NO317977B1 - Sulfonylaminoderivater som hemmer matriks-nedbrytende metalloproteinaser - Google Patents

Sulfonylaminoderivater som hemmer matriks-nedbrytende metalloproteinaser Download PDF

Info

Publication number
NO317977B1
NO317977B1 NO20003565A NO20003565A NO317977B1 NO 317977 B1 NO317977 B1 NO 317977B1 NO 20003565 A NO20003565 A NO 20003565A NO 20003565 A NO20003565 A NO 20003565A NO 317977 B1 NO317977 B1 NO 317977B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
compound
formula
sulfonylamino
chlorobiphenyl
Prior art date
Application number
NO20003565A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20003565L (no
NO20003565D0 (no
Inventor
Paivi Jaana Kukkola
Leslie Ann Robinson
Junichi Sakaki
Motowo Nakajima
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20003565D0 publication Critical patent/NO20003565D0/no
Publication of NO20003565L publication Critical patent/NO20003565L/no
Publication of NO317977B1 publication Critical patent/NO317977B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder sulfonylaminosyre- og sulfonylaminohydroksamin-syrederivater og fremgangsmåter for fremstilling av disse, farmasøytiske preparater som omfatter disse forbindelser for inhibering av matriksdegraderende metalloproteinaser og behandling av tumorer hos pattedyr, og anvendelse av disse derivater til fremstilling av medikamenter for kjemoterapeutisk behandling av tumorer.
Foreliggende oppfinnelse gjelder sulfonylaminosyre- og sulfonylaminohydroksamin-syrederivater med formelen I
der
Wer-OH eller-NHOH;
X er
a) et heterosyklisk radikal, valgt fra gruppen bestående av imidazolidinyl, dihydrobenzoisothiazolyl, tetrahydro-kinazolinyl. dihydrokinazolinyl, benzotiazolyl
eller tetrahydroimidazokinolinyl eventuelt substituert med okso eller -C|-C6-alkyl;
med det forbehold at når X er et nitrogenholdig heterosyklisk radikal, eventuelt substituert med én til fem substituenter valgt fra gruppen bestående av Cj-Cé alkyl og okso, er det heterosykliske radikalet bundet til (CH2)m-enheten med et ringnitrogen og det forbehold at nitrogen- og svovelheteroatomer i det heterosykliske radikalet også kan være oksidert;
b) -CONR2R3, der
R2 og R3 tatt sammen nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en morfolinring; eller
c) C|-C6-alkylbenzensulfonamino;
Y er CH,
Z er fenyl eller fenoksy, som hver eventuelt er substituert med halogen;
m står for et helt tall fra én til fire;
n står for det hele tallet to;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelser med formelen I er inhibitorer av matriskdegraderende metallproteinaser og er anvendbare for behandling av tilstander forbundet med slike.
Foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formelen I og fremstilling derav, farmasøytisk preparater som benytter slike forbindelser og anvendelse av slike forbindelser til fremstilling av medikamenter for kjemoterapeutisk behandling av tumorer.
Opplistet nedenfor er definisjoner av forskjellige begreper som benyttes for å beskrive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse definisjoner gjelder begrepene som de benyttes i hele spesifikasjonen (dersom de ikke på annet vis er begrenset til spesifikke tilfeller, enten hver for seg eller som deler av en større gruppe).
Begrepet "-Ci-Ce-alkyl" viser til uforgrenede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 5 karboner. Eksempler på ikke substituerte alkylgrupper omfatter metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, de forskjellige isomerer med forgrenet kjede av disse, f.eks. isopropyl, t-butyl, isobutyl, isoheksyl, 4,4-dimetylpentyl, 2,2,4-trimetylpentyl og lignende.
Begrepet "halogen" eller "halo" viser til klor, brom, jod og fluor.
Gjennom hele beskrivelsen er grupper og substituenter av grupper utvalgt slik at de gir stabile grupper og forbindelser.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil avhengig av substituentenes natur besitte et eller flere asymmetriske karbonatomer. De resulterende diastereaoisomerer, enantiomerer og geometriske isomerer omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen er slike hvor i konfigurasjonen av det asymmetriske karbonatom i forbindelser med formelen I besitter (R)-konfigurasjonen.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor i W er -OH eller -NHOH, X er en av følgende: l,2,3,4-tetTahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolinyl, 3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolinyl, 4-metylbenzensulfonylamino, eller l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazolyl, Z er fenyl eller fenoksy, Y er CH, n er 2, og m står for et heltall, to eller tre.
En annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen er en forbindelse med formel I hvor i W er -OH eller -NHOH, X er -CONR2R3 hvor i R2 og R3 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er koblet danner en morfolinring, Y er CH, n er to, Z er fenyl eller fenoksy og m står for et heltall fra en til to.
Også foretrukket er en forbindelse med formel I hvor i W er -OH, X er 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolinyl eller 1,1,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazolyl, Y er CH, n er to, Z er fenyl eller fenoksy, hvor i hvert tilfelle fenyl er ikke substituert eller substituert med halogen, og m står for et heltall fra to til fire.
Farmasøytisk aksepterbare salter av en hver sur forbindelse ifølge oppfinnelsen er salter som dannes med baser, nemlig kanoniske salter som alkalimetalsalter og alkalijord-metallsalter, f.eks. natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, så vel som ammoniumsalter, f.eks. ammonium, trimetylammonium, dietylammonium, og tris-(hydroksymetyl)-metylammoniumsalter.
Lignende syreaddisjonssalter, f.eks. salter med mineralsyrer, organiske karboksylsyrer og organiske sulfonsyrer, f.eks. saltsyre, metansulfonsyre, maleinsyre, er mulige så sant en basisk gruppe, f.eks. pyridyl utgjør en del av strukturen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I eller et salt derav, som omfatter å reagere en forbindelse med formel IV
der X er som definert over for forbindelser med formel I med et sulfonylklorid med formel V til å danne en forbindelse med formel VI og eventuelt, etter behandling av en forbindelse med formel VI med vannfri syre slik at det dannes en forbindelse med formel I der W er hydroksyl, å reagere forbindelsen med formel I der W er hydroksyl med et beskyttet hydroksylamin og å fjerne beskyttelsesgruppen slik at det dannes en forbindelse med formel I der W er hydroksylamino. Forbindelser med formel I hvor i X er et heterocyklisk radikal kan fremstilles fra N-(difenylmetylen)glycin t-butylester (kommersielt tilgjengelig) og forbindelser med formelen hvor i Y er en forlatende gruppe, f.eks. et halid som klor, brom eller jod, eller et sulfonat som metensulfonat, trifluormetansulfonat eler metylbenzensulfonat (fremstilt som beskrevet i litteraturen), ved behandling med en base, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, i et organisk løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran og N,N-dimetylformamid slik at det dannes forbindelser med formelen III. Forbindelser med formel III kan omdannes til forbindelser med formel IV ved behandling med en mild syre, f.eks. 4-metylbenzensulfonsyre, i et organisk løsemiddel, f.eks. acetonitril eller tetrahydrofuran i nærvær av en liten mengde vann. Sulfonylering av forbindelser med formel IV med sulfonylklorider, f.eks. 4-klorbifenyl-4-sulfonylklorid eller en forbindelse med formel V gir forbindelser med formel VI.
Sulfonyleringen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. trietylamin eller N-metylmorfolin, i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril eller N,N-dimetylformamid. Sulfonylklorider med formel V kan erholdes som beskrevet innen faget.
Forbindelser med formel VI kan omdannes til forbindelser med formel I hvor i W er en hydroksylgruppe ved behandling med en vannfri syre, f.eks. trifluoreddiksyre eller saltsyre i et organisk løsmiddel, f.eks. diklormetan, dietyleter eller etylacetat. Reaksjonen kan utføres uten løsemiddel dersom trifluoreddiksyre benyttes.
Forbindelser med formel I hvor i W er -NHOH kan erholdes fra forbindelser med formel I hvor i W er en hydroksylgruppe via en reaksjon med beskyttede hydroksylaminer, f.eks. trityl-, allyl- eller t-butylhydroksylamin. Reaksjonene kan utføres i nærvær av et koblingsmiddel, f.eks. l-hydroksy-7-azabenzotriazol og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og en base, f.eks. trietylamin eller N-metylmmofolin i et organisk Løsemiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril eller N,N-dimetylformamid. Beskyttelsesgruppene kan fjernes som beskrevet innen faget.
Alternativt kan forbindelser med formel I hvor i X er et heterocyklisk radikal og m er 2 eller 3 erholdes fra forbindelser med formel VII hvor i m' er 2 eller 3 og Ra, Rb og Rc uavhengig av hverandre er egnede beskyttelsesgrupper. Dersom f.eks. Ra er metyl eller etyl og Rb og Rc f.eks. er t-butyl kan forbindelser med formel VII behandles med en base f.eks. litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, i vandig løsning eller i et organisk løsemiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, metanol eller etanol for dannelse av forbindelse med formel VIII
Forbindelser med formel VIII behandles så med alkylklorformat, f.eks. etylklorformat eller isobutylklorformat, i nærvær av en båse, f.eks. N-metylmorfolin eller trietylamin, i organiske løsemidler, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan eller etylenglykol-dimetyleter, fulgt av reduksjon ved benyttelse av natriumborhydrid for erholdelse av forbindelser med formel IX.
Forbindelser med formel DC omdannes til forbindelser med formel X
hvor i Ya er en forlatende gruppe, f.eks. et halid som jod, brom eller klor, eller et sulfonat som metansulfonat, trifluormetansulfonat eller 4-metylbenzensulfonat, ved benyttelse av standard fremgangsmåter fra litteraturen. Forbindelser med formel X behandles så med en forbindelse (X<1>), hvor X<*> er et heterocyklisk radikal, f.eks. sakkarin, l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin, 3,4J4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin eller heterocyklylalkyltiol, i nærvær av en base, f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumkarbonat, eller sesiumkarbonat, i et organisk løsemiddel, f.eks. N,N-dimetylformamid, for dannelse av forbindelser med formelen XI.
Forbindelser med formel XI avbeskyttes så selektivt ved nitrogenatomet ved benyttelse av fremgangsmåter kjent innen faget for dannelse av forbindelser med formel XII. Dersom f.eks. Rb og Rc er t-butyl kan avbeskyttelsen utføres ved behandling med en vannfri syre, f.eks. trifluoreddiksyre, i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan.
Forbindelser med formel XII sulfonyleres så med sulfonylklorider med formel V, f.eks. 4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid. Sulfonyleringen kan utføres ved benyttelse av en base, f.eks. trietylamin eller N-metylmorfolin, i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril eller N,N-dimetylformamid for dannelse av forbindelser med formel XIII. Forbindelser med formel XIII omdannes til forbindelser med formel IA
hvor i W er OH ved fjerning av beskyttelsesgruppen på karboksylgruppen ved benyttelse av kjente fremgangsmåter. Dersom f.eks. Rc er en t-butylgruppe kan avbeskyttelsen utføres ved behandling med en vannfri syre, f.eks. trifluoreddiksyre eller saltsyre, i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan, dietyleter eller etylacetat. Reaksjonene kan utføres uten løsemiddel dersom trifluoreddiksyre benyttes.
Forbindelser med formel IA hvor i W er -NHOH kan erholdes fra forbindelser med formel IA hvor i W er en hydroksylgruppe via en reaksjon med beskyttede hydroksylaminer, f.eks. trityl-, allyl- eller t-butylhydroksylamin. Reaksjonene kan utføres i nærvær av et koblingsmiddel, f.eks. l-hydroksy-7-azabenzotriazol og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid og en base, f.eks. trietylamin eller N-metylmofolin i et organisk løsemiddel, f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran, acetontril eller N,N-dimetylformamid. Beskyttelsesgruppene kan fjernes som beskrevet innen faget.
Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (Schoenfelder, A.: Mann, A., Synth. Commun., 20,2585-8 (1990)).
Forbindelser med formel I hvor i m er 1 eller 2 og X er -CONR2R3, kan fremstilles fra forbindelser med formel VIII ved benyttelse av fremgangsmåter kjent innen faget eller ved modifisering av fremgangsmåtene beskrevet heri.
Andre forbindelser med formel I kan fremstilles ved modifisering av fremgangsmåtene og eksemplene som beskrives heri.
Utgangsforbindelsene og intermediatene som omdannes til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på måter som beskrives heri, foreliggende funksjonelle grupper som aminogrupper, tiolgrupper, karboksylgrupper og hydroksygrupper er om ønskelig beskyttet med konvensjonelle beskyttelsesgrupper som er vanlige innen den preparative organiske kjemi. Beskyttede amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksygrupper er grupper som kan omdannes under milde betingelser til frie amino-, tiol-, karboksyl- og hydroksygrupper uten at det molekylære rammeverk ødelegges eller at uønskede sidereaksjoner finner sted.
Hensikten med å innføre beskyttelsesgrupper er å beskytte de funksjonelle grupper mot uønskede reaksjoner med bestanddeler av reaksjonsblandingen under betingelsene som benyttes for utførelse av en ønsket kjemisk transformasjon. Behov for å valg av beskyttelsesgrupper for en gitt reaksjon er kjent blant fagfolk og avhenger av hva slags funksjonell gruppe som skal benyttes (en hydroksylgruppe, en aminogruppe, osv.), struktur og stabilitet av molekylet som substituenten er en del av, og reaksj onsbetingelsene.
Velkjente beskyttelsesgrupper som oppfyller disse krav, samt innføring og fjerning av disse, er f.eks. beskrevet i J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1991.
I prosessene som beskrives heri representerer reaktive funksjonelle derivater av karboksylsyrer f.eks. anhydrider (særlig blandede anhydrider), syrehalider, syreazider, lavere alkylestere og aktiverte estere. Blandede anhydrider foretrekkes, f.eks. anhydrider med pivalinsyre eller en lavere alkyl (etyl, isobutyl) hemiester av karbonsyre, syrehalider er f.eks. klorider eller bromider, aktiverte estere f.eks. suksinimido, ftalimido eller 4-nitrofenylester, lavere alkylestere er f.eks. metyl- eller etylestere.
Reaksjonene nevnt ovenfor utføres ifølge standard fremgangsmåter i nærvær eller fråvær av fortynningsmiddel, fortrinnsvis fortynningsmidler som er inerte ovenfor reagensene og som er løsemidler for disse, i nærvær av katalysatorer, kondenserings-midler eller andre midler og/eller inerte atmosfærer, ved lave temperaturer, romtemperatur eller forhøyede temperaturer (fortrinnsvis ved eller nær kokepunktet til de benyttede løsemidler) og ved atmosfærisk trykk eller høyere. De foretrukne løsemidler, katalysatorer og reaksjonsbetingelser er beskrevet i de vedlagte illustrerende eksempler.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen og intermediater kan også overføres til hverandre ifølge fremgangsmåter som generelt er kjente i seg selv.
Avhengig av valg av utgangsmaterialer og fremgangsmåter kan de nye forbindelser foreligge i form av en av de mulige isomerer eller blandinger av isomerer, f.eks. som i det vesentlige rene geometriske (cis eller trans) isomerer, optiske isomerer (antipoder), racemater eller blandinger av disse. De ovenfor angitte mulige isomerer eller blandinger av disse ligger innenfor foreliggende oppfinnelsesområde.
Eventuelt resulterende blandinger av isomerer kan separeres basert på fysikalskkjemiske forskjeller mellom bestanddelene til rene geometriske eller optiske isomerer, diastereoisomerer eller racemater, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonell krystallisering.
Eventuelle resulterende racemater av sluttprodukter eller intermediater kan fraksjoneres til de optiske antipoder ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved separasjon av de diastereoisomere salter av disse erholdt med en optisk aktiv syre eller base, og frigivelse av den optisk aktive, sure eller basiske forbindelse. Karboksylsyreintermediatene kan således resolveres i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonell krystallisering av d-eller l-(alfa-metylbenzylamin, cinkonidin, kinkodin, quinin, quinidin, efedrin, dihydroabietylamin, brucin eller stryknin)-salter. Racemiske produkter kan også resolveres ved kiral kromatografi, f.eks. høytrykksvæskekromatografi ved anvendelse av et kiralt absorpsjonsmiddel.
Endelig erholdes forbindelser ifølge oppfinnelsen enten i fri form eller som et salt dersom saltdannende grupper foreligger.
Sure forbindelser ifølge oppfinnelsen kan omdannes til salter med farmasøytisk aksepterbare base, f.eks. et vandig alkalimetallhydriksid, med fordel i nærvær av et eterisk eller alkoholisk løsmiddel, f.eks. en lavere alkanol. Fra løsningene av disse kan saltene utfelles med etere, f.eks. dietyleter. De resulterende salter kan omdannes til frie forbindelser ved behandling med syrer. Disse eller andre salter kan også benyttes for rensing av de erholdte forbindelser.
Forbindelser ifølge forbindelser med basiske grupper kan omdannes til syreaddisjonssalter, særlig farmasøytisk aksepterbare salter. Disse dannes f.eks. med uorganiske syrer som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en hydrohalogensyre, eller med organiske karboksylsyrer som (Ci-GO-alkankarboksylsyrer som f.eks. er ikke substituerte eller substituert med halogen, f.eks. eddiksyre, som mettede eller umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksalsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumarsyre, som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre eller sitronsyre, som aminosyrer, f.eks. asparginsyre eller glutaminsyre, eller med organiske sulfonsyrer som (Ci-CiO-alkylsulfonsyrer (f.eks. metansulfonsyre) eller arylsulfonsyrer som er ikke substituerte eller substituerte (f.eks. med halogen). Salter dannet med saltsyre, metansulfonsyre og maleinsyre foretrekkes.
I lys av det nære slektsskap med de frie forbindelser og forbindelsene i form av salter vil dersom det vises til en forbindelse i denne beskrivelse et tilsvarende salt også omfattes, forutsatt at salter er mulige eller egnede under de foreliggende omstendigheter.
Forbindelsene, innbefattet deres salter, kan også erholdes i form av hydrater, eller de kan omfatte andre løsemidler som benyttes for krystallisering av dem.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er preparater som er egnet for enteral, f.eks. oral eller rektal, transdermal og parenteral tilførsel til pattedyr, innbefattet mennesket, for inhibering av matriskdegraderende metalloproteinaser og for behandling av tumorer og som omfatter en effektiv mengde av en farmakologisk aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon, med ett eller flere farmasøytisk aksepterbare bærestoffer.
De farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved fremstilling av farmasøytiske preparater som omfatter en effektiv mengde av disse, sammen med eller sammenblandet med eksipienser eller bærestoffer som er egnet for enten enteral eller parenteral tilførsel. Foretrukne er tabletter og gelatinkapsler som omfatter den aktive bestanddel sammen med a) fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, b) smøremidler f.eks. kiselgel, talkum, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol, for tabletter også c) bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelsesmasse, gelatin, trakantgummi, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønskelig d) disintegrasjonsmidler, f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller natriumalginat, eller gassdannende blandinger, og/eller e) absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaksmidler og søtemidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis vandige, isotone løsninger eller suspensjoner, og stikkpiller fremstilles med fordel fra emulsjoner eller suspensjoner i fett. Preparatene kan steriliseres og/eller inneholde adjuvanser, f.eks. konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktingsmidler eller emulsjonsmidler, løsningsfremmende midler, salter for regulering av osmotisk trykk og/eller buffere. I tillegg kan de inneholde andre terapeutisk aktive substanser. Preparatene fremstilles ifølge konvensjonelle fremgangsmåter for sammenblanding, granulering eller belegging og inneholder tilnærmet 0,1 til 75%, fortrinnsvis tilnærmet 1 til 50%, av den aktive bestanddel.
Egnede preparater for transdermal tilførsel omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med et bærestoff. Egnede bærestoffer omfatter absorberbare, farmakologisk aksepterbare løsemidler som letter transport gjennom vertens hud. Transdermale innretninger foreligger typisk i form av en bandasje som omfatter et støttemiddel, et reservoar som inneholder forbindelsen, om ønskelig med bærestoffer, om ønskelig en hastighetskontrollerende barriere for tilførsel av forbindelsen til vertens hud med kontrollert og på forhånd bestemt hastighet over et forlenget tidsom, og midler for å feste innretningen til huden.
Egnede preparater for topisk tilførsel, f.eks. til hud og øyne er fortrinnsvis vandige løsninger, salver, kremer eller geler som er velkjente innen faget.
De farmasøytiske preparater inneholder en effektiv, matriksdegraderende metallo-proteinaseinhiberende mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen som definert ovenfor, enten alene eller i kombinasjon med et annet terapeutisk middel, f.eks. et antiinflammasjonsmiddel med cyklooksygenaseinhiberende aktivitet, eller andre antireumatiske midler som metotreksat, hvor hvert middel foreligger i en effektiv terapeutisk dose ifølge teknikkens stand. Slike terapeutiske midler er velkjente innen faget.
Eksempler på antiinflammatoriske midler med cyklooksygenaseinhiberende aktivitet er diklorfenakk, naproksen, ibuprofen og lignende.
I forbindelse med en annen aktiv bestanddel kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen tilføres enten samtidig med, før eller etter den andre aktive bestanddel, enten hver for seg ved samme eller forskjellig tilførselsvei eller sammen, i det samme farmasøytiske preparatet.
Doseringen av den aktive forbindelse som tilføres er avhengig av hvilken art varmblodig dyr (pattedyr) som skal behandles, dyrets kroppsvekt, alder og helsetilstand, og tilførselsveien. En enhetsdose for oral tilførsel til et pattedyr på tilnærmet 50 til 70 kg kan inneholde mellom 10 to 1000 mg, fortrinnsvis mellom tilnærmet 25 og 500 mg, av den aktive bestanddel.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer matriksdegraderende metalloproteinase, f.eks. gelatinase, stromelysin, collagenase, (innbefattet kollagenase 1 og 3), og makrofagmetalloelastase, og matriksmetalloproteinaser av membrantype, f.eks. MT-MMP 1 og 2. De er spesielt anvendbare som kollagenase 3-inhibitorer.
Således inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen matriksdegradering og er anvendbare for behandling av gelatinase-, stromelysin-, kollagenase- og makrofagmetalloelastase-avhengige matologiske tilstander hos pattedyr. Slike tilstander omfatter ondartede og godartede tumorer (ved inhibering av tumorvekst, tumometastase, tumorutvikling eller tumoinvasjon, og/eller tumorangioneses), hvor slike tumorer omfatter f.eks. brystcancer, lungecancer, blærecancer, koloncancer, ovariecancer og hudcancer. Andre tilstander som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter reumatoid artritt, osteoartritt, bronkieforstyrrelser (f.eks. astma ved inhibering av degradering av elastin), arterosklerotiske tilstander (ved f.eks. å inhibere oppbryting av arterosklerotiske plakk), så vel som akutt koronarsyndrom, hjerteattakk (hjerteiskemi), slag (cerebrale iskemier) angioplastisk restenose, og også vaksulær sårdannelse, ektasi og aneurismer.
Ytterlige tilstander som kan behandles med forbindelsene er inflammatoriske, demylinerende forstyrrelser i nervesystemet i hvilke myelinødeleggelse eller myelintap inngår (f.eks. multiple sklerose), optisk neuritt, neuromyelitis optica (Devic's sykdom), diffus og transisjonell sklerose (Schilders sykdom) og akutt disseminert enzefalomyelitt, videre demyelinerende perifere neuropatier som Landry-Guillain-Barre-Strohl syndom for muskeldefekter, også vevsulserering (f.eks. epidermal ulserering og magesår), unormal sårheling, periodental sykdom, beinsykdom (f.eks. Pagefs sykdom og oseoporose). Videre endometriose, septisk sjokk, inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom og lignende.
Okular anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter behandling av okular inflammasjon, sår på hornhinnen, pterygium, keratitt, keratokonus, åpenvinkel glaukom, retinopatier, og også anvendelse i forbindelse med refraksjonskirurgi (med laser eller kniv), for minimalisering av uønskede virkninger.
Forbindelsene er spesielt anvendbare for behandling av f.eks. inflammasjonstilstander, osetoartritt, reumatoid artritt og tumorer.
Gunstige virkninger evalueres i farmakologiske analyser som er velkjente innen faget, og som illustrert heri.
De ovenfor beskrevne egenskaper kan påvises i analyser in vitro og in vivo ved benyttelse av egnede pattedyr, f.eks. rotter, marsvin, hunder eller kaniner, eller isolerte organer og vev, så vel som enzympreparater fra pattedyr. Forbindelsene kan tilføres in vitro i form av løsninger, f.eks. fortrinnsvis vandige løsninger, og in vivo enten enteralt eller parenteralt, med fordel oralt, f.eks. som en suspensjon eller i vandig løsning. Doseringen in vitro kan variere mellom konsentrasjoner på tilnærmet IO'<5> molar og IO"<10>molar. Dosen in vivo kan, avhengig av tilførselsveien variere mellom tilnærmet 0,1 og 100 mg/kg.
Antiinflammatorisk aktivitet kan bestemmes i standard dyremodeller for inflammasjon og artritt som er velkjente innen faget, f.eks. adjuvansartrittmodellen hos rotter og den kollagen II-induserte artrittmodell hos mus (Mediators of Inflam. i, 273-279 (1992).
En analyse for å bestemme inhiberingen av stromelysinaktivitet er basert på stromelysins hydrolyse av substans P ved benyttelse av en modifisert fremgangsmåte fira Harrison et al (Harrison, R.A., Teahan J., og Stein R., A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180,110-113 (1989)). I denne analyse hydrolyseres substans P av rekombinant humant stromelysin slik at det dannes et fragment, substans P 7-11, som kan kvantiteres ved HPLC. I en typisk analyse fortynnes en 10 mM lagerløsning av en forbindelse som skal analyseres i analysebufferen til 50 mM, blandes 1:1 med 8 mg rekombinant humant stromelysin (molekylvekt 45-47 kDa, 2 enheter, hvor 1 enhet gir 20 mmol substans P 7-11 på 30 minutter) og inkuberes sammen med 0,5 mM substans P i et sluttvolum på 0,125 ml i 30 minutter ved 37°C. Reaksjonen stoppes ved tilsetning av 10 mM EDTA, og substans P 7-11 kvantiteres ved RP-8 HPLC. IC50 for inhibering av stromelysinaktivitet og Ki beregnes fra en kontrollreaksjon uten inhibitor.
Stromelysinaktivitet kan også bestemmes ved å benytte humant aggrekan som substrat. Denne analyse tillater bekreftelse in vitro av at en forbindelse kan inhibere virkningen av stromelysin på det svært negativt ladede, naturlige substrat aggrakan (stort aggregerende proteoglykan). I brusk foreligger proteoglykan som et aggregat bundet til hyaluronat. Humant proteoglykan aggregert til hyaluronat benyttes som enzymsubstrat. Analysen utføres i 96-brønners mikrotiterplater, noe som tillater hurtig evaluering av forbindelser. Analysen har tre hovedtrinn: 1) Plater belegges med hyaluronat (fra human navlesnor, 400 ug/ml), og blokkeres med BSA (5 mg/ml), hvoretter proteoglykan (fra human leddbrusk Dl - kondroitinase ABC-kuttet, 2 mg/ml) bindes til hyaluronatet. Platene vaskes mellom hvert trinn. 2) Buffere + inhibitor (1 til 5000 nM) + rekombinant humant stromelysin (1-3 enheter/brønn) tilsettes til brønnene. Platene forsegles med tape og inkuberes over natten ved 37°C. Platene vaskes så. 3) Et primært (3B3) antistoff (muse IgM, 1:10.000) benyttes for å påvise gjenværende fragmenter. Et sekundært antistoff, peroksidasekoblet anti-IgM, bindes til det primære antistoff. OPD tilsettes så som substrat for peroksidasen, og reaksjonen stoppes med svovelsyre. IC50 for inhibering av stromelysinaktivitet utledes grafisk, og Ki beregnes.
Kollagenase- 1-inhibierende aktivitet bestemmes som følger: nittiseks-brønners flatbundede mikrotiterplater belegges først med kollagen type I fra storfe (35 ug/brønn) over et tidsrom på to dager ved 30°C ved benyttelse av en fuktgjort, og deretter tørr atmosfære, platene vaskes, lufttørkes i 3-4 timer, forsegles med plast film og lagres i et kjøleskap. Human rekombinant fibroblast-kollagenase og en analyseforbindelse (eller buffer) tilsettes til brønnene (totalvolum = 0,1 ml), og platene inkuberes i 2 timer ved 35°C i en fuktig atmosfære, mengden kollagenase som benyttes per brønn er den mengde som gir tilnærmet 80% av den maksimale kutting av kollagen. Inkubasjonsmediet fjernes fra brønnene, som så vaskes med buffer fulgt av vann. Coomasie blue-farge tilsettes til brønnene i 25 minutter og fjernes, og brønnene vaskes igjen med vann. Natriumdodecylsulfat (20% i 50% dimetylformamid i vann) tilsettes for å løseliggjøre gjenværende farget kollagen, og den optiske tetthet ved 570 nM bølgelengde må holdes. Den reduserte optiske tetthet grunnet kollagenase (relativt til den optiske tetthet av kollagen uten enzym) sammenlignes med reduksjonen i optisk tetthet grunnet enzym i nærvær av analyseforbindelse, og prosent inhibering av enzymaktiviteten beregnes. IC50 bestemmes fra et område av konsentrasjoner av inhibitorer (4-5 konsentrasjoner, hver analysert i triplikat), og Kj-verdier beregnes.
Kollagenase-3-inhiberende aktivitet bestemmes som følger:
En nM lagerløsninger av substrat (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271,1544-1550,1996) og 10 nM lagerløsning av inhibitor fremstilles i DMSO. De fortynnes med analysebuffer (20 nM tris ved pH 7,5 tilsatt 10 mM CaCl2, 0,002% natriumazid) etter behov. Rekombinant prokollagenase-3 aktiveres med 1 mM APMA og lagres i analsyebufferen etter omfattende dialyse mot denne buffer. Rekombinant enzymløsning (0,05 ml, 1,3 nM) blandes med 0,05 ml inhibitorløsning ved forskjellige konsentrasjoner i 10 minutter ved romtemperatur. Deretter tilsettes 0,025 ml 8 uM substratløsning, og fluoresensen (eksitasjon = 325 nm, emisjon = 405 nm) måles kontinuerlig ved romtemperatur. Prosent inhibering av kollagenase-3-aktiviteten bestemmes fra virkningen av inhibitor ved forskjellige konsentrasjoner på endringen i fluoresens, IC50 bestemmes grafisk.
Virkningen av forbindelser ifølge oppfinnelsen in vivo kan bestemmes i kaniner. Typisk doseres fire kaniner oralt med en forbindelse opptil fire timer før de injiseres intraartikulært i begge knær (N=8) med 40 enheter rekombinant stromelysin løst i 20 mM Tris, 10 mM CaCk og 0,15 NaCl ved pH 7,5. To timer senere avlives kaninene, synovial lavage oppsamles og keratansulfat (KS)- og sulfatert glykosaminoglykan (S-GAG)-fragmenter frigjort inn i leddet kvantiteres. Keratansulfat måles ved en inhibisjons-ELISA ved benyttelse av fremgangsmåten til Thonar (Thonar, EJ.-M.A., Lenz, M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)). Sulfaterte glykosaminoglykaner måles ved først å behandle den synoviale lavage med hyaluronidase fra streptomyses, og deretter måle binding av fargestoffet DMB ved benyttelse av fremgangsmåten til Goldberg (Goldberg, R.L. og Kolibas, L. An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture. Connect. Tiss. Res. 24., 265-275
(1990)). For intravenøs tilførsel løses den forbindelsen som skal analyseres i 1 ml PEG-400, og for tilførsel per os tilføres en forbindelse i 5 ml forsterket maisstivelse per kg kroppsvekt.
Den beskyttende virkning mot brystdegradering ved artritiske forstyrrelser kan f.eks. bestemmes i en kirurgisk modell for osteoartritt beskrevet i Arthritis and Rheumatism, bind 26,875-886 (1983).
Virkningen på sårdannelse, f.eks. okulare ulserasjoner, kan bestemmes i kanin ved å måle reduksjonen i komeal ulserasjon etter alkalibehandling av kornea.
Makrofagmetalloelastase (MME) inhiberende aktivitet kan bestemmes ved å måle inhiberingen av degraderingen av [<3>H]-elastin ved avkortet rekombinant makrofagmetalloelastase fra mus som følger: Tilnærmet 2 ng rekombinant, avkortet makrofage metalloelastase fra mus (FASEB Journal bind 8, A151,1994), renset ved Q-sefarose-kolonnekromatografi, inkuberes med analyseforbindelser ved de ønskede konsentrasjoner i nærvær av 5 nM CaCk, 400 nM NaCl, [<3>H]elastin (60.000 cpm/rør), og 20 mM Tris, pH 8,0 ved 37°C over natten. Prøvene sentrifugeres i en mikrosentrifuge ved 12.000 rpm i 15 minutter. Et uttak av supematanten analyseres i en scintillasjonsteller for å kvantitere degradert [3H] elas tin, IC50 bestemmes fra et område av konsentrasjoner av analyseforbindelsene og den oppnådde prosent inhibering av enzymaktiviteten.
Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for behandling av emfysem kan bestemmes i dyremodeller beskrevet i American Review of Respiratory Disease 117. 1109 (1078).
Antitumorvirkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. bestemmes ved å måle vekst av humane tumorer implantert subkutant i Balb/c nakne mus behandlet med analyseforbindelse, ifølge fremgangsmåter som er velkjente innen faget, og sammenlignes med plasebobehandlede mus. Eksempler på tumorer er f.eks. østrogen-avhengig humant brystkarsinom BT20 og MCF7, humant blærekarsinom T24, humant kolonkarsinom Colo 205, humant lungeadenokarsinom A549 og humant ovariekarsinom NTH-OVCAR3.
Virkningen på tumorangiogenese kan f.eks. bestemmes i rotter implantert med Walker 256-karsinom som partikler for stimulering av angiogenesen fra kar i limbus, som beskrevet av Galardy et al, Cancer Res 54,4715 (1994).
Gelatinase A og MTl-MMP-inh<k>iberende aktivitet kan bestemmes som følger: lagerløsninger av substrat (MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NrL;, Knight, C.G., Willenbrock, F., Murphy, G., A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continous assays of the matrix metalloproteinases, FEBS lett., 296* 263-266 (1992), fremstilles i 100% DMSO ved en konsentrasjon på 1,0 mM. Lagerløsninger av inhibitorer fremstilles i 100% DMSO. Inhibitoren fortynnes i analyseblandingene fra en løsning i 100% DMSO, mens en tilsvarende mengde DMSO tilsettes til kontrollene, slik at den endelige DMSO-kosentrasjonen fra inhibitorfortynning og substratfortynning i alle analyser er 6,0%. Analysene utføres i analysebuffer (150 mM NaCl, 10 mM CaCh, 50 mM Tris-Cl pH 7,5,0,05% Brij-35) inneholdene 6,0% DMSO når først substrat og inhibitor er tilsatt. Substratkonsentrasjonen som benyttes i analysene er 10 uM. Analysen utføres ved 37°C. Fluoresensendringer måles ved benyttelse av en eksitasjons-bølgelengde på 320 nm og en emisjonsbølgelengde på 340 nm. Reaksjonsblandingen tilsettes i duplikat til egnede brønner i en 96-brønners mikrofluorplate. Reaksjonsblandingen preinkuberes med inhibitoren i 30 minutter, reaksjonen startes ved tilsetning av MMP-enzym, og fluoresensintensiteten måles over 10 minutter. Et tidspunkt som er i den lineære del av kurven velges for å bestemme aktiviteten. Inhibisjonsresulatene uttrykkes som den inhibitorkonsentrasjonen som gir 50% inhibering (IC50) av aktiviteten i kontrollreaksjonen (ikke inhibert).
Inhibering av tumormetastase kan bestemmes i to lungemetastasemodeller: IB16-F10-melanom modellen måles metastase ved å telle antall lungemetastaserte melanomnoduler som dannes ved intravenøs injeksjon av B16-F10-melanomceller i BDF1 -behandlede mus ifølge fremgangsmåter som er velkjente innen faget. IHT1080-modellen kvantiteres metastase ved å måle fluoresensintensiteten av forbedret grønt fluoreserende protein (EGFP) i lungen hos Balb/c nakne mus dannet fra den metastaserende tumor, fra intravenøs injiserte GFP-uttrykkende humane fibroserkomceller HT1080. Inhiberingen beregnes ved sammenligning av mus behandlet med forbindelse og plasebobehandlede mus ved begge fremgangsmåter. I HT1080-modellen fremstilles EGFP-uttrykkende HT1080-celler ved grensefortynnings-fremgangsmåten i nærvær av genetisin etter transfeksjon med EGFP-ekspresjonsvektoren (pEGFP-Cl) (CLONTECH Laboratories Inc., Palo Alto, CA). En cellesuspensjon (IO<6> celler/0,1 ml PBS) injiseres intravenøst i Balb/c nakne mus. Etter tilførsel av analyseforbindelser og bærestoff per os i 3 uker fjernes musenes tumor-metastaserte lunger etter avlivning og homogeniseres. Etter sentrifugering vaskes cellene 3 ganger med lyseringsmiddel (150 mM NH4CI, 0,1 mM EDTA-4 Na, 10 mM KHCO3, pH 7,4) for lysering av røde blodceller, og 2 ganger med PBS. Etter sentrifugering ekstraheres EGFP fra cellene med 10% triton i PBS og overføres til brønnene i en 96-brønners multiplate. Fluoresensintensiteten bestemmes ved benyttelse av en fluoresensplateleser ved en eksitasjonsbølgelengde på 485 nm og en emisjonsbølgelengde på 530 nm.
Virkningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på aterosklerotiske tilstander kan evalueres ved å benytte aterosklerotiske plakk fra kolesterolforede kaniner, som inneholder aktiverte matrisk metalloproteinaser, som beskrevet av Sukhova et al., Circulation 90,1404 (1994). Den inhiberende virkning på aktiviteten av matriks-metalloproteinase i aterosklerotiske plakk fra kanin kan bestemmes ved in situ-zymografi som beskrevet av Galis et al, J. Clin. Invest, 94,2493 (1994), og indikerer oppbrytning av plakket.
Virkningen på vaskulære aneurismer, f.eks. inhibering av aneurysmedannelse, kan bestemmes i forsøksmodeller, f.eks. Apo-E-transgene mus og/eller LDL-reseptor-"knockout"-mus.
Virkningen på restenose og vaskulær remodellering kan evalueres i den ballong-kateteriserte halsarteiremodell hos rotte.
Virkningen på demyelinerende forstyrrelser i nervesystemet, f.eks. multiple sklerose, kan evalueres ved å måle reversering av eksperimentelt utløst autoimmun ensefalomyelitt i mus f.eks. som beskrevet av Gijbels et al, J. Clin. Invest. 94,2177
(1994).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt anvendbare hos pattedyr som antiinflammatoriske midler for behandling av f.eks. osteoartritt, reumatoid artritt og som antitumormidler for behandling og forebyggelse av tumorvekst, tumormetastase, tumorinvasjon eller tumorprogresjon, og som antiaterosklerotiske midler for behandling og forebyggelse av oppbrytning av aterosklerotiske plakk.
Foreliggende oppfinnelse gjelder også anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk aksepterbare salter til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved kjemoterapeutisk behandling av tumorer.
De påfølgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen, og skal ikke omfattes som begrensende for denne. Temperaturer er gitt i grader celsius. Dersom ikke annet er angitt utføres alle inndarnpinger under redusert trykk, fortrinnsvis mellom 15 og 100 mmHg (=20-133 mbar). Strukturen av sluttproduktene, intermediatene og utgangs-materialene bekreftes ved standard analyttiske fremgangsmåter, f.eks. mikroanalyse og spektroskopiske egenskaper (f.eks. MS, IR, NMR). Forkortelser som benyttes er slike som konvensjonelt benyttes innen faget. Konsentrasjonen for bestemmelse av [a]o er gitt i mg/ml.
Eksempel 1 (referanseeksempel)
(2R)-(4'-klorbifen>I-4-sulfonylamino)-5-(l)3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl) pentansyre
A. D-glutaminsyre g-metylesterhydroklorid
Tionylklorid (34,0 ml, 468 mmol) tilsettes dråpevis over et tidsrom på 50 minutter til 230 ml metanol ved -10°C, og D-glutaminsyre (50,0 g, 340 mml) tilsettes porsjonsvis over et tidsrom på 20 minutter for erholdelse av en gitt suspensjon som oppvarmes til 10°C over et tidsrom på 30 minutter. Den klare løsning helles langsomt ut i 330 ml dietyleter for utfelling av et hvitt, fast stoff som oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med tre 60 ml porsjoner dietyleter og tørkes for erholdelse av 47,4 g (71%) D-glutaminsyre g-metylesterhydroklorid som et hvitt, fast stoff: NMR (DMSO-dg) 1,95-2,13 (m, 2H), 2,41-2,63 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 8,48 (br s, 3H); IR 1736, 1720; ESI-MS 160 (MM).
B. D-iV-(t-butyloksykarbonyl)glutaminsvre g-metylester
En suspensjon (47,4 g, 240 mmol) av forbindelsen fremstilt i trinn A i 800 ml tetrahydrofuran (THF) behandles med trietylamin (99,0 ml, 710 mmol) ved 0°C over et tidsrom på 20 minutter, og den kalde blanding tilsettes porsjonsvis di-t-butyldikarbonat (54,5 g, 250 mmol) over et tidsrom på 40 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur, og etter 16 timer konsentreres blandingen og restmaterialet fordeles mellom 800 ml etylacetat og 240 ml kald 2N vandig saltsyre (HC1). Den organiske løsning vaskes med to 200 ml porsjoner kaldt vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat (MgSOit) og konsentreres for erholdelse av 59,1 g (94%) D-/V-(t-butyloksykarbonyl)glutaminsyre g metylester som en fargeløs olje: NMR (CDCI3) 1,43 (s, 9H), 1,95-2,05 (in, 1H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,42-2,53 (m, 2H), 3,670 (s, 3H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,19 (br d, 1H, J = 7,0).
C. D-iV-(t-butyloksykarbonyl)gIutaminsyre a-t-butyl, g-metylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn B D-N-(t-butyloksykarbonyl)glutamsyre g-metylester (24,3 g, 93,1 mmol) i 200 ml toluen ved 80°C behandles dråpevis over et tidsrom på 3 timer med Af.iV-dimetylformamid di-t-butylacetal (25,0 g, 122,9 mmol). Etter ytterligere 2 timer ved 80°C avkjøles løsningen og konsentreres, og restmaterialet fordeles mellom 400 ml etylacetat og 200 ml vann. Den organiske løsning vaskes med to 100 ml porsjoner IM vandig natriumbikarbonat (NaHCC^) og 100 ml vann, tørkes over vannfritt MgSC<4 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 3/7 - etylacetat/heksan) gir 10,1 g (34%) D-N-(t-butyloksykarbonyl)glutaminsyre a-t-butyl, g-metylester som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 1,42 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,10-2,21 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,17-4,25 (m, 1H), 5,06 (br d, 1H,J = 7,6).
D. D-N-(t-butyloskykarbonyl)glutaminsyre a-t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn C, D-N-(t-butyIoksykarbonyl)glutaminsyre a-t-butyl, g-metylester (10,3 g, 32,8 mmol) i 100 ml metanol ved romtemperatur behandles i en porsjon med IM vandig litiumhydroksid (35,0 ml, 35,0 mmol). Etter omrøring i 1 time tilsettes IM vandig HC1 for utfelling av et hvitt, voksaktig fast stoff som ekstraheres i 200 ml etylacetat. Den organiske løsning tørkes over vannfritt MgSCv og konsentreres under redusert trykk for erholdelse av 9,72 g (99%) D-N-(t-butyloksy-karbonyl)glutaminsyre a-t-butylester som et hvitt, fast stoff: NMR(CDC13) 1,42 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,10-2,24 (m, 1H), 2,36-2,52 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 1H), 5,17 (br d, 1H, J = 7,7); ESI-MS 302 (M-l).
E. (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-hydroksypentODSyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn D, D-N-(t-butyloksykarbonyl)glutaminsyre a-t-butylester (9,72 g, 32,0 mmol) og N-metylmorfolin (NMM) (3,70 ml, 33,6 mmol) i 50 ml THF ved -15°C behandles dråpevis over et tidsrom på 15 minutter med etylklorformat (3,37 ml, 35,2 mmol). Etter 10 minutter fjernes N-metylmorfolin-hydroklorid ved filtrering, filtratet avkjøles til -40°C, og en løsning av natriumborhydrid (1,99 g, 52,5 mmol) i 20 ml vann tilsettes dråpevis over et tidsrom på 15 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom på 1 time og fordeles så mellom 200 ml etylacetat og 200 ml IM vandig NaHCOj. Den organiske løsning vaskes med 200 ml IM vandig natriumhydroksid (NaOH) og 50 ml vandig, mettet NaHC03, tørkes over vannfritt natriumsulfat (Na2SOit) og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 3/7 - etylacetat/heksan) gir 9,12 g (98%)
(2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-hydroksypentansyre t-butylester som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 1,42 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,92 (m, 4H), 3,66 (t, 2H, J = 5,7), 4,19-4,27 (m, IK), 5,15 (br d, 1H, J = 7,4); ESI-MS 290 (M<+>+l).
F. (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-4-jodpentansyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn E, (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-hydroksypentansyre t-butylester (9,12 g, 31,5 mmol), imidazol (3,22 g, 47,3 mmol) og trifenylfosfin (12,40 g, 47,3 mmol) i 300 ml THF behandles porsjonsvis over et tidsrom på 5 minutter med jod (9,60 g, 37,8 mmol) ved romtemperatur. Etter 2 timer filtreres blandingen og konsentreres. Restmaterialet filtreres først gjennom kiselgel (elueringsmiddel; etylacetat) og renses så ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 10% etylacetat i heksan) for erholdelse av 9,05 g (72%) (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-jodpentansyre t-butylester som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 1,42 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 4H), 3,14-3,28 (m, 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 5,06 (br d, 1H, J = 7,4); IR 1712,1500, 1155; ESI-MS 400 (M<+>+l).
G. (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-(l,3-diokso-1^5-dihydroisoindol-2-yl)
pentansyre t-butylester
Natriumhydrid (0,522 g, 13,05 mmol) tilsettes til en tablett til en løsning av ftalimid (2,33 g, 15,84 mmol) og 18-crown-6 (0,01 g) i 20 ml N,N-dimetylformamid (DMF). Etter omrøring i romtemperatur i 20 minutter tilsettes en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn F, (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-jodpentansyre t-butylester (4,61 g, 11,55 mmol) i 5 ml DMF, og løsningen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og så ved 60°C i 8 timer. Løsemidlet fjernes under redusert trykk og restmaterialet fordeles mellom 300 ml etylacetat og 225 ml 0,05 M vandig HC1. Den organiske fase vaskes med 100 ml vann og 50 ml saltlake, tørkes over vannfritt Na2S04 og konsentreres for erholdelse av 4,83 g (100%) (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester som et lysebrunt, fast stoff: NMR (CDCI3) 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,60-1,88 (m, 4H), 3,71 (t, 2H, J = 6,6), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,06 (br d, 1H, J = 7,9), 7,70-7,73 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H); IR 1712,1500,1155; ESI-MS 290 (M<+>+l).
H. (2R)-amino-5-(lr3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester
En løsning 4,83 g (11,55 mmol) av forbindelsen fremstilt i trinn G i 18 ml diklormetan behandles med trifluroeddiksyre (TFA; 6,00 ml, 78 mmol) ved 0°C. Etter omrøring i 1 time ved denne temperatur konsentreres løsningen under redusert trykk uten oppvarming, og restmaterialet fordeles mellom 100 ml etylacetat og 50 ml IM vandig NaHCC>3. Den organiske fase tørkes over vannfritt Na2SC<4 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 1/1 - etylacetat/heksan) gir 2,58 g (70%)
(2R)-amino-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester som et fargeløst skum: NMR (CDC13) 1,46 (s, 9H), 1,80-2,06 (m, 4H), 3,73 (t, 2H, J = 6,2), 3,97 (t, 1H, J = 6,3), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H).
I. (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylaraino)-5-(l^-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester
1. 4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid
En løsning av 4-klorfenylbenzen (7,02 g, 37,2 mmol) i 70 ml diklormetan behandles med klorsulfonsyre (4,55 g, 39,1 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 2 timer, og den dannede utfelling oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med diklormetan og tørkes for erholdelse 9,6 g (96%) 4'-klorbifenyl-4-sulfonsyre som et hvitt, fast stoff.
En suspensjon av 4'-klorbifenyl-4-sulfonsyre i 100 ml tionylklorid oppvarmes til refluks i 6 timer, hvoretter den resulterende homogene løsning avkjøles til romtemperatur. Blandingen konsentreres under redusert trykk, og restmaterialet tritureres med dietyleter og tørkes for erholdelse av 9,8 g (95%) 4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid som et gråhvitt, fast stoff.
2. (2R)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn H (2R)-amino-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester (1,02 g, 3,19 mmol) og trietylamin (1,34 ml, 9,61 mmol) i 20 ml diklormetan behandles med forbindelsen fremstilt i trinn 11,4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid (0,92 g, 3,19 mmol) ved 0°C. Etter omrøring ved denne temperatur i 30 minutter og så ved romtemperatur i 16 timer vaskes løsningen med 35 ml 2M vandig HC1 og den organiske løsning vaskes med saltlake, tørkes over vannfritt Na2SC<4 og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på kiselgel
(elueringsmiddel: etylacetat) gir 0,96 g (53%) (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester som et voksaktig, hvitt fast stoff: NMR (CDC13) 1,21 (s, 9H), 1,60-1,68 (br m, 1H), 1,75-1,84 (brm, 3H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 5,24 (d, 1H, J = 9,2), 7,44 (d, 2H, J = 8,6), 7,49 (d, 2H, J = 8,6), 7,65 (d, 2H, J = 8,5), 7,70-7,74 (m, 2H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,92 (d, 2H, J = 8,5); IR 1774,1712,1348, 1162; ESI-MS 569 (M<+>+l).
J. (2R)-(4'-klorbifenyl-4-suIfonyIamiiio)-5-<l ,3-diokso-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn I, (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre t-butylester (0,96 g, 1,69 mml) i TFA (10 ml, 130 mmol) omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer. Løsningen konsentreres under redusert trykk for erholdelse av et hvitt, fast stoff som tritureres fra 20 ml dietyleter, oppsamles ved filtrering og tørkes for erholdelse av 837 mg (97%) (2R)-(4-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre som et hvitt, fast stoff: smeltepunkt 179-181°C; NMR (1:100 CD3OD/CDCI3) 1,65-1,86 (m, 4H), 3,63 (t, 3H, J = 6,4), 3,93 (t, 3H, J = 6,4), 7,39 (d, 2H, J = 8,6), 7,47 (d, 2H, J = 8,6), 7,60 (d, 2H, J = 8,4), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 8,4); IR 1772,1708,1340,1153; ESI-MS 511 (M'-l), 513 (M<+>+l).
Eksempel 2 (referanseeksempel)
(2R)-(4'-klorbifenyI-4-sulfonylamino)-5-(lr3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yOpentansyrehydroksyamid
A. (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l ,3-diokso-l ,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre O-tritylhydroksyamid
En løsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 1, (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)
-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre (304 mg, 0,593 mmol) ogNMM (0,330 ml, 3,00 mmol) i 10 ml diklormetan behandles med l-hydroksy-7-azabenzotriazol (89 mg, 0,654 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-
hydroklorid (170 mg, 0,886 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter tilsettes O-tritylhydroksylamin (489 mg, 1,776 mmol), og reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer. Blandingen fordeles mellom 60 ml diklormetan og 40 ml vann. Den organiske løsning vaskes med 30 ml IM vandig NaHC03, tørkes over vannfritt Na2S04 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 4/6 - etylacetat/heksan) gir 293 mg (64%) (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre O-tritylhydroksyamid som et voksaktig, fast stoff: NMR(CDC13) 0,62-0,76 (brm, 1H), 1,08-1,24 (brm, IK), 1,46-1,65 (brm, 1H), 1,72-1,87 (br m, IK), 3,65-3,73 (m, 2H), 3,94 (t, 1H, J = 8,7), 5,31 (d, 1H, J = 9,2), 7,20-7,27 (m, 15H), 7,48 (d, 4H, J = 8,4), 7,59 (d, 2H, J = 8,5), 7,70 (d, 4H, i = 8,3), 7,91 (d, 2H, J = 8,3), 8,27 (s, 1H); IR 1770,1710,1349,1166; ESI-MS 770 (M<+>+1).
B. (2R)-(4,-klorbifcnyl-4-sulfonylamino)-5-(l3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn A, (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,3-diokso-l,3-dihydroisoindol-2-yl)pentansyre O-tritylhydroksyamid (288 mg, 0,374 mmol) i 3 ml diklormetan behandles, først med trietylsilan (0,119 ml, 0,745 mmol) og så med trifulreddiksyre (0,225 ml, 2,92 mmol) ved 0°C. Etter 10 minutter konsentreres løsningen ved 0°C i en nitrogenstrøm, og restmaterialet tritureres fra 5 ml dietyleter. Produktet oppsamles ved vakuumfiltrering og tørkes for erholdelse av 162,3 mg (82%)
(2R)-(4'-klorbifenyl som et hvitt, fast stoff: smeltepunkt 204-206°C (dek); NMR (DMSO-d<s) 1,24-1,33 (brm, 1H); 1,37-1,50 (brm, 3H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,52-3,62 (m, IK), 7,53 (d, 2H, J = 8,3), 7,70 (d, 2H, J = 8,3), 7,80 (br s, SK), 8,12 (d, 1H, J = 8,5), 8,82 (br s, 1H), 10,56 (s, 1H); IR 1772,1341, 1159; ESI-MS 528 (M<+>+1).
Eksempel 3
(2R)-(4<*->klrobifenyl-4-suIfonylamino)-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelser erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: smeltepunkt 177-179°C; NMR (CDC13) 1,70-1,83 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 3H), 3,77 (q, 2H, J = 6,3), 4,05-4,13 (m, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 2H), J = 8,4), 7,52 (d, 2H, J = 8,4), 7,65 (d, 2H, J = 8,5), 7,80-7,92 (ra, 3H), 7,91 (d, 2H, J = 8,2), 8,02 (d, 1H, J = 7,2); IR 1776,1733,1338,1188; ESI-MS 547 (M -l), 549
(MM).
Eksempel 4
(2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,2r3,4-tetrabydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolin-3-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelser erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1, smeltepunkt 188-191°C; NMR (DMSO-d6) 1,44-1,68 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,67-3,78 (m, 1H), 3,79-3,89 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J = 7,5), 7,40 (d, 1H, J = 8,6), 7,52 (d, 2H, J = 8,6), 7,71 (d, 2H, J = 8,5), 7,67-7,79 (m, 1H), 7,81 (s, 4H), 8,01 (d, 1H, J = 6,8), 8,20 (d, 1H, J = 8,8), 12,62 (br s, 1H); IR 1734,1702,1627, 1337,1164; ESI-MS 540 (M_-l), 542 (M++ 1).
l)2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin fremstilles som følger:
En blanding av metyl-2-metylaminobenzoat (4,95 g, 30 mmol), natriumisocyanat (3,9 g, 60 mmol) og eddiksyre (30 ml) omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Det utfelte produkt oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med vann og dietyleter og tørkes for erholdelse av l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (3,25 g, 62%) som et hvitt, fast stoff. Eksempel 5 (2R)-(4-bifenylsulfonylaim^o)-5-(l,2r3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelser erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: smeltepunkt 222-224°C; IR 1737,1700,1652,1328,1160; ESI-MS 506 (M-l).
Eksempel 6
(2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: smeltepunkt 68-71°C; NMR (CDC13) 1,34 (s, 6H), 1,55-1,81 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,50-3,56 (br m, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2), 5,52 (d, 1H, J = 8,8), 7,42 (d, 2H, J = 8,4), 7,52 (d, 2H, J = 8,4), 7,65 (d, 2H, J = 8,3), 7,89 (d, 2H, J = 8,3); IR 1772, 1341, 1159; ESI-MS 528 (M<+>+1).
3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin fremstilles ifølge en kjent fremgangsmåte, som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 1,337,269.
Eksempel 7
(2R)-<4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(4-metylbenzensulfoirylamino)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: smeltepunkt 62°C; IR 1725, 1596,1327, 1160; ESI-MS 535 (M-l).
Eksempel 8
(2R)-[4-(pyridin-4-yloksy)benzensulfonylamino]-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 9
(2R)-[4-(4-iiiiidazol-l-ylfenoksy)benzensulfonylamino]-5-(l,M-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 10
(2R)-[4-(4-klorfenyloksy)benzenslfonylamino]-5-(l,l)3-triokso-2,3-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 11
(2R)-(4-metylpiperazin-l-ylbenzensulfonylamino)-5-(l,l,3-triokso-2r3-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 12
(2R)-l4-(4-metoksybenzylamino)benzensulfonylamino]-5-(l,l,3-triokso-2r3-dihydro-beDzoi$oriazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
(2R)-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylamino]-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydro-benzoisotiazol-2-yI)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 14
(2R)-(4-benzensuIfonyltiofen-2-sulfonylamino]-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydro-benzoisotiazoI-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 15
(2R)-(5-benzensulfonyltiofen-2-sulfonyIamino]-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydro-beDzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 16
(2R)-[5-<5-trinuormetylpyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-suIfonylamino]-5-(l,l,3-triokso-23-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 17
(2R)-{4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-{[(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoiso-tiazol-2-yl)metyl]tio} propionsy re
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 18
(2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)petnansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2: smeltepunkt 200-205°C (dek); IR 1730,1668, 1336, 1162; ESI-MS 564 Ovf+l).
Eksempel 19
(2R)-(4'-klorbifenyM-sulfonylaimno)-5-(l,2,3,4-tetrahydro-l-meryl-2,4'diokso-kinazolin-3-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2: smeltepunkt 235°C; IR 1702,1658,1336, 1160; ESI-MS 557 (M<+>+l).
Eksempel 20
(2R)-(4-bifenylsulfonylamino)-5-(l,2^,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2: smeltepunkt 202-203°C; IR 1704, 1660,1336, 1160; ESI-MS 523 (MVl).
Eksempel 21
(2R)-[4-(pyridin-4-yloksy)benzensulfonylaminoJ-5-(l,l,3-triokso-23-dihydrobenzoisotiazol)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 22
(2R)-[4-(4-imidazol-l-ylfenoksy)benzensulfonylammol-5-(l,l,3-triokso-2^-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 23
(2R)-[4-(4-klorfenyloksy)benzensulfonylamino]-5-(l,lr3-triokso-2^-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 24
(2R)-[(4-metylpiperazin-l-ylbenzensuIfonylamino]-5-(l,l>3-triokso-2^-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2
Eksempel 25
(2R)-(4-(4-metoksybenzoylanuno)benzensulfonylamino]-5-(l,lr3-triokso-2,3-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 26
(2R)-[4-(4-fenylpiperidin-l-yl)benzensulfonylaminoI-5-(l,l,3-triokso-2r3-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 27
(2R)-(4-benzensulfonyltiofen-2-sulfonyI-amino]-5-(l,l»3-triokso-2^-diliydro-benzoisotiazoI-2-yl)pentansyrehydroksamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 28
(2R)-(5-benzensuIfonyltiofen-2-suIfonylamino]-5-(l,l;t3-triokso-2^-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 29
(2R)-[5-(5-trifluormetylpyridin-2-sulfony 23-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 30
(2RH4'-klorfenyM-sulfonylamino)-3-{[(l,1^3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)metyl]tio}propionsyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 31
(2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-6H1,2,3,4-tetrahydro-l-met>l-2,4-dioksokinazolin-3-yl)heksansyre
A. 3-(4-brombutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-<lioksokinazolin og 3-(4-klorbutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-meryl-2,4-dioksokinazolin
En omrørt løsning av l,2,3s4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (1,60 g, 9,08 mmol) i 25 ml DMF behandles i en porsjon med natriumhydrid (60% i mineralojle, 0,40 g, 10,0 mmol). Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 1 time og ved 50°C i 30 minutter tilsettes l-brom-4-klorbutan (4,19 ml, 36,4 mmol) i en porsjon ved 50°C, og den resulterende løsning omrøres ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen uthelles i 100 ml vann for utfelling av et hvitt, fast stoff som ekstraheres med 350 ml porsjoner etylacetat. De sammenslåtte organiske sjikt vaskes med tre 25 ml porsjoner saltlake, tørkes over vannfritt MgSCv og konsentreres for erholdelse av 2,35 g (81%) av en 1:1 blanding av 3-(4-brombutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin og 3-(4-klorbutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin som et voksaktig, hvitt fast stoff. Smeltepunkt 128°C; NMR (CDC13) 1,80-1,97 (m, 4H), 3,44 (t, 1 H, J = 6,4), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 4,12 (t, 2H, J = 6,9), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,67 (td, 1H, J = 1,4, 7,9), 8,21 (dd, 1H, J = 1,5,7,9); IR 1699,1662; ESI-MS 267 (M<+>+l), 269 (M<*>+3), 311 (M<+>+1), 313 (M<+>+3).
B. 3-(4-jodbutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksoquinolin
En løsning av forbindelsene fremstilt i trinn A, 3-(4-brombutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin og 3-(4-klorbutyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (1:1 blanding; 2,35 g, 8,13 mmol) i 30 ml metyletylketon, behandles med natriumjodid (2,64 g, 17,62 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes til refluks i 16 timer og avkjøles så, og løsemidlet avdampes under redusert trykk. Restmaterialet fordeles mellom 200 ml etylacetat og 5 ml vann. Den organiske løsning vaskes med 10 ml 1% vandig natriumsulfltt og 10 ml saltlake, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres for erholdelse av 3,10 g (100%) 3-(4-jodbutyl)-l>2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin som et hvitt, fast stoff: smeltepunkt 105-107°C; NMR (CDC13) 1,75-1,95 (m, 4H), 3,22 (t, 2H, J = 6,8), 3,59 (s, 3H), 4,11 (t, 2H, J = 7,1), 7,17-7,28 (m, 2H), 7,67 (dt, 1H, J = 1,6,7,9), 8,21 (dd, 1H, J = 1,5,7,9); IR 1702,1658; ESI-MS 359 (M<+>+l).
C. 2-(benzhydrylidenamino)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)heksansyre t-butylester
En løsning av N-(difenylmetylen)glycin t-butylester (1,30 g, 4,40 mmol) i 10 ml DMF behandles med natriumhydrid (60% i mineralolje, 0,250 g, 6,25 mmol) ved 25°C for erholdelse av en rødorange løsning. Etter 1 time heves temperaturen til 60°C, og en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn B, 3-(4-jodbutyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (1,58 g, 4,41 mmol) i 10 ml DMF tilsettes dråpevis over et tidsrom på 10 minutter. Etter omrøring i 5 timer ved 60°C og 58 timer ved 25°C avdampes løsemidlet under redusert trykk, og restmaterialet fordeles mellom 75 ml etylacetat og 25 ml vann. Den organiske løsning vaskes med tre 25 ml porsjoner saltlake, tørkes over vannfritt MgSGi og konsentreres for erholdelse av 2,15 g 2-(benzhydrylidenamino)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl) heksansyre t-butyklester som en gul olje.
D. 2-amino-6-(l-meryl-2,4-diokso-l^-di-hydro-2H-kinazolin-3-yl)
heksansyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn C, 2-(benzhydrylidenamino)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyI-2,4-dioksokinazolin-3-yl)heksansyre t-butylester (2,15 g) i 80 ml acetonitril behandles med 8 ml vann og p-toluesulfonsyrehydrat (0,800 g, 4,21 mmol), og den klare løsning omrøres ved 25°C i 16 timer. Løsemidlet avdampes under redusert trykk og restmaterialet fordeles mellom 150 ml dietyleter og 100 ml 0,1N vandig HC1. Vannfasen tilsettes dråpevis til en IN vandig NaOH (15 ml, 15,0 mmol) for utfelling av et oljeaktig, fast stoff som ekstraheres i to 60 ml porsjoner metylenklorid. De organiske ekstrakter slås sammen, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; etylacetat) gir 448 mg (30%) 2-amino-6-(l-metyl-2,4-diokso-l,4-di-hydro-2H-kinazolin-3-yl)heksansyre t-butylester som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 1,46 (s, 9H), 1,51-1,79 (m, 6H), 3,32 (dd, 1H, J = 7,0,5,4), 3,61 (s, 3H), 4,11 (t, 2H, J = 7,4), 7,20 (d, 1H, J = 8,3), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,69 (td, 1, J = 8,6,1,5), 8,23 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5); IR 1702, 1656; MS 362 (M<+>+1).
E. (2R,S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)heksansyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn D, 2-amino-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokokinazolin-3-yl)heksansyre t-butylester (129 mg, 0,357 mmol) i 2 ml THF behandles ved 0°C med trietylamin (50,8 mg, 0,502 mmol) og 4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid (110 mg, 0,383 mmol). Den klare løsning oppvarmes til romtemperatur over et tidsrom på 2 timer og fordeles mellom 25 ml diklormetan og 10 ml saltlake. Den organiske fase tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; gradient fra 30% til 50% etylacetat i heksaner) gir 190 mg (87%) (2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)heksansyre t-butylester som en fargeløs olje: NMR (CDC13) 1,24 (s, 9H), 1,47 (q, 2H, J = 7,6), 1,66-1,79 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,79-3,90 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 7,4), 5,28 (d, 1H, J = 9,3), 7,21 (d, 1H, J = 8,2), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4), 7,50 (d, 2H, J = 8,4), 7,65 (d, 2H, J = 8,4), 7,69 (t, 1H, J = 7,2), 7,91 (d, 2H, J = 8,4), 8,23 (dd, 1H, J = 7,8,1,3); IR 1727, 1702,1658, 1349, 1166; MS612(M<*>+1).
F. (2R,S)-(4'-klorfenyI-4-sulfonyIamino)-6-(l,2^,4-tetrahydro-l-metyI-2,4
dioksokinazolin-3-yl)heksansyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: smeltepunkt 208-210°C; NMR (1:100 CD3OD/CDCI3), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,69-1,86 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,90 (dd, 1H, J = 6,8, 5,1), 4,00 (td, 2H, J = 7,0,2,0), 7,20 (d, 1H, J = 8,3), 7,23-7,28 (ra, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,5), 7,50 (d, 2H, J = 8,5), 7,68 (td, 1H, J = 7,0,0,7), 7,89 (d, 2H, J = 8,3), 8,17 (dd, 1H, J = 7,7,1,1); IR 1727, 1700,1635,1334,1157; ESI-MS 554 (MM).
Eksempel 32
(2R,S)-(4'-klorbifen<y>l-4-sulfon<y>lamino)-6-(4,4-dimctyl-2,5-dioksoimida2olidin-l-yO-heksansyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 31, smeltepunkt 78-80°C; IR 1714, 1598, 1166; ESI-MS 509 (M<+>+l).
Eksempel 33
(2R,S)-(4'-kIorbifenyl-4-su[fonyIamino)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolin-3-yl)heksansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes, som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 2 og 31.
Eksempel 34
(2R,S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimetyl-2^-dioksoimidazolidin-l-yl) heksansyrehydroklorid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 2 og 31.
Eksempel 35
(2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazo!idin-l-yl)-smørsyre
A. D-asparginsyre b-metylesterhydroklorid
En suspensjon av D-asparginsyree (10,0 g, 75,1 mmol) i 50 ml metanol behandles med tionylklorid (8,94 g, 75,1 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 30 minutter og så ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende klare løsning fortynnes med 200 ml dietyleter under hurtig omrøring. En hvit utfelling dannes og oppsamles ved vakuumfiltrering, vaskes med dietyleter og tørkes for erholdelse av 10,7 g (78%) D-asparginsyre b-metylesterhydroklorid.
B. D-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre b-metylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn A, D-asparginsyre b-metylesterhydroklorid (10,7 g, 58,33 mol) i 1/1 - dioksan/vann (400 ml) tilsatt trietylamin (23,61 g, 233,3 mmol) behandles med 4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid (17,0 g, 58,33 mmol) ved romtemperatur. Etter 16 timer konsentreres blandingen til halvparten av det opprinnelige volum og surgjøres så til pH = 1-2 ved tilsetning av IN vandig HC1. Produktet ekstraheres i EtOAc (2 x 200 ml), og de sammenslåtte organiske sjikt vaskes med saltlake, tørkes over vannfritt Na2SC>4 og konsentreres for erholdelse av 20,24 g (87%) D-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre b-metylester.
C. D-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre a-t-butyl, b-metylester
N,N-dimetylformid di-t-butylacetal tilsettes dråpevis til en suspensjon av forbindelsen fremstilt i trinn B, D-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre b-metylester i 60 ml toluen over et tidsrom på 40 minutter ved 75°C. Den resulterende klare løsning oppvarmes til 80°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og reaksjonen stanses med vann, hvoretter den organiske løsning vaskes med mettet vandig NaHCC>3 og saltlake, tørkes over vannfritt Na2SC>4 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 2/5 - EtOAc/heksan) gir 11,41 g, (49%) D-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)aspargjnsyre a-t-butyl, b-metylester som et gult, fast stoff.
D. D-N-t-butyloksykarbonyl-N-(4'-kIorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre a-t-butyl, b-metylester
En løsning av di-t-butyldikarbonat i tetrahydrofuran (30 ml) tilsettes dråpevis via en ekstra trakt til en blanding av forbindelsen fremstilt i trinn C, D-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre a-t-butyl, b-metylester (11,41 g, 25,14 mmol), trietylamin (7,63 g, 75,4 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (3,07 g, 25,14 mmol) ved 0°C over et tidsrom på 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i ytterligere 1 time og så ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet avdampes og restmaterialet fordeles mellom EtOAc (150 ml) og 0,5 N vandig HC1 (150 ml). Den organiske løsning vaskes med mettet vandig NaHC03 og saltlake, tørkes over vannfritt Na2S04 og konsentreres for erholdelse av D-N-t-butyloksykarbonyl-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)asparginsyre a-t-butyl, b-metylester som et gult skum 11,47 g, (83%).
E. (2R)-[t-butoksykarbonyl(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)amino]4-hydroksysmørs-syre t-butylester
En løsning av 2,0 M litiumborhydrid i THF (9 ml, 18,07 mmol) tilsettes til en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn D, D-N-t-butyloksykarbonyl-N-(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)-asparginsyre a-t-butyl, b-metylester (4,0 g, 7,23 mmol) i 40 ml THF ved 0°C. Den resulterende gule løsning omrøres ved 0°C i 2 timer og behandles så med metanol (0,63 g, 18,07 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i ytterligere 1 time og oppvarmes så langsomt til romtemperatur. Etter 24 timer avkjøles løsningen igjen til 0°C, og reaksjonen stanses med mettet vandig natriumkarbonat (Na2C0a). Blandingen fordeles mellom EtOAc og saltlake, tørkes over vannfritt Na2SC>4 og konsentreres. Produktet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 1/4 - EtOAc/heksan) for erholdelse av 2,0 g (53%) av produktet.
F. (2R)-[t-butyloskykarbonyl(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-jodsmørsyre
t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn E, (2R)-[t-butoksykarbonyl(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)amino]4-hydroksysmørsyre t-butylester (2,0 g, 9,58 mmol) i 50 ml diklormetan behandles, først med jod (2,88 g, 14,37 mmol), trifenylfosfin (3,72 g, 14,37 mmol) og så med imidazol (0,97 g, 14,37 mmol) ved romtemperatur. Etter 2 timer tilsettes 20 ml metanol og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Løsemidlet avdampes og produktet renses ved kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 1/19 - EtOAc/heksan) for erholdelse av 2,46 g (78%) (2R)-[t-butyloksykarbonyl(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-jodsmørsyre t-butylester.
G. (2R)-[t-butyloksykarbonyl(4'-klorbidenyl-4-sulfonyl)amino]-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolin-l-yl)smørsyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn F, (2R)-[t-butyloksykarbonyl(4'-klorbifenyl-4-sulfonyl)amino]-4-jodsmørsyre t-butylester (0,6 g, 0,94 mmol) i 10 ml DMF tilsettes 3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin og kaliumkarbonat (0,65 g, 4,72 mmol), fulgt av 2 mg 18-crown-6. Reaksjonsblandingen omrøres i romtemperatur i 3 timer og fordeles så mellom vann og EtOAc. Den organiske løsning vaskes med saltlake, tørkes over vannfritt Na2S04 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 1/19 - EtOAc/heksan) gir den ønskede forbindelse som et hvitt skum (0,25 g, 41%).
H. (2R)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimida-zoIidin-l-yl)smørsyre
Den ønskede forbindelse fremstilles som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1: smeltepunkt 43°C; IR 1762,1737,1700, 1157; ESI-MS 495 (M++1), 493 (MM).
Eksempel 36
(2R)-(4,-klorbifenyl-4-suIfonylamino)-4-[(lT3-diokso-l,5,10,(10aS>-tetrahydroimidazo-[l,5-b]isoquinolin-2-yl)]smørsyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff som den beskrevet i eksempel 35: smeltepunkt 70°C; IR 1764,1706,1162; ESI-MS 553 (M -l).
l,3-diokso-l,5,10,(10aS)-tetrahydroimidazo-[l,5-b]isoquinolin fremstilles som beskrevet i J. Pharm. Sei., 67,718 (1978).
Eksempel 37
(2R)-(4'-kJorbifenyM-sulfonylamioo)-4-(l12^,4-tetrahydro-l-nietyl-2,4-diokso-kinazolin-3-yl)smørsyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 35: IR 1735,1708,1648,1155; ESI-MS 526 (M-l).
Eksempel 38
(2R)-(4,-klorbifenYl-4-sulfonylamino)-4-(3,4,4-trimet>l-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-smørsyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 2 og 35: smeltepunkt 117-120°C; ESI-MS 508 (M-l).
Eksempel 39
(2R,S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimctyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propansyre
A. Benzhydrylidenaminoaddiksyre t-butylester
En løsning av glycin t-butylesterhydroklorid (10 g, 59,65 mmol) i 250 ml diklormetan behandles med benzofenonimin (10,8 g, 59,6 mmol) ved romtemperatur. Etter 16 timer vaskes blandingen med saltlake, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres for erholdelse av benzhydrilidenaminoeddiksyre t-butylester som et hvitt, fast stoff (16,1 g, 91%).
B. (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propansyret-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn A, benzhydrylidenaminoeddiksyre t-butylester (1,36 g, 4,59 mmol) i 5 ml DMF tilsettes til en suspensjon av natriurnhydrid i 5 ml DMF ved romtemperatur. Etter 1 time tilsettes 3-brommetyl-l,5,5-trimetylimidazolidin-2,4-dion (1,08 g, 4,59 mmol; fremstilt ifølge en kjent fremgangsmåte beskrevet i U.S. patentskrift nr. 1,337,269), i en porsjon og reaksjonsblandingen oppvarmes til 60°C i 16 timer. Blandingen fordeles mellom EtOAc og vann, og den organiske løsning vaskes med vann og saltlake, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres. Restmaterialet løses i 20 ml acetonitril og 2 ml vann og behandles med p-toluensulfonsyre-monohydrat (1,39 g, 7,33 mmol), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer. Løsemidlet avdampes og restmaterialet fordeles mellom dietyleter og IN vandig HC1. Den organiske løsning ekstraheres med IN vandig HC1, og de sammenslåtte organiske ekstrakter gjøres basiske til pH = 12 ved tilsetning av fast kaliumhydroksid (KOH). Produktet ekstraheres i etylacetat, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres for erholdelse av 810 mg (62%) (2R,S)-amino-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propansyre t-butylester som en fargeløs olje.
C. (2R,S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2^-dioksoimidazolidin-l-yl)propansyre t-butylester
En løsning med 810 mg (2,84 mmol) av forbindelsen fremstilt i trinn B og trietylamin (430 mg, 4,26 mmol) i 15 ml diklormetan behandles med 4'-klorbifenyl-4-sulfonylklorid (815 mg, 2,84 mmol) ved romtemperatur. Etter 16 timer vaskes reaksjonsblandingen med vann, og den organiske løsning tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 1% MeOH i diklormetan) gir 960 mg (63%) (2R)S)-(4'-klorbidenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2J5-dioksoimidazolidin- l-yl)propansyre t-butylester.
D. (2R,S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propansyre
En løsning av forbindelsen fremstilt under trinn D, (2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4}4-trimetyl-2,5-diol!Csoimidazolidin-l-yl)propansyre t-butylester (960 mg, 1,79 mmol) i 20 ml EtOAc mettes med hydrogenkloridgass i 15 minutter. Reaksjonsblandingen forsegles og omrøres i 16 timer ved romtemperaur. Løsemidlet avdampes og restmaterialet tritureres fra petroleumeter for erholdelse av 680 mg (79%)
(2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-tirmeryl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)propansyre som et hvitt, fast stoff: smeltepunkt 198-201°C; ESI-MS 478 (M'-l).
m.
Eksempel 40
(2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolin-'3-yl)propansyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 39: smeltepunkt 248°C (dek); ESI-MS 512 (M-l).
3-brommetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin fremstilles som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 3,781,288.
Eksempel 41
(2R^S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-diok^oiinidazolidiii-l-yl)propansyrehydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 2 og 39: smeltepunkt 130°C (dek); ESI-MS 493 (M -l).
Eksempel 42
(2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre
A. (2R)-(t-butyolok$ykarbonylamino)-4-morfoIin-4-yl-oksosmørsyre-benzylester
En løsning av D-N-t-butyloksykarbonylasparginsyrebenzylester (2,53 g, 7,82 mmol) i 30 ml DMF behandles, først med berizotriazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)-fosfoniumheksafluorfosfat (4,15 g, 9,38 mmol) så med l-hydroksy-7-azabenzotriazol (1,28 g, 9,38 mmol), diisopropyletylamin (2,5 g, 19,6 mmol) og morfolin (0,82 g, 9,38 mmol). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 16 timer og fordeles så mellom EtOAc og vann. Den organiske løsning vaskes med vann og saltlake, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 5% MeOH i diklormetan) gir 2,91 g (95%) (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-oksosrnørsyrebenzylester som en blek olje.
B. (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyrebenzylesterhydroklorid
En løsning av forbindelsen fra trinn A, (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksysmørsyrebenzylester (2,91 g, 7,42 mmol) i 50 ml etylacetat mettes med hydrogenkloridgass i 15 minutter. Reaksjonsblandingen forsegles og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Løsemidlet avdampes for erholdelse av 2,27 g (93%) (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyrebenzylesterhydroklorid som et hvitt, fast stoff.
C. (2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre-benzylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn B, (2R)-amino-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyrebenzylesterhydroklorid (420 mg, 1,28 mmol) i 5 ml diklormetan behandles med trietylamin (345 mg, 2,82 mmol), fulgt av en løsning av 4-fenoksybenzensulfonylklorid (345 mg, 1,28 mmol) i 2 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer og fordeles så mellom diklormetan og vann. Den organiske løsning vaskes med saltlake, tørkes over vannfritt MgS04 og konsentreres. Kromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; 3% MeOH i diklormetan) gir 430 mg (64%) (2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyrebenzylester som et hvitt skum.
D. (2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre
En blanding av forbindelsen fremstilt i trinn C, (2R)-(4-fenoksybenzensulfonylarnino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyrebenzylester (430 mg, 0,82 mmol) og 10% Pd på karbon (100 mg) i 10 ml EtOAc omrøres under hydrogen (H2)-atmosfære (1 atmosfære) i 2 timer. Katalysatoren fjernes ved vakuumfiltrering gjennom celite, og filtratet konsentreres for erholdelse av 330 mg (100%) (2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre som et hvitt, fast stoff: smeltepunkt 147-149°C; ESI-MS 433 (M"-l).
Eksempel 43
(2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 42; smeltepunkt 144-146°C; ESI-MS 452 (M-l).
Eksempel 44 -
(2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre-hydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 2 og 42: smeltepunkt 161-163°C; ESI-MS 448 (M -l).
Eksempel 45
(2R)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosmørsyre-hydroksyamid
Den ønskede forbindelse erholdes som et hvitt, fast stoff på tilsvarende måte som beskrevet i eksemplene 2 og 42: smeltepunkt 139-141°C; ESI-MS 466 (M -l).
Eksempel 46
(2R)-(4-fenoksy-benzensnlfonylamino)-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyre
A. (2R)-t-butoksykarbonylamino-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazoI-2-yl)pentansyre t-butylester
Natriumhydrid (0,311 g, 7,78 mmol) ble tilsatt til en løsning av sakkarin (1,73 g, 9,44 mmol) og 18-crown-6 (0,025 g) i 10 ml DMF. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble (2R)-(t-butyloksylkarbonylamino)-5-jodpentansyre t-butylester (2,78 g, 6,96 mmol) i 10 ml DMF tilsatt og løsningen ornrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og så ved 60°C i 6 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fordelt mellom etylacetat og 0,05M vandig HC1. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, tørket over MgS04 og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (heksan / etylacetat = 4/1 ~ 3/1) for erholdelse av den ønskede forbindelse (1,98 g, 63% utbytte): NMR (400 MHz, CDC13) 1,44 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,68-1,96 (m, 4H), 3,81 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,19-4,29 (m, 1H), 5,09 (br d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82-7,93 (m, 3H), 8,06 (d, 1H, J = 7,3 Hz).
B. (2R)-amino-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yI)pentansyre
t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn A (0,677 g, 1,45 mmol) i 10 ml metylenklorid ble behandlet med trifluoreddiksyre (TFA) (0,89 ml, 10,0 mmol) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter og så ved romtemperatur i 2 timer ble TF A (0,4 ml) tilsatt til løsningen for å fullføre reaksjonen, hvoretter blandingen ble ornrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk uten oppvarming og restmaterialet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumdikarbonat. Den organiske fase ble tørket over MgS04 og konsentrert for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,494 g, 94% utbytte): NMR (400 MHz, CDC13) 1,47 (s, 9H), 1,79-1,99 (m, 4H), 3,62 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,82 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,94-8,01 (m, 2H), 8,06-8,10 (m, 2H).
C. 4-fenoksybenzensulfonylklorid
En løsning av klorsulfonsyre (4,3 ml, 64,6 mmol) i diklormetan (20 ml) tilsettes dråpevis til en løsning av difenyleter (10 g, 58,8 mmol) i diklormetan (20 ml) ved 0°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur og omrøres i 2 timer. Blandingen tilsettes oksalylklorid (6,5 ml, 76,4 mmol) og deretter DMF (1,5 ml) ved romtemperatur. Etter oppvarming til 40°C i 1 time omrøres. reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 15 minutter. Blandingen utfelles i isvann og ekstraheres med eter. Det organiske sjikt tørkes over MgS04 og inndampes under vakuum for erholdelse av den ønskede forbindelse i kvantitativt utbytte: NMR (CDCI3) 7,10 (t, 4H, J = 8,6 Hz), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,46 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9,1 Hz).
D. (2R)-(4-fenoksy-benzensulfonylamino)-5-(l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzo-isotiazoI-2-yl)-pentansyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn B, (0,500 g, 1,41 mmol) i 15 ml dioksan og 7.5 ml vann ble tilsatt trietylamin (0,30 ml, 2,12 mmol) fulgt av 4-fenoksybenzensulfonylklorid (0,492 g, 1,83 mmol) ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble vann og IM HC1 tilsatt til løsningen, og organisk materialet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert og vasket med saltlake, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Restmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (heksan/etylacetat 2/1 for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,571 g, 69% utbytte): NMR (400 MHz, CDC13) 1,29 (s, 9H), 1,68-2,05 (m, 4H), 3,75-3,89 (m, 3H), 5,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,40 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,81-7,94 (m, 3H), 8,06 (d, 1H, J = 7,1 Hz).
E. (2R)-(4~fenoksy-benzensulfonylamino)-5-(l ,1,3-triokso-2,3-dihydrobenzo-isotiazol-2-yl)pentansyre
Forbindelsen fremstilt i trinn D (0,301 g, 0,513 mmol) ble behandlet med TFA (3,49 ml, 39,5 mmol) ved romtemperatur, og blandingen ble ornrørt ved denne temperatur i 1 time. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, hvoretter restmaterialet ble løst i etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, tørket over MgS04 og konsentrert. Produktet ble frysetørket med dioksan for erholdelse av den ønskede forbindelse (0,300 g, kvantitativt utbytte): NMR (400 MHz, CDC13) 1,67-1,91 (m, 4H), 3,70-3,76 (m, 2H), 3,88-3,91 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, = 9,1 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,40 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,04-8,09 (m, 2H).
Eksempel 47
(2R)-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-5-(l,l,3-triokso-2r3-dihydrobenzo-isotiazol-2-yl)pentansyre
A. 4-(4-fluorfenoksy)bensensulfonsyreklorid
Den ønskede forbindelse erholdes fra 4-fluordifenyleter på tilsvarende måte som beskrevet under i eksempel 46 C: NMR (CDC13) 7,00-7,20 (m, 6H), 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
B. (2R)-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylaminoJ-5-(l,lrJ-triokso-2,3-dihydro-benzoisotiazol-2-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 46: NMR (400 MHz, CDCI3) 1,62-1,93 (m, 4H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,87-3,91 (m, 1H), 7,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,06-7,17 (m, 4H), 7,81 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,07 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
Eksempel 48
(2R)-[4-(4-fluorfenoksy)benzensuIfonyIaminoJ-5-(l,2^,4-tetrahydro-l-mety 1-2,4-dioksokinazoIin-3-yl)pentansyre
A. (2R)-t-butoksykarbonylammo-5-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre t-butylester
Natriumhydrid (0,408 g, 10,2 mmol) ble tilsatt til en løsning av 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin (2,17 g, 12,4 mmol) og 18-crown-6 (0,045 g) i 25 ml DMF. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble (2R)-(t-butyloksykarbonylamino)-5-jodpentansyre t-butylester (3,60 g, 9,02 mmol) i 15 ml DMF tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og så ved 60°C i 6 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og restmaterialet fordelt mellom etylacetat og 0,05 M vandig HC1. Den organiske fase ble vasket med vann og saltlake, tørket over MgS04 og konsentrert. Råmaterialet ble renset ved kiselgelkromatografi (heksan / etylacetat 3/1 ~ 2/1) for erholdelse av den ønskede forbindelse (3,81 g, 95% utbytte): NMR (400 MHz, CDC13) 1,42 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,60-1,88 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 4,08-4,21 (m, 3H), 5,06 (br d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19-7,31 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H, J = 7,84,1,56 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 7,99, 1,52 Hz).
B. (2R)-amino-5-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)-pentansyre t-butylester
En løsning av forbindelsen fremstilt under trinn A, (3,81 g, 8,52 mmol) i 20 ml metylenklorid ble behandlet med TFA (5,09 ml, 57,5 mmol) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C til romtemperatur i 5 timer ble blandingen avkjølt til 0°C og så nøytralisert forsiktig med vandig NaHC04 intill pH var 7-8. Produktet ble ekstrahert med etylacetat tre ganger og de sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over MgSCU, og konsentrert under redusert trykk for erholdelse av den ønskede forbindelse (2,72 g, 92% utbytte): NMR (400 MHz, CD3OD) 1,47 (s, 9H), 1,60-1,81 (m, 4H), 3,40 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 4,06-4,12 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
C. (2R)-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]-5-(l,2vJ,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre t-butylester
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i punkt B (2,98 g, 8,59 mmol) i 90 ml dioksan og 45 ml vann ble det tilsatt trietylamin (1,80 ml, 12,9 mmol) fulgt av 4-(4-fluorfenoksy)-benzensulfonylklorid (3,20 g, 11,2 mmol) ved 0°C, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romteperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble blandingen avkjølt til 0°C, hvoretter vann og IM HC1 ble tilsatt. Organisk materiale ble ekstrahert med etylacetet, og den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk for erholdelse av det krystallinske produkt, som så ble triturert med eter, filtrert og tørket for erholdelse av den ønskede forbindelse (4,65 g, 91% utbytte): NMR (400 MHz, CDC13) 1,28 (s, 9H), 1,57-1,90 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,83-3,92 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 5,23 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 6,95-7,28 (m, 8H), 7,69 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz).
D. (2R)-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]-5-(l,2r3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 46 E: NMR (400 MHz, CDC13) 1,59-1,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,03-4,05 (m, 2H), 6,98-7,16 (m, 6H), 7,32 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76-7,80 (m, 3H), 8,14 (dd, 1H, J = 7,9,1,4 Hz).
Eksempel 49
(2R)-(4-fenoksybenzensulfonylamino)-5-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre
Den ønskede forbindelse erholdes på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 48: NMR (400 MHz, CD3OD) 1,59-1,80 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,85-3,88 (m, 1H), 4,02-4,07 (m, 2H), 7,00 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (t, 1H, 7,6 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,14 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz).
De påfølgende tilleggsforbindelser kan fremstilles ved benyttelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor eller ved modifikasjon av disse.

Claims (11)

1. Forbindelse med formel I der Wer-OHeller-NHOH; X er a) et heterosyklisk radikal, valgt fira gruppen bestående av imidazolidinyl, dihydrobenzoisothiazolyl, tetrahydro-kinazolinyl. dihydrokinazolinyl, benzotiazolyl eller tetrahydroimidazokinolinyl eventuelt substituert med okso eller -Ci-Ce-alkyl; med det forbehold at når X er et nitrogenholdig heterosyklisk radikal, eventuelt substituert med én til fem substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Ce alkyl og okso, er det heterosykliske radikalet bundet til (CH2)m-enheten med et ringnitrogen og det forbehold at nitrogen- og svovelheteroatomer i det heterosykliske radikalet også kan være oksidert; b) -CONR2R3, der R2 og R3 tatt sammen nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en morfolinring; eller c) Ci-Ce-alkylbenzensulfonamino; Y er CH, Z er fenyl eller fenoksy, som hver eventuelt er substituert med halogen; m står for et helt tall fra én til fire; n står for det hele tallet to; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der Wer-OHeller-NHOH; X er et heterosyklisk radikal, valgt fra gruppen bestående av imidazolidinyl, dihydrobenzoisotiazolyl, tetrahydro-kinazolinyl, dihydrokinazolinyl, benzotiazolyl eller tetrahydroimidazokinolinyl eventuelt substituert med okso eller C1-C6 alkyl; med det forbehold at når X er et nitrogenholdig heterosyklisk radikal, eventuelt substituert med én til fem substituenter valgt fra gruppen bestående av Cj-Cé alkyl og okso, er det heterosykliske radikalet bundet til (CH2)m-enheten med et ringnitrogen og det forbehold at nitrogen- og svovelatomer i det heterosykliske radikalet også kan være oksidert; og de gjenværende symbolene og radikalene har de samme betydningene som gitt i krav 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, der Wer-OHeller-NHOH; X er et nitrogenholdig heterosyklisk radikal; med det forbehold at når X er et nitrogenholdig heterosyklisk radikal, eventuelt substituert med én til fem substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-Ce alkyl og okso, er det heterosykliske radikalet bundet til (CH2)m-enheten med et ringnitrogen og det forbehold at nitrogen- og svovelheteroatomer i det heterosykliske radikalet også kan være oksidert; Y er CH; n er to; Z er fenyl eller fenoksy; og m står for et helt tall fra to til fire; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, der Wer-OHeller-NHOH; X er l,2,3,4-teti^ydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolinyl, 3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolinyl, 4-metylbenzensulfonylamino eller l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazolyl; Z er fenyl eller fenoksy, N er to; YerCH; og m står for et helt tall, to eller tre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, der Wer-OH; X er l,2,3,5-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolinyl eller l,l,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazolyl; YerCH; n er to; Z er fenyl eller fenoksy, hvorved fenyl i hvert tilfelle er usubstituert eller substituert med halogen; og m står for et helt tall fra to til fire, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, der Wer-OHeller-NHOH; Xer-CONR2R3 der R2 og R3 tatt sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, danner en morfolinring; YerCH; n er to; Z er fenyl eller fenoksy; og m står for et helt tall fra én til to; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, som er: (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(4-metylbenzensulfonylamino)pentansyre; (2R,S)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3J4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yI)propionsyre; (2R)-(4-klorbifenyl-4-sulfonylamin)-4-(l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolin-3-yI)smørsyre; (2R)-(4,-klorbifenyl-4-sulfonylammo)-4-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-smørsyre; (2R,S)-(4'-klorbinfenyl-4-sulfonylamino)-3-{l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2,4-diokso-kinazolin-3-yl)propionsyre; (2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-(4,4-dimetyl-2,5-dioksoimidazolidin-l-yl)-heksansyre; (2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-6-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 -metyl-2,4-diokso-kinazolin-3-yl)heksansyre-hydroksyamid; (2R)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylarnino)-5-(l5l,3-trioxo-2,3-dihydrobe yl)pentansyre; (2RH4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-4-[(l,3-diokso-l,5,10-(10aS)-tetrah [ 1,5-6]isokinolin-2-yl)]smørsyre; (2R)-(4-fenyloksybenzensulfonylamino)-4-morfolin-4-yl-4-oksosr^ (2R)-(4'ldorbifenyl-4-sulfonylamino)-5-(3,4J4-trimetyl-2,5-dioksoimi pentansyre; (2R)-(4-bifenylsulfonylammo)-5-yl)pentansyre; (2R,S)-(4'-klorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3,4,4-trimetyl-2,5-dioksoim yl)propionsyre-hydroksyamid; (2R)-(4-fenoksy-benzensulfonylamino)-5-(l, 1,3-triokso-2,3-dihydrobenzoisotiazol-2-yl)pentansyre; (2R)-[4-(4-fluorfenoksy)-benzensulfonylamino]5-(l, 1,3-triokso-2,3-dihydrobenzoiso-tiazol-2-yl)pentansyre; (2R)-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]-5-(l ,2,3,4-tetrahydro-1 -metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre; (2R)-(4-fenoksybenzensulfonylamino)-5-(l ,2,3,4-tetrahydro-1 -metyl-2,4-dioksokinazolin-3-yl)pentansyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt av hvilken som helst av de nevnte forbindelsene.
8. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en effektiv matriks-degraderende metallo-proteinaseinhiberende mengde av en forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 7, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
9. Farmasøytisk sammensetning for behandling av tumorer hos varmblodige dyr, inkludert mennesker, som omfatter en effektiv antitumordose av en forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse sammen med en farmasøytisk bærer.
10. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, eller av et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved kjemoterapeutisk behandling av tumorer.
11. Fremgangsmåte til fremstilling av en sulfonylaminosyre eller sulfonylaminohydroksyre-amid med formel I der Wer-OHeller-NHOH; Xer a) et heterosyklisk radikal, valgt fra gruppen bestående av imidazolidinyl, dihydrobenzoisotiazolyl, tetrahydro-kinazolilnyl og dihydrokinazolinyl, benzotiazolyl eller tetrahydroimidazokinolinyl eventuelt substituert med okso eller Ci-Ce alkyl; med det forbehold at når X er et nitrogenholdig heterosyklisk radikal eventuelt substituert med én til fem substituenter valgt fra Ci-C6-alkyl og okso, er det heterosyk-liste radikalet bundet til (CH2)m-enheten med et ringnitrogen og det forbehold at nitrogen- og svovelheteroatomer i det heterosykliske radikalet også kan være oksidert; b) -CONR2R3,der R2 og R3 tatt sammen nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en morfolinring; eller c) Ci-C6-alkylbenzensulfonylamino; Y er CH; Z er fenyl eller fenoksy, som hver eventuelt er substituert med halogen; m står for et helt tall fra én til fire; og n står for det hele tallet to; eller et salt derav, som omfatter å reagere en forbindelse med formel IV der X er som definert over for forbindelser med formel I med et sulfonylklorid med formel V til å danne en forbindelse med formel VI og eventuelt, etter behandling av en forbindelse med formel VI med vannfri syre slik at det dannes en forbindelse med formel I der W er hydroksyl, å reagere forbindelsen med formel I der W er hydroksyl med et beskyttet hydroksylamin og & fjerne beskyttelsesgruppen slik at det dannes en forbindelse med formel I der W er hydroksylamino.
NO20003565A 1998-02-04 2000-07-11 Sulfonylaminoderivater som hemmer matriks-nedbrytende metalloproteinaser NO317977B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1881998A 1998-02-04 1998-02-04
PCT/EP1999/000646 WO1999042443A1 (en) 1998-02-04 1999-02-02 Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20003565D0 NO20003565D0 (no) 2000-07-11
NO20003565L NO20003565L (no) 2000-10-03
NO317977B1 true NO317977B1 (no) 2005-01-17

Family

ID=21789936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20003565A NO317977B1 (no) 1998-02-04 2000-07-11 Sulfonylaminoderivater som hemmer matriks-nedbrytende metalloproteinaser

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6277987B1 (no)
EP (2) EP1053226A1 (no)
JP (1) JP4750272B2 (no)
KR (1) KR20010040698A (no)
CN (1) CN1195735C (no)
AU (1) AU747911B2 (no)
BR (1) BR9909322A (no)
CA (1) CA2318145C (no)
HU (1) HUP0101176A3 (no)
ID (1) ID24957A (no)
IL (1) IL137465A0 (no)
NO (1) NO317977B1 (no)
NZ (1) NZ505968A (no)
PL (1) PL342009A1 (no)
RU (1) RU2208609C2 (no)
SK (1) SK11692000A3 (no)
TR (1) TR200002224T2 (no)
WO (1) WO1999042443A1 (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200002877T2 (tr) * 1998-04-03 2001-01-22 Sankyo Company Limited Sülfonamid türevleri
NZ513830A (en) 1999-03-03 2001-09-28 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
CZ20013176A3 (cs) * 1999-03-03 2002-04-17 The Procter & Gamble Company Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
AU7450300A (en) * 1999-09-29 2001-04-30 Sankyo Company Limited Sulfonamide derivatives
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
EP1265863A1 (en) * 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
PL365444A1 (en) 2000-03-21 2005-01-10 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
JP2003528074A (ja) * 2000-03-24 2003-09-24 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
EP1174129A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-23 Zenner, Hans Peter, Prof. Dr. med. Use of a matrix-metalloprotease inhibitor for the treatment of cancer
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
SE0100902D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100903D0 (sv) * 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002346724B2 (en) * 2001-12-14 2009-04-30 Exelixis, Inc. Human ADAM-10 inhibitors
TW200305396A (en) * 2002-03-27 2003-11-01 Shionogi & Co Cartilage extracellular matrix degradation
KR100701811B1 (ko) * 2002-05-29 2007-04-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 탄저병의 치료 및 치사 인자의 억제에 유용한 화합물
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
GB0221246D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Compounds
JP2007537256A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−スルホン化アミノ酸誘導体調製のためのプロセス
GB0412553D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Univ Aberdeen Therapeutic agents for the treatment of bone conditions
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
US20080187508A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-07 Boys Town National Research Hospital Treatment of Golmerular Basement Membrane Disease Involving Matrix Metalloproteinase-12
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7576222B2 (en) * 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
WO2007117451A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 The Regents Of The University Of Michigan A pericellular collagenase directs the 3-dimensional development of white adipose tissue
TW200831488A (en) * 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1972617A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-24 Bracco Imaging, S.P.A. Compounds having aryl-sulphonamidic structure useful as metalloproteases inhibitors
GB0705400D0 (en) 2007-03-21 2007-05-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds andm their use
PT2268612E (pt) 2008-03-24 2014-11-13 Novartis Ag Inibidores de metaloprotease de matriz à base de arilsulfonamidas
EP2149568A1 (en) 2008-07-22 2010-02-03 Bracco Imaging S.p.A Aryl-sulphonamidic dimers as metalloproteases inhibitors
EP2147684A1 (en) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases
GB0817208D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd Therapeutic apsap compounds and their use
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
LT2376480T (lt) * 2008-12-05 2016-09-12 Abbvie Inc. Sulfonamido dariniai kaip bcl-2-selektyviąją apoptozę sukeliantys agentai, skirti vėžio ir imuninių ligų gydymui
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
ITTO20090648A1 (it) * 2009-08-19 2011-02-20 Istituto Naz Per La Ricerca Sul Cancro Inibitori di adam17 atti a modulare il rilascio di alcam (cd166) solubile in cellule tumorali e loro uso nel trattamento terapeutico del carcinoma ovarico epiteliale (eoc)
US9023318B2 (en) 2011-06-08 2015-05-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity and imaging agents thereof
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
US10005733B2 (en) 2014-12-17 2018-06-26 Pimco 2664 Limited N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use
CN110483437B (zh) * 2018-05-14 2022-12-06 嘉兴维眸生物科技有限公司 一种含五元环的化合物及其制备和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1493664A1 (de) 1964-07-16 1969-06-04 Hoechst Ag Verfahren zur Spaltung von aromatischen Sulfonsaeureamiden
AU4267293A (en) 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
ATE182581T1 (de) 1994-06-22 1999-08-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase-inhibitoren
ATE225779T1 (de) 1995-11-17 2002-10-15 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitoren von matrix metalloproteinasen
DE69633947T2 (de) 1995-12-08 2005-12-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego Zwischenprodukte zur Herstellung von Metallproteinasehemmern
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE359264T1 (de) * 1996-01-23 2007-05-15 Shionogi & Co Sulfonierte aminosäurederivate und metalloproteinase-inhibitoren, die diese enthalten
SK282863B6 (sk) * 1996-05-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
WO1997045402A1 (fr) 1996-05-24 1997-12-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylsulfonamide
CN1228773A (zh) 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 杂环金属蛋白酶抑制剂
NZ334254A (en) 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
RU2221782C2 (ru) 1996-08-28 2004-01-20 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Замещенные циклические аминовые ингибиторы металлопротеаз
KR20000035918A (ko) 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 1,3-디헤테로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
BR9712792A (pt) 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
SK284041B6 (sk) 1996-08-28 2004-08-03 The Procter And Gamble Company Spirocyklická metaloproteázová inhibítorová zlúčenina a jej použitie
BR9714142A (pt) * 1996-12-17 2000-02-29 Warner Lambert Co Uso de inibidores de metaloproteìnases matriciais para tratamento de distúrbios neurológicos e promoção de cicatrização de feridas
CN1243507A (zh) * 1997-01-17 2000-02-02 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作mmp抑制剂的双磺酰胺异羟肟酸类化合物
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EP0973748A1 (en) 1997-04-01 2000-01-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719428A1 (de) 1997-05-12 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
AU7294098A (en) 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
PT877019E (pt) 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719585A1 (de) 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
RU2207849C2 (ru) 1997-07-22 2003-07-10 Шионоги & Ко., Лтд. Композиция для лечения и профилактики гломерулопатии, новые соединения, в нее входящие, фармацевтическая композиция для ингибирования матриксных металлопротеиназ и композиция для ингибирования коллагеназ типа iv
NZ503945A (en) * 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK11692000A3 (sk) 2001-02-12
NO20003565L (no) 2000-10-03
CA2318145A1 (en) 1999-08-26
BR9909322A (pt) 2000-12-05
AU2923599A (en) 1999-09-06
RU2208609C2 (ru) 2003-07-20
WO1999042443A1 (en) 1999-08-26
JP2002503720A (ja) 2002-02-05
IL137465A0 (en) 2001-07-24
NZ505968A (en) 2003-03-28
TR200002224T2 (tr) 2000-12-21
ID24957A (id) 2000-08-31
NO20003565D0 (no) 2000-07-11
JP4750272B2 (ja) 2011-08-17
CN1195735C (zh) 2005-04-06
PL342009A1 (en) 2001-05-07
CA2318145C (en) 2009-10-27
EP1918278A1 (en) 2008-05-07
AU747911B2 (en) 2002-05-30
KR20010040698A (ko) 2001-05-15
US6277987B1 (en) 2001-08-21
HUP0101176A3 (en) 2002-06-28
EP1053226A1 (en) 2000-11-22
CN1290250A (zh) 2001-04-04
HUP0101176A2 (hu) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317977B1 (no) Sulfonylaminoderivater som hemmer matriks-nedbrytende metalloproteinaser
CA2112779C (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5506242A (en) Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US6201133B1 (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
NO311643B1 (no) &lt;alfa&gt;-substituerte arylsulfonamidohydroksamsyrer som TNF- &lt;alfa&gt;-og matrisemetalloproteinase-inhibitorer, farmasöytiskpreparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelse, ogfremgangsmåte for deres fremstilling
AU2011306397A1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
JP2009137997A (ja) Ｍｍｐ阻害剤として使用するためのアザシクロアルキル置換酢酸誘導体
US6765003B1 (en) 3-Arylsulfonyl-2 (substituted methyl) propanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6410580B1 (en) Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
US6727266B2 (en) Substituted tryptophan derivatives
CZ20002806A3 (cs) Sulfonylaminoderiváty, které inhibují metaloproteinázy degradující matrici, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees