DE1493664A1

DE1493664A1 - Verfahren zur Spaltung von aromatischen Sulfonsaeureamiden

Info

Publication number: DE1493664A1
Application number: DE19641493664
Authority: DE
Inventors: Neumann Dr Heinz; Horner Dr Leopold
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-07-16
Filing date: 1964-07-16
Publication date: 1969-06-04
Also published as: CH456619A; FR1453364A; NL6509235A; DE1493665A1; US3434944A; GB1088484A

Description

FARBWERKE HOECHST AG, vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: P 14 93 664.2 - Pw 4523 A 1 4 9 3 K R A

Datum:

Verfahren zur Spaltung von aromatischen Sulfonsäureamiden

Es ist bereits bekannt, p-Toluolsulfonamide durch Einwirkung von Natrium in siedendem Isoamyialkohol reduktiv zu den entsprechenden Aminen zu spalten (Berichte 86, 1246 (1953)· Bei diesem Verfahren wird der Tosylrest in Toluol, Schwefeldioxyd und Schwefelwasserstoff zerlegt. Die hohen Umsetzungstemperaturen und das stark alkalische Medium können sich jedoch auf empfindliche Amine schädlich auswirken.

Es ist weiterhin schon versucht worden, Toluolsulfonamide durch Erhitzen mit Zink/Salzsäure bzw. Zinn-II-Chlorid/Salzsäure in Eisessig zu spalten. Die dabei erzielten Ausbeuten sind jedoch nur in Ausnahmefällen befriedigend. Wegen der energischen Reduktionsbedingungen wird der Sulfonylrest bis zum Thiokresol. reduziert.

Versuche zur reduktiven Spaltung von Sulfonamiden mit Grignard-Reagenzien oder mit Lithiumaluminiumhydrid verliefen ebenfalls unbefriedigend (Monatshefte 84, 651 (1953); J. Org. Chem. 16, 952 (1951).

Es wurde nun gefunden, daß man aromatische Sulfonsäureamide der Formel I

S R- SO« - N I

to * \_R2^y

oo ■ ^R

\ unter schonenden Bedingungen spalten kann, indem man sie ^ in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen der elektroly- ^<Ti tischen Reduktion unterwirft. In der Formel bedeutet R

einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen

Ί O

Naphthylre&t; R und/oder R Wasserstoff, niedermolekulare Alkylreste, Cycloalkylreste mit 5 bis 8 C-Atomen, gegebenen- ^ falls durch niedermolekulare Alkylgruppen substituierte ^ <^*^

- $ - Fw 4525 A

H93B64

Arylreste oder Aralkylreste oder zusammen einen Alkylenrest mit 5 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 0, N oder S unterbrochen sein kann. R ' kann weiterhin den Rest einer Aminosäure oder eines Peptids bedeuten. R kann gegebenenfalls weitere nicht reduzierbare Substituenten tragen. Als solche kommen insbesondere in Frage niedermolekulare Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl-, niedermolekulare Alkoxy-, niedermolekulare Alkylendioxy-, Carbalkoxy-, Carboxy-, Amino- oder Hydroxygruppen.

Die verwendeten Tetraalkylammoniumsalze leiten sich vorzugsweise von anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salz- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure ab. Auch organische Säuren wie Ameisensäure, Essigssäure, Propionsäure und höhere Fettsäuren sowie aromatische Carbonsäuren wie z.B. Benzoesäure kommen als Salzbildner in Betracht. Die Tetraalkylammoniumsalze haben bis zu 4 C-Atome pro Alkylgruppe, vorzugsweise verwendet man Tetramethylammoniumsalze.

Die Reaktion wird in einem Elektrolysiergefäß durchgeführt, in dem Anoden- und Kethodenraum durch ein Diaphragma voneinander getrennt sind. Als Anodenmaterial verwendet man vorzugsweise Graphit, doch eignen sich auch Borcarbid und andere Carbide, als Kathodenmaterial kommen Metalle, insbesondere Quecksilber, Blei, Eisen, Platin, in Betracht. Als Lösungsmittel werden in der Regel niedere Alkohole in wässriger Lösung verwendet, doch eignet sich ebenfalls Wasser oder wässrige Lösungen geeigneter Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Im Interesse eines schnellen und quantitativen Ablaufs der Reaktion empfiehlt es sich, das Tetraalkylammoniumsalz im Überschuß zuzusetzen. Als besonders günstig hat sich ein Verhältnis von drei Teilen Ammoniumsalz zu einem Teil des zu spaltenden Substrats erwiesen, doch gelingt die Reaktion selbstverständlich auch bei einem größeren oder kleineren Mengenverhältnis. Die Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis 20°, vorzugsweise 5 bis 10°. Das Ende der Reaktion kündigt sich durch eine starke Wasserstoffentwicklung an. Um eine möglichst quantitative Umsetzung zu erzielen, empfiehlt es sich, die zur Reduktion theoretisch erforderliche Zeit um l/k bis 1/5 zu überschreiten.

909823/1156 BAD

a : ■

; · 14H3B64

Bei dem Verfahren gemäß der Erfindung entstehen nebeneinander Amine und aromatische Sulfinsäuren in hohen Ausbeuten, die in der Regel über 80 % der Theorie liegen und nicht selten 95 % erreichen. Nebenprodukte werden bei der Reaktion nicht gebildet. Das Verfahren bietet also einen gangbaren Weg für die präpärative Darstellung der sonst nur umständlich erhältlichen aromatischen Sulfinsäuren.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit für das Verfahren bietet sich auf dem Gebiete der Peptidsynthese. Da bei dem als Spaltprodukte entstehenden Peptiden infolge der milden Reaktionsbedingungen keine Racemisierungs- und Spaltungsreaktionen auftreten, erlaubt das Verfahren auf elegante Weise die Abspaltung des bei der Peptidsynthese in zunehmenden Maße als Schutzgruppe verwendeten Tosylrestes.

Allgemeine Arbeitsvorschrift:

Es wurden jeweils 10 mMol des zu spaltenden Substrats zusammen mit 30 mMol (3,3 ß) Tetramethylammoniumchlorid in 35 ecm Methanol elektrolysiert. Nachdem das Reaktion.sgemisch bis auf +5° abgekühlt war, wurde die Tonhülse mit Graphitenode und Kühlfinger in das Elektrolysegefäß eingesetzt. Der Abstand zwischen Quecksilberoberfläche und Hülsenboden beträgt 0,5 bis 1 cm. In den Anodenraum wurden 1-2 ecm Wasser gegeben. Nachdem der Stromkreis geschlossen wurde (18-24 V), stieg die Stromstärke schnell an. Sie wurde mit Hilfe eines Multavi auf 1 Amp. konstant gehalten. Sind zwei Elektrolysegefäße in Reihe geschaltet, so wurden 40 Volt angelegt. Von Zeit zu Zeit wurde das Reaktionsgefäß etwas geschüttelt. 10 Minuten nach Einsetzen der Wasserstoffentwicklung wurde die Elektrolyse abgebrochen, die Tonhülse mit etwas Methanol abgespült und der Reaktionsansatz aufgearbeitet. Normalerweise wurde die Reduktion zwischen 5 und 10° durchgeführt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 5 cnr 2n Natronlauge versetzt und die Aminkomponente ausgeäthert. Das Amin wurde aus der ätherischen Lösung als Hydrochlorid gefällt und bestimmt. Der Qehalt an Sulfinsäure wurde durch jodometrische Bestimmung ermittelt. Elfte Zusammenstellung der untersuchten Verbindungen und Ausbeuten der Spaltprodukte gibt die nächfolgende Tabelle 9Ό9 823/1156

Toluolsulfonamide	Amin	Sulfinsäure
(TsA)	%
N-n-Hexyl-TsA	93,8	97,3
N-n-Butyl-TsA	54,8	96,6
N-Cyclohexyl-TsA	77,0	95,3
N-Benzyl-TsA	64,4	90,0
N-Phenyl-TsA	87,8	87,3
N,N-Diphenyl-TsA	88,3	86,0
N-Phenyl-N-benzyl-TsA	95,5	96,6
N-2,6-Dimethy!phenyl-TsA	92,1	94,0
N-2,6-Diäthylphenyl-TsA	94,4	94,4
N-Methyl-N-Benzyl-TsA	98,5	95,8
N-2,4,6-Trimethylphenyl-TsA	96,2	95,4
N-p-Tolyl-TsA	95,0	98,0
Toluolsulfonylpiperidin	67,9	91,0
Benzolsulfanilid	86,7	87,0
N-Benzyl-benzolsulfamid	67,4	80,0
N-ß-Phenyläthyl-TsA	82,5	94,3

909823/1156

Spaltung von N-p-Toluolsulfonyl-L(-)-tyrosin

3.14 g N-p-Toluolsulfonyl-L(-)-tyrosin wurden wie beschrieben reduktiv gespalten. Das in Methanol schwerlösliche Tyrosin fällt schon während der Elektrolyse aus. Am Schluß der Elektrolyse wurde mit 2n Natronlauge in einem Scheidetrichter gespült, vom Quecksilber abgetrennt und die klare Lösung filtriert. Dann wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und mit 2n-Salzsäure in der Kälte angesäuert. Von eventuell nicht umgesetzten p-Toluolsulfamid und von der Toluolsulfinsäure wurde abgesaugt und aus dem Filtrat die freie Aminosäure mit Natriumbicarbonat gefällt. Ausb. nach dem Trocknen: 1,7 g * 100 % Zur Reinigung wurde in 10 ecm 2n Salzsäure gelöst und mit Natriumbicarbonat gefällt. Ausb. 1,6 g = 95,7 % d. Th. Bestimmung der spez. Drehung mit e = 5,6 g/10 ecm im 1 dm Rohr ergibt in 2n HCl-Lösung

20

= -10,5
)

Die reine Ausgangssubstanz zeigt einen Drehwert von

20'

= -11,1
D

Die geringe Differenz im spez. Drehwert ist auf geringfügige Verunreinigung durch Natriumchlorid und Natriumbicarbonat zurückzuführen. Der Drehwert von [öCJ_d = -10,5 wird auch erhalten, wenn man die reine Ausgangsverbindung in 2n Salzsäure löst und mit NaHCO- wieder ausfällt.

3»

Spaltung von p-Toluolsulfonylglycylglycin

2.43 g p-Toluolsulfonylglycylglycin wurden der Spaltung unterworfen. Die elektrolytische Spaltung verläuft wie beim Toluolsulfonyltyrosin geschildert. Gegen Ende der Elektrolyse geht das Dipeptid wegen der zunehmenden Alkalität wieder in Lösung, 92.5 % d. Th. an Sulfinsäure wurden gefunden. · Die alkalische Reaktionslösung wurde bis fast zur Trockne am Rotationsverdampfer.eingeengt und mit 40 ecm absol.

909823/1156 bad

Alkohol übergössen. Beim Neutralisieren mit methanolischer Salzsäure fällt Diglycin aus. Ausb. 1,2g= 91 %. In der Mutterlauge können neben reichlich Diglycin nur Spuren von Glycin mit Hilfe der DünnschichtChromatographie nachgewiesen werden. Der Niederschlag wurde aus Äthanol/Wasser (3*2) umkristallisiert.

C^HgN₂O₃ (132,1) Ber. C 36.36 H 6.1

Gef. C 36.34 H 6.57

Spaltung von Toluolsulfonylglycyl-(D,L)-pheny!alanin

Die Spaltung wurde durchgeführt wie bei N-p-Toluolsulfonyltyrosin beschrieben. 10 mMol Toliol-sulfonylglycyl-(DyL)-phenylalanin ergaben 1,8 g = 8l % d. Th. Glycyl-(D,L)-phenylalanin, welches aus Alkohol/Wasser (30:17) umkristallisiert wurde.

C₂₈H₂₀O₅NS (376,38) Ber. C 59.44 H 6.35

Gef. C 59.31 H 6.26

9 0 9 8 2 3/1156 ^BA& ORIGINAL

Pw 4523 A

Bei der Spaltung weiterer N-Tosylamihosäuren und -peptide erhält man folgende Ergebnisse:

N-Tosylaminosäure	Aminosäure	Ausbeute
bzw. N-Tosyl-peptid	bzw. Peptid
Tos-D,L-Meth	D, L-Meth	87 %
Tos-GIy-D,L-Meth	GIy-D, L-Me th	87 %
Tos-GIy-D,L-AIa	GIy-D,L-AIa	89 %
Tös-Gly-L-Phe	Gly-L-Phe	93 %
Tos-D, L-Ala-Gly	D,L-Ala-Gly	89 %
Tos-S-Bz-L-Cys	S-Bz-L-Cys	86 %
Tos-GIy-D,L-Try	GIy-D,L-Try	98 %
Naphthalinsulfonyl-O,	L-Phe D,L-Phe	B9 %

Die Identität der Produkte wurde durch Dünnschichtehromatographie nachgewiesen.

9 09823/1156

ORIGINAL INSPECTED

Claims

Fw 4523 A

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Spaltung von aromatischen Sulfonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man Sulfonsäureamide der Formel

worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-

1 P

rest oder einen Naphthylrest, R und/oder R Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 C-Atomen, gegebenenfalls durch niedermolekulares Alkyl substituiertes Phenyl, Phenalkyl oder zusammen einen Alkylenrest mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch 0, N oder S

1 2

unterbrochen sein kann, R weiterhin, falls R für Wasserstoff steht, auch zusammen mit N den Rest einer Aminosäure oder eines Peptide bedeutet, in Gegenwart von Tetraalkylammoniumsalzen der kathodischen Reduktion unterwirft.

Neue Unterlagen im. ι § ι Ab, a Nr. ι

satz ζ dos **».* ■ ·.*■ ν 4. p.

0RK31NAL INSPECTED 909823/ 1156