOH 또는 SO2Cl이고, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적당한 보호기이다.)
(상기 식에서, R6는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.)
당업계의 숙련자들은 상기 기술된 과정에서 중간체 화합물의 관능기는 적당한 보호기로 보호될 필요가 있음을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 관능기는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산을 포함한다. 히드록시에 대한 적당한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들면, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐 및 벤질을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적당한 보호기는 t-부틸옥시카르보닐 및 벤질옥시-카르보닐을 포함한다. 메르캅토에 대한 적당한 보호기는 CO-C1-6알킬, p-메톡시벤질 및 트리틸을 포함한다. 카르복실산에 대한 적당한 보호기는 C1-6알킬 및 벤질 에스테르를 포함한다.
보호기는 당업계의 숙련자들에게 공지되고, 하기에 기술된 바와 같은 기술에 따라서 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 형성하는 최종 탈보호 단계 이전에 만들어질 수 있는 화학식 I의 화합물의 일부 보호된 유도체는 신규하다.
보호기의 용도는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd edition, T.W. Greene ＆ P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 기술되어 있다. 보호기는 또한 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 폴리머 수지일 수 있다.
당업계의 숙련자들은 또한 이러한 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리 활성을 갖지 않지만, 비경구 또는 경구 투여 후, 체내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "프로드럭"으로 기술될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 동질이상, 무정형, 무수물, 수화물, 용매화물은 본발명의 범위 내에 있음을 이해할 수 있다.
제약 제제
다른 측면에서, 본 발명은 활성 성분으로서 1 이상의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
임상용으로, 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내, 피하내, 기관내, 기관지내, 비강내, 폐내, 경피, 구강내, 직장내, 비경구 또는 다른 투여 양식용의 제약 제제로 제제화된다. 제약 제제는 본 발명의 화합물을 1 이상의 제약적으로 허용가능한 성분과 함께 포함한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 또는 캅셀 형태일 수 있다. 이들 제약 제제는 본 발명의 추가 목적이다. 보통, 활성 화합물의 양은 제제에 대해 0.1-95 중량％이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제의 제조에서, 선택된 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적당한 성분과 같은 고체 분말 성분 뿐만 아니라 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 활택제 및 붕해제와 혼합될 수 있다. 이어서, 혼합물은 과립으로 가공되거나, 또는 정제로 압축될 수 있다.
연질 캅셀은 활성 화합물 또는 본 발명의 활성 화합물들, 식물유, 지방 또는 연질 캅셀용 다른 적당한 비히클의 혼합물을 포함하는 캅셀로 제조될 수 있다. 경질 캅셀은 활성 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 경질 캅셀은 또한 활성 화합물울 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 성분과 함께 포함할 수 있다.
직장 투여용 투여 단위는 (i) 중성 지방 기제와 혼합된 활성 물질을 포함하는 좌제 형태; (ii) 식물유, 파라핀유 또는 젤라틴 직장 캅셀용 다른 적당한 비히클과 혼합된 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 캅셀 형태; (iii) 미리 제조된 마이크로 관장제 형태; 또는 (iv) 투여 직전 적당한 용매 중에서 재구성되는 건조 마이크로 관장제 제제 형태로 제조될 수 있다.
액체 제제는 시럽 또는 현탁제 형태, 예를 들면, 활성 성분 및 예를 들면 당 또는 당 알콜, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어지는 나머지 성분들을 포함하는 용액 또는 현탁액 형태로 제조될 수 있다. 필요하다면, 이러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 보존제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 다른 증점제를 포함할 수 있다. 액체 제제는 사용 전에 적당한 용매로 재구성되는 건조 분말 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 제약적으로 허용가능한 용매 중의 본 발명의 화합물의 용액으로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분, 보존제 및(또는) 완충제 성분을 포함할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 전 적당한 용매로 재구성되는 건조 제제로 제조될 수 있다.
활성 물질의 전형적 일일 용량은 광범위하게 다양하고, 예를 들면, 각 환자의 개별적 요건, 투여 경로 및 질병과 같은 다양한 인자에 의존한다. 일반적으로, 경구 및 비경구 용량은 활성 성분 0.1 내지 1000 ㎎/일이다.
의학 및 제약적 용도
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 프로드럭의 경우 투여 후, 카르복시펩티다제 U의 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류의 혈액 및 조직 중의 혈전 및 응고항진의 치료 또는 예방에서와 같은 카르복시펩티다제 U의 억제가 유익한 질환에 유용할 것으로 기대된다.
응고항진은 혈전색전 질환을 유발할 수 있음은 알려져 있다. 언급할 수 있는 응고항진 및 혈전색전 질환과 연관된 질환은 단백질 C 내성 및 항트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S 및 헤파린 조인자 II에서의 선천적 또는 후천적 결함을 포함한다. 응고항진 및 혈전색전 질환과 연관되었다고 알려진 다른 질환은 순환성 및 패혈병성 쇽, 순환 항인지질 항체, 호모시스테인아미(homocysteinami), 헤파린 유도성 혈소판감소증 및 섬유소용해의 결함을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 질환의 치료적 처리 및(또는) 예방적 처치 모두에 사용됨이 나타난다. 본 발명의 화합물은 프로CPU/CPU가 바람직하지 않게 과다한 진환의 처치에 사용됨이 나타난다.
언급될 수 있는 특정 질병 상태는 정맥 혈전 및 폐 색전, 동맥 혈전 (예를 들면, 심근경색, 불안정형 협심증, 혈전증에 기인한 뇌졸증 및 말초 동맥 혈전증) 및 보통 동맥 세동 도중의 심장으로부터 또는 전층 심근 경색 후의 좌심실로부터 유래하는 전신 색전의 치료 및(또는) 예방적 처치를 포함한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 혈전용해, 경피 혈관 조영술 (PTA) 및 관상동맥우회 수술 후의 재폐쇄 및 재협착 (즉, 혈전증)의 예방; 일반적인 현미수술 및 혈관 수술 후의 재혈전증의 방지에 유용하리라 기대된다.
추가 적용은 세균, 다중 외상, 중독 또는 다른 모든 기전에 의해 야기되는 파종성 혈관내 응고의 치료 및(또는) 예방적 처치, 혈액이 혈관 이식편(graft), 혈관 스텐트(stent), 혈관 카테터, 기계적 및 생물적 인공 밸브 또는 다른 의료 기구와 같은 체내 외부 표면과 접촉할 때의 섬유소용해 처치, 및 혈액이 심폐 기구를 사용한 심혈관계 수술 도중 또는 혈액투석 중과 같은 체외 의료 기구와 접촉할 때의 섬유소용해 처치를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 항혈소판제 (아세틸살리실산, 티클로피딘, 클로피도그렐), 트롬복산 수용체 및(또는) 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 작용제 및 포스포디에스테라제 억제제 및 ADP-수용체 (P2T) 길항제 및 트롬빈 억제제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 어떠한 항혈전제와도 배합 및(또는) 병용투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 혈전성 질환, 특히 심근경색 및 뇌졸중의 치료에서 조직 플라스미노겐 활성화제 (천연, 재조합 또는 변형), 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제, 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성화제 복합체 (APSAC), 동물 침샘 플라스미노겐 활성화제 등과 같은 혈전용해제와 배합 및(또는) 병용투여할 수 있다.
시험관내 실험
본 발명의 화합물의 억제효과를 문헌[Dirk Hendriks, Simon Scharpe and Marc van Sande, Clinical Chemistry, 31, 1936-1939 (1985); 및 Wei-Wang, Dirk F. Hendriks, Simon S. Scharpe, The Journal of Biological Chemistry, 269, 15937-15944 (1994)]에 기술된 검정을 사용하여 측정하였다.
일반적 실험 방법
질량 스펙트럼을 전기분무 계면이 장치된 피니간(Finnigan) MAT TSQ 700 트리플 사중극자 질량 분석기 (FAB-MS) 및 전기분무 계면이 장치된 VG 플랫폼(Platform) II 질량 분석기 (LC-MS_에서 기록하였다.1H NMR 및13C NMR 측정을 각각 400, 500 및 600 MHz의1H 진동수에서 작동시키는 바리안(Varian) UNITY 플러스 400, 500 및 600 분광계에서 수행하였다. 화학 이동은 용매를 내부 표준으로 하여 ppm으로 나타낸다. 유기 추출물을 건조제로 MgSO4또는 Na2SO4를 사용하여 건조하였다. 크로마토그래피 분리를 머크(Merck) 실리카겔 60 (0.063-0.200 ㎜)을 사용하여 수행하였다. HPLC 분리를 HIGHCROM KR 100-10C8 칼럼 상에서 수행하였다.
<실시예 1>
2-메르캅토메틸-3-피페리딘-4-일-프로피온산
(a)3-피페리딘-4-일-프로피온산
물 50 mL 및 암모니아 (aq, 25％) 4 mL 중의 3-피리딘-4-일-아크릴산 4.20 g (28.0 m㏖)의 용액을 60 바에서 고압 강철 오토클레이브에서 루테늄 (알루미나 상의 5％) 439 ㎎ 존재 중에서 수소화하였다. 수소압력이 일정하게 되었을 때 (3 일), 촉매를 반응 혼합물로부터 여과에 의해 제거하였다. 촉매를 에탄올 및 물로 세척하고, 에탄올을 용액으로부터 로타베이퍼(rotavapor) 상에서 제거하였고, 수용액을 동결 건조하여 3-피페리딘-4-일 프로피온산 4.30 g (100％)을 얻었다.
(b)4-(2-카르복시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF/물 (1:1) 50 mL 중의 3-피페리딘-4-일-프로피온산 4.79 g (30.5 m㏖), 디-tert-부틸-디카르보네이트 6.98 g (32.0 m㏖) 및 NaHCO32.69 g (32.0 m㏖)의 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 다른 일부의 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.00 g (9.10 m㏖)을 촉매량의 DMAP와 함께 첨가하고, 얻은 혼합물을 추가 4 일 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하고, 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 수상을 1 M HCl로 pH 2로 산성화하고, 산을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척, 건조 및 진공에서 농축하여 4-(2-카르복시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체로 6.36 g (81％)을 얻었다.
(c)4-(3-벤질술파닐-2-카르복시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
BuLi 15.3 mL (1.6 M, 24.4 m㏖)을 아르곤하 -78℃에서 THF 3 mL 중의 디이소프로필아민 3.43 mL (24.4 m㏖)의 용액에 가하였다. 수 분 후, 용액을 실온으로 15 분 간에 걸쳐서 온도를 상승시켰다. 얻은 LDA 용액을 -78℃에서 서서히 THF 7 mL 중의 4-(2-카르복시-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3.07 g (11.9 m㏖)의 용액에 가하였다. 얻은 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. THF 20 mL을 그 동안에 고화된 음이온을 용해시키기 위하여 가하였다. 2가 음이온을 -78℃로 냉각하고, 브로모메틸 티오벤질에테르 2.72 g (12.5 m㏖)을 THF 3 mL 중의 용액으로서 가하고, 용액을 -78℃에서 30분 동안 및 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 승온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 희석하였으며, 유기상을 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CHCl3, 1:9)로 정제하여 엷은 황색 오일로 4-(3-벤질술파닐-2-카르복시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3.12 g (66％) 얻었다.
(d)4-(2-카르복시-3-메르캅토-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
나트륨 금속 513 ㎎ (22.5 m㏖)을 아르곤하 -60℃에서 액체 암모니아 50 mL 및 THF 45 mL 중의 4-(3-벤질술파닐-2-카르복시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.9 g (2.29 m㏖)의 용액에 5 분 동안 나누어 가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드 1.7 g (31.5 m㏖)을 나누어 가하였다. 냉각조를 제거하고, 암모니아를 아르곤의 스트림을 사용하여 증발시켰다. 0.5 MNaOH를 가하고, 혼합물을 헵탄으로 세척하였다. 수상을 2 M HCl로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 4-(2-카르복시-3-메르캅토-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.7 g (100％)을 얻었다.
(e)2-메르캅토메틸-3-피페리딘-4-일-프로피온산
아르곤하에서 메틸렌 클로라이드 8 mL 중의 4-(2-카르복시-3-메르캅토-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.7 g (2.29 m㏖)의 용액에 트리에틸실란 731 ㎕ (4.58 m㏖) 및 이어서 TFA 4 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 60분 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. HPLC (10 →30％ 아세토니트릴, 물 중의 0.1 ％ TFA)로 정제하여 TFA 염으로 표제 화합물 447 ㎎ (61％)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O):1.34-1.50 (m, 2H), 1.54-1.76 (m, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.9-3.05 (m, 5H0, 3.38-3.48 (m, 2H)
MS (+) 204 (M+1)
<실시예 2>
3-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
무수 아세트산 2 mL 중의 2-메르캅토메틸-3-피페리딘-4-일 프로피온산 TFA염 0.1 g (0.32 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 밤새 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. HPLC (10 →50％ 아세토니트릴, 물 중의 0.1％ TFA)로 정제하여 표제 화합물 63 ㎎ (80％)을 얻었다.
<실시예 3>
3-메르캅토-5-메틸-2-피페리딘-4-일메틸-헥사논산
(a)4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF/H2O (1:1) 120 mL 중의 4-(히드록시메틸)피페리딘 5.00 g (43.41 m㏖)의 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 9.47 g (43.41 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O 500 mL에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 ×250 mL). 유기상을 합치고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축하여 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 9.01 g (96％)을 얻었다.
(b)4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
질소하 0℃에서 디에틸 에테르 200 mL 중의 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.75 g (40.64 m㏖)의 용액에 트리페닐 포스핀 21.32 g (81.28 m㏖) 및 카본 테트라브로마이드 26.96 g (81.28 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고, 질소하에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 유기 여과물을 5％ NaS2O3, 물, 염수로 세척하고, 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:9)에 의해 정제하여 4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.26 g (73％)을 얻었다.
(c)4-[2-tert-부톡시카르보닐-2-(디에톡시-포스포릴)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
tert-부틸 디에틸포스포노아세테이트 75.0 g (297.32 m㏖)을 질소하 0℃에서 DMF 450 mL 중의 소듐 하이드리드 8.03 g (334.58 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. DMF 50 mL 중의 4-브로모메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 20.68 g (74.34 m㏖)을 반응 혼합물에 적가하고, 반응물을 60℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, H2O에 부었으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물로 세척하였다. 유기층은 건조, 여과 및 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 3:7)에 의해 정제하여 4-[2-tert-부톡시카르보닐-2-(디에톡시-포스포릴)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 미반응 t-부틸 디에틸포스포노아세테이트를 얻었다. 생성물은 HPLC에 의하면 47％ 순도였다. 생성물을 진공 증류에 의해 더 정제하여 77％ 순도를 얻었다. 이 혼합물을 다음 반응 반응으로 넘겼다.
(d)4-(2-tert-부톡시카르보닐-5-메틸-헥스-2-에닐)-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르
20 mL DME 중의 4-[2-tert-부톡시카르보닐-2-(디에틸-포스포릴)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.1 g을 질소하 0℃에서 DME 20 mL 중의 소듐 하이드리드 1.04 g (43.13 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0.75 시간 동안 교반하고, 이소발레르알데히드 7.76 g (90.1 m㏖)을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 노란 오일 9.4 g을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:50)에 의해 정제하여 2 번의 반응을 위한 4-(2-tert-부톡시카르보닐-5-메틸-헥스-2-에닐) -피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.53 g (24％)을 얻었다.
(e)4-[2-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시-벤질술파닐)-5-메틸-헥실]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF 5 mL 중의 4-(2-tert-부톡시카르보닐-5-메틸-헥스-2-에틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.0 g (5.24 m㏖)의 용액을 질소하에서 DMF 50 mL 중의 탄산칼륨 0.54 g (3.93 m㏖) 및 4-메톡시--톨루엔티올 1.17 g (10.48 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 3.76 g의 조물질을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:10)으로 정제하여 4-[2-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시-벤질술파닐)-5-메틸-헥실]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.77 g (63％)을 얻었다.
(f)3-메르캅토-5-메틸-2-피페리딘-4-일메틸-헥사논산
H2O 2.6 mL 및 TFA 26 mL의 혼합물을 동결시키고, 이어서 질소하에서 실온으로 승온시켰다. 4-[2-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시-벤질술파닐)-5-메틸-헥실] -피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.62 g (4.89 m㏖)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O, 3:2)에 의해 정제하여 TFA염으로 표제 화합물 0.40 g (22％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz) (CD3OD)0.88 (d), 0.94 (d), 1.43 (m), 1.70 (br), 1.94 (m), 2.48 (m), 2.90 (m), 2.99 (br), 3.34 (m).
MS (+) 260.2 (M-TFA).
<실시예 4>
3-메르캅토-4-페닐-2-피페리딘-4-일메틸-부티르산
(a)4-(2-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-부트-2-에닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DME 8 mL 중의 4-[2-tert-부톡시카르보닐-2-(디에톡시-포스포릴)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3.0 g의 용액을 질소하 0℃에서 DME 8 mL중의 소듐 하이드리드 0.26 g (10.51 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 0.75 시간 동안 교반하였다. 페닐 아세트알데히드 5.26 g (43.81 m㏖)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 16시간 동안 교반하였다 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 8.6 g의 노란 오일을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:50 →1:10)에 의해 정제하여 2 번의 반응을 위한 4-(2-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-부트-2-에닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.32 g (62％ 수율)을 얻었다.
(b)4-[2-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시-벤질술파닐)-4-페닐-부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF 10 mL 중의 4-(2-tert-부톡시카르보닐-4-페닐-부트-2-에닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.8 g (1.93 m㏖)을 질소하에서 DMF 10 mL 중의 탄산칼륨 0.20 g (1.44 m㏖) 및 4-메톡시--톨루엔티올 0.54 mL (3.85 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 75℃로 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 1.8 g의 조물질을 얻엇다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:10)에 의해 정제하여 4-[2-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시-벤질술파닐)-4-페닐-부틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.55 g (50％)을 얻었다.
(c)3-메르캅토-4-페닐-2-피페리딘-4-일메틸-부티르산
H2O 0.65 mL 및 TFA 6.5 mL의 혼합물을 동결하고, 이어서 질소하에서 실온으로 승온시켰다. 4-[2-tert-부톡시카르보닐-3-(4-메톡시-벤질술파닐)-4-페닐-부틸] -피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.65 g (1.14 m㏖)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/H2O, 1:1)에 의해 정제하여 TFA염으로 표제 화합물 0.27 g (58％)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz) (DMSO)1.22 (m), 1.49 (m), 1.67 (br), 2.21 (d), 2.98 (m), 7.25 (m, 5H), 8.27 (br), 8.57 (br), 12.59 (br).
MS (+) 294.3 (M-TFA).
<실시예 5>
2-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-3-메르캅토-프로피온산
(a)N-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드
무수 아세트산 250 mL 중의 2-아미노-4-메틸피리딘 99.0 g (91.5 m㏖)을 2 시간 동안 70℃로 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르 100 mL을 가하였다. 생성물을 백색 침상 결정으로 결정화하였다. 여과 및 진공에서 건조하여 N-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 130 g (95％)을 얻었다.
(b)2-아세틸아미노-이소니코틴산
N-(4-메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 40.0 g (0.26 ㏖) 및 물 400 mL 의 혼합물을 용액이 균일하게 될 때까지 90℃에서 가열하였다. KMnO4100 g (0.62 ㏖)을 2시간에 걸쳐 격렬하게 기계적으로 교반하면서 소량씩 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 추가 3 시간 동안 90-95℃에서 유지한 후, 뜨거운 동안 셀라이트를 통하여 여과하였다. 여과물을 약 100 mL로 농축하고, 진한 HCl을 가하여 pH를 약 4로 맞추었다. 반응 플라스크를 얼음조에서 냉각하고, 백색 고체를 여과하였다. 결정을 냉수 및 클로로포름으로 세척하고, 진공에서 건조하여 2-아세틸아미노-이소니코틴산 12.0 g (25％)을 얻었다.
(c)2-아미노-이소니코틴산 에틸 에스테르
2-아세틸아미노-이소니코틴산 10.8 g (60.0 m㏖)을 에탄올 150 mL에 현탁하고, BF3OEt222 mL (138 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 10％ NaHCO3250 mL을 가하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 건조하여 엷은 노란색 결정으로 2-아미노-이소니코틴산 에틸 에스테르 7.46 g (79％)을 얻었다.
(d)2-[N, N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-이소니코틴산 에틸 에스테르
t-BuOH 45 mL 및 아세톤 15 mL 중의 2-아미노-이소니코틴산 에틸 에스테르 5.00 g (30 m㏖)의 용액에 DMAP 50 ㎎ (0.41 m㏖) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 16.4 g (75.0 m㏖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 헥산 60 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 냉장고에서 냉각하고, 여과하여 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-이소니코틴산 에틸 에스테르 8.71 g (79％)을 얻었다.
(e)(4-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 350 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-이소니코틴산 에틸 에스테르 35.0 g (95.5 m㏖)의 용액을 LiAlH47.25 g (191 m㏖)로 처리하고, 질소하에서 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 조심스럽게 붓고, 생성물을 수회 CHCl3및 CHCl3:MeOH (9:1)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 엷은 노란색 고체로 (4-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 18.5 g (86％)을 얻었다.
(f)(4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.00 g (35.6 m㏖)을 CH2Cl2150 mL에 용해하고, 질소하에서 PPh311.2 g (42.8 m㏖)로 처리하였다. 반응 플라스크를 얼음조에서 냉각하고, CBr414.2 g (42.8 m㏖)을 소량씩 가하였다. 얼음조를 30분 후에 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 아세토니트릴 50 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 냉장고에서 거치시키고, 침강물을 여과하고, 냉 아세토니트릴로 세척하였다. 백색 고체를 진공에서 건조하여 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.38 g (82％)을 얻었다.
(g)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
아르곤하의 0℃에서 TFH 5 mL 중의 NaH 0.17 g (80％, 4.00 m㏖)의 용액에 디에틸 말로네이트 0.64 g (4.00 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 환류시킨 THF 10 mL 중의 (4-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.00 g (3.48 m㏖)의 혼합물에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물 및 클로로포름 간에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 용매를 증발시킨 후, 조생성물을플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 1:100)에 의해 정제하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 0.80 g (55％)을 얻었다.
(h)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 5 mL 중의 KOH 0.19 g (3.43 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 5 mL 및 메틸렌 클로라이드 5 mL 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.20 g (3.27 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물을 잔류물에 가하였다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고, 1M HCl로 pH 4로 산성화하였며, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하였다. 진공에서 여과 및 증발시킨 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl2, 1:20)에의해 정제하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.90 g (81％)을 얻었다.
(i)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 4 mL 중의 디에틸아민 0.26 g (2.67 m㏖)의 용액을 0℃에서 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.90 g (2.66 m㏖) 및 포름알데히드 0.24 g (3.00 m㏖)의 37％ 수용액의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 냉수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1％ 메탄올)에 의해 정제하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.58 g (71％)을 얻었다.
(j)2-아세틸술파닐메틸-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르
2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.48 g (1.57 m㏖) 및 트리에틸아민 0.17 g (1.64 m㏖)의 용액을 질소하 0℃에서 티오아세트산 3 mL에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3(aq)으로 세척하고, 건조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 2.5％ MeOH)에의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.60 g (100％)을 얻었다.
(k)2-아세틸술파닐메틸-3-(2-아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르
TFA 0.5 mL을 아르곤하에서 메틸렌 클로라이드 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 50 ㎎ (0.13 m㏖)의 용액에 가하였다. 용액을 60 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 조 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 52 ㎎ (100％)을 얻었다.
(l)2-(2-아미노-피리딘-4-일메틸)-3-메르캅토-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(2-아미노-피리딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 52 ㎎ (0.13 m㏖)을 아르곤하에서 진한 HCl 2 mL에 용해하였다. 용액을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 32 ㎎ (100％)을 얻었다.
<실시예 6>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)6-아미노-니코틴산 에틸 에스테르
2-아미노-5-피리딘카르복실산 25.0 g (181 m㏖)을 에탄올 190 mL에 현탁하고, SOCl215 mL (206 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 환류시키고, SOCl216 mL을 더 가하였다. 환류시키면서 (매일 SOCl210 mL을 더 가함) 3 일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 가하였다. -20℃에서 24 시간 후, 혼합물을 여과하였다. 조염을 메탄올 214 mL에 용해하고, 메탄올 90 mL 중의 NaOH 40.0 g (23.5 m㏖)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, THF 270 mL을 가하였다. 반응 혼합믈을 실리카 (THF/MeOH)의 플러그(plug)를 통하여 여과하고, 감압하에서 농축하여 6-아미노-니코틴산 에틸 에스테르 36.2 g (97％)을 얻었다.
(b)6-tert-부톡시카르보닐아미노-니코틴산 에틸 에스테르
t-BuOH 308 mL 및 아세톤 103 mL 중의 6-아미노-니코틴산 에틸 에스테르 36.0 g (217.0 m㏖)의 용액에 DMAP 0.53 g (4.34 m㏖) 및 디-t-부틸 디카르보네이트 72.0 g (330 m㏖)을 가하였다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 이어서 디-t-부틸 디카르보네이트 2.60 g을 더 가하였다. 실온에서 10 시간 동안 교반한 후, 헥산 470 mL을 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 2 시간 동안 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 헥산/디클로로메탄 (3:1)로 세척하고, 진공에서 건조하여6-tert-부톡시카르보닐아미노-니코틴산 에틸 에스테르 40.5 g (70％)을 얻었다.
(c)(5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
질소하에서 THF 20 mL 중의 6-tert-부톡시카르보닐아미노-니코틴산 에틸 에스테르 3.50 g (13.1 m㏖)의 교반 용액에 THF 20 mL 중의 LiAlH40.91 g (24.0 m㏖)을 2 시간에 걸쳐서 가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교바하고, 이어서 NH4Cl (포화)을 중성 용액이 될 때까지 (조심스럽게) 가하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하여 (5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.00 g (68％)을 얻었다.
(d)(5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리페닐포스핀 8.70 g (33.1 m㏖) 및 카본테트라브로마이드 17.0 g (51.2 m㏖)을 실온에서 CH2Cl2200 mL 중의 (5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.00 g (31. 2 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 5 시간 동안 지속하여 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 아세토니트릴 200 mL을 가하고, 혼합물을 -20℃로 2 시간 동안 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 결정성 잔류물을 냉 아세토니트릴로 세척하여 (2 ×10 mL) (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.96 g (67％)을 얻었다.
(e)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
0℃에서 THF 15 mL 중의 NaH 0.49 g (16.3 m㏖, 80％)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 2.61 g (16.3 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 THF 25 mL 중의 (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.90 g (13.6 m㏖)의 환류 혼합물에 적가하였으며, 얻은 용액을 15 분 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/CH2Cl2, 1:100 →2.5:100)에 의해 정제하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 2.18 g (44％)을 얻었다.
(f)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 5 mL 중의 KOH 0.37 g (6.54 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 25 mL 및 메틸렌 클로라이드 10 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 2.18 g (5.95 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수층을 에테르로 세척하고, 1M HCl로 pH4로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 감압하에서 농축한 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (메탄올/CH2Cl2, 1:20)에 의해 정제하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.00 g (50％)을 얻었다.
(g) 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.29 g (3.00 m㏖), 물 2 mL 및 메틸렌 클로라이드 2 mL을 0℃에서 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.00 g (2.96 m㏖) 및 포름알데히드 0.25 g (3.05 m㏖)의 37％ 수용액의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 감압하에서 농축하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.75 g (83％)을 얻었다.
(h)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.49 g (1.60 m㏖) 및 트리에틸아민 0.17 g (1.64 m㏖)을 0℃에서 티오아세트산 3 mL에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 2.5;100)에 의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.36 g (61％)을 얻었다.
(i)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
TFA 0.5 mL을 아르곤하에서 메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 100 ㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 가하였다. 용액을 60 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 조 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 104 ㎎ (100％)을 얻었다.
(j)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 38 ㎎ (0.096 m㏖)을 아르곤하에서 진한 HCl 2.0 mL에 용해하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 25.7 ㎎ (100％)을 얻었다.
<실시예 7>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-2-메틸-프로피온산
(a)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르
DMF 4 mL 중의 tert-부틸 에틸 메틸말로네이트 457 ㎎ (2.26 m㏖)의 용액을DMF 4 mL 중의 NaH 90 ㎎ (2.26 m㏖, 오일 중의 60％)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. DMF 2.5 mL 중의 (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 500 ㎎ (1.74 m㏖)의 용액을 가하고, 반응물을 70 분 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하엿다. 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 3:1 →1:3)로 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 437 ㎎ (61％ 수율)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 모노-tert-부틸 에스테르
1M NaOH 2 mL을 THF/EtOH (1:1) 4 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 0.42 g (1.03 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고, 혼합물을 0.5 M HCl 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 감압하에서 농축하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 모노-tert-부틸 에스테르 348 ㎎ (89％)을 얻었다.
(c)3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르
메틸 클로로포르메이트 75 ㎕ (0.92 m㏖)을 THF 6 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 모노-tert-부틸 에스테르 348 ㎎(0.915 m㏖) 및 Et3N 123 ㎕ (0.92 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 여과하였으며, 0℃에서 THF 6 mL 중의 NaBH439 ㎎ (1.04 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 0.2 M HCl에 이어서 EtOAc를 가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 3:1 →1:3)에 의해 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 190 ㎎ (57％)을 가하였다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트 160 ㎕ (1.01 m㏖)을 THF 6 mL 중의 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 180 ㎎ (0.49 m㏖) 및 트리페닐포스핀 266 ㎎ (1.01 m㏖)의 용액에 적가하고, 반응물을 5 분 동안 교반하였다. 티올아세트산 96 ㎕ (1.34 m㏖)을 가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 10:1 →1:1)에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피오산 tert-부틸 에스테르 137 ㎎ (65％)을 얻었다.
(e)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-2-메틸-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르 4 ㎎ (9.4 μ㏖)을 아르곤하에서 진한 HCl에 용해시켰다. 용액을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 2.5 ㎎ (100％)을 얻었다.
<실시예 8>
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메르캅토메틸-부티르산
(a)[5-(5-에틸-2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘-2-일] -카르밤산 tert-부틸 에스테르
(5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.0 g (3.48 m㏖)을 질소하에서 디메틸 술폭시드 40 mL 중의 2,2-디메틸-5-에틸-1,3-디옥산-4,6-디온 600 ㎎ (3.48 m㏖) 및 트리에틸아민 0.51 mL (3.66 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 100 mL을 가하였다. 침강물을 여과하여 [5-(5-에틸-2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.15 g (87％)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에틸-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 29 mL중의 나트륨 금속 140 ㎎ (6.08 m㏖)의 용액을 에탄올 10 mL 중의 [5-(5-에틸-2,2-디메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.15 g (3.04 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응물을 90분 동안 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 0.5 M HCl로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 2-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에틸-말론산 모노에틸 에스테르 1.05 g (95％)을 얻었다.
(c)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-히드록시메틸-부티르산 에틸 에스테르
메틸 클로로포르메이트 150 ㎕ (1.95 m㏖)을 질소하 -20℃에서 THF 15 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-에틸-말론산 모노에틸 에스테르 700 ㎎ (1.91 m㏖) 및 Et3N 275 ㎕ (1.97 m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 50 분 동안 교반하고, 여과하였으며, -20℃에서 THF 15 mL 중의 NaBH480 ㎎ (2.1 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 0.2 M HCl에 이어서 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 3:1 →1:3)에 의해 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-히드록시메틸-부티르산 에틸 에스테르 300 ㎎ (45％)을 얻었다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르
디이소프로필 아조디카르복실레이트 296 ㎕ (1.53 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 THF 4 mL 중의 트리페닐포스핀 402 ㎎ (1.53 m㏖)의 용액에 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. THF 2 mL 중의 티올아세트산 109 ㎕ (1.53 m㏖) 및 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-2-히드록시메틸-부티르산 에틸 에스테르 0.27 g (0.77 m㏖)의 용액을 10 분 동안 적가하였다. 반응물을 0℃에서 60 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 10:1 →1:1)에 의해 2-아세틸술파닐메틸-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르 193 ㎎ (61％)을 얻었다.
(e)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-2-메르캅토메틸-부티르산
2-아세틸술파닐메틸-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르 12.3 ㎎ (30 μ㏖)을 아르곤하에서 진한 HCl 2 mL에 용해하였다. 용액을 가열하여 24 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 8.3 ㎎ (100％)을 얻었다.
<실시예 9>
3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-2-메틸-프로피온산
(a)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-5-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘
2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모메틸-3-메틸-피리딘 1.6 g (4.0 m㏖)을 디메틸 술폭시드 40 mL 중의 2,2,5-트리메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 630 ㎎ (4.0 m㏖) 및 트리에틸아민 0.58 mL (4.2 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 100 mL을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 조 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-5-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘 2.06 g을 얻었다.
(b)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 20 mL 중의 나트륨 금속 184 ㎎ (8.0 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 에탄올 20 mL 중의 조 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-5-(2,2,5-트리메틸-4,6-디옥소-[1,3]디옥산-5-일메틸)-피리딘 2.06 g (~4.0 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응물을 60 분 동안 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 혼합물을 0.5 M HCl 및 염수로 세척하고, 건조 및 감압하에서 농축하여 조 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르 1.9 g을 얻었다.
(c)3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
메틸 클로로포르메이트 338 ㎕ (4.4 m㏖)을 -20℃에서 THF 30 mL 중의 조 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-2-메틸-말론산 모노에틸 에스테르 1.9 g 및 Et3N 641 ㎕ (4.6 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 50 분 동안 교반하고, 여과하였으며, -20℃에서 THF 30 mL 중의 NaBH4182 ㎎ (4.8 m㏖)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 0.5 M HCl에 이어서 메틸렌 클로라이드를 가하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 10:1 →1:3)에 의해 3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 885 ㎎ (49％)을 얻었다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
디이소프로필 아조디카르복실레이트 755 ㎕ (3.91 m㏖)을 0℃에서 THF 10 mL 중의 트리페닐포스핀 1.026 g (3.91 m㏖)의 용액에 적가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. THF 5 mL 중의 티올아세트산 279 ㎕ (3.91 m㏖) 및 3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-2-히드록시메틸-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 885 ㎎ (1.96 m㏖)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 60 분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 10:1 →1:3)에 의해 불순한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 1.46 g을 얻었다.
(e)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르
조 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸 -피리딘-3-일)-2-메틸 프로피온산 에틸 에스테르 1.46 g을 TFA 5 mL에 용해하고, 60 분 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 이이서 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 1:1 → 1:10 →0:1)에 의해 약간 불순한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 696 ㎎ (84％)을 얻었다.
(f)3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-2-메틸-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 17 ㎎ (40 μ㏖)을 아르곤하에서 진한 HCl 2 mL에 용해하였다. 용액을 가열하여 150 분 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 10.7 ㎎ (96％)을 얻었다.
<실시예 10>
3-메르캅토-2-[(피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산
CH2Cl270 mL을 아르곤하에서 4-메톡시트리틸 클로라이드 수지 7 g (L=0.91 m㏖/g, 6.37 m㏖)에 가하였고, 수지를 10 분 동안 팽창시키고, 2-아미노-3-메르캅토-프로피온산 에틸 에스테르 HCl-염 5.9 g (32 m㏖)을 가하였다. 이어서, TFA 70 mL을 10 분 간에 걸쳐서 소량씩 가하였다. 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 흔들고, 감압하에서 농축하였다. 거의 건조되었을 때, 톨루엔 150 mL을 가하고, 혼합물을 다시 감압하에서 농축하였다. 이 과정을 2 회 반복하였다. 이제 노란 수지를 DMF (3 ×60 mL), CH2Cl2(2 ×60 mL), TEA:CH2Cl2(1:1, 2 ×60 mL), CH2Cl2(2 ×60 mL), MeOH (2 ×60 mL)로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조하였다.
수지 상의 2-아미노-3-메르캅토-프로피온산 에틸 에스테르의 로딩을 계산하기 위해, 50 ㎎의 생성물을 CH2Cl2중의 10％ TFA로 1 분 동안 처리하고, 이 과정을 4회 반복하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 2-아미노-3-메르캅토-프로피온산 에틸 에스테르 9.8 ㎎을 얻고, 이는 약 0.6 m㏖/g의 로딩을 나타낸다.
DMF 1 mL 중의 피페리딘-1,4-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 28 ㎎ (0.12 m㏖)의 용액을 플라스틱 시린지 중의 수지 100 ㎎ (L=0.6 m㏖/g, 0.06 m㏖)에 가하고, 이어서 DIPEA 41 ㎕ (0.24 m㏖) 및 DMF 0.5 mL 중의 PyBOP 62 ㎎ (0.12 m㏖)을 가하였다. 반응물을 수시로 교반하면서 2 시간 동안 실온에서 방치하고, 이 과정을 한 번 더 반복하였다. 이어서 수지를 DMF (2 ×2 mL), CH2Cl2(2 ×2 mL), MeOH (2 ×2 mL), CH2Cl2(2 ×2 mL) 및 THF (2 ×2 mL)로 세척하였다.
THF 800 ㎕을 시린지에 가하고, 수지를 10 분 동안 팽창시켰다. 이어서, 물 250 ㎕ 및 10 M NaOH 50 ㎕를 가하였다. 반응물을 수시로 교반하면서 16 시간 동안 실온에서 방치하였다. 이어서, 수지를 THF:물 (1:1, 2 ×2 mL), THF (2 ×2mL), CH2Cl2(2 ×2 mL), MeOH (2 ×2 mL) 및 CH2Cl2(2 ×2 mL)로 세척하였다.
CH2Cl21 mL 중의 10％ TFA를 시린지에 가하고, 5 분 후에 용액을 용기 중량을 측정한 바이알에 수집하였다. 이 과정을 한 번 더 반복하고, 합친 유기상을 감압하에서 농축하여 TFA 염으로 표제 화합물 15.3 ㎎ (74％)을 얻었다.
<실시예 11>
2-[(아제티딘-2-카르보닐)-아미노]-3-메르캅토-프로피온산
표제 화합물을 실시예 14에 기술된 방법에 의해 아제티딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 수율: 13.8 ㎎ (72％).
<실시예 12>
3-메르캅토-2-[(피페리딘-3-카르보닐)-아미노]-프로피온산
표제 화합물을 실시예 14에 기술된 방법에 의해 피페리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 수율: 15.1 ㎎ (73％).
<실시예 13>
2-[(아제티딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메르캅토-프로피온산
표제 화합물을 실시예 14에 기술된 방법에 의해 아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. 수율: 13.5 ㎎ (71％).
<실시예 14>
3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)5-브로모-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-피리딘
tert-부탄올 중의 2-아미노-5-브로모-3-메틸피리딘 15.0 g (80.2 m㏖)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 43.6 g (200 m㏖) 및 DMAP 0.60 g (4.91 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에서 밤새 방치하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 헥산을 가하고, 생성물을 고체로 침전시켰다. 여과하여 5-브로모-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-피리딘 22.0 g (71％)을 얻었다.
(b)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸피리딘
1,2-디클로로에탄 80 mL 중의 5-브로모-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-피리딘 26.0 g (67.1 m㏖), tert-부틸-디메틸-트리부틸스탄나닐메톡시-실란 47.6 g (109 m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 0.90 g (1.42 m㏖)의 용액을 90℃에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 200 mL 및 이어서 칼륨 플루오라이드 포화 수용액 40 mL을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 유기상을 물로 세척, 건조 및 감압하에서 여과하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 100:0 →95:5)로 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸피리딘 18.0 g (59％)을 얻었다.
(c)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-3-메틸피리딘
테트라부틸암모늄 플루오라이드 25.1 g (79.6 m㏖)을 THF 150 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-메틸피리딘 18.0 g (39.8 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-3-메틸피리딘 8.0 g (59％)을 얻었다.
(d)5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸피리딘
트리페닐포스핀 7.43 g (28.3 m㏖) 및 CBr49.49 g (28.6 m㏖)을 0℃에서 디클로로메탄 220 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸 -3-메틸피리딘 8.00 g (23.6 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc,80:20)에 의해서 5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸피리딘 8.0 g (77％)을 얻었다.
(e)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
DMF 5 mL 중의 NaH 0.24 g (6.0 m㏖, 60％)의 현탁액에 디에틸 말로네이트 0.91 mL (6.0 m㏖)을 가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. DMF 5 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모메틸-3-메틸-피리딘 2.0 g (5.0 m㏖)의 용액을 가하고, 얻은 용액을 60℃에서 120 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl, 1:100 →1:20)에 의해 정제하여 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.2 g (50％)을 얻었다.
(f)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 2 mL 중의 KOH 154 ㎎ (2.75 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 10 mL 및 메틸렌 클로라이드 4 mL 중의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸 -피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.2 g (2.50 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 0.5 M HCl, 물, 염수로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 감압하에서 농축한 후, 조 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.0 g (88％)을 얻었다.
(g)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.26 g (2.67 m㏖)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.0 g (2.2 m㏖) 및 포름알데히드 0.24 g (3.00 m㏖)의 37％ 수용액의 혼합물을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 물 및 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조하였다. 감압하에서 건조하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트, 3:1 →1:2)에 의해 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.68 g (73％)을 얻었다.
(h)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
트리에틸아민 0.234 mL (1.68 m㏖)을 0℃에서 티오아세트산 3 mL 중의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.68 g (1.61 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트, 3;1 →1:2)에 의해 정제하여 순수한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 489 ㎎ (61％) 및 약간 불순한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.34 g (43％)을 얻었다.
(i)3-(6-아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 17 ㎎ (0.034 m㏖)을 진한 HCl 3.0 mL에 용해시켰다. 용액을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 8.9 ㎎ (100％)을 얻었다.
<실시예 15>
3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘
하이드로브롬산 1 L (48％) 중의 2-아미노-4-메틸피리딘 110 g (1.02 ㏖)을 70℃에서 교반하고, 과산화수소 용액 300 mL (15％)를 반응 혼합물의 온도가 70-80℃로 남아있도록 하는 속도로 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 90 분 동안 70℃에서 교반하고, 분쇄된 얼음 상에 부었다. pH를 탄산나트륨으로 4-5로 조정하고, 침강된 고체 (대부분 디브롬화된 생성물을 포함함)을 여과하여 버렸다. pH를 연속하여 9로 올리고, 침강된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 톨루엔으로부터 재결정하여 2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 76.3 g (40％)을 얻었다.
(b)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모-4-메틸피리딘
클로로포름 중의 2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 5.70 g (30.5 m㏖)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 20.0 g (91.60 m㏖) 및 DMAP 0.60 g (4.91 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 대기 온도에 밤새 방치하였고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 95:5)에 의해 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모-4-메틸피리딘 8.02 g (68％)을 얻었다.
(c)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-메틸피리딘
1,2-디클로로에탄 50 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모-4-메틸피리딘 15.0 g (38.70 m㏖), tert-부틸-디메틸-트리부틸스탄나닐메톡시-실란 25.4 g (58.3 m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 0.90 g (1.42 m㏖)의 용액을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 200 mL에 이어서 칼륨 플루오라이드 포화 수용액 40 mL을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 유기상을 물로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 95:5)에 의해 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-메틸피리딘 10.0 g (57％)을 얻었다.
(d)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-4-메틸피리딘
테트라부틸암모늄 플루오라이드 13.9 g (44.1 m㏖)을 THF 100 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-메틸피리딘 10.0 g (24.3 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-4-메틸피리딘 5.0 g (67％)을 얻었다.
(e)5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸피리딘
트리페닐포스핀 4.69 g (17.9 m㏖) 및 CBr44.89 g (14.8 m㏖)을 0℃에서 디클로로메탄 130 mL 중의 2-[N.N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸 -4-메틸피리딘 5.00 g (22.0 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이이서 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물로 세척, 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 80:20)에 의해 5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸피리딘 5.35 g (90％)을 얻었다.
(f)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
DMF 5 mL 중의 NaH 0.24 g (6.0 m㏖, 60％)의 현탁액에 디에틸 말로네이트0.91 mL (6.0 m㏖)을 가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. DMF 5 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모메틸-4-메틸-피리딘 2.0 g (5.0 m㏖)의 용액을 가하고, 얻은 용액을 60℃에서 120 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH3OH/CH2Cl2, 1;100 →1:20)에 의해 정제하여 순수한 분획의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시-카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.15 g (48％) 및 불순한 분획의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.1 g을 얻었다.
(g)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 2 mL 중의 KOH 141 ㎎ (2.52 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 10 mL 및 메틸렌 클로라이드 4 mL 중의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸 -피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.1 g (2.29 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 물에 용해하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기층을 0.5 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 감압하에서 증류한 후, 조 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.0 g (97％)을 얻었다.
(h)2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.26 g (2.67 m㏖)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.0 g (2.2 m㏖) 및 포름알데히드 0.24 g (3.00 m㏖)의 37％ 수용액의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 물 및 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조하였다. 감압하에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트, 3;1 →1:1)에 의해 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.81 g (88％)을 얻었다.
(i)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
트리에틸아민 0.279 mL (2.0 m㏖)을 0℃에서 티오아세트산 3 mL 중의 2-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.8 g (1.9 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트, 3:1 →1:2)에 의해 정제하여 순수한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 200 ㎎ (21％)및 약간 불순한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.68 g을 얻었다.
(j)3-(6-아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 36 ㎎ (0.072 m㏖)을 진한 HCl 3.0 mL에 용해하였다. 용액을 가열하여 1 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 18.7 ㎎ (98％)을 얻었다.
<실시예 16>
2-메르캅토메틸-3-피페리딘-4-일-부티르산
(a) 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
페리요오디난 26.9 g (63.5 m㏖)을 메틸렌 클로라이드 200 mL 중의 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-메탄올 10.5 g (48.8 m㏖)의 용액에 가하고, 혼합물을 90 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 가하고, 침강물을 10％ Na2S2O3/포화 NaHCO3(1:1) 300 mL로 추출하여 제거하였다. 유기층을 0.5 M NaOH 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 여과하였다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 8:2)에 의해 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.5 g (81％)을 얻었다.
(b)2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 5 mL 중의 디에틸 말로네이트 710 ㎕ (4.7 m㏖) 및 4-포르밀-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.0 g (4.7 m㏖)의 용액에 피페리딘 46 ㎕ (0.47 m㏖) 및 아세트산 27 ㎕ (0.47 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 및 이어서 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 3:1 →1:3)에 의해 정제하여 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 0.69 g (40％)을 얻었다.
(c)2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산 디에틸 에스테르
MeLi 5.34 mL (8.54 m㏖, 디에틸 에테르 중 1.6 M)을 아르곤하 -78℃에서 THF 5 mL 중의 CuI 0.74 g (3.88 m㏖)의 슬러리에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. THF 5 mL 중의 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 0.69 g (1.94 m㏖)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 120 분 동안 교반하고, 이어서 60 분 간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 진한 NH4OH 수용액을 가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 진한 NH4OH 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 여과하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 3:1 →1:6)에 의해 정제하여 2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 0.39 g (54％)을 얻었다.
(d)2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르
EtOH 2 mL 중의 KOH 84 ㎎ (1.16 m㏖)의 용액을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 4 mL 및 EtOH 10 mL 중의 2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 0.39 g (1.01 m㏖)의 용액에 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 0.5 M HCl 및 염수로 세척하고, 건조 및 감압하에서 여과하여 416 ㎎의 조 2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르를 얻었다.
(e)4-(2-에톡시카르보닐-1-메틸-알릴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
포름알데히드 132 ㎎ (1.65 m㏖, 물 중 37％)를 0℃에서 메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 조 2-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르 416 ㎎의 용액에 가하였다. 디에틸아민 153 ㎕ (1.47 m㏖)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 4-(2-에톡시카르보닐-1-메틸-알릴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.18 g (2 단계에 걸쳐 49％)을 얻었다.
(f)4-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-1-메틸-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
TEA 86 ㎕ (0.617 m㏖)을 0℃에서 티오아세트산 2 mL 중의 4-(2-에톡시카르보닐-1-메틸-알릴)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.18 g (0.59 m㏖)의 용액에 가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 티오아세트산 2 mL을 더 가하고, 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 혼합물을 물, 포화 NaHCO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 건조하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 5:1 →1:1)에 의해 정제하여 약간 비순수한 4-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-1-메틸-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.17 g (75％)을 얻엇다.
(g)2-아세틸술파닐메틸-3-피페리딘-4-일-부티르산 에틸 에스테르
TFA 2 mL을 메틸렌 클로라이드 10 mL 중의 4-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-1-메틸-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.17 g (0.439 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응물을 90 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 HPLC (물 중의 10 →50％ 아세토니트릴, 0.1％ TFA)를 사용하여 정제하여 TFA 염으로 2-아세틸술파닐메틸-3-피페리딘-4-일-부티르산 에틸 에스테르 101 ㎎ (54％)을 얻었다.
(h)2-메르캅토메틸-3-피페리딘-4-일-부티르산
진한 염산 4 mL을 아르곤하에서 2-아세틸술파닐메틸-3-피페리딘-4-일-부티르산 에틸 에스테르 TFA 염 0.101 g (0.252 m㏖)에 가하였다. 반응물을 가열하여 5 시간 동안 환류시키고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 73.7 ㎎을 얻었다.
<실시예 17>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-부티르산
(a)(5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.00 g (31.2 m㏖)을 무수 DMSO 50 mL에 용해하고, 반응 플라스크를 15℃ 수조에 담궜다. TEA 13.1 mL (94.0 m㏖)을 가하고, 이어서 술퍼 트리옥사이드 피리딘 착물 15.0 g (94.0 m㏖)을 분할하여 가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 더 교반하고, 분쇄된 얼음 상에 부었다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합친 유기 추출물을 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 헥산/CH2Cl2로부터 재결정하여 백색 결정으로 (5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.40 g (78％)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드/DMF (1:1) 5 mL 중의 디에틸 말로네이트 710 ㎕ (4.7 m㏖) 및 (5-포르밀-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.04 g (4.7 m㏖)의 용액에 피페리딘 46 ㎕ (0.47 m㏖) 및 아세트산 27 ㎕ (0.47 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 이어서 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 헵탄을 서서히 가하여 회색 결정으로 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 0.69 g (40％)을 얻었다.
(c)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3일)-에틸]-말론산 디에틸 에스테르
MeLi 6.5 mL (10.4 m㏖, 디에틸 에테르 중의 1.6 M)을 아르곤하 -78℃에서 THF 28 mL 중의 CuI 0.9 g (4.73 m㏖)의 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. THF 7 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 0.84 g (2.3 m㏖)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 180 분 동안 교반하였다. 포화 NH4OH 수용액을 적가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화 NH4OH 수용액 및 NaCl로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 3:1 →1:6)에 의해 백색 고체로 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 0.723 g (82.4 ％)을 얻었다.
(d)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르
EtOH 2 mL 중의 KOH 113.6 ㎎ (2.04 m㏖)의 용액을 아르곤하 0℃에서 메틸렌 클로라이드 4 mL 및 EtOH 10 mL 중의 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 0.7 g (1.84 m㏖)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 1M KOH 100 mL을 가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 수상을 2M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조 및 감압하에서 농축하여 조 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르 423 ㎎ (65％)을 얻었다.
(e)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.153 mL (1.473 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 2-[1-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르 423 ㎎ (1.2 m㏖) 및 포름알데히드 132 ㎎ (1.626 m㏖, 물 중의 36％)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 물, NaHCO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 3:1)에 의해 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-에틸]-아크릴산 에틸 에스테르 158 ㎎ (41％)을 얻었다.
(f)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르
TEA 0.076 mL (0.542 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 티오아세트산 2 mL 중의 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-아미노-피리딘-3-일)-에틸]-아크릴산 에틸 에스테르 158 ㎎ (0.493 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 NaHCO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 5:1 →1:1)에 의해 약간 비순수한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르 178 ㎎ (91％)을 얻었다.
(g)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르
TFA 2 mL을 메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐-아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르 178 ㎎ (0.449 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 60 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 1:6)에 의해 비순수한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르 176 ㎎ (95%)을 얻었다. HPLC (물 중의 10 →70% 아세토니트릴, 0.1% TFA)에 의해 더 정제하여 TFA염으로 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르 104 ㎎ (56％)을 얻었다.
(h)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-부티르산
진한 염산 4 mL을 아르곤하에서 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-아미노-피리딘-3-일)-부티르산 에틸 에스테르 104 ㎎ (0.253 m㏖)에 가하였다. 반응물을 가열하여 5 시간 동안 환류시키고, 이어서 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 61 ㎎ (92％)을 얻었다.
<실시예 18>
3-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)(5-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF/tert-부탄올 (1:10) 550 mL 중의 5-브로모-6-메틸-피리딘-2-일아민 25.0 g (133.7 m㏖)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 39.3 g (180.0 m㏖) 및 DMAP 2.40 g (19.6 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드)에 의해 (5-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 17.0 g (44％)을 얻었다.
(b)[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-6-메틸-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 350 mL 중의 (5-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 27.5 g (95.8 m㏖), tert-부틸-디메틸-트리부틸스탄나닐메톡시 -실란 43.5 g (100.2 m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 1.00 g (1.40 m㏖)의 용액을 48 시간 동안 환류시키며 교반하였다. 추가 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 1.00 g (1.40 m㏖)을 매 12 시간마다 가하였다.반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 300 mL을 가하고, 이어서 칼륨 플루오라이드 포화 수용액 100 mL을 가하였다. 혼합물을 60 분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 유기상을 물로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 1:99)에 의해 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸) -6-메틸-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 15 g (47％)을 얻었다.
(c)(5-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
테트라부틸암모늄 플루오라이드 19.6 g (62.4 m㏖)을 THF 100 mL 중의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-6-메틸-피리딘-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 10.5 g (31.23 m㏖)의 용액에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 2.5:77.5)에 의해 (5-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 6.0 g (81％)을 얻었다.
(d)5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘
트리페닐포스핀 9.83 g (37.5 m㏖) 및 CBr417.7 g (53.5 m㏖)을 0℃에서 디클로로메탄 30 mL 중의 (5-히드록시메틸-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 8.50 g (35.7 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘 4.05 g (38％)을 얻었다.
(e)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
DMF 2 mL 중의 디에틸 말로네이트 1.21 mL (7.97 m㏖)의 용액을 아르곤하 0℃에서 DMF 5 mL 중의 NaH 348 ㎎ (7.97 m㏖, 광유 중 55％)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 교반하고, DMF 5 mL 중의 (5-브로모-메틸-6-메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.0 g (6.64 m㏖)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다 (0℃ →20℃). EtOAc를 가하고, 용액을 물 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 4:1)에 의해 2-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.87 g (74％)을 얻었다.
(f)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
EtOH 4 mL 중의 KOH 300 ㎎ (5.35 m㏖)의 용액을 0℃에서 EtOH/메틸렌 클로라이드 (2:1) 21 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.85 g (4.86 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하고, EtOAc를 가하였다. 혼합물을 0.5 M HCl 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 조 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.45 g을 얻었다.
(g)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 359 ㎎ (4.90 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 메틸렌 클로라이드 35 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.44 g (4.09 m㏖) 및 포름알데히드 464 ㎎ (5.72 m㏖, 물 중 37％)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 용액을 Na2CO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 1.03 g (79％)을 얻었다.
(h)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
TEA 0.556 mL (3.99 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 티오아세트산 10 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 1.23 g (3.84 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 Na2CO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/EtOAc, 5:1 →1:1)에 의하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 1.33 g (87％)을 얻었다.
(i)3-(6-아미노-2-메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
진한 염산 2 mL을 아르곤하에서 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-2-메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 77 ㎎ (0.19 m㏖)에 가하였다. 반응물을 가열하여 110 분 동안 환류시키고, 이어서 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 39 ㎎ (76％)을 얻었다.
<실시예 19>
2-아세틸술파닐메틸-3-(2-아미노-피리미딘-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르
(a)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘
THF/tert-부탄올 (1:1) 100 mL 중의 2-아미노-5-브로모피리미딘 9.00 g (51.7 m㏖)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 34.0 g (156.0 m㏖) 및 DMAP 3.00 g (24.5 m㏖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 대기 온도에 방치하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 1M HCl로 pH를 4로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 헥산에 현탁하고, 여과하여 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘 15.0 g (77％)을 얻었다.
(b)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리미딘
1,2-디클로로에탄 50 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘 16.0 g (45.0 m㏖), tert-디메틸-트리부틸스탄나닐메톡시-실란 20.5 g (47.1 m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 1.00 g(1.40 m㏖)의 용액을 밤새 환류시키며 교반하였다. 추가 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 1.00 g (1.40 m㏖)을 가하고, 용액을 8 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 200 mL을 가하고, 이어서 칼륨 플루오라이드 포화 수용액 500 mL을 가하였다. 혼합물을 60 분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 유기상을 물로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 1:99)에 의해 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리미딘 10.2 g (55％)을 얻었다.
(c)2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-피리미딘
테트라부틸암모늄 플루오라이드 15.3 g (48.6 m㏖)을 THF 100 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-피리미딘 10.0 g (24.3 m㏖)의 용액에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2, 2.5:77.5)에 의해 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-피리미딘 4.20 g (53％)을 얻었다.
(d)5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘
트리페닐포스핀 2.71 g (10.73 m㏖) 및 CBr44.89 g (14.8 m㏖)을 0℃에서 디클로로메탄 30 mL 중의 2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-히드록시메틸-피리미딘 3.20 g (9.83 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘 2.55 g (67％)을 얻었다.
(e)2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
DMF 200 mL 중의 디에틸 말로네이트 0.704 mL (4.64 m㏖)의 용액을 아르곤하 0℃에서 DMF 4 mL 중의 NaH 200 ㎎ (4.64 m㏖, 광유 중 55％)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, DMF 4 mL 중의 5-브로모메틸-2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘 1.5 g (3.86 m㏖)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 물 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 3:2)에 의해 2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 0.87 g (40％)을 얻었다.
(f)2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
EtOH 2 mL 중의 KOH 106 ㎎ (1.88 m㏖)의 용액을 0℃에서 EtOH/메틸렌 클로라이드 (2:1) 12 mL 중의 2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 0.80 g (1.71 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc를 가하였다. 혼합물을 0.5 M HCl 및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.67 g (89％)을 얻었다.
(g)2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.124 mL (1.69 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 메틸렌 클로라이드 15 mL 중의 2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.62 g (1.41 m㏖) 및 포름알데히드 160 ㎎ (2.0 m㏖, 물 중 37％)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 물, NaHCO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노]-피리미딘-5-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.54 g (94％)을 얻었다.
(h)2-아세틸술파닐메틸-3-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르
TEA 0.189 mL (1.35 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 티오아세트산 13 mL 중의 2-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.53 g (1.30 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 용액을 Na2CO3및 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 5:1 →1:1)에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일-프로피온산 에틸 에스테르 0.56 g (89％)을 얻었다.
(i)2-아세틸술파닐메틸-3-(2-아미노-피리미딘-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르
TFA 1.5 mL을 메틸렌 클로라이드 1.5 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-[N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-피리미딘-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르 225 ㎎ (0.46 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응물을 120 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하여 TFA 염으로 표제 화합물 172 ㎎ (94％)을 얻었다.
<실시예 20>
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-부티르산
(a)3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 에틸 에스테르
DMF 70 mL 중의 NaH 1.17 g (광유 중 60％, 29.3 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 트리에틸 포스포노아세테이트 6.01 g (26.82 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물에 0℃에서 (5-브로모메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 7.0 g (24.38 m㏖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 70 mL을 서서히 가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였으며, 건조시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 1:0 → 1:1 →0:1)에 의해 정제하여 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-(디에톡시-포스포릴) -프로피온산 에틸 에스테르 5.1 g (50％)을 얻었다.
(b)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부트-2-에논산 에틸 에스테르
0℃에서 THF 25 mL 중의 NaH 278.8 ㎎ (광유 중 60％, 6.97 m㏖)의 현탁액에 THF 30 mL 중의 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 에틸 에스테르 2.5 g (5.81 m㏖)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 0℃에서 아세트알데히드 512 ㎎ (11.6 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 이어서 16 시간 동안 교반하였다. 아세트알데히드 2.0 g을 반응 용기에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 암모늄 클로라이드 포화 수용액 30 mL을 서서히 가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하였으며, 건조시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:8)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물로 에틸 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부트-2-에논산 에틸 에스테르 1.1 g (60％)을 얻었다.
(c)3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르
티올아세트산 15 mL에 실온에서 Et3N 1.5 g (14.8 m㏖)및 에틸 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부트-2-에논산 에틸 에스테르 920 ㎎ (2.9 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 40-45℃에서 7일 동안 교반하였다 (추가 티올아세트산 1.5 mL을 반응 혼합물에 매 2 일마다 가하였다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 EtOAc 50 mL로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 합친 유기층을 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 후속적으로 3 개의 크로마토그래피 칼럼 (CH2Cl2, EtOAc/헥산, 1:5 및 아세톤/헥산, 1:8)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르 780 ㎎ (68％)을 얻었다. 부분입체이성질체 혼합물을 하기 기술한 방법에 따라 예비 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리하여 4 개의 이성질체 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/A, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르 C 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/D를 얻었다.
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/D
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/D를 이소헥산:아세토니트릴:이소프로필 알콜:디에틸 아민(99:0.5:0.5:0.1)로 용리시키는 키랄셀(chiralcel) OJ 칼럼상에서 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/A, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/D의 혼합물로부터 분리하였다. 엔안티오메릭 익세스 (enantiomeric excess)는 이소헥산:에탄올:디에틸 아민 (99:1:0.5)로 용리시키는 키랄팍(chiralpak) OJ 칼럼을 사용하여 HPLC로 측정하여 >99％였다.
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/A
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/A를 이소헥산:1-프로판올:디에틸 아민 (98:2:0.1)로 용리시키는 키랄셀 OJ 칼럼상에서 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/A, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노 -피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C의 혼합물로부터 분리하였다. 엔안티오메릭 익세스는 이소헥산:에탄올:디에틸 아민 (99:1:0.5)로 용리시키는 키랄팍 OJ 칼럼을 사용하여 HPLC로 측정하여 >99％였다.
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B를 헥산:에탄올:디에틸 아민 (99:1:0.5)로 용리시키는 키랄셀 AS 칼럼상에서 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노 -피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시 -카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C의 혼합물로부터 분리하였다. 엔안티오메릭 익세스는 이소헥산:에탄올:디에틸 아민 (99:1:0.5)로 용리시키는 키랄팍 AS 칼럼을 사용하여 HPLC로 측정하여 >99％였다.
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C를 헥산:에탄올:디에틸 아민 (99:1:0.5)로 용리시키는 키랄셀 AS 칼럼을 사용하여 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노 -피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C의 혼합물로부터 분리하였다. 엔안티오메릭 익세스는 이소헥산:에탄올:디에틸 아민 (99:1:0.5)로 용리시키는 키랄팍 AS 칼럼을 사용하는 HPLC로 측정하여 87％였다.
(d)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-부티르산/A
진한 HCl 2 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘 -3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/A 45 ㎎ (0.11 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 28.4 ㎎을 얻었다.
(e)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-부티르산/B
진한 HCl 2 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘 -3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/B 55 ㎎ (0.14 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 39.4 ㎎을 얻었다.
(f)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-부티르산/C
진한 HCl 0.5 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C 9 ㎎ (0.02 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 6.4 ㎎을 얻었다.
(g)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-부티르산/D
진한 HCl 0.5 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-부티르산 에틸 에스테르/C 9 ㎎ (0.02 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 6.8 ㎎을 얻었다.
<실시예 21>
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-펜타논산
(a)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜트-2-에논산 에틸 에스테르
0℃에서 THF 25 mL 중의 NaH 290.5 ㎎ (광유 중 60％, 7.5 m㏖)의 용액에 THF 30 mL 중의 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-(디에톡시-포스포릴)-프로피온산 에틸 에스테르 2.5 g (5.81 m㏖)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 0℃에서 프로피온알데히드 725 ㎎ (12.5 m㏖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 프로피온알데히드 2.5 g을 가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl 포화 수용액 30 mL을 서서히 가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:8)에 의해 정제하여 이성질체의 혼합물로 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜트-2-에논산 에틸 에스테르 1.2 g (60％)을 얻었다.
(b)3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르
티올아세트산 15 mL에 실온에서 Et3N 1.8 g (17 m㏖) 및 2-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜트-2-에논산 에틸 에스테르 1.1 g (3.3 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 8 일 동안 교반하였다 (추가 티오아세트산 1.5 mL을 매 2 일 마다 반응물에 가하였다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 합친 유기층을 감압하에서 농축하였다. 연속하여 잔류물을 2 개의 크로마토그래피 칼럼 (CH2Cl2및 EtOAc/헥산, 1:5)에 의해 정제하여 원하는 생성물 및 미반응 출발 물질의 혼합물 350 ㎎을 얻었다. 조생성물을 HPLC (EtOH/헥산, 1:9) 및 이어서 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/헥산, 1:8)에 의해 더 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로 표제 화합물 180 ㎎ (18％)을 얻었다. 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 기술하는 방법에 따라서 예비 키랄 크로마토그래피를 사용하여 분리하여 4 개의 이성질체 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/A, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/B, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/C 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/C 및 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/D를 얻었다. 부분입체이성질체 혼합물을 이소헥산:이소프로필 알콜:메탄올 (97:1:2)로 용리시키는 서로 연결된 2 개의 키랄셀 OJ 칼럼상에서 부리시켰다. 엔안티오메릭 익세스를 이소헥산:이소프로필 알콜:메탄올 (97:1:2)로 용리시키는 서로 연결된 2 개의 키랄셀 OJ 칼럼을 사용하여 분석 HPLC에 의해 측정하였다. 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르 A 내지 C에 대한 엔안티오메릭 익세스는 >99％인 반면, 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐-아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르 D에 대해서는 97％였다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-펜타논산/A
진한 HCl 2 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘 -3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/A 50.4 ㎎ (0.12 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 33.9 ㎎의 표제 화합물을 얻었다.
(d)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-펜타논산/B
진한 HCl 2 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/B 51.6 ㎎ (0.13 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 34.7 ㎎을 얻었다.
(e)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-펜타논산/C
진한 HCl 2 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘 -3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/C 4.3 ㎎ (0.01 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 2.9 ㎎을 얻었다.
(f)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-펜타논산/D
진한 HCl 2 mL 중의 3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘 -3-일메틸)-펜타논산 에틸 에스테르/D 19.2 ㎎ (0.05 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 12.9 ㎎을 얻었다.
<실시예 22>
3-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)6-아미노-5-클로로-니코틴산 에틸 에스테르
N-클로로숙신이미드 21.7 g (0.162 ㏖)을 아세토니트릴 270 mL 중의 6-아미노-니코닌산 에틸 에스테르 18.0 g (0.108 ㏖)의 현탁액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중 2.5％ MeOH)에 의해 순수한 6-아미노-5-클로로-니코틴산 에틸 에스테르 17.23 g (79％)을 얻었다.
(b)6-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노-5-클로로-니코틴산 에틸 에스테르
DMAP 0.11 g (0.9 m㏖) 및 (Boc)2O 21.54 g (99 m㏖)을 디클로로메탄 250 mL 중의 6-아미노-5-클로로-니코틴산 에틸 에스테르 9.0 g (45 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. DMAP 0.02 당량 및 (Boc)2O (3×0.5 당량)을 반응 시간 동안 가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 헥산으로 세척하여 순수한 6-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노-5-클로로-니코틴산 에틸에스테르 11.87 g (66％)을 얻었다.
(c)(3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
LiAlH42.4 g (63.2 m㏖)을 3.5 시간에 걸쳐서 일부씩 0℃에서 THF 70 mL 중의 6-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노-5-클로로-니코틴산 에틸 에스테르 11.5 g (28.6 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 NH4Cl (포화) 및 이어서 물을 조심스럽게 가하였다. 용액을 여과, 건조 및 감압하에서 농축하여 조 (3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 5.86 g (79％)을 얻었다.
(d)(5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리페닐포스핀 2.61 g (9.7 m㏖) 및 이어서 카본테트라브로마이드 4.58 g (13.8 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl260 mL 중의 (3-클로로-5-히드록시메틸-피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.38 g (9.2 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 아세토니트릴 40 mL을 가하고, 혼합물을 -20℃에서 밤새 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 결정성 잔류물을 냉 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물을 감압하에서 농축하고, 다른 브로마이드 수확물을 상기 기술한 대로 얻었다. (5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.86 g (63％)을 백색 결정으로 얻었다.
(e)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
디에틸 말로네이트 1.87 mL (12.31 m㏖)을 -8℃에서 무수 DMF 15 mL 중의 NaH 0.54 g (12.31 m㏖, 55％)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하한 후, 이를 0℃에서 무수 DMF 50 mL 중의 (5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.30 g (10.26 m㏖)의 용액에 적가하였다 얻은 용액을 0℃에서 40 분 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl 5 mL (포화)을 조심스럽게 가하였다. 실온에서 반새 교반하고, 감압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 물/CH2Cl2에 용해하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 유기 추출물을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중 1％ MeOH)에 의해 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 2.45 g (60％)을 점성의 맑은 오일로 얻었다.
(f)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 5 mL 중의 KOH 0.44 g (6.72 m㏖, 85％)의 용액을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 10 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 2.45 g (6.11 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물에 용해하였다. 수층을 에테르로 세척하고, 1M HCl로 pH 4로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 감압하에서 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 10％ MeOH)에 의해 정제하여 황-백색 유리질 폼(foam)으로 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.41 g (62％)을 얻었다.
(g)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 3.67 mL (3.67 m㏖) 및 이어서 물 2.5 mL 및 CH2Cl22.5 mL을 0℃에서 CH2Cl22 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸) -말론산 모노에틸에스테르 1.40 g (3.64 m㏖) 및 포름알데히드 37％ 수용액 0.29 mL (3.75 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중 1-2.5％ 메탄올)에 의해 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.81 g (65％)을 얻었다.
(h)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르
티오아세트산 4 mL을 0℃에서 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.732 g (2.16 m㏖) 및 트리에틸아민 0.31 mL (2.23 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 밤새 교반하고, 냉수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 가스 방출이 끝날 때까지 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2,CH2Cl2중 1-2.5％ MeOH 및 헥산/EtOAc, 5:2 →1:1)로 2 회 정제하여 순수한 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르 0.79 g (87％)을 얻었다.
(i)3-(6-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
진한 HCl 4 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 55 ㎎ (0.132 m㏖)의 용액을 90 분 동안 환류시켰다. 반응을 냉각하고, 감압하에서 농축하여 HCl 염으로 표제 화합물 36 ㎎ (96.4％)을 얻었다.
<실시예 23>
3-(6-아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-5-비닐-니코틴산 에틸 에스테르
THF 15 mL 중의 5-브로모-6-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-니코틴산 에틸 에스테르 4.50 g (10.1 m㏖), 비닐트리부틸틴 3.52 g (11.1 m㏖) 및 테트라키스팔라듐 트리페닐포스핀 0.50 g (0.40 m㏖)의 혼합물을 24 시간 동안 환류하며 교반하였다. 테트라키스팔라듐 트리페닐포스핀 0.50 g을 가하고, 환류 24 시간 후에 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄 100 mL로 희석하였다. KF 포화 수용액 25 mL을 가하고, 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 건조 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1 ％ MeOH)에 의해 6-비스(tert-부톡시카르보닐)-아미노-5-비닐-니코틴산 에틸 에스테르 3.20 g (81％)을 얻었다.
(b)(5-히드록시메틸-3-비닐-피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
DIBAL 25 mL (헥산 중 1 M)을 0℃에서 THF 40 mL 중의 6-비스(tert-부톡시-카르보닐)아미노-5-비닐-니코틴산 에틸 에스테르 2.00 g (5.1 m㏖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NH4Cl (포화)을 조심스럽게 가하고, 이어서 물을 가하였으며, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5％ MeOH에 현탁시키고, 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 건조 및 감압하에서 농축하여 (5-히드록시메틸-3-비닐-피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.00 g (78％)을 얻었다.
(c)(5-브로모메틸-3-비닐-피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2150 mL 및 THF 60 mL 중의 (5-히드록시메틸-3-비닐-피리딘-2-일)카르밤산 tert-부틸 에스테르 10.0 g (40.0 m㏖)의 교반 현탁액에 0℃에서 트리페닐포스핀 11.5 g (44.0 m㏖)및 이어서 카본테트라브로마이드 19.9 g (60.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 아세토니트릴 100 mL을 가하고, 혼합물을 -20℃에서 밤새 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 결정성 잔류물을 냉 아세토니트릴로 세척하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1 ％ MeOH)에 의해 정제하여 (5-브로모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.5 g (36％)을 얻었다.
(d)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
디에틸 말로네이트 2.30 g (14.3 m㏖)을 0℃에서 무수 DMF 75 mL 중의 NaH 0.61 g (14.3 m㏖, 55％)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 무수 DMF 100 mL 중의 (5-브르모메틸-3-클로로-피리딘-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.50 g (14.3 m㏖)의 용액에 적가하였다. 얻은 용액을 0℃에서 40 분 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl 30 mL (포화)을 조심스럽게 가하였다. 갑압하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 물/CH2Cl2에 용해시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하고, 합친 추출물을 건조, 여과 및 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중 1％ MeOH)에 의해 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 4.30 g (77％)을 얻었다.
(e)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 10 mL 중의 KOH 0.71 g (12.6 m㏖, 85%)의 용액을 0℃에서 에탄올 25 mL 및 디클로로메탄 10 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 4.30 g (11.0 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물에 용해하였다. 수층을 에테르로 세척하고, 1M HCl로 pH 4로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 감압하에서 농축하고, 이어서 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중 10％ MeOH)에 의해 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 3.05 g (76％)을 얻었다.
(f)2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.85 mL (8.80 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl22 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 3.05 g (8.37 m㏖) 및 포름알데히드 37％ 수용액 0.71 g (8.80 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 냉수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1％ 메탄올)에 의해 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 1.70 g (61％)을 얻었다.
(g)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
티오아세트산 4 mL을 0℃에서 트리에틸아민 0.31 mL (2.23 m㏖) 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.73 g (2.16 m㏖)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 아르곤하 실온에서 밤새 교반하고,냉수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 가스 발생이 끝날 때까지 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 1％ MeOH)에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-5-클로로-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르 0.51 g (70％)을 얻었다.
(h)3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-메르캅토메틸-프로피온산 에틸 에스테르
오존을 -78℃에서 에탄올 25 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-비닐-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.65 g (1.60 m㏖)의 용액을 통해 버블링시켰다. 이어서, O2를 5 분 동안 혼합물을 통해 버블링시키고, 이어서 N2를 15 분 동안 버블링시켰다. 물 중의 NaBH40.30 g (8.00 m㏖)의 혼합물을 -78℃에서 조심스럽게 가하고, 반응 혼합물을 0℃에 이르게 하였다. 3 시간 동안 교반을 지속하였다. 아세톤 10 mL을 가하고, 반응 혼합물을 최초 부피의 1/3까지 증발시켰다. 50％ NaCl (aq)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하여 조 3-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-메르캅토메틸-프로피온산 에틸 에스테르 0.38 g (63％)을 얻었다.
(i)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르
무수 아세트산 1 mL 중의 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-메르캅토메틸-프로피온산 에틸 에스테르 0.38 g (1,0 m㏖) 및 KHCO30.11 g (1.1 m㏖)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl (sat.) 및 물을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2, CH2Cl2중 2.5％ MeOH)에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-프로피온산 에틸 에스테르 0.23 g (60％)을 얻었다.
(j)3-(6-아미노-5-히드록시메틸-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
진한 HCl 2 mL 중의 3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-피리딘 -3-일)-2-메르캅토-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 50 ㎎ (135 m㏖)의 용액을 60 분 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 감압하에서 농축하여 HCl 염으로 표제 화합물 37 ㎎ (98.3％)을 얻었다.
<실시예 24>
2-메르캅토메틸-3-피롤리딘-3-일-프로피온산
(a)(1-벤질-피롤리딘-3-일)-메탄올
레드(Red)-Al 160 mL (톨루엔 중 3.5 M 용액, 560 m㏖)을 아르곤하에서 무수 THF 650 mL 중의 1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-카르복실산 20 g (91 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키고, 이어서 분쇄된 얼음 및 NaOH (20％) 의 혼합물 상에 부었다. 상을 분리시키고, 수상을 톨루엔으로 추출하고, 합친 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축하여 노란색 오일로 조생성물 17.9 g을 얻었다.
(b)3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
10％ Pd-C 6.1 g 및 암모늄 포르메이트 10 g (158 m㏖)을 아르곤하에서 메탄올 220 mL 중의 (1-벤질-피롤리딘-3-일)-메탄올 6.1 g (32 m㏖)의 용액에 가하였다. 15 분 동안 환류시킨 후, 반응물을 따뜻한 채로 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 더 세척하였으며, 합친 유기상을 농축하였다. 잔류물을 THF 35 mL 및 물 35 mL에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, K2CO322 g (159 m㏖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 6.95 g (32 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하고, 물을 가하고, 수상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기상을 건조하고, 감압하에서 농축하여 조생성물 4.64 g을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc:1/0 →68/32)에 의해 무색 오일로 3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3.82 g (60％)을 얻었다.
(c)3-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메탄술포닐 클로라이드 0.4 mL (5.17 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl215 mL 중의 3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1 g (4.97 m㏖) 및 트리에틸아민 1.04 mL (7.46 m㏖)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, CH2Cl2를 가하고, 유기상을 1 M HCl로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 3-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.4 g (97％)을 얻었다.
(d)3-브로모메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 아세톤 30 mL 중의 3-트리플루오로메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 3.85 g (13.8 m㏖) 및 LiBr 3.61 g (42 m㏖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 6 g의 조생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc:1/0 →68/32)에 의해 정제하여 무색 오일로 3-브로모메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.84 g (78％)을 얻었다.
(e)2-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
디에틸 말로네이트 1.93 mL (12.7 m㏖)을 0℃에서 무수 THF 15 mL 중의 NaH 0.51 g (60％, 12.8 m㏖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 무수 THF 30 mL 중의 3-브로모메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.8 g (10.6 m㏖)의 환류 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 19 시간 동안 더 환류시키고, 이어서 농축시켜 거의 건조시켰다. 물 1 L을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축하여 조생성물 3.3 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc: 1:10 →68/32)에 의해 정제하여 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.64 g (45％)를 얻었다.
(f)2-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 7 mL 중의 KOH 0.26 g (4.6 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 7 mL 중의 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.52 g (4.4 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에서 농축하였으며, 잔류물을 물 500 mL에 용해하였다. 수층을 디에틸 에테르로 세척하고, 0.5 M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조 및 감압하에서 농축하여 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 1.13 g (81％)을 얻었다.
(g)3-(2-에톡시카르보닐-알릴)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
디에틸 아민 0.34 mL (3.3 m㏖)을 0℃에서 포름알데히드 36％ 수용액 0.27 mL (3.5 m㏖), CH2Cl21.6 mL 및 물 1.6 mL 중의 2-(1-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-3-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.69 g (2.19 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉수 500 mL 상에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 5％ NaHCO3로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 무색 오일로 3-(2-에톡시-카르보닐-알릴)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.55 g (87％)을 얻었다.
(h)3-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 티오아세트산 5 mL을 0℃에서 3-(2-에톡시카르보닐-알릴)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.72 g (2.54 m㏖) 및 트리에틸아민 0.37 mL (2.67 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분, 실온에서 23 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수 400 mL 상에 부었다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시켰으며, 감압하에서 농축하엿다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc:1/10 →68/32)에 의해 정제하여 오일로 3-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.72 g (79％)을 얻었다.
(i)2-메르캅토메틸-3-피롤리딘-3-일-프로피온산
진한 HCl 15 mL 중의 3-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-프로필)-피롤리딘 -1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.52 g (1.45 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 0.33 g (100％)을얻었다.
<실시예 25>
3-(시스-4-아미노-시클로펜트-2-에닐)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)시스-메르캅토술폰산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸 에스테르
메탄술포닐 클로라이드 0.76 mL (9.8 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl230 mL 중의 시스-(4-히드록시메틸-시클로펜트-2-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2 g (9.4 m㏖) 및 트리에틸아민 1.96 mL (14.1 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과 후, CH2Cl2를 가하고, 유기상을 1 M HCl로 세척하고, 건조 및 감압하에서 농축하여 시스-메탄술폰산-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸 에스테르 2.64 g (96％)를 얻었다.
(b)시스-(4-브로모메틸-시클로펜트-2-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 아세톤 20 mL 중의 시스-메탄술폰산 4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸 에스테르 2.51 g (8.6 m㏖) 및 LiBr 2.24 g (25.8 m㏖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과 및 농축하엿다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하여 시스-(4-브로모메틸-시클로펜트-2-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.23 g (94％)을 얻었다.
(c)2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-말론산 디에틸 에스테르
디에틸 말로네이트 1.29 mL (8.5 m㏖)을 DMF 10 mL 중의 NaH 0.34 g (60％, 8.5 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, DMF 12 mL 중의 시스-(4-브르모메틸-시클로펜트-2-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.95 g (7.1 m㏖)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 19 시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하여 조생성물 2.44 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc:1/10 →68/32)에 의해 정제하여 2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.47 g (58％)을 얻었다.
(d)2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 6 mL 중의 KOH 0.19 g (3.4 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 6 mL 중의 2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1.15 g (3.2 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 냉수 400 mL을 가하였다. 수상을 디에틸 에테르로 세척하고 (추출 도중 형성된 에멀젼은 양호한 상 분리를 얻기 위해 염수로 처리하였음), 0.5 M HCl로 pH 3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 감압하에서 농축하여 백색 결정으로 2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.86 g (81％)을 얻었다.
(e)2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸 아민 0.31 mL (3.0 m㏖)을 0℃에서 포름알데히드 36％ 수용액 0.25 mL (3.2 m㏖), CH2Cl21.6 mL 및 물 1.6 mL 중의 2-(시스-4-tert-부톡시-카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 0.66 g (2.0 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉수 400 mL 상에 부었으며, CH2Cl2로 추출하였다. 추출 동안, 상분리를 염수를 가하여 향상시켰다. 합친 유기상을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하여 2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.56 g (94％)을 얻었다.
(f)2-아세틸술파닐메틸-3-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐)-프로피온산 에틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 티오아세트산 4 mL을 0℃에서 2-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 0.56 g (1.9 m㏖) 및 트리에틸 아민 0.28 mL (2.0 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분, 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수 400 mL 상에 부었다. 수층을CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하여 조생성물 1.7 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc,1;10 →68/32)에 의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐)-프로피온산 에틸 에스테르 0.46 g (65％)을 얻었다.
(g)3-(시스-4-아미노-시클로펜트-2-에닐)-2-메르캅토메틸-프로피온산
진한 HCl 5 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(시스-4-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜트-2-에닐)-프로피온산 에틸 에스테르 86 ㎎ (0.23 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 65 ㎎을 얻었다.
<실시예 26>
2-메르캅토메틸-3-피페라진-1-일-프로피온산
(a)4-(2-에톡시카르보닐-알릴)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 25 mL 중의 2-브로모메틸-아크릴산 에틸 에스테르 1.93 g (10 m㏖)의 용액에 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.86 g (10 m㏖)을 가하고, 이어서 에틸-디이소프로필-아민 1.71 mL (10 m㏖)을 적가하였다.실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 물 50 mL 및 디클로로메탄 50 mL을 가하였다. 2 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켯다. 용매를 감압하에서 제거하여 조 4-(2-에톡시카르보닐-알릴)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.456 g (82％)을 얻었다.
(b)4-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
조 4-(2-에톡시카르보닐-알릴)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.45 g (8.2 m㏖)에 아르곤하에서 티올아세트산 7.5 mL을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민 1.14 mL (8.2 m㏖)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 티올아세트산 2.5 mL을 가하였다. 교반을 1 일 동안 지속하였고, 이어서 탄산수소나트륨 포화수용액을 중성이 될 때까지 조심스럽게 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 마그네슘 술페이트 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 1.7％ 메탄올)에 의해 정제하여 4-(3-아세틸-술파닐-2-에톡시카르보닐-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.29 g (9.4％)을 얻었다.
(c)2-메르캅토메틸-3-피페라진-1-일-프로피온산
4-(3-아세틸술파닐-2-에톡시카르보닐-프로필)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.095 g (0.25 m㏖)에 아르곤 포화 염산 용액 3 mL (37％)을 가하고, 혼합물을 아르곤하에서 2.5 시간 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 0.071 g (정량적)을 얻었다.
<실시예 27>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-펜타논산
(a)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-말론산 디에틸 에스테르
아르곤하에서 디에틸 에테르 120 mL중의 구리 요오다이드 5.71 g (30 m㏖)의 교반 현탁액에 0℃에서 10 분 내에 에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3 M 용액, 20 mL, 20 m㏖)을 가하였다. 교반 5 분 후에, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 60 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 5.47 g (15.0 m㏖)의 용액을 0.5 시간 내에 적가하였다. 이 기간 동안 테트라히드로푸란 40 mL을 가하였다. 혼합물을 -40℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 암모니아 수용액 (5％) 중의 암모늄 클로라이드 용액 (5％)을 공기와 접하도록 하면서 격렬히 교반하면서 가하고, 혼합물을 실온까지 승온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 연속적으로 암모니아 수용액 (5％) 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 및 테트라히드로푸란의 혼합물 (5:1, 부피/부피)로부터 재결정하여 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-말론산 디에틸 에스테르 3.23 g (55％)을 얻었다.
(b)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-말론산 모노에틸 에스테르
2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-말론산 디에틸 에스테르 3.23 g (8.19 m㏖)을 디클로로메탄 12 mL 및 에탄올 24 mL (99.5％)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 0℃에서 0.5 시간에 걸쳐 에탄올 16 mL (99.5％) 중의 수산화칼륨 0.528 g (87％, 8.20 m㏖)의 용액을 적가하였다. 교반을 16 시간 동안 지속하면서, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 감압하에서 5-10 mL로 농축한 후, 물 50 mL을 가하고, 얻은 에멀젼을 0.5 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물 (2;1, 부피/부피)로 2 회 세척하였다. 수층을 물 중의 시트르산 용액 (10％)을 가하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 농축하여 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-말론산 모노에틸 에스테르 2.47 g (82％)을 얻었다.
(c)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-피리딘-3-일)-프로필]-아크릴산 에틸 에스테르
디클로로메탄 11 mL 중의 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-프로필]-말론산 모노에틸 에스테르 2.45 g (6.69 m㏖)의 용액에 0℃에서 포름알데히드 수용액 0.49 mL (37％) 및 디에틸아민 0.62 mL (6.4 m㏖)을 가하였다. 16 시간 동안 혼합물을 격렬하게 교반한 후, 물 40 mL 및 에틸 아세테이트 40 mL을 가하였다. 2 분 동안 실온에서 더 교반한 후, 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-피리딘-3-일)-프로필]-아크릴산 에틸 에스테르 1.21 g (54％)을 얻었다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르
2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-피리딘-3-일)-프로필]-아크릴산 에틸 에스테르 1.20 g (3.59 m㏖)을 아르곤하에서 티올아세트산 4 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.56 mL (4.0 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 22 시간 후, 티올아세트산 2 mL을 가하였다. 추가 14 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 서서히 가하여 중성 용액을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하엿다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 1.7％ 메탄올)에 의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르 1.22 g (83％)을 얻었다.
부분입체이성질체의 혼합물은 5 ㎎/mL의 시료 농도를 갖는 1 mL/분의 유속으로 고정상으로 키랄팍 AD 칼럼 (250*4.6 ㎜) 및 디에틸아민 (0.05％)을 포함하는 헥산 (이성질체의 혼합물)/에탄올 혼합물 (85:15)을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 예비 스케일에서 분리하였다.
엔안티오메릭 익세스를 용리제를 헥산/에탄올 혼합물 (85:15)로 하여 동일한 칼럼에서 키랄 HPLC에 의해 분석적으로 측정하였다.
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/A
보유 시간 10.72 분, ee=99％.
2-아세틸수라닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/B
보유 시간 14.41 분, ee=98％
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/C
보유 시간 23.01 분, ee=98％
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/D
보유 시간 29.83 분, ee=97％
(e)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-펜타논산
염산 4 mL (38％)을 아르곤하에서 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르 0.041 g (0.1 m㏖)에 가하고, 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하고 건조 (45℃, 0.3 mbar)시켜 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 0.027 ㎎ (97％)을 얻었다.
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-펜타논산/A
이 화합물은 상기 기술한 방법에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/A로부터 얻었다.
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메닐-펜타논산/B
이 화합물은 상기 기술한 방법에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/B로부터 얻었다.
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-펜타논산/C
이 화합물은 상기 기술한 방법에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/C로부터 얻었다.
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-펜타논산/D
이 화합물은 상기 기술한 방법에 의해 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-펜타논산 에틸 에스테르/D로부터 얻었다.
<실시예 28>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-4-메틸-펜타논산
(a)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필-말론산 디에틸 에스테르
15℃에서 테트라히드로푸란 50 mL 중의 구리 시아나이드 3.58 g (40 m㏖)의 교반 용액에 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 브로마이드 40 mL (2M, 80 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 15 분 동안 가하였다. 추가 15 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 50 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸렌) -말론산 디에틸 에스테르 3.78 g (10.4 m㏖)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 이어서, 암모니아 수용액 (5％) 중의 암모늄 클로라이드의 용액 (5％)를 공기에 접하게 하면서 격렬히 교반하면서 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 연속적으로 암모니아 수용액 (5％) 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 1.7％ 메탄올)에 의해 정제하여 조 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-말론산 디에틸 에스테르 2.85 g (25％)을 얻었다.
(b)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-말론산 모노에틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 6 mL 및 에탄올 12 mL (95％)의 혼합물 중의 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-말론산 디에틸 에스테르 1.569 g (3.84 m㏖)의 용액에 에탄올 6 mL (95％) 중의 수산화칼륨 0.272 g (85％, 4.2 m㏖)의 용액을 40 분에 걸쳐 적가하였다. 추가 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 이어서, 물 30 mL 및 디클로로메탄 30 mL을 가하고, 3 분 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 유기층을 물로 추출하고, 합친 수층을 에테르로 1 회 세척하였다. 이어서, 시트르산 수용액 (10％)을 가하고 pH를 4로 조정하고, 용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-말론산 모노에틸 에스테르 0.94 g (64％)을 얻었다.
(c)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-아크릴산 에틸 에스테르
디클로로메탄 4 mL 중의 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-말론산 모노에틸 에스테르 0.94 g (2.47 m㏖)의 용액에 0℃에서 포름알데히드 수용액 0.18 mL (37％) 및 디에틸아민 0.23 mL (2.32 m㏖)을 가하였다.혼합물을 16 시간 동안 격렬히 교반한 후, 물 30 mL 및 에티 아세테이트 30 mL을 가하였다. 실온에서 추가로 2 분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 1.7％ 메탄올)에 의해 정제하여 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-아크릴산 에틸 에스테르 0.24 g (28％)을 얻었다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-4-메틸-펜타논산 에틸 에스테르
2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐-피리딘-3-일)-2-메틸-프로필]-아크릴산 에틸 에스테르 0.431 g (1.24 m㏖)을 아르곤하에서 티올아세트산 4 mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.21 mL (1.5 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 24 시간 후, 티올아세트산 2 mL을 가하였다. 추가 20 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 서서히 가하여 중성 용액을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 중 1.7％ 메탄올)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물 (6;1)로 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-4-메틸-펜타논산 에틸 에스테르 0.284 g (54％)을 얻었다.
(e)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-4-메틸-펜타논산
아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-4-메틸-펜타논산 에틸 에스테르 0.085 g (0.20 m㏖)을 아르곤 포화 염산 5 mL (37％)에 용해시키고, 가열하여 아르곤하에서 5.5 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하고, 45℃/0.3 mbar에서 건조하여 부분입체이성질체 혼합물 (6:1)로서 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 0.058 g (99％)을 얻었다.
<실시예 29>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-3-페닐-프로피온산
(a)2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-말론산 디에틸 에스테르
무수 THF 18 mL 중의 구리(I) 시아나이드 1.71 g (19.06 m㏖)의 격렬히 교반한 현탁액에 아르곤하 0℃에서 페닐마그네슘 브로마이드의 용액 12.7 mL (에테르 중 3 M, 38.11 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켜 짙은 갈색 용액을 얻었다. 150 분 후, 무수 THF 19 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘 -3-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 1.74 g (4.76 m㏖)의 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반시키고, 이어서 암모늄 클로라이드 수용액을 가하였다 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 헥산에 현탁하였다. 결정을 여과하여 2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-말론산 디에틸 에스테르 1.85 g (88％)을 얻었다.
(b)2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 14 mL 중의 KOH 0.266 g (4.11 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 12 mL 및 메틸렌 클로라이드 13 mL 중의 2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-말론산 디에틸 에스테르 1.82 g (4.11 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0℃에서 KOH 80 ㎎ (3 mL 에탄올에 용해)을 더 가하였다. 반응 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 0.5 M HCl을 잔류물에 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 헥산에 현탁시켰다. 결정을 여과하여 2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-말론산 모노에틸 에스테르 1.7 g (98％)을 얻었다.
(c)2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.52 mL (5.04 m㏖)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 6.5 mL 중의 포름알데히드 37％ 수용액 0.42 mL (5.6 m㏖) 및 2-[(6-tert-부톡시카르보닐-아미노 -피리딘-3-일)-페닐-메틸]-말론산 모노에틸 에스테르 1.7 g (4.1 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 진공에서 증발시킨 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 정제하여 2-[(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-아크릴산 에틸 에스테르 0.36 g (23％)을 얻었다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르
트리에틸아민 0.105 g (1.04 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 티오아세트산 4 mL 중의 2-[(6-tert-부톡시카르보닐-아미노-피리딘-3-일)-페닐-메틸]-아크릴산 에틸 에스테르 0.36 g (0.94 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 45℃에서 24 시간 동안 가열하였다 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 진공에서 증발시킨 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/에틸 아세테이트, 1:0 →5:1)에 의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 0.314 g (73％)을 얻었다.
(e)3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-3-페닐-프로피온산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 58 ㎎ (0.125 m㏖)을 진한 HCl 3.0 mL에 용해시켰다. 용액을 가열하여 아르곤하에서 130 분 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 41 ㎎ (100％)을 얻었다.
<실시예 30>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-4-페닐-부티르산
(a)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-말론산 디에틸 에스테르
무수 THF 5 mL 중의 구리(I) 시아나이드 0.66 g (7.32 m㏖)의 격렬히 교반한 현탁액에 아르곤하 0℃에서 벤질마그네슘 브로마이드 용액 5 mL (에테르중 2.93 M, 14.64 m㏖)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시켜, 짙은 갈색 용액을 얻엇다. 60 분 후, 무수 THF 4 mL 중의 2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 0.67 g (1.83 m㏖)의 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 암모늄 클로라이드 수용액을 가하였다. 수층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 진공에서 건조시켜 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 1:10 →100:15)에 의해 정제하여 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 0.44 g (53％)을 얻었다.
(b)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르
에탄올 3 mL 중의 KOH 0.067 g (1.03 m㏖)의 용액을 0℃에서 에탄올 3 mL 및 메틸렌 클로라이드 2 mL 중의 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-말론산 디에틸 에스테르 0.44 g (0.96 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 0.5 M HCl을 잔류물에 가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 진공에서 건조시켜 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르 0.37 g (90％)을 얻었다.
(c)2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-아크릴산 에틸 에스테르
디에틸아민 0.27 mL (2.59 m㏖)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 3.5 mL 중의 포름알데히드 37％ 수용액 0.22 mL (2.9 m㏖) 및 2-[1-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-말론산 모노에틸 에스테르 0.37 g (0.86 m㏖)의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 포름알데히드 0.24 mL 및 디에틸아민 0.24 mL을 가하였다. 실온에서 교반을 18 시간 동안 지속하고, 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 물을 가하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 농축하여 2-[1-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-아크릴산 에틸 에스테르 0.34 g (99％)을 얻었다.
(d)2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르
트리에틸아민 0.096 g (0.95 m㏖)을 아르곤하 0℃에서 티오아세트산 3.5 mL 중의 2-[1-(6-tert-부톡시-카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-페닐-에틸]-아크릴산 에틸 에스테르 0.34 g (0.86 m㏖)의 용액에 가하였다. 혼합물을 45℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과 및 진공에서 증발시킨 후, 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 1:0 →100:5)에 의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르 0.264 g (65％)을 얻었다.
(e)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-4-페닐-부티르산
2-아세틸술파닐메틸-3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-4-페닐-부티르산 에틸 에스테르 0.14 g (0.3 m㏖)을 진한 HCl 5.0 mL에 용해시켰다. 용액을 가열하여 아르곤하에서 4.5 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 100 ㎎ (98％)을 얻었다.
<실시예 31>
2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-5-페닐-펜타논산
(a)에틸 (E,Z)-2-({6-[tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}메틸)-5-페닐-2-펜테노에이트
아르곤하 0℃에서 THF 25 mL 중의 NaH 310 ㎎ (7.12 m㏖, 광유 중 55％)의 현탁액에 THF 25 mL 중의 (에틸 3-{6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}-2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트 2.55 g (5.95 m㏖)의 용액을 가하였다. 1 시간 후, 3-페닐프로파날 1.59 g (11.9 m㏖)의 용액을 적가하였다. 반응을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 이어서 NH4Cl 50 mL (sat, aq)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 20:1 →10:1)에 의해 에틸 (E,Z)-2-({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}메틸)-5-페닐-2-펜테노에이트 2.49 g (100％)을 얻었다.
(b)에틸 3-(아세틸술파닐)-2-({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}메틸)-5-페닐펜타노에이트
트리에틸아민 1.22 mL (0.617 m㏖)을 40℃에서 티오아세트산 10 mL 중의 에틸 (E,Z)-2-({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}메틸)-5-페닐-2-펜타노에이트 400 ㎎ (0.597 m㏖)의 용액을 가하였다. 90 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/EtOAc, 20:1 →10:1), 이어서 (톨루엔/EtOAc, 10:1) 및 이어서 (헵탄/EtOAc, 2:1)에 의해 부분입체이성질체 혼합물 1:1로 에틸 3-(아세틸술파닐)-2-({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}메틸)-5-페닐펜타노에이트 126 ㎎ (27％)을 얻었다.
(c)2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-3-메르캅토-5-페닐-펜타논산
에틸 3-(아세틸술파닐)-2-({6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-피리디닐}메틸)-5-페닐펜타노에이트 9 ㎎ (18.5 μ㏖)을 아르곤하에서 진한 HCl 1 mL에 용해시켰다. 용액을 가열하여 4.5 시간 동안 환류시켰다. 감압하에서 농축하여 부분입체이성질체 혼합물 1:1로서 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 6.4 ㎎ (98％)을 얻었다.
<실시예 32>
3-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-에톡시카르보닐-프로필디술파닐]-2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르
(a)3-[3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-에톡시카르보닐-프로필디술파닐]-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르
3-아세틸술파닐-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르 150 ㎎ (0.392 m㏖)을 NH3(g)로 포화된 에탄올 15 mL에 용해시켰다. 160 분 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOH 10 mL에 용해시키고, 그 후 EtOH 중의 I2용액 0.784 mL (0.5 M)을 가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 희석하고, Na2S2O5포화 수용액 및 NaHCO3포화 수용액으로 세척하고, 건조, 여과 및 감압하에서 농축하여 3-[3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-에톡시카르보닐-프로필디술파닐]-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르 130 ㎎ (98％)을 얻었다.
(b)3-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-에톡시카르보닐-프로필디술파닐]-2-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르
HCl (g)로 포화된 에틸아세테이트 15 mL을 0℃에서 에틸아세테이트 7 mL 중의 3-[3-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일)-2-에톡시카르보닐프로필디술파닐]-2-(6-tert-부톡시카르보닐아미노-피리딘-3-일메틸)-프로피온산 에틸 에스테르 130 ㎎ (0.191 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응을 실온에 도달하도록 하고, 19 시간 동안 교반하고, 이어서 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, Na2CO3포화 수용액을 가하고, 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고,감압하에서 농축하여 표제 화합물 90 ㎎ (98％)을 얻었다.
<실시예 33>
3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-헥사논산
(a)N-(5-부티릴-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드
디에틸 에테르36 mL 중의 N-(5-브로모피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 3.582 g (13.9 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬 19 mL (1.6 M, 30.4 m㏖)을 20 분 내에 적가하였다. 첨가 완료 5 분 후, 혼합물을 0℃로 승온시켰다. N-메톡시-N-메틸 부티르아미드 3.65 g (27.8 m㏖)을 5 분 이하의 시간 내에 적가하고, 교반을 45 분 동안 지속하였다. 맑은 용액을 2N 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 15 분 동안 격렬히 교반한 후, 혼합물을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 층을 분리하였다. 수층을 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척, 건조 및 감압하에서 농축하였다. 얻은 오일을 오일 펌프 진공에서 건조시켜 과량의 시약을 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 60:1) 후에 조 N-(5-부티릴-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 2.47 g (71％)을 밝은 오렌지색 오일로 얻었고, 이는 더 정제하지 않았다.
(b)N-[5-(1-히드록시-부틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸 프로피온아미드
에탄올 20 mL 중의 N-(5-부티릴-피리딘-2-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 2.47 g (9.95 m㏖)의 용액에 소듐 보로하이드리드 185 ㎎ (5.0 m㏖)을 가하였다. 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 혼합물을 1 N 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 10 분 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 탄산수소나트륨 용액으로 2 회 및 염수로 1 회 세척하였다. 건조 및 감압하에서 농축한후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 30:1)에 의해 정제하여 N-[5-(1-히드록시-부틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 1.025 g (41％)을 얻었다.
(c)2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-말론산 모노에틸 에스테르
트리클로로메탄 12 mL 중의 N-[5-(1-히드록시-부틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 1.025 g (4.09 m㏖)의 용액에, 티오닐클로라이드 6 mL을 가하고, 혼합물을 55℃로 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 감압하에서 농축하여 무색 고체로 조 N-[5-(1-클로로-부틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드를 얻었다.
디메틸포름아미드 20 mL 중의 디에틸 말로네이트 1.31 g (8.2 m㏖)의 용액에 소듐 하이드리드 350 ㎎ (광유 중 60％ 현탁액, 8.7 m㏖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 디메틸포름아미드 중 중간체 N-[5-(1-클로로-부틸)-피리딘-2-일]-2,2-디메틸-프로피온아미드 하이드로클로라이드의 용액 5 mL을 가하였다. 1 시간 교반 후, 용매를 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 25 mL을 가하고, 이어서 중화시키기 위해 암모늄 클로라이드 용액 (반포화)을 가하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 물 및 염수로 3회 세척하고, 건조시켰다. 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 용매로 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (30:1)로 실라카겔을 통해 여과하였다.
이 조 2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-말론산 디에틸 에스테르를 0℃에서 디클로로메탄 2.5 mL 및 에탄올 5 mL의 혼합물에 용해시키고, 에탄올 4 mL 중의 수산화칼륨 11 mg (87％, 5.4 m㏖)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 교반을 24 시간 동안 지속하였다. 이어서, 디클로로메탄 20 mL, 물 20 mL 및 염수 3 mL을 가하였다. 혼합물을 2 분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기층을 시트르산으로 산성화시키고 (pH 5), 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다. 감압하에서 농축하여 조 2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-말론산 모노에틸 에스테르 258 ㎎ (41％)을 얻었다
(d)2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-아크릴산 에틸 에스테르
0℃에서 THF 6.5 mL 중의 2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-말론산 모노에틸 에스테르 712 ㎎ (1.95 m㏖)의 용액에 포름알데히드 0.3 mL (물 중 37％)을 5 분 내에 가하였다. 교반을 10 분 동안 지속하고, 피페리딘 0.26 mL (2.63 m㏖)을 10 분 내에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 승온시켰다. 14 시간 후, 혼합물을 감압하에서 부피의 1/3으로 농축시키고, 이어서 에테르 및 물을 가하였다 (각 15 mL). 2 분 동안 격렬히 교반한 후, 층을 분리시키고, 수층을 에테르로 추출하고, 합친 유기층을 물, 4％ 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 건조 및 감압하에서 농축하여 무색 고체로 2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-아크릴산 에틸 에스테르 550 ㎎ (85％)을 얻었다.
(e)2-아세틸술파닐메틸-3-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-아크릴산 에틸 에스테르
2-{1-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-부틸}-아크릴산 에틸 에스테르 550 ㎎ (1.65 m㏖)을 아르곤하에서 티올아세트산 4 mL에 용해시키고, 트리에틸아민 0.24 mL (1.7 m㏖)을 적가하였다. 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 티올아세트산 2 mL을 가하고, 교반을 14 시간 동안 지속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 용액을 가하여 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합친 추출물을 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 건조 및 감압하에서 농축한 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올, 60:1)에 의해 정제하여 점성 오일로 2-아세틸술파닐메틸-3-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-헥사논산 에틸 에스테르 619 ㎎ (92％)을 얻었다.
(f)3-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-메르캅토메틸-헥사논산
2-아세틸술파닐메틸-3-[6-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-피리딘-3-일]-헥사논산 에틸 에스테르 40.4 ㎎ (99 μ㏖)을 아르곤하에서 염산 수용액 4.2 mL (37％)에 용해시키고, 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 감압하 (30 torr, 40℃) 농축하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 28 ㎎ (97％)을 얻었다.
<실시예 34>
3-(2-아미노-티아졸-5-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
(a)2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르
CH2Cl230 mL 및 DMF 30 mL 중의 2-아미노-티아졸-5-카르브알데히드 6 g (47％, 23 m㏖)의 용액에 4A 분자 시브(sieve) 디에틸 말로네이트 3.5 mL (23 m㏖), 피페리딘 1.1 mL (11.5 m㏖) 및 아세트산 0.7 mL (11.5 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc를 가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여, 형성된 침강물을 제거하였다. EtOAc 500 mL을 여과물에 가하고, 유기상을 NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하여 조생성물 4.9 g을 얻었다. 석유 에테르를 에탄올 중의 조생성물 용액에 가하고, 이어서 여과하여 2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 1.13 g (18％)을 얻었다.
(b)2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
NaCNBH31.88 g (29.9 m㏖)을 0℃에서 에탄올 중의 2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 1.13 g (4.2 m㏖)의 교반 용액에 가하였다. 용액의 pH를 소량의 브로모크레솔 그린(Bromocresol Green)을 용액에 가하여 모니터링하였다. 진한 HCl을 용액이 노란색으로 돌아올 때까지 적가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 농축하여 2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 1 g (87.8％)을 얻었다.
(c)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르
BOC2O 0.6 g (27.5 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl25 mL 중의 트리에틸아민 0.4 mL (30.1 m㏖), 4-(디메틸아미노)피리딘 0.34 g (27.8 m㏖) 및 2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 0.75 g (27.5 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 BOC2O 0.15 g (0.7 m㏖)을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고, 유기상을 0.3 M KHSO4및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 농축하여 조생성물 0.78 g을 얻었다. NMR은 약 40％의 2-(2-아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르가 남아있음을 나타내었다. BOC2O 0.6 g (27.5 m㏖)을 0℃에서 CH2Cl25 mL 중의 조생성물 0.78 g, 트리에틸 아민 0.4 mL (30.1 m㏖), 4-(디메틸아미노)피리딘 0.34 g (27.8 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 워크 업 과정을 반복하였다. 조생성물 1 g을 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc,1:1)및 HPLC에 의해 정제하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 184 ㎎ (17.9％)을 얻었다.
(d)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르
2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 디에틸 에스테르 158 ㎎ (0.43 m㏖)을 에탄올 1 mL 및 THF 0.5 mL에 용해하고, 에탄올 140 mL 중의 KOH 24 ㎎ (0.43 m㏖)의 용액을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수에 부었다. 수상을 디에틸 에테르로 추출하고, 0.5 M HCl을 가하여 pH 3으로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합친 유기상을 건조시키고, 농축하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 97 ㎎ (66.4％)을 얻었다.
(e)2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르
2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-말론산 모노에틸 에스테르 94 ㎎ (0.27 m㏖), 포름알데히드의 36％ 수용액 36 ㎕ (1.2 m㏖), CH2Cl20.2 mL 및 물 0.2 mL의 혼합물에, 0℃에서 디에틸 아민 30 ㎕ (0.40 m㏖)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 냉수에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 5％ NaHCO3로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 69 ㎎ (80.9％)을 얻었다.
(f)2-아세틸술파닐메틸-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르
트리에틸 아민 32 ㎕ (0.23 m㏖)을 0℃에서 티오아세트산 0.4 mL 중의 2-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-티아졸-5-일메틸)-아크릴산 에틸 에스테르 67 ㎎ (0.21 m㏖)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 이어서 냉수에 부었다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기상을 포화 NaHCO3로 추출하고, 건조 및 농축하여 조생성물 190 ㎎을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 1:0 →68:32)에 의해 정제하여 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노-티아졸-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르 43 ㎎ (51.6％)을 얻었다.
(g)3-(2-아미노-티아졸-5-일)-2-메르캅토메틸-프로피온산
진한 HCl 1.5 mL 중의 2-아세틸술파닐메틸-3-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-티아졸-5-일)-프로피온산 에틸 에스테르 43 ㎎ (0.11 m㏖)의 용액을 아르곤하에서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에서 농축하여 조생성물 30 ㎎을 얻었다. 조생성물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 하이드로클로라이드염으로 표제 화합물 8 ㎎ (21％)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, D2O):2.75-3.1 (m, 5H), 7.0 (br s, 1H).
MS (+) 219 (M+1).
약어
Ac = 아세테이트
aq = 수성
AIBN =,'-아조이소부티로니트릴
Bn = 벤질
Bu = 부틸
Bz = 벤조일
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = N,N-디메틸 아미노 피리딘
DME = 1,2-디메톡시에탄
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
ee = 엔안티오메릭 익세스 (enantiomeric excess)
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
HOAc = 아세트산
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고속 액체 크로마토그래피
KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
MCPBA = 3-클로로퍼벤조산
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
min = 분
PMB = 4-메톡시벤질
Ph = 페닐
Pr = 프로필
PyBOP = (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
Tos = 톨루엔-4-술포닐

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴; S 또는 O로부터 선택된 헤테로 원자 1 이상을 포함하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 헤테로시클릴; 또는 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 아릴이고,
    R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ-기이고,
    R3은 COOR5, SO(OR5), SO3R5, P=O(OR5)2, B(OR5)2, P=OR5(OR5), 테트라졸 또는 상기 각각의 카르복실산 이소스테레(isostere)이고,
    R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    R6는 H 또는 C1-C6알킬이고,
    X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6, NR6CO 또는 CONR6이고,
    Y는 C(Z)2이며,
    Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴; S 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자 1 이상을 포함하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 헤테로시클릴; 또는 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 아릴이고,
    R2는 H, 아실, 아실아미노, 알킬, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알콕시, 아로일, 아로일아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 아미디노, 아미노, 아릴, 카르바모일, 카르복시, 시아노, 시클로알킬, 포르밀, 구아니디노, 할로겐, 헤테로시클릴, 히드록시, 옥소, 니트로, 티올, Z2N-CO-O-, ZO-CO-NZ- 또는 Z2N-CO-NZ기이고,
    R3는 COOR5이고,
    R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    R6는 H 또는 C1-C6알킬이고,
    X는 O, S, SO, SO2, C(Z)2, N(Z), NR6SO2, SO2NR6또는 CONR6이고,
    Y는 C(Z)2이며,
    Z는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴; S 또는 O로부터 선택되는 헤테로 원자 1 이상을 포함하고, 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 헤테로시클릴이고,
    R2는 H, C1-C3알킬, 아미노, 할로겐 또는 히드록시이고,
    R3는 COOR5이고,
    R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    X는 C(Z)2이고,
    Y는 C(Z)2이며,
    Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화합물, 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 아미노, 아미디노 및(또는) 구아니디노와 같은 염기성기 1 이상으로 치환된 시클로알킬; 또는 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릴이고,
    R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
    R3는 COOR5이고,
    R4는 SH, S-CO-C1-C6알킬 또는 S-CO-아릴이고,
    R5는 H, C1-C6알킬 또는 아릴이고,
    X는 C(Z)2이고,
    Y는 C(Z)2이며,
    Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 시클로펜틸, 피리딜, 피리미디닐, 피페리디닐 또는 티아졸릴이고,
    R2는 H, F 또는 C1알킬이고,
    R3는 COOR5이고,
    R4는 SH이고,
    R5는 H이고,
    X는 CHZ이고,
    Y는 CHZ이며,
    Z는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물.
  6. 화학식 VI의 화합물을 표준 조건하에서 단독의 화학식 IX의 화합물과, 또는 NaOMe, NaH 또는 트리에틸아민과 같은 적당한 염기의 존재 중에서, 또는 별법으로 AIBN과 같은 자유 라디칼 개시제의 존재 중에서 화학식 IX의 화합물과 반응시키는단계를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (여기서, R1, R3, R4및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 C(Z)2이며, R2는 H임)의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    (상기 식에서, R1, R3및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 C(Z)2이다.)
    <화학식 IX>
    (상기 식에서, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적당한 보호기이다.)
  7. 화학식 XIV의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 표준 조건하에서 PPh3/DIAD와 같은 적당한 시약의 존재 중에서 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (여기서, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같으며, Y는 CH2이고, X는 O, S, C(Z)2또는 N(Z)임)의 제조 방법.
    <화학식 XIV>
    (상기 식에서, R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 O, S, C(Z)2또는 N(Z)이다.)
    <화학식 IX>
    (상기 식에서, R5는 Ac 또는 Bz와 같은 적당한 보호기이다.)
  8. 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물과 표준 조건하에서 PyBOP/DIPEA, DCC/HOBt, EDC/TEA/DMAP 또는 피리딘과 같은 적당한 커플링 시약의 존재 중에서 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 (여기서, R1, R2, R3, R4및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 NR6CO, 또는 NR6SO2임)의 제조 방법.
    <화학식 XV>
    (상기 식에서, R2, R3, R6및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같으며, R5는 Ac, Bz, PMB 또는 Bn과 같은 적당한 보호기이다.)
    <화학식 XVI>
    (상기 식에서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같으며, X는 COOH 또는 SO2Cl이다.)
  9. 활성 성분으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약적으로 허용가능한 보강제(adjuvant), 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제제.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료용 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물의 카르복시펩티다제 U 억제용 약제 제조 용도.
  12. 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제와 연관된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제약적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제와 연관된 질환의 치료 또는 예방용 제약 제제.
  14. (i) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물, 및
    (ii) 항혈소판제, 트롬복산 수용체 억제제, 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 작용제, 포스포디에스테라제 억제제 또는 ADP-수용체 (P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 항혈전제 1 이상
    을 제약적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제.
  15. (i) 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물을 제약적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제, 및
    (ii) 항혈소판제, 트롬복산 수용체 억제제, 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 프로스타시클린 작용제, 포스포디에스테라제 억제제 또는 ADP-수용체 (P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 항혈전제 1 이상을 제약적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 제약 제제
    를 포함하고, 여기서 (i)의 화합물 및 (ii)의 항혈전제는 각각 서로 함께 투여하기 적당한 형태로 제공되는 키트.
  16. (i) 제약적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그 염의 용매화물과,
    (ii) 제약적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된 항혈소판제, 트롬복산 수용체 억제제, 합성효소 억제제, 피브리노겐 수용체 억제제, 프로스타시클린 작용제, 포스포디에스테라제 억제제 또는 ADP-수용체 (P2T) 길항제와 같은 상이한 작용 기전을 갖는 항혈전제 1 이상을 함께 치료적으로 유효한 총량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제 및 상이한 항혈전 기전이 필요하거나 요망되는 질환을 앓거나 또는 이에 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법.
  17. 환자에게 제14항의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 카르복시펩티다제 U의 억제 및 상이한 항혈전 기전이 필요하거나 요망되는 질환을 앓거나 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법.
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